REFERAT HIPERBILIRUBINEMIA
Oleh: Nur Khalifah
1620221197
Diajukan Kepada : dr. Jully Nelly Kesie, Sp.A
KEPANITERAAN KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK RUMAH SAKIT UMUM PUSAT PERSAHABATAN UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL ‘VETERAN’ JAKARTA
PERIODE 16 APRIL – 30 30 JUNI 2018
LEMBAR PENGESAHAN
REFERAT HIPERBILIRUBINEMIA
Diajukan untuk memenuhi syarat mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik Departemen Ilmu Kesehatan Anak RSUP PERSAHABATAN
Disusun oleh : NUR KHALIFAH
1620221197
Pembimbing
dr. Jully Nelly Kesie, Sp.A
ii
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena berkat rahmat dan hidayah-Nya penulis dapat menyelesaikan penulisan Referat “HIPERBILIRUBINEMIA HIPERBILIRUBINEMIA”” dengan baik. Kasus ini merupakan salah satu syarat dalam mengikuti ujian kepaniteraan klinik Pendidikan Profesi Dokter di SMF Ilmu Kesehatan Anak RSUP Persahabatan. Dalam menyelesaikan tugas ini penulis mengucapkan rasa terima kasih kepada dr. Jully Nelly Kesie, Sp.A selaku pembimbing. pembimbing. Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan kasus ini banyak terdapat kekurangan dan juga masih jauh dari kesempurnaan, kesempurnaan, sehingga penulis mengharap mengharap kritik dan saran yang bersifat membangun dari pembaca. Semoga kasus ini dapat bermanfaat bagi teman-teman dan semua pihak yang berkepentingan bagi pengembangan pengembangan ilmu kedokteran. Aaamiiin.
Jakarta, April 2018
Penulis
iii
DAFTAR ISI
LEMBAR PENGESAHAN
……………………………………………..……….......i
LEMBAR PENGESAHAN
………………………………………………..……......ii
KATA PENGANTAR
………………………………………………..……......iii ………………………………………………..……......i ii
DAFTAR ISI
………... ………...…………………………......................... …………………………......................... ......iv
BAB I TINJAUAN PUSTAKA
..…………………………………..…… ..…………………………………..…….. ..………… ………….. ..….. …..5 5
DAFTAR PUSTAKA
………………………………………………………… 39
iv
BAB I TINJAUAN PUSTAKA I.1.
PENDAHULUAN
Hiperbilirubinemia merupakan salah satu fenomena klinis yang paling sering ditemukan pada bayi baru lahir.Lebih dari 85% bayi cukup bulan yangkembali dirawat dalam minggu pertama kehidupan disebabkan oleh keadaan ini. Hiperbilirubinemia menyebabkan bayi terlihat berwarna kuning, keadaan ini timbul akibat akumulasi pigmen bilirubin yang berwarna ikterus pada sclera dan kulit. Isomer bilirubin ini berasal dari degradasi heme yang merupakan komponen hemoglobin mamalia. Pada masa transisi setelah lahir, hepar belum berfungsi secara optimal, sehingga proses glukoronidasi bilirubin tidak terjadi secara maksimal. Keadaan ini akan menyebabkan dominasi bilirubin tak terkonjugasi di dalam darah. Pada kebanyakan bayi baru lahir, hiperbilirubinemia tak terkonjugasi merupakan fenomena transisional yang normal, tetapi pada beberapa bayi, terjadi peningkatan bilirubin secara berlebihan sehingga bilirubin berpotensi menjadi toksik dan dapat menyebabkan kematian dan bila bayi tersebut dapat bertahan hidup pada jangka waktu yang panjang, akan menimbulkan sekuele neurologis. Dengan demikian, setiap bayi yang mengalami kuning, harus dibedakan apakah ikterus yang terjadi merupakan keadaan yang fisiologis atau patologis, serta dimonitor apakah mempunyai kecenderumgan untuk berkembang menjadi hiperbilirubinemia yang berat.1
I.2.
DEFINISI
Ikterus adalah deskolorasi kuning pada kulit, membran mukosa, dan sklera akibat peningkatan kadar bilirubin dalam darah. Secara klinis, ikterus pada neonatus akan tampak bila konsentrasi bilirubin serum >5 mg/dL. Pada orang dewasa, ikterus akan tampak apabila serum bilirubin >2 mg/dL. Ikterus lebih mengacu pada gambaran klinis berupa pewarnaan kuning pada kulit, sedangkan hiperbilirubinemia lebih mengacu pada gambaran kadar bilirubin serum total. Hiperbilirubinemia adalah istilah yang dipakai untuk ikterus neonatorum setelah ada hasil laboratorium yang menunjukkan peningkatan kadar serum bilirubin. 2
5
Hiperbilirubinemia sering dijumpai pada minggu-minggu pertama setelah lahir,
sebagian
besar
ringan
dan
dapat
membaik
tanpa
pengobatan.
Hiperbilirubinemia fisiologis tidak disebabkan oleh faktor tunggal tapi kombinasi dari berbagai faktor yang berhubungan dengan maturitas fisiologis neonatus. Hiperbilirubinemia patologis disebabkan oleh inkompatibilitas darah (Rhesus atau ABO), hemolisis, sepsis, kelainan metabolisme, defisiensi enzim glucose-6 phospate dehydrogenase (G6PD), Sindrom Gulbert dan Sindrom Crigler-Najjar. Inkompatibiltas
ABO
dan
defisiensi
G6PD
merupakan
penyebab
hiperbilirubinemia terbanyak di Indonesia.2
I.3.
FISIOLOGIS BILIRUBIN
Bilirubin adalah hasil terakhir dari degradasi heme. Heme adalah produksi dari pemecahan hemoglobin (70%-80%) dan protein darah lainnya (20%-30%). Konversi heme menjadi bilirubin terjadi terutama di sistem retikuloendotelial lien, hepar, dan sumsum tulang. Pertama heme di konversi menjadi biliverdin oleh enzim heme-oksigenase, kemudian menjadi blirubin tak terkonjugasi oleh enzim sitosolik biliverdin reduktase sitosolik. Bilirubin tak terkonjugasi atau bilirubin indirek terikat oleh albumin serum dan di transportasi ke hepar untuk di konjugasi. Begitu berada di dalam hepatosit, bilirubin indirek berikatan dengan protein pengikat sitosolik dan kemudian dikonjugasi dengan asam glukuronat dalam retikulum endoplasma oleh enzim bilirubin uridine diphosphate glucoronyl transferase (BUGT) untuk membentuk bilirubin terkonjugasi atau bilirubin direk. Bilirubin terkonjugasi kemudian diekskresikan ke dalam empedu melalui membran kanalikular, sebuah proses yang dimediasi oleh sistem transporter transport adenosin trifosfat. Bilirubin ekskret ini dimetabolisme lebih lanjut oleh flora bakteri usus untuk membentuk urobilinogen. Sebagian kecil uribilinogen dapat mengalami absorbsi, membentuk urobilin dan menjadi pewarna urin. Sebagian besar sisa dari urobilinogen membentuk sterkobilinogen dan sterkobilin yang akan diekskresi dari tubuh dan menjadi pewarna dalam feses. Bilirubin terkonjugasi juga dapat didekonjugasi oleh enzim beta-glukoronidase, beralih
6
kembali ke bilirubin indirek, yang diserap kembali di usus, sebuah proses yang dikenal sebagai sirkulasi enterohepatik.1
Sumber: Jaundice: Newborn to Age 2 Months, 2017
Gambar 1. Diagram Metabolisme Bilirubin
I.4.
KLASIFIKASI
Hiperbilirubinemia fisiologis
Umumnya terjadi pada bayi baru lahir, kadar bilirubin tak terkonjungasi pada minggu pertama > 2 mg/dL. Pada bayi cukup bulan yang mendapat susu formula kadar bilirubin akan mencapai puncaknya sekitar 6-8 mg/dL pada hari ke 3 kehidupan dan kemudian akan menurun cepat selama 2-3 hari diikuti dengan pewarnaan yang lambat sebesar 1 mg/dL selama 1-2 minggu. Pada bayi cukup bulan yang mendapat ASI kadar bilirubin puncak akan mencapai kadar lebih tinggi (7-4 mg/dL) dan penurunan terjadi lebih lambat. Bisa terjadi dalam waktu 2-4 minggu , bahkan dapat mencapai waktu 6 minggu. Pada bayi kurang bulan yang mendapat susu formula juga akan mengalami peningkatan dengan puncak yang lebih tinggi dan lebih lama, begitu juga dengan penurunannya jika tidak diberikan fototerapi pencegahan. Peningkatan sampai 10-12 mg/dL masih dalam kisaran fisiologism bahkan hingga 15 mg/dL tanpa disetai kelainan metabolism bilirubin. Kadar normal bilirubin tali pusat kurang dari 2 mg/dL dan berkisar dari 1,4-1,9 mg/dL. 1
7
Faktor yang berhubungan dengan ikterus fisiologis : 1. Peningkatan bilirubin -
-
Peningkatan produksi bilirubin
Peningkatan sel darah merah
Penurunan umur sel darah merah
Peningkatan early bilirubin
Peningkatan resirkulasi melalui enterohepatik shunt
Peningkatan aktifitas β -glukoronidase
Tidak adanya flora bakteri
Pengeluaran mekonium yang terlambat
2. Penurunan bilirubin clearance -
Penurunan clearance dari plasma
3. Defisiensi protein karier -
Penurunan metabolisme hepatic
4. Penurunan aktifitas UDPGT Pada bayi yang diberi minum lebih awal atau diberi minum lebih sering dan bayi dengan aspirasi mekonium atau pengeluaran mekonium lebih awal cenderung mempunyai insiden yang rendah untuk terjadinya ikterus fisiologis. Pada bayi yang diberi minum susu formula cenderung mengeluarkan bilirubin lebih banyak pada mekoniumnya selama 3 hari pertama kehidupan dibandingkan dengan yang mendapat ASI. Bayi yang mendapat ASI, kadar bilirubin cenderung lebih rendah karena defekasinya lebih sering. Namun ASI juga dapat menyebabkan ikterik neonatus dikarenakan kandungan ASI 2α-20β-pregnanediol yang mempengaruhi aktifitas UDPGT atau penglepasan bilirubin konjugasi dari hepatosit, atau pelepasan bilirubin konjugasi dari hepatosit, atau penghambatan konjugasi akibat peningkatan asam lemak unsaturated.Hal ini disebut breast milk jaundice.1 Beberapa keadaan yang menjadi ciri dari kondisi ikterik fisiologis, meliputi: 1)
Ikterik yang muncul pada hari kedua-ketiga.
2)
Kadar bilirubin indirek < 12 mg/dL pada bayi aterm dan < 10 mg/dL pada bayi preterm.
3)
Kecepatan peningkatan kadar bilirubin serum total < 5 mg/dL/24 jam.
8
4)
Kadar bilirubin direk kurang dari 1 mg/dL.
5)
Gejala ikterik akan menghilang secara bertahap pada sepuluh hari pertama kehidupan.
6)
Tidak terbukti disebabkan atau berkaitan dengan keadaan patologis tertentu.
Sumber: Immigrant Newborn and Physiological Jaundice, 2017.
Gambar 2. Kadar bilirubin serum total pada bayi dengan etnis Asia Tenggara
Ikterus Patologis
Dulu disebut dengan ikterus patologis tidak mudah dibedakan dari ikterus fisiologis.Keadaan dibawah ini merupakan petunjuk untuk tindak lanjut. 1)
Terjadinya peningkatan kadar bilirubin serum total dengan kecepatan lebih dari 0,5 mg/dL/jam.
2)
Ikterik dengan kadar bilirubin serum total melebihi 12 mg/dL pada bayi aterm dan 10 mg/dL pada bayi preterm.
3)
Ikterik dengan kadar bilirubin terkonjugasi > 1 mg/dL jika bilirubin serum total < 5 mg/dL atau > 20% bilirubin total jika kadar bilirubin serum total > 5 mg/dL.
4)
Ikterik yang terjadi sebelum usia bayi mencapai 24 jam atau ikterik yang terjadi setelah usia 3 minggu pada bayi aterm.
5)
Setiap peningkatan kadar bilirubin serum yang memerlukan fototerapi yang ditentukan berdasarkan nomogram dalam panduan fototerapi
9
berdasarkan usia kehamilan yang dikeluarkan oleh American Academy of Pediatric (AAP). 6)
Adanya tanda-tanda penyakit yang menjadi dasar kondisi ikterik pada bayi yang telah diketahui, seperti proses hemolitik, trauma atau infeksi.
7)
Ikterik yang menetap setelah 14 hari pada bayi preterm atau setelah 8 hari pada bayi aterm.
Adapun faktor risiko terjadinya hiperbilirubinemia patologis dapat dilihat dari 2 hal, antara lain maternal, fetal, dan neonatus. 1-4 1. Faktor maternal -
Ras atau kelompok etnis tertentu (Asia, Native american, Yunani)
-
Penyakit saat kehamilan (TORCH, DM)
-
Komplikasi kehamilan (inkompatibilitas ABO dan Rhesus)
-
Penggunaan infus oksitosin dalam larutan hipotonik
-
ASI
2. Faktor perinatal -
Trauma lahir (sefalhematom, ekimosis)
-
Infeksi (bakteri, virus, protozoa)
3. Faktor Neonatus -
Prematuritas
-
Faktor genetik
-
Polisitemia
-
Obat (streptomisin, kloramfenikol, benzyl-alkohol, sulfisoxazol)
-
Rendahnya asupan ASI
-
Hipoglikemia
-
Hipoalbuminemia
Hiperbilirubinemia karena ASI
Dalam pemberian air susu ibu (ASI), harus dibedakan antara breast-milk jaundice dan breastfeeding jaundice.
10
Breastfeeding jaundice
Breastfeeding jaundice adalah ikterus yang disebabkan oleh kekurangan asupan ASI5. Asupan kalori yang kurang akibat kesulitan menyusui, baik dari pihak ibu maupun dari pihak bayi, juga dapat meningkatkan kadar bilirubin indirek serum. Keadaan ini dikenal dengan nama breastfeeding jaundice. Keadaan ini ekuivalen dengan suatu keadaan yang pada orang dewasa disebut starvation jaundice. Pada keadaan breastfeeding jaundice, keadaan “lapar” pada bayi menyebabkan
peningkatan
aktivitas
sirkulasi
enterohepatik,
sehingga
meningkatkan absorpsi biliburin di saluran intestinal. Breastfeeding jaundice muncul pada 5 hari pertama kehidupan, disebabkan oleh gangguan menyusui. Intervensi yang dilakukan pada breastfeeding jaundice berupa perbaikan masalah yang ditemukan pada pola menyusui ibu pada bayinya. Untuk breastfeeding jaundice dengan kadar bilirubin total melebihi 18-20 mg/dL, dapat dilakukan fototerapi dan pemberian susu formula, walaupun sebenarnya dengan perbaikan pola menyusui saja dapat memperbaiki kondisi breastffeeding jaundice.15
Breast-milk jaundice
Breast-milk jaundice adalah ikterus yang disebabkan oleh air susu ibu (ASI). Insidens pada bayi cukup bulan berkisar 2-4%. Pada bayi yang mendapatkan asupan ASI sejak hari-hari pertama kehidupannya, dapat terjadi pemanjangan kondisi ikterik fisiologis hingga minggu ke-3 pasca kelahiran. Keadaan ini dikenal dengan nama breastmilk jaundice. Kadar bilirubin total serum pada 5 hari pertama cenderung sama dengan bayi yang tidak mendapatkan ASI, lalu kemudian meningkat secara stabil hingga minggu ke-3. Pada beberapa kasus, bilirubin total serum dapat tetap meningkat hingga beberapa minggu berikutnya, namun sebagian besar kasus jarang melewati kadar bilirubin total > 25 mg/dL. Setelah mencapai puncak, kadar bilirubin total akan berangsur turun dengan sendirinya pada breastmilk jaundice. bilirubin terus naik, bahkan dapat mencapai 20-30 mg/dL pada usia 14 hari. Bila ASI dihentikan, bilirubin akan turun secara drastis dalam 48 jam. Bila ASI diberikan kembali, maka bilirubin akan kembali naik tetapi umumnya tidak akan setinggi sebelumnya. Bayi menunjukkan
11
pertambahan berat badan yang baik, fungsi hati normal, dan tidak terdapat bukti hemolisis. belum
Mekanisme sesungguhnya yang menyebabkan breast-milk jaundice
diketahui,
tetapi
diduga
timbul
akibat
terhambatnya
uridine
diphosphoglucuronic acidglucuronyl transferase (UDGPA) oleh hasil metabolisme progesteron, yaitu pregnane-3-alpha 2-beta-diol yang ada di dalam ASI sebagian ibu.5 Pada kasus breastmilk jaundice dengan kadar bilirubin total > 25 mg/dL, perlu dilakukan intervensi berupa fototerapi dengan melanjutkan pemberian ASI, atau menggantikan asupan ASI dengan susu formula selama 24 jam.
I.5.
EPIDEMIOLOGI
Hiperbilirubinemia merupakan kondisi yang umum ditemukan di seluruh dunia.Penelitian di Di Amerika Serikat, sebanyak 65% bayi baru lahir menderita ikterus dalam minggu pertama kehidupannya.Di Malaysia pada tahun 1998, 75% bayi baru lahir menderita hiperbilirubinemia dalam minggu pertama kehidupan. Catania, Italia mendapatkan insiden hiperbilirubinemia 19% dari bulan Januari 2006 sampai Januari 2007.Penelitian insiden hiperbilirubinemia di Pakistan didapatkan 27,6%. Di Indonesia,data epidemiologi yang ada menunjukkan bahwa kurang dari 50% bayi baru lahir menderita hiperbilirubinemia yang dapat di deteksi secara klinis dalam minggu pertama kehidupannya.
I.6.
ETIOLOGI
Penyebab ikterus pada bayi baru lahir dapat berdiri sendiri ataupun dapat disebabkan oleh beberapa factor. Secara garis besar etiologi ikterus neonatorum dapat dibagi : 1. Pembentukan bilirubin berlebihan karena hemolisis Disebabkan penyakit hemolitik atau peningkatan destruksi eritrosit karena : a. Hb dan eritrosit abnormal (Hb S pada anemia sel sabit) b. Inkompatibilitas ABO dan Rh
12
c. Defisiensi G6PD d. Sepsis e. Obat-obatan seperti oksitosin f. Pemotongan tali pusat yang lambat g. Polisitemia h.
Hemoragi
ekstravasasi
dalam
tubuh
seperti
cephalhematoma, memar 2. Gangguan
transport
bilirubin
yang
dipengaruhi
oleh:
hipoalbuminemia, prematuritas, obat-obatan seperti sulfonamide, salisilat, diuretic dan FFA (Free Fatty Acid) yang berkompetisi dengan albumin, hypoxia, asidosis, dan hipotermi. 3. Gangguan uptake bilirubin 4. Gangguan konjugasi bilirubin karena : a. Defisiensi enzim glukoronil transferasi dan imaturitas hepar b. Ikterus persisten pada bayi yang diberi minum ASI c. Hipoksia dan hipoglikemia 5. Penurunan ekskresi bilirubin karena adanya sumbatan hepar 6. Gangguan eliminasi bilirubin a. Pemberian ASI yang lambat b. Pengeluaran mekonium yang lambat c. Obstruksi mekanik 4
I.7.
PATOFISIOLOGI
Pembentukan bilirubin
Pembentukan bilirubin terjadi di sistem retikuloendotelial. Awalnya bilirubin mengalami oksidasi yang pertama adalah biliverdin yang dibentuk dari heme dengan bantuan enzim heme oksigenase. Enzim ini sebagian besar berada di dalam hati. Kemudian terbentuklah karbonmonoksida dan terlepaslah besi yang akan digunakan kembali di pembentukan hemoglobin selanjutnya. Biliverdin kemudian direduksi menjadi bilirubin oleh enzim biliverdin reduktase. Biliverdin
13
bersifat larut dalam air dan secara cepat akan dirubah menjadi bilirubin melalui reaksi bilirubin reduktase. Berbeda dengan biliverdin, bilirubin bersifat lipofilik dan terikat dengan hidrogenserta pH normal bersifat tidak larut. Jika tubuh akan mengekskresikan, diperlukan mekanisme transport dan eliminasi bili rubin.1,2
Mekanisme pembentukan bilirubin Gambar 3. Diagram Metabolisme Bilirubin
Pada bayi baru lahir, sekitar 75% produksi bilirubin berasal dari katabolisme eritrosit sirkulasi, dan sisanya dinamakan early labeled bilirubin berasal dari eritropoiesis yang tidak sempurna di sumsum tulang, jaringan, dan heme bebas.Bayi baru lahir memproduksi bilirubin 8-10 mg/kgBB/hari, sedangkan orang dewasa sekitar 3-4 mg/kgBB/hari. Peningkatan produksi bilirubin pada bayi baru lahir disebabkan masa hidup eritrosit bayi lebih pendek
14
(70-90 hari) dibandingkan dengan orang dewasa (120 hari) , peningkatan degradasi heme , turn over sitokrom yang meningkat dan juga reabsorbsi bilirubin dari usus yang meningkat (sirkulasi enterohepatik). 1
Transportasi bilirubin
Pembentukan
bilirubin
yang
terjadi
di
sistem
retikuloendotelial,
selanjutnya dilepaskan ke sirkulasi yang akan berikatan dengan albumin .Bayi baru lahir mempunyai kapasitas ikatan plasma yang rendah terhadap bilirubin karena konsentrasi albumin yang rendah dan kapasitas ikatan molar yang kurang. Bilirubin yang terikat pada albumin serum ini merupakan zat non polar dan tidak larut dalam air dan kemudian akan ditransportasi ke sel hepar. Bilirubin yang terikat dengan albumin tidak dapat memasuki susunan saraf pusat dan bersifat non toksik . Selain itu , albumin juga mempunyai afinitas yang tinggi terhadap obatobat bersifat asam seperti penisilin dan sulfonamid. Obat-obat tersebut akan menepati tempat utama perlekatab albumin untuk bilirubin sehingga bersifat competitor serta dapat pula melepaskan ikatan bilirubun dengan albumin. 1 Pada bayi kurang bulan, ikatan bilirubin akan lebih lemah yang umumnya merupakan komplikasi dari hipoalbumin, hipoksia, hipoglikemi, asidosis , hipotermi, hemolisis dan septicemia. Hal tersebut tentunya akan mengakibatkan peningkatan
jumlah
bilirubin
bebas
dan
beresiko
pula
untuk
keadaan
nerotoksisitas oleh bilirubin. Bilirubin dalam serum terdapat dalam 4 bentuk yang berbeda yaitu : 1. Bilirubin tak terkonjugasi yang terikat dengan albumin dan membentuk sebagian besar bilirubin tak terkonjungasu dalam serum. 2. Bilirubin bebas 3. Bilirubin terkonjungasu (terutama monoglukuronida dan diglukuronida) yaitu bilirubin yang siap diekskresikan melalui ginjal atau sistem bilier. 4. Bilirubin yang terkonjungasi yang terikat dengan albumin serum. 1
15
Asupan bilirubin atau bilirubin intake
Pada saat komplek bilirubin – albumin mencapai membrane plasma hepatosit, albumin, terikat ke reseptor permukaan sel. Kemudian bilirubin , ditransfer melalui sel mebran yang berikatan dengan ligandin (protein Y) , mungkin juga dengan protein ikatan sistolik lainnya. Keseimbangan antara jumlah bilirubin yang masuk kesirkulasi , dari sintesis de novo, retikulasi enterohepatik , perpindahan bilirubin antar jaringan , pengambilan bilirubin oleh sel hati dan konjugasi bilirubin akan menentukan konsentrasi bilirubin tak terkonjungasi dalam serum, baik pada keadaan normal atau tidak normal. Berkurangnya kapasitas hepatik bilirubin tak terkonjungasi akan berpengaruh terhadap pembentukan ikterus fisiologi.1
Konjugasi bilirubin
Bilirubin tidak dikonversikan kebentuk bilirubin konjungasi yang larut dalam air di reticulum endoplasma dengan bantuan enzim uridine disphosphate glucoronosyl transferase (UDPG-T) .Katalisa oleh enzim ini akan merubah formasi menjadi bilirubin monoglukoronida yang selanjutnya akan dikonjungasi menjadi
bilirubin
diglukoronida.
Substrast
yang
digunakan
untuk
transglukoronidase kanalikuler adalah bilirubin monoglukoronida. Enzi mini akan memidahkan satu molekul asam glukuronida dari satu molekul bilirubin monoglukuronida ke yang lain akan menghasilkan pembentukan satu molekul bilirubin diglukuronida. 1 Bilirubin ini kemudian diekskresikan kedalam kanalikulus empedu. Sedangkan satu molekul bilirubin tak terkonjugasi akan kembali ke reticulum endoplasmic untuk rekonjungasi berikutnya. Pada keadaan peningkatan beban bilirubin yang dihantarkan ke hati akan terjadi resistensi bilirubin tak terkonjungasi seperti halnya pada keadaan hemolisis kronik yang berat pigmen yang tertahan adalah bilirubin monoglukuronida.1
16
Penelitian invitro tentang enzim UDPG-T pada bayi baru lahir didapatkan defisiensi aktifitas enzim, tetapi setelah 24 jam kehidupan , aktifitas enzim ini meningkat melebihi bilirubin yang masuk ke hati sehingga konsentrasi bilirubin serum akan menurun . Kapasitas total konjungasu akan sama dengan orang dewasa pada hari ke 4 kehidupan . Pada periode bayi baru lahir, konjungasi monoglukoronida merupakan konjugat pigmen empedu yang lebih dominan. 1
Ekskresi bilirubin
Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan dieksresi kedalam kandung empedu kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui feses. Proses ekskresinya sendiri merupakan proses yang memerlukan energi. Setelah berada dalam usus halus , bilirubin terkonjugasi tidak langsung di reabsorbsi , kecuali dikonversikan kembali menjadi bentuk tidak terkonjungasu oleh enzim beta glukoronidase yang terdapat dalam usus. Resobsi kembali bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk dikonjungasu kembali disebut sirkulasi enterohepatik.1 Terdapat perbedaan antara bayi baru lahir dan orang dewasa , yaitu pada mukosa usus halus dan feses bayi baru lahir mengandung enzim beta glukoronidase yang dapat menghidrolisa monoglukoronidase dan glukoronida kembali menjadi bilirubin yang tak terkonjungasu yang selanjutnya akan diabsobsi kembali. Setelah itu pada bayi baru lahir , lumen usus halusnya steril sehingga bilirubin konjungasu tidak dapat dirubah menjadi sterkobilin (suatu produk yang tidak dapat diabsorbsi).1 Bayi baru lahir mempunyai konsentrasi bilirubin yang relative tinggi didalam usus yang berasal dari produksi bilirubin yang meningkat , hidrolisis bilirubin glukuronida yang berlebihan dan konsentrasi bilirubin yang tinggi ditemukan didalam mekonium, Pada bayi baru lahir , kekurangan relative flora vakteri untuk mengurangi bilirubin menjadi urobilinogen lebih lanjut akan meningkatkab pool bilirubin usus dibandingkan dengan anak yang lebih tua atau orang dewasa. Peningkatan hidrolisis bilirubin konjungasi pada bayi baru lahir
17
diperkuat oleh aktivitas glukuronidase mukosa yang tinggi dan eksresi monoglukuronida terkonjungasi. Pemberian substansi oral yang ridak larut seperti agar atau arang aktif yang dapat meningkat bilirubin akan meningkakan kadar bilirunin dalam tinja dan mengurangi kadar bilirubin serum , hal ini menggambarkan
peran
konstribusi
sirkulasi
enterohepatik
pada
keadaan
hiperbilirubinemia tak terkonjungasi pada bayi baru lahir. 1
I.8.
MANIFESTASI KLINIS
Ikterik merupakan gambaran klinis dari kondisi hiperbilirubinemia (> 5 mg/dl). Untuk memastikan tampilan warna ikterik perlu dilakukan penilaian dengan menekan kulit dibawah pencahayaan yang baik, diutamakan menggunakan cahaya alami pada siang hari9. Warna kuning pada kulit akan bergerak secara sefalokaudal seiring dengan semakin meningkatnya kadar bilirubin dalam serum. Selain pada kulit, warna kuning juga mudah dilihat pada bagian sklera dan mukosa3,9. Pada keadaan hiperbilirubinemia indirek berat, warna ikterik yang muncul adalah warna kuning muda/kuning terang atau jingga 9. Derajat
dan
kadar
hiperbilirubinemia
dapat
diperkirakan
dengan
pemeriksaan fisik pada daerah yang mengalami kuning menggunakan metode Kramer 11. Pemeriksaan dilakukan dengan menekan tempat-tempat yang tulangnya menonjol seperti tulang hidung, dada, lutut dan lain-lain menggunakan jari telunjuk. Tempat yang ditekan, kulitnya akan tampak pucat atau kuning. Hasil penilaian akan disesuaikan dengan interpretasi derajat Kramer. Penilaian dengan metode Kramer hanya efektif pada bayi yang belum melakukan fototerapi. 12 WHO dalam panduannya menerangkan cara menilai ikterus dari visual, yaitu3,4 a. Pemeriksaan dilakukan dengan pencahayaan yang cukup (di siang hari dengan cahaya matahari) karena ikterus bisa terlihat lebih parah bila dilihat dengan pencahayaan buatan dan bisa tidak terlihat pada pencahayaan yang kurang.
18
b. Tekan kulit bayi dengan lembut dengan jari untuk mengetahui warna di bawah kulit dan jaringan subkutan. c. Tentukan keparahan ikterus berdasarkan umur bayi dan bagian tubuh yang tampak kuning
Tabel 1 Derajat Ikterik Menurut Kramer (1969) Derajat Ikterik
Daerah Yang Mengalami Kuning
Perkiraan Kadar Bilirubin Serum
0
Tidak ada
< 5 mg/dL
1
Wajah dan leher
4-8 mg/dL atau 100 μmol/L
2
Badan bagian atas (dada, perut sebatas
5-12 mg/dL atau 150 μmol/L
umbilikus dan punggung) 3
Badan bagian bawah (perut dibawah
8-16 mg/dL atau 200 μmol/L
umbilikus sampai dengan lutut) 4
Lengan dan tungkai dibawah lutut
11-18 mg/dL atau 250 μmol/L
5
Telapak tangan dan telapak kaki
> 15 mg/dL atau > 250 μmol/L
Sumber : Advancement of dermal icterus in the jaundiced newborn , 1969
Sumber : Neonatal Jaundice : Prevention, Assesment and Manajement , 2009
Gambar 4. Zona Tubuh Berdasarkan Derajat Ikterik Kramer
Gambaran
klinis
yang
dapat
menjadi
petunjuk
penyebab
hiperbilirubinemia perlu dicari pada saat melakukan pemeriksaan fisik. Pemeriksaan berat badan bayi pada kasus breastfeeding jaundice perlu dilakukan, karena umumnya bayi akan mengalami kehilangan berat badan hingga 5%-7% dari berat badan lahir pada hari ke 3 postnatal akibat asupan ASI yang
19
tidak memadai. Kurangnya pemberian minum
pada
bayi
dengan
breastfeeding jaundice dapat menyebabkan bayi mengalami dehidrasi, yang dapat ditandai dengan mukosa yang kering, fontanela yang cekung, tugor kulit yang buruk dan sedikitnya produksi air mata. Gambaran hemolisis ektravaskular seperti memar dan petechie, hepatosplenomegali, kondisi bayi yang tampak pucat dan peningkatan suhu yang dapat terjadi sebagai akibat dari infeksi juga perlu dievaluasi pada saat melakukan pemeriksaan fisik untuk menyingkirkan kemungkinan penyebab ikterik yang lain. 13 Identifikasi dan evaluasi terhadap berbagai keadaan yang menunjukkan kondisi pemberian ASI yang tidak tepat dan tidak adekuat perlu dilakukan. Kesulitan ibu selama proses menyusui dan pemberian ASI yang jarang dapat menjadi petunjuk prediktif kemungkinan breastfeeding jaundice. Pengamatan proses menyusui secara langsung mungkin perlu dilakukan untuk memastikan ada tidaknya masalah dalam teknik menyusui. Posisi dan perlekatan mulut bayi dengan payudara, suara menelan yang terdengar, durasi selama menyusui dan penilaian berat
badan sebelum
dan sesudah menyusui juga perlu
diperhatikan untuk menentukan asupan ASI (1 cc ASI sama dengan 1 gram berat badan).Onset pengeluaran mekonium dan frekuensi buang air besar dan buang air kecil perlu ditanyakan. Bayi dengan breastfeeding jaundice yang mendapatkan kalori yang kurang biasanya akan tampak tidak bugar, iritabel, rewel atau bayi menjadi lemas, sering mengantuk dan sulit untuk dibangunkan.13
I.9.
DIAGNOSA
Diagnosis ditegakkan melihat dari faktor risiko, onset ikterik, gejala klinis, dan pemeriksaan bilirubin.Dimulai dari anamesa adanya riwayat keluarga dengan kelahiran kuning seperti pada Gilbert syndrome, ada riwayat pengobatan tertentu pada pasien seperti sulfadiazine dan ceftriaxon.Adakah riwayat keluarga dengan anemia, splenectomi, penyakit hemolitik dan penyakit hati.Diperlukan juga riwayat kehamilan dan kelahiran.Riwayat minum ASI atau PASI dan adanya penurunan
berat
badan,
gejala
hipotiroid,
gangguan
metabolik
seperti
20
galaktosemia.Golongan darah bayi, ayah dan ibu juga dibutuhkan untuk mencurigai adanya gangguan kompaktibilitas ABO. 1,3 Pada pemeriksaan fisik dapat dicari adanya ekstravasasi darah, contoh peningkatan produksi bilirubin termasuk sefal hematom, ekimosis, petechie dan hemorhagis,
walaupun
diagnosisnya
seringkali
dapat
ditegakkan
dengan
pemeriksaan fisik.Perdarahan intrakranial, intestinal maupun pulmonal juga dapat menyebabkan hiperbilirubinemia. Hal yang serupa juga terjadi jika darah tertelan, yang
akan
dikonversi
menjadi
bilirubin
oleh
heme-oksigenase
epitel
intestinum.Untuk kecurigaan adanya bilirubin ensefalopati atau kernikterus maka harus periksa keadaan umum, tonus, refleks bayi. Guna mengantisipasi komplikasi yang akan timbul, maka perlu diketahui daerah letak kadar bilirubin serum total beserta faktor risiko terjadinya hiperbilirubinemia yang berat. Semakin rendah faktor risiko, semakin rendah kemungkinan terjadinya kernikterus. 1,3
Gambar 5. Grafik Kadar Billirubin Sesuai Usia Postnatal
Nomogram Penentuan Risiko Hiperbilirubinemia Pada Bayi Sehat usia 36 Minggu atau Lebih dengan Berat Badan 2000 gram atau Lebih atau Usia Kehamilan 35 Minggu atau Lebih dan Berat Badan 2500 gram atau Lebih Berdasarkan Jam Observasi Kadar Bilirubin Serum.1,5
21
Faktor risiko major
-
Sebelum pulang, kadar bilirubin terletak pada risiko tinggi
-
Ikterus yang muncul pada 24 jam pertama
-
Inkompatibilitas golongan darah dengan tes antiglobulin direk yang positif atau penyakit hemolitik lainnya (G6PD)
-
Umur kehamilan 35-36 minggu
-
Riwayat anak sebelumnya yang mendaoat fototerapi
-
Sefalhematom atau memar yang bermakna
-
ASI eksklusif dengan cara perawatan tidak baik dan kehilangan berat badan yang berlebihan
-
Ras asia timur 1
Faktor risiko minor
-
Sebelum pulang, kadar bilirubin serum total atau bilirubin transkutaneus terletak pada daerah risiko sedang
-
Umur kehamilan 37-38 minggu
-
Sebelum pulang, bayi tampak kuning
-
Riwayat anak sebelumnya kuning
-
Bayi makrosomnia dari ibu DM
-
Umur ibu >= 25 tahun
-
Laki-laki1
Faktor risiko kurang
-
Kadar bilirubin serum total atau biilirubin transkutaneus terletak pada daerah risiko rendah.
-
Umur kehamilan >= 41 minggu
-
Bayi mendapat susu formula penuh
-
Kulit hitam
-
Bayi dipulangkan setelah 72 jam1
22
Tabel 2 Diagnosis Banding Ikterik Neonatorum Tipe
Ada hemolysis
Tidak ada hemolysis
Penyebab umum:
Penyebab umum:
hiperbilirubinemia Hiperbilirubinemia indirek
1.
Inkompabilitas darah fetomaternal
2.
1. Breast-milk
(ABO,
associated jaundice
Rh, antigen minor)
2.
Ikterus fisiologis
Infeksi
3.
Polisitemia
4.
Bayi dengan ibu DM
5.
Perdarahan internal
Penyebab yang lebih jarang: 1.
Hemoglobinopati, thalasemia
2.
Penyebab yang lebih jarang:
Defek enzim: G6PD,
1.
Hipotiroidisme
defisiensi
2.
Stenosis piloric
piruvat
kinase 3.
3. Immune
Abnormalitas membran
thrombocytopenia eritrosit:
4.
Mutasi
pada
ovalositosis,
glucoronyl
sferositosis
transferase: sindrom Gilbert,
sindrom
Crigler-Najar Hiperbilirubinemia direk
Penyebab umum: 1.
Infeksi: TORCH, sepsis, infeksi traktus urinarius
2. Hyperalimentation cholestasis 3.
Hepatitis neonatal
Penyebab yang lebih jarang: 1.
Atresia biliaris
2.
Kistik fibrosis
3.
Infark hepatik
4.
Kelainan metabolisme bawaan: galaktosemia, tyrosinosis
Sumber : A practical approach to neonatal jaundice, 2008
I.10.
PEMERIKSAAN PENUNJANG
1. Bilirubin serum total. Bilirubin serum direk dianjurkan untuk diperiksa bila ikterus menetap sampai usia> 2 minggu atau dicurigai adanya kolestasis.
23
2. Darah perifer lengkap dan gambaran apusan darah tepi untuk melihat morfologin eritrosit dan ada tidaknya hemolilis. Bila fasilitas tersedia, lengkap dengan phitung etikulosit. 3. Golongan darah, rhesus, dan direct Coombs’ test dari ibu dan bayi untuk mencari penyakit hemolitik. Bayi dari ibu dengan rhesus negatif harus menjalani pemeriksaan golongan darah, rhesus dan direct Coombs’ test segera setelah lahir. 4. Kadar enzim G6PD pada eritrosit 5. Pada ikterus yang berkepanjangan, lakukan fungsi uji hati, pemeriksaan urin untuk mencari infeksi saluran kemih, serta pemeriksaan untuk mencari infeksi kongenital, sepsis, defek metabolik atau hipotiroid. (PPM)
Pemeriksaan penunjang yang perlu dilakukan juga meliputi pemeriksaan kadar bilirubin serum yang akan diinterpretasikan ke dalam nomogram Bhutani 1 3 . Pemeriksaan meliputi kadar bilirubin serum total, bilirubin indirek dan bilirubin direk yang biasanya dilakukan dengan mengambil darah bayi untuk nonivasif
untuk
transcutaneous
di
laboratorium.
Metode
mengukur kadar bilirubin
yang disebut
sebagai
bilirubin
diperiksa
(TcB)
telah dikembangkan. Alat yang
digunakan disebut sebagai jaundicemeter , yang akan mengukur warna kulit dengan reflectance spectrophotometry. Alat ini dianjurkan sebagai sarana skrining pada bayi-bayi baru lahir yang berisiko mengalami ikterik. Pengukuran
TcB
menggunakan
jaundicemeter
cenderung
memberikan hasil yang lebih rendah bila dibandingkan hasil pemeriksaan laboratorium bilirubin total serum, namun memberikan hasil yang lebih akurat bila dibandingkan dengan pengukuran bilirubin total serum berdasarkan estimasi visual. Kelemahan penggunaan jaundicemeter adalah ketika digunakan untuk mengukur kadar TcB bayi yang sedang ataupun sesudah menjalani fototerapi. Hasil TcB yang terlalu rendah dari seharusnya dapat menyebabkan penghentian terapi sebelum waktunya, dan berpotensi meningkatkan morbiditas bayi. Oleh karena itu, penggunaan jaundicemeter untuk
mengukur
TcB
bukan
untuk
menggantikan
24
pengukuran bilirubin
total serum, tetapi dapat membantu dalam
pengambilan keputusan kapan harus menduga keadaan hiperbilirubinemia dan kapan harus memeriksa kadar bilirubin total serum.
11
Selain pemeriksaan bilirubin, pemeriksaan laboratorium lain perlu dilakukan untuk mengidentifikasi penyebab ikterik pada neonatus. Pemeriksaan darah lengkap, darah tepi, jenis golongan darah dan rhesus, kadar SGPT/SGOT dan Coomb‟s test perlu dilakukan sesuai dengan anjuran AAP.12
I.11.
PENATALAKSANAAN
Usia gestasi ≥ 35 minggu
Tujuan utama dalam penatalaksanaan ikterus neonatorum adalah untuk mengendalikan agar kadar bilirubin serum tidak mencapai nilai yang dapat menimbulkan kern-ikterus/ensefalopati bilirubin, serta mengobati penyebab langsung ikterus. Pengendalian kadar bilirubin dapat dilakukan dengan mengusahakan agar konjugasi bilirubin dapat lebih cepat berlangsung. Hal ini dapat dilakukan dengan merangsang terbentuknya glukoronil transferase dengan pemberian obat-obatan.1 Pada tahun 2004, American Academy of Pediatric mengeluarkan panduan manajemen kondisi hiperbilirubinemia untuk bayi baru lahir dengan usia gestasi 35 minggu atau lebih. Tujuan dari disusunnya panduan tersebut adalah untuk menurunkan frekuensi kasus hiperbilirubinemia berat dan komplikasinya (ensefalopati bilirubin dan kernikterus). Manajemen tersebut meliputi beberapa anjuran dan rekomendasi berkaitan dengan
tindakan
pencegahan dan pengobatan kondisi ikterik neonatorum. Terdapat 10 elemen penting dalam panduan AAP t ersebut yang meliputi : a. Mempromosikan dan mendukung keberhasilan menyusui ibu pada bayi baru lahir. b. Menetapkan protokol perawatan anak untuk melakukan identifikasi dan evaluasi terhadap hiperbilirubinemia.
25
c. Melakukan pengukuran kadar bilirubin serum total (TSB) atau bilirubin transkutan (TcB) pada bayi dengan ikterik dalam kurun waktu 24 jam pertama. d. Mengantisipasi kemungkinan penilaian derajat ikterik secara visual dapat mengalami kesalahan terutama jika penilaian dilakukan dalam keadaan gelap dan penilaian pada neonatus dengan kulit yang cenderung gelap. e. Menginterpretasikan semua tingkat bilirubin kedalam nomogram sesuai dengan usia bayi dalam jam. f.
Mengantisipasi kemungkinan bahwa bayi dengan usia gestasi kurang dari 38 minggu, terutama yang mendapatkan ASI, memiliki risiko
lebih
tinggi
mengalami
hiperbilirubinemia
dan
membutuhkan pengawasan dan monitoring lebih ketat. g. Melakukan
penilaian
secara
sistematis
terhadap
risiko
hiperbilirubinemia berat pada semua bayi sebelum diizinkan untuk dibawa pulang. h. Memberikan informasi secara lisan dan tulisan kepada orang tua berkaitan dengan ikterik neonatorum. i.
Melakukan
follow-up
yang
tepat
berdasarkan
waktu
bayi
diperbolehkan untuk dibawa pulang dan penilaian terhadap faktor risiko. j.
Lakukan penatalaksanaan pada bayi baru lahir dengan indikasi yang sesuai dengan fototerapi atau transfusi tukar (Gambar 9 dan Gambar 10).
Tindakan fototerapi dan transfusi tukar (exchange tranfusion) merupakan terapi pilihan untuk kondisi ikterik yang berat. Indikasi penggunaan kedua terapi ini berdasarkan plot diagram panduan tindakan fototerapi dan tindakan transfusi tukar yang dikeluarkan oleh American Academy of Pediatric.9
26
Sumber: Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation, 2004
Gambar 6. Guideline fototerapi pada hiperbilirubinemia dengan usia gestasi ≥ 35 minggu
Sumber: Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation, 2004
Gambar 7. Guideline transfusi tukar pada hiperbilirubinemia dengan usia gestasi ≥ 35 minggu
27
Usia Gestasi < 35 minggu
Bayi dengan usia gestasi < 35 minggu memiliki risiko lebih tinggi mengalami kerusakan otak yang disebabkan oleh kadar bilirubin yang tinggi, sehingga ambang batas kadar bilirubin total untuk inisiasi fototerapi dan transfusi tukar lebih rendah daripada bayi aterm. Namun hingga saat ini, belum ada guideline yang bersifat evidence-based karena keterbatasan data. Berbagai senter perawatan intensif neonatal menggunakan kriteria sendiri untuk menentukan terapi berdasarkan berat lahir ataupun usia gestasional. Mengingat risiko morbiditas yang tinggi pada keadaan ini, AAP pada tahun 2012 mengeluarkan sebuah rekomendasi yang bersifat consensus-based untuk terapi hiperbiliribunemia pada bayi dengan usia gestasi < 35 minggu. 12
Tabel 3 Rekomendasi penggunaan fototerapi dan transfusi tukar pada bayi preterm < 35 minggu
Fototerapi
Transfusi tukar
Bilirubin total serum untuk
Bilirubin total serum untuk
inisiasi fototerapi (mg/dL)
transfusi tukar (mg/dL)
< 28 0/7
5 – 6
11 – 14
28 0/7 – 29 6/7
6 – 8
12 – 14
30 0/7 – 31 6/7
8 – 10
13 – 16
32 0/7 – 33 6/7
10 – 12
15 – 18
34 0/7 – 34 6/7
12 – 14
17 – 19
Usia gestasional
Sumber: An approach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation, 2012.
Fototerapi Intensif
Fototerapi intensif adalah terapi radiasi cahaya dengan panjang gelombang 430-490 nm, dengan daya 30 µW/cm 2 per nm atau lebih. Radiasi cahaya dipancarkan pada area permukaan tubuh bayi seluas-luasnya untuk hasil yang optimal. Beberapa faktor yang mempengaruhi optimalisasi fototerapi dalam penanganan fototerapi adalah:
28
1. Panjang gelombang cahaya yang dipancarkan 2. Daya radiasi pada permukaan tubuh bayi 3. Area permukaan tubuh bayi yang terekspos fototerapi 4. Penyebab jaundice 5. Kadar bilirubin total serum pada awal dimulainya fototerapi Kecepatan penurunan kadar bilirubin total serum bergantung pada kelima faktor diatas. Bila kadar bilirubin sangat tinggi (lebih dari 30 mg/dL), penggunaan fototerap intensif dapat menurunkan kadar bilirubin hingga 10 mg/dL dalam beberapa jam pertama. Penurunan kadar bilirubin berkisar antara 0,5-1 mg/dL per jam dalam 4-8 jam pertama. Penurunan paling signifikan akan terjadi pada 4-6 jam pertama setelah inisiasi fototerapi. Dengan peralatan fototerapi standar dapat menurunkan kadar bilirubin hingga 6-20% pada 24 jam pertama. 9 Saat ini belum ada standar yang menentukan kapan fototerapi diihentikan. Kadar bilirubin total serum untuk menghentikan terapi tergantung pada usia bayi dan penyebab hiperbilirubinemia. Pada bayi yang dirawat setelah perawatan pertama saat kelahiran (dengan kadar bilirubin total rata-rata 18 mg/dL), fototerapi dihentikan bila kadar bilirubin total dibawah 13-14 mg/dL. 12 Pada bayi usia gestasi < 35 minggu dengan hiperbilirubinemia, fototerapi dihentikan bila kadar bilirubin total 1-2 mg/dL dibawah kadar saat inisiasi dilakukan. 12 Strategi mengelola bayi baru lahir dengan hiperbilirubinemia meliputi; pencegahan, penggunaan farmakologi, fototerapi dan transfusi tukar.1 1. Strategi pencegahan hiperbilirubinemia
(1) Pencegahan primer -
Menganjurkan ibu untuk menyusui bayinya paling sedikit 8-12 kali perhari untuk beberapa hari pertama
-
Tidak memberikan cairan tambahan rutin seperti dekstrose atau air pada bayi yang mendapat ASI dan tidak mengalami dehidrasi
(2) Pencegahan sekunder -
Semua wanita hamil harus diperiksa golongan darah ABO dan rhesus serta penyaringan serum untuk antibodi isoimun yang tidak biasa.
29
o
Jika golongan darah ibu tidak diketahui atau Rh negatif, dilakukan pemeriksaan antibodi direk (tes coombs), golongan darah dan tipe Rh darah tali pusat bayi
o
Jika golongan darah ibu O, Rh positif, terdapat pilihan untuk dilakukan tes golongan darah dan tes coombs pada darah tali pusat bayi, tetapi hal itu tidak diperlukan jikan dilakukan pengawasan, penilaian terhadap resiko sebelum keluar RS dan tindak lanjut yang memadai.
-
Harus memastikan bahwa semua bayi secara rutin dimonitor terhadap timbulnya ikterus dan menetapkan protokol terhadap penilaian ikterus yang harus dinilai saat memeriksa tanda vital bayi, tetapi tidak kurang dari setiap 8-12 jam.
(3) Evaluasi laboraturium -
Pengukuran kadar bilirubin harus dilakukan pada setiap bayi yang mengalami ikterus dalam 24 jam pertama setelah lahir.
-
Pengukuran kadar bilirubin harus dilakukan jika tampak ikterus yang berlebihan
-
Semua kadar bilirubin harus diintrepretasikan sesuai dengan umur bayi dalam jam
(4) Penyebab kuning -
Bayi yang mengalami peningkatan bilirubin direk atau konjugasi harus dilakukan analisis dan kultur urin
-
Bayi sakit dan ikterus pada umur atau lebih dari 3 minggu harus dilakukan pemeriksaan bilirubin total dan direk untuk mengidentifikasi adanya kolestatis
-
Jika kadar bilirubin direk meningkat, dilakukan evaluasi tambahan mencari penyebab kolestatis
-
Pemeriksaan kadar G6PD direkomendasikan untuk bayi ikterus yang mendapat fototerapi dan dengan riwayat keluarga atau ernis/asal geografis yang menunjukan kecenderungan defisiensi G6PD atau pada bayi dengan respon fototerapi buruk.
30
(5) Penilaian resiko sebelum bayi dipulangkan -
Setiap
bayi
harus
dinilai
terhadap
resiko
berkembangnya
hiperbilirubinemia berat (6) Kebijakan dan prosedur rumah sakit -
RS harus memberikan informasi tertulis dan lisan kepada orangtua mengenai kuning, perlunya monitor terhadap kuning, dan anjuran bagaimana monitoring harus dilakukan Tabel 4 Anjuran Waktu Keluar Perawatan RS Bayi Keluar RS
Harus dilihat saat umur
Sebelum umur 24 jam
72 jam
Antara umur 24 – 27,9 jam
96 jam
Antara umur 48 dan 72 jam
120 jam
(7) Pengelolaan bayi dengan ikterus yang mendapat ASI -
Observasi semua fese awal bayi, pertimbangkan untuk merangsang pengeluaran jika feses keluar dalam waktu 24 jam
-
Segera mulai menyusui dan beri sesering mungkin. Menyusui yang sering dengan waktu yang singkat lebih efektif dibandingkan dengan menyusui yang lama dengan frekuensi yang jarang walaupun total waktu yang diberikan sama
-
Tidak dianjurkan pemberian air, dektrosa, atau formula pengganti
-
Observasi berat badan, BAK, dan BAB yang berhubungan dengan pola menyusui
-
Ketika kadar bilirubin mencapai 15 mg/dL, tingkatkan pemberian minum, rangsang pengeluaran/produksi ASI dengan cara memompaa, dan menggunakan protokol penggunaan fototerapi yang dikeluarkan AAP
-
Tidak terdapat bukti bahwa early jaundice berhubungan dengan abnormalitas ASI, sehingga penghentian menyusui sebagai s uatu upaya hanya diindikasikan jika ikterus menetap lebih dari 6 hari atau
31
meningkat diatas 20 mg/dL atau ibu memiliki riwayat bayi sebelumnya terkena kuning.1
2. Penggunaan Farmakologi
(1) Imunoglobulin intravena digunakan pada bayi dengan Rh yang berat dan inkompabilitas ABO untuk menekan isoimun dan menurunkan tindakan transfusi ganti (2) Fenobarbital telah memperlihatkan hasil lebih efektif, merangsang aktifitas
dan
konsentrasi
UPGDT
dan
ligandin
serta
dapat
meningkatkan jumlah tempat ikatan bilirubin (3) Pencegahan
hiperbilirubinemia
dengan
menggunakan
metalloprotoporphyrin yang merupakan analog sintesis heme. Zat ini efektif sebagai inhibitor kompetitif dari heme oksigenase, yang diperlukan untuk katabolisme heme manjadi biliverdin. (4) Tin-protoporphyrin (Sn-PP) dan tin-mesoporphyrin (Sn-MP) dapat menurunkan kadar bilirubin serum. Pemberian inhibitor β-glukoronidase pada bayi sehat cukup bulan yang mendapat ASI dapat meningkatkan pengeluaran bilirubin feses dan ikterus menjadi berkurang.1
3. Terapi sinar dan Transfusi tukar
Penanganan ikterus berdasarkan kadar serum bilirubin Tabel 5 Penanganan Ikterus Berdasarkan Kadar Serum Bilirubin
Usia
Terapi sinar Bayi sehat mg / dL
Hari1
umol/L
Transfusi tukar
Factor risiko* mg / dL
Bayi sehat
umol/L mg / dL
Setiap ikterik yang terlihat
Factor risiko*
umol/L
mg / dL
umol/L
15
260
13
220
Hari2
15
260
13
220
25
425
15
260
Hari3
18
310
16
270
30
510
20
340
Hari4
20
340
17
290
30
510
20
340
dst
32
(dikutip dari : American Academy of Pediatrics, Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004 ; 114 : 294) Terapi Sinar
Pengaruh sinar terhadap ikterus telah diperkenalkan oleh Cremer sejak 1958.Banyak teoriyang dikemukakan mengenai pengaruh sinar tersebut.Teori terbaru mengemukakan bahwa terapi sinar menyebabkan terjadinya isomerisasi bilirubin.Energi sinar mengubah senyawa yang berbentuk 4Z, 15Z-bilirubin menjadi
senyawa
berbentuk
4Z,
15E-bilirubin
yang
merupakanbentuk
isomernya.Bentuk isomer ini mudah larut dalam plasma dan lebih mudah diekskresi oleh hepar ke dalam saluran empedu. Peningkatan bilirubin isomer dalam empedu menyebabkanbertambahnya pengeluaran cairan empedu ke dalam usus, sehingga peristaltik usus meningkat dan bilirubin akan lebih cepat meninggalkan usus halus.
6,7
Gambar 8. Proses Pemecahan Bilirubin dengan Terapi Sinar
Peralatan yang digunakan dalam terapi sinar terdiri dari beberapa buah lampu neon yang diletakkan secara pararel dan dipasang dalam kotak yang berfentilasi.Agar bayi mendapatkanenergi cahaya yang optimal (380-470 nm) lampu diletakkan pada jarak tertentu dan bagianbawah kotak lampu dipasang pleksiglass biru yang berfungsi untuk menahan sinar ultraviolet yang tidak bermanfaat
untuk
penyinaran.
Gantilah
lampu
setiap
2000
jam
atau
setelahpenggunaan 3 bulan walau lampu masih menyala. Gunakan kain pada boks
33
bayi atau inkubator dan pasang tirai mengelilingi area sekeliling alat tersebut berada untuk memantulkan kembalisinar sebanyak mungkin ke arah bayi.6,7 Pada saat penyinaran diusahakan agar bagian tubuh yang terpapar dapat seluas-luasnya, yaitu dengan membuka pakaian bayi.Posisi bayi sebaiknya diubah-ubah setiap 6-8 jam agar bagian tubuh yang terkena cahaya dapat menyeluruh. Kedua mata ditutup namun gonad tidakperlu ditutup lagi, selama penyinaran kadar bilirubin dan hemoglobin bayi di pantau secara berkala dan terapi dihentikan apabila kadar bilirubin <10 mg/dL (<171 µmol/L). Lamanya penyinaran biasanya tidak melebihi 100 jam.6 Penghentian atau peninjauan kembali penyinaran juga dilakukan apabila ditemukan efeksamping terapi sinar. Beberapa efek samping yang perlu diperhatikan antara lain : enteritis, hipertermia, dehidrasi, kelainan kulit, gangguan minum, letargi dan iritabilitas. Efek samping ini biasanya bersifat sementara dan kadang-kadang penyinaran dapat diteruskan sementara keadaan yang menyertainya diperbaiki.6 Komplikasi terapi sinar umumnya ringan, dan jarang terjadi. Kejadian tersebut antara lain:
-
Bronze Baby Syndrome. Berkurangnya ekskresi hepatik hasil penyinaran bilirubin.
-
Diare. Bilirubin indirek menghambat laktase
-
Hemolisis Fotosensitivitas mengganggu sirkulasi eritrosit.
-
Dehidrasi. Bertambahnya Insensible Water Loss (30-100%) karena menyerap energi foton.
-
Ruam Kulit. Gangguan fotosensitisasi terhadap sel mast kulit dengan pelepasan histamin. Menurut National Institute for Clinical Excellence atau NICE 2010, bila
terjadi peningkatan lebih dari 8.5 µmol/L/jam dapat dipertimbangkan multiple fototerapi, kemudian lakukan pengecekan bilirubin selama 6-12 jam kemudian. Bila sudah stabil, dapat diturunkan menjadi 1 lampu saja.
34
Transfusi Tukar
Transfusi tukar merupakan tindakan utama yang dapat menurunkan dengan cepat bilirubin indirek dalam tubuh selain itu juga bermanfaat dalam mengganti eritrosit yang telah terhemolisis dan membuang pula antibodi yang menimbulkan hemolisis.Walaupun transfusi tukar ini sangat bermanfaat, tetapi efek samping dan komplikasinya yang mungkin timbul perludi perhatikan dan karenanya tindakan hanya dilakukan bila ada indikasi. Kriteria melakukan transfusi tukar selain melihat kadar bilirubin, juga dapat memakai rasio bilirubin terhadap albumin. Tabel 6 Kriteria Transfusi Tukar Berdasarkan Berat Bayi dan Komplikasi Berat Bayi
Tidak
Rasio
Ada
Rasio
(gram)
Komplikasi
Bili/Alb
Komplikasi
Bili/Alb
(mg/dL)
(mg/dL)
<1250
13
5.2
10
4
1250 – 1499
15
6
13
5.2
1500 – 1999
17
6.8
15
6
2000 – 2499
18
7.2
17
6.8
>= 2500
20
8
18
7.2
Konversi mg/dL menjadi mmol/L dengan mengalikan 17.1 (dikutip
dari
:
American
Academy
of
Pediatrics,
Subcommittee
on
Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004 ; 114 : 294) Yang dimaksud ada komplikasi apabila : 1. Nilai APGAR < 3 pada menit ke 5 2. PaO2 < 40 torr selama 1 jam
35
3. pH< 7,15 selama 1 jam 4. Suhu rectal <= 350C 5. Serum albumin <2,5 g/dL 6. Gejala neurologis yang memburuk terbukti 7. Terbukti sepsis atau terbukti meningitis 8. Anemia hemolitik 9. Berat bayi <= 1000g Dalam melakukan transfusi tukar perlu pula diperhatikan macam darah yang akan diberikan dan teknik serta penatalaksanaan pemberian. Apabila hiperbilirubinemia yang terjadidisebabkan oleh inkompatibilitas golongan darah ABO, darah yang dipakai adalah darahgolongan O rhesus positip. Pada keadaan lain yang tidak berkaitan dengan proses aloimunisasi, sebaiknya digunakan darah yang bergolongan sama dengan bayi. Bila keadaan ini tidak memungkinkan, dapat dipakai darah golongan O yang kompatibel dengan serum ibu. Apabila hal inipun tidak ada, maka dapat dimintakan darah O dengan titer anti A atau anti B yang rendah. Jumlah darah yang dipakai untuk transfusi tukar berkisar antara 140-180 cc/kgBB.6 Macam Transfusi Tukar: 1. „Double Volume‟ artinya dibutuhkan dua kali volume darah, diharapkan dapat menggantikurang lebih 90 % dari sirkulasi darah bayi dan 88 % mengganti Hb bayi. 2. „Iso Volume‟ artinya hanya dibutuhkan sebanyak volume darah bayi, dapat mengganti 65% Hb bayi. 3. „Partial Exchange‟ artinya memberikan cairan koloid atau kristaloid pada kasus polisitemia atau darah pada anemia.
36
Tabel 7 Volume Darah pada Transfusi Tukar
Kebutuhan
Rumus*
„Double Volume‟
BB x volume darah x 2
„Single Volume‟
BB x volume darah
Polisitemia
BB x volume darah x (Hct sekarang – Hct yang diinginkan) Hct sekarang
Anemia
BB x volume darah x (Hb yang diinginkan – Hb sekarang) (Hb donor – Hb sekarang) BB x volume darah x (PCV yang diinginkan – PCV sekarang) (PCV donor)
*Volume darah bayi cukup bulan 85 cc/kgBB *Volume darah bayi kurang bulan 100 cc/kgBB (dikutip
dari
:
American
Academy
of
Pediatrics,
Subcommittee
on
Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004 ; 114 : 294) Dalam melaksanakan transfuse tukar tempat dan peralatan yang diperlukan harus dipersiapkan dengan teliti. Sebaiknya transfuse dilakukan di ruangan yang aseptic yang dilengkapi peralatan yang dapat memantau tanda vital bayi disertai dengan alat yang dapat mengatur suhu lingkungan. Perlu diperhatikan pula kemungkinan terjadinya komplikasi transfuse tukar seperti asidosis, bradikardia, aritmia, ataupun henti jantung. 6
37
I.12.
KOMPLIKASI DAN PROGNOSIS
Komplikasi berat hiperbilirubinemia adalah toksisitas pada sistem saraf pusat. Bentuk hiperbilirubinemia indirek bebas sangat mudah masuk melewati blood-brain barrier . Kondisi akut berupa ensefalopati bilirubin berisiko menyebabkan kejang bahkan koma yang mengancam nyawa. 9 Kernikterus merupakan penamaan neuropatologi dimana didapatkan deposisi bilirubin pada serebelum, pons dan ganglia basalis. Kernikterus akan menyebabkan gangguan saraf pada proses perkembangan bayi. Keterlambatan tumbuh kembang, gangguan pendengaran, paralisis upward gaze, gangguan intelektual dan athethoid cerebral palsy berat dapat muncul sebagai manifestasi dari keadaan tersebut.9 Tatalaksana pada hiperbilirubinemia sendiri dapat menimbulkan beberapa komplikasi pada bayi. Bayi yang sedang menjalani fototerapi harus terpisah dari orang tuanya dan memakai penutup mata, sesuatu yang sangat mengganggu orang tuanya. Komplikasi klinis paling bermakna muncul pada bayi dengan cholestatic jaundice. Bila pada bayi ini dilakukan fototerapi, maka kulit, serum, dan urinnya dapat berubah warna menjadi abu-abu kecoklatan. Keadaan ini dinamakan sindrom bronze baby. Patogenesis dari sindrom ini belum diketahui secara pasti, namun dapat dihubungkan dengan akumulasi porfirin dan produk metabolit lain di plasma darah bayi dengan kolestasis. Pada transfusi tukar, komplikasi yang sering terjadi
adalah
apnea,
bradikardi,
sianosis,
vasospasme,
trombosis,
dan
enterokolitis nekrotikans, dengan angka kejadian 5%. Mortalitas yang memiliki hubungan dengan transfusi tukar sebesar 3 dari 1.000 prosedur transfusi tukar. 9 Prognosis dari keadaan ikterik neonatorum bergantung pada derajat hiperbilirubinemia dan penyebab dasar dari kondisi tersebut. Tindakan fototerapi memberikan
hasil
hiperbilirubinemia.
yang
memuaskan
pada
sebagian
besar
keadaan
Keadaan hiperbilirubinemia berat dan risiko terjadinya
komplikasi diharapkan dapat secara signifikan dihindari dan diatas dengan adanya
panduan
dan
rekomendasi
yang
sudah
ditetapkan.
38
DAFTAR PUSTAKA
1.
Rivas, Y. Pan, HD, 2017, „Jaundice: Newborn to Age 2 Months‟, Pediatrics in Review, Vol.38, no. II, hlm.499-508.
2.
Ullah, S, Rahman, K, Hedayati, M, 2016, „Hyperbilirubinemia in Neonates: Types, Causes, Clinical Examinations, Preventive Measures and Treatments: A Narrative Review Article‟, Iran Journal Public Health, Vol. 45, no. 5, hlm.558-564.
3.
Sukadi, A, 2012, „Hiperbilirubinemia‟ Dalam Kosim MS, Yuananto A, Dewi R, Sarosa GI, Usman A, Penyunting. Buku Ajar Neonatolog i Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia, Jakarta; hal. 147-153.
4.
Mathindas, S, Wilar, R, Wahani, A, 2013, „Hiperbilirubinemia pada Neonatus‟. Jurnal Biomedik , Vol. 5, no.1, hlm.S4-S9.
5.
McCance, KL, Huether , SE. Pathophysiology; 6th ed. Utah: Mosby. 2009.
6.
Behrman, RE, Kliegman RM. The Fetus and the Neonatal Infant, In : Nelson Textbook of pediatrics; 19 th ed. California: Saunders. 2011; 550-8
7.
Maisels A, Jaundice in a newborn: answers to questions about a common clinical problem. First of two parts. contempPediatr.2011;hlm.1226-53
8.
Kaplan, M, Hammerman C, Vreman, HJ, Wong, RJ, Stevenson, DK. „Hemolysis and hyperbilirubinemia in antiglobulin positive, direct ABO blood group heterospecific neonates‟. 2010. Journal of Pediatrics. Jerusalem, Israel. University of Hebrew.
9.
American
Academy
of
Pediatrics
Subcommite
on
Hyperbilirubinemia
2004,
„Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation‟, Pediatrics, Vol. 114, no.1, hlm.297-316. 10. Kramer, LI, 1969, „Advancement of dermal icterus in the jaundice newborn‟, Am J Dis Child , Vol.118, no.1, hlm 454-458 11. Grabenhenrich, J, Grabenhenrich, L, Buehrer, C, Berns, M. „Trancutaneous bilirubin after phototherapy in term and preterm infants‟. 2014. Pediatrics, Vol. 134, no. 5, hlm 1324-1329 12. Maisels, MJ, Watchko, JF, Bhutani, VK, Stevenson, DK. „An approach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestatio n‟. 2012. Journal of Perinatology, Vol. 32, hlm. 660-664. 13. Mansjoer, A. Kapita Selekta Kedokteran; ed. 4 jilid 1. Jakarta: Media Aesculapius. 2016.
39
