LEMBAR PENGESAHAN
Nama Mahasiswa
: Chaterine Grace Tauran
NIM
: 030.09.052
Bagian
: Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam FK Universitas Trisakti
Judul Referat
: Cardiac Sirosis
Pembimbing
: dr. Achmad Nurman, Ph.D, Sp.PD KGEH
1
KATA PENGANTAR
Puji syukur penyusun panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena atas rahmat dan izin-Nya penyusun dapat menyelesaikan referat ini tepat pada waktunya. Referat ini disusun guna memenuhi tugas kepaniteraan klinik Ilmu Penyakit Dalam di RSAL dr. Mintohardjo Jakarta. Penyusun mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Achmad Nurman, Ph.D, Sp.PD-KGEH yang telah membimbing penyusun dalam mengerjakan referat ini, serta kepada seluruh dokter yang telah membimbing penyusun selama di kepaniteraan klinik Ilmu Penyakit Dalam di RSAL dr. Mintohardjo Jakarta. Dan juga ucapan terima kasih kepada teman-teman seperjuangan di kepaniteraan ini, serta kepada semua pihak yang telah memberi dukungan dan bantuan kepada penyusun. Dengan penuh kesadaran dari penyusun, meskipun telah berupaya semaksimal mungkin untuk menyelesaikan referat ini, namun masih terdapat kelemahan dan kekurangan. Oleh karena itu, saran dan kritik yang membangun sangat penyusun harapkan. Akhir kata, penyusun mengharapkan semoga referat ini dapat berguna dan memberikan manfaat bagi kita semua.
Jakarta, Juli 2013
Chaterine Grace Tauran
2
DAFTAR ISI
Lembar Pengesahan ...................................................................................... 1 Kata Pengantar .............................................................................................. 2 Daftar Isi ....................................................................................................... 3 BAB I
PENDAHULUAN................................................................ 4
BAB II
Cardiac Sirosis ............................................... 5 I.
Anatomi................................................................... 5 Fisiologi .................................................................. 7
II.
Definisi.................................................................. ...8
III.
Etiologi .................................................................. 8
IV.
Patofisiologi ........................................................... 8
V.
Manifestasi Klinis .................................................. 10
VI.
Pemeriksaan Penunjang ......................................... 11
VII.
Diagnosis Banding .................................................12
VIII.
Penatalaksanaan ..................................................... 13
IX.
Prognosis ............................................................... 14
BAB III.
KESIMPULAN ..................................................................... 15
BAB IV.
DAFTAR PUSTAKA ............................................................ 16
3
BAB I PENDAHULUAN
Kerusakan hati diakibatkan oleh penyakit jantung merupakan hal yang biasa terjadi, tetapi jarang terdiagnosa. Sejak tahun 1951 telah dilaporkan sindroma yang sekarang dikenal sebagai cardiac sirosis atau congestive hepatopathy dengan berbagai riwayat penyakit, hasil tes diagnostik, dan hasil histologi. Tetapi sedikit penelitian yang dilaporkan.1 Cardiac sirosis mungkin terlewatkan pada penderita dengan gagal jantung dan mild hepatic congestion dengan gejala yang samar-samar. Oleh karena itu, dokter harus
mempertimbangkan
cardiac
sirosis
pada
gagal
jantung
kanan
dengan
hepatomegali dengan atau tanpa ikterus.2 Congestive hepatopathy merupakan kelainan hati yang sering dijumpai pada penderita gagal jantung. Kelainan ini ditandai dengan adanya gejala klinis gagal jantung (terutama gagal jantung kanan), tes fungsi hati yang abnormal dan tidak ditemukan penyebab lain dari disfungsi hati.3 Congestive hepatopathy juga dikenal dengan istilah cardiac hepatopathy, nutmeg liver, atau chronic passive hepatic congestion. Bila kondisi ini berlangsung lama akan mengakibatkan timbulnya jaringan fibrosis pada hati, yang sering disebut dengan cardiac cirrhosis atau cardiac fibrosis. Meskipun cardiac cirrhosis menggunakan istilah sirosis, tipe ini jarang memenuhi kriteria patologis sirosis. Cardiac sirosis ini sangat sulit dibedakan dari sirosis hati primer karena klinisnya relatif tidak spesifik. Tetapi tidak sama seperti sirosis yang disebabkan oleh hepatitis virus atau penggunaan alkohol, pengobatan ditujukan pada pengelolaan gagal jantung sebagai penyakit dasar. 1,4 Patogenesis cardiac sirosis umumnya dianggap sebagai reaksi stroma hati terhadap hipoksia, tekanan atau nekrosis hepatoselular. Tetapi hal ini tidak menjelaskan hubungan antara gejala dan tingkat keparahan fibrosis, dimana pada pasien jantung dekompensasi pada derajat yang sama, fibrosis tidak selalu terjadi. Patogenesis cardiac sirosis penting, karena definisi cardiac sirosis masih menjadi perdebatan. Prevalensi cardiac sirosis tidak jelas. Tidak ada data perbandingan laki-laki dan wanita untuk cardiac sirosis, namun karena gagal jantung kongestif lebih sering terjadi pada laki-laki dibandingkan wanita, kemungkinan yang sama untuk cardiac sirosis.
4
BAB II CARDIAC SIROSIS I. Anatomi dan Fisiologi Hepar
Hepar merupakan kelenjar eksokrim terbesar yang memiliki fungsi untuk menghasilkan empedu, serta juga memiliki fungsi endokrin. Hepar terletak di belakang tulang-tulang iga (kosta) dalam rongga abdomen daerah kanan atas. Hepar memiliki berat sekitar 1500 gram, dan dibagi menjadi empat lobus.5 Setiap lobus hepar terbungkus oleh lapisan tipis jaringan ikat yang membentang ke dalam lobus itu sendiri dan membagi massa hati menjadi unit-unit yang lebih kecil, yang disebut lobules . Hepar difiksasi secara erat oleh tekanan intraabdominal dan dibungkus oleh peritoneum kecuali di daerah posterior-superior yang berdekatan dengan v.cava inferior dan mengadakan kontak langsung dengan diafragma. 5 Pada lobus hepatis dextra, terdapat fossa sagittalis sinistra, fossa sagittalis dextra, dan porta hepatis . Porta hepatis membentuk lobus quadratus hepatis dan lobus caudatus hepatis . Lobus Quadratus Hepatis memiliki batas anterior pada margo anterior hepatis , batas dorsal pada porta hepatis , batas dextra pada fossa vesicae fellea , dan batas sinistra pada venae umbilicalis . Lobus Hepatis Sinistra adalah lobus hepar yang berada di sebelah kiri ligamentum falciforme hepatis . Lobus ini lebih kecil dan pipih jika dibandingkan dengan lobus hepatis dextra. Letaknya adalah di regio epigastrium dan sedikit pada regio hyochondrium sinistra.Pada lobus ini, terdapat impressio gastric , tuber omentale, dan appendix fibrosa hepatis .Bagian yang tidak diliputi oleh peritoneum disebut bare area.
5
Vascularisasi hepar oleh5: 1.
Circulasi portal
2.
A. Hepatica communis
3.
Vena portae hepatis
4.
Vena hepatica
Innervasi hepar oleh: 1. Nn. Splanchnici (simpatis) 2. N. Vagus dexter et sinister (chorda anterior dan chorda posterior), dan 3. N . Phrenicus dexter (viscero-afferent) Apparatus excretorius hepatis (oleh karena hepar sebenarnya adalah suatu kelenjar raksasa) adalah: 1. Vessica fellea 2. Ductus cysticus 3. Ductus hepaticus, dan 4. Ductus choledochus Histologi Hepar
Secara mikroskopik terdiri dari Capsula Glisson dan lobulus hepar . Lobulus hepar dibagi- bagi menjadi:
Lobulus klasik
Lobulus portal
Asinus hepar
6
Lobulus-lobulus itu terdiri dari Sel hepatosit dan sinusoid . Sinusoid memiliki sel endothelial yang terdiri dari sel endotelial , sel kupffer , dan sel fat storing . Lobulus hepar:
Lobulus klasik:
a. Berbentuk prisma dengan 6 sudut.
Lobulus portal:
b.
a.Berbentuk segitiga
Dibentuk
oleh
sel
hepar
yang
Kapiler lymphe
tersusun radier disertai sinusoid.
b. Pusat lobulus ini adalah trigonum
c. Pusat lobulus ini adalah v.Sentralis
Kiernann
d.Sudut
c. Sudut lobulus ini adalah v. sentralis
lobulus
area(segitiga
ini
adalah
portal
kiernann),yang
pada
segitiga/trigonum
kiernan
ini
ditemukan:
Asinus hepar:
a. Berbentuk rhomboid b. Terbagi menjadi 3 area
Cabang a. Hepatica
c. Pusat lobulus ini adalah sepanjang
Cabang v. Porta
portal area
Cabang duktus biliaris
d. Sudut lobulus ini adalah v. sentralis
FISIOLOGI HEPAR
Hepar merupakan pusat dari metabolisme seluruh tubuh, merupakan sumber energi tubuh sebanyak 20% serta menggunakan 20 ± 25% oksigen darah. Ada beberapa fungsi hepar yaitu6 1. Fungsi hepar sebagai metabolisme karbohidrat 2. Fungsi hepar sebagai metabolisme lemak 3. Fungsi hepar sebagai metabolisme protein 4. Fungsi hepar sehubungan dengan pembekuan darah 5. Fungsi hepar sebagai metabolisme vitamin 6. Fungsi hepar sebagai detoksikasi 7. Fungsi hepar sebagai fagositosis dan imunitas 8. Fungsi hemodinamik
7
II. Definisi
Cardiac sirosis disebabkan oleh dekompensasi ventrikel kanan jantung atau gagal jantung biventrikular, dimana terjadi peningkatan tekanan atrium kanan ke hati melalui vena kava inferior dan vena hepatik. Ini merupakan komplikasi umum dari gagal jantung kongestif, akibat anatomi yang berdekatan terjadi peningkatan tekanan vena sentral secara langsung dari atrium kanan ke vena hepatik. 6
III. Etiologi
Cardiac sirosis paling banyak disebabkan karna gagal jantung kanan dan gagal jantung kongestif. Penyebab paling umum dari gagal jantung kongestif pada usia lanjut berdasarkan data dari RS.Dr.Kariadi pada tahun 2006 adalah penyakit jantung iskemik 65,63%, penyakit jantung hipertensi 15,63%, kardiomiopati 9,38%, penyakit katub jantung, rheumatic heart disease, penyakit jantung pulmonal masing-masing 3,13%. Penyebab paling umum dari gagal jantung kongestif pada usia lebih muda adalah penyakit jantung iskemik 55%, penyakit katub jantung 15%, kardiomiopati 12,5%, rheumatic heart disease 7,5%, penyakit jantung bawaan 5%, penyakit jantung hipertensi dan penyakit jantung pulmonal keduanya 2,5%. 7
IV. Patofisiologi
1.0 Skema patofisiologi cardiac cirrhosis 8
Hepatosit mempunyai sifat sangat sensitif terhadap trauma iskemik, meski dalam jangka waktu yang pendek. Hepatosit dapat rusak oleh berbagai kondisi, seperti arterial hypoxia, acute left sided heart failure, central venous hypertension.8 Stasis kemudian menyebabkan timbulnya trombosis. Trombosis sinusoid memperburuk stasis, dimana
8
trombosis menambah aktivasi fibroblast dan deposisi kolagen. Dalam kondisi yang parah menyebabkan nekrosis berlanjut menyebabkan hilangnya parenkim hati, dan dapat menyebabkan trombosis pada vena hepatik. Proses ini sering diperparah oleh trombosis lokal vena porta. Pada tingkat selular, kongesti vena menghambat efisiensi aliran darah sinusoid ke venula terminal hati. Stasis darah dalam parenkim hepar terjadi karena usaha hepar mengatasi perubahan saluran darah vena. Sebagai usaha mengakomodasi aliran balik darah (backflow), sinusoid hati membesar, mengakibatkan hepar menjadi besar. Stasis sinusoid menyebabkan akumulasi deoksigenasi darah, atrofi parenkim hati, nekrosis, deposisi kolagen dan fibrosis. Pembengkakan sinusoidal dan perdarahan akibat nekrosis nampak jelas di area perivenular dari liver acinus. Fibrosis berkembang di daerah perivenular, akhirnya menyebabkan timbulnya jembatan fibrosis antara vena sentral yang berdekatan. Hal ini menyebabkan proses cardiac fibrosis, oleh karena itu cardiac sirosis tidak tepat disebut sebagai sirosis pada umumnya karena berbeda dengan sirosis hati dimana jembatan fibrosis cenderung untuk berdekatan dengan daerah portal. Regenerasi hepatosit periportal pada kondisi ini dapat mengakibatkan regenerasi hiperplasia nodular. Nodul cenderung kurang bulat dan sering menunjukkan koneksi antar nodul. 2 Cardiac cirrhosis telah didefinisikan dalam berbagai cara dan telah ditetapkan sebagai klinis dari hipertensi portal atau akibat penyakit jantung kongestif. Pada kongestif kronis, hipoksia berkelanjutan menghambat regenerasi hepatoselular dan membentuk jaringan fibrosis, yang akan mengarah ke cardiac cirrhosis.
2.0 Skema patofisiologi cardiac cirrhosis 8
9
Distorsi struktur hati nampak pada saat parenkim hati rusak dan parenkim yang berbatasan memperluas menuju daerah parenkim yang rusak. Sirosis dapat didefinisikan sebagai distorsi struktur hati disertai fibrosis pada daerah parenkim hati yang musnah. Pada saat perubahan menunjukkan kehadiran nodul pada sebagian besar organ, secara umum dianggap sirosis. Hanya saja deskripsi kualitatif tidak dapat mendeskripsikan semua tahapan pada pada penyakit, oleh karena itu diperlukan nomenklatur menyangkut aspek kuantitatif fibrosis hati dan sirosis, seperti pada TABEL 1. Tabel ini merupakan klasifikasi sirosis apapun penyebabnya. TABEL 1. Definisi Sirosis 8
V. Manifestasi Klinis
Tanda, gejala, dan Pemeriksaan Fisik Tanda dan gejala dapat muncul berupa ikterus ringan. Pada gagal jantung berat,
ikterus dapat muncul lebih berat dan menunjukkan kolestasis. Timbul ketidaknyamanan pada kuadran kanan atas abdomen akibat peregangan kapsul hati. Kadang-kadang gambaran klinis dapat menyerupai hepatitis virus akut, dimana timbul ikterus disertai peningkatan aminotransferase. Gejala seperti dispnea exertional, ortopnea dan angina serta temuan fisik seperti peningkatan vena jugularis, murmur jantung dapat membantu membedakan cardiac sirosis dengan penyakit hati primer. Pada pemeriksaan fisik ditemukan hepatomegali lunak, kadang masif, batas tepi hati tegas, dan halus. Splenomegali jarang terjadi. Asites dan edema dapat tampak, tetapi tidak disebabkan oleh kerusakan hati, melainkan lebih kepada akibat gagal jantung kanan . 1,2
10
VI.Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium pada cardiac sirosis menunjukkan peningkatan Liver Function Test (LFT) yang berkarakter cholestatic profile yakni Al kal in e Phosphatase (AL P), Gamma Glut amyl T r anspeptidase (GGT) dan bil ir ubin , ser ta hipoalbumi n ,
bukan hepatitic profile, Alanine transaminase (ALT) dan Aspartate transaminase (AST).8 ALP dan GGT meningkat akibat meningkatnya sistesis protein enzim, yang biasanya
disertai
peningkatan
bilirubin
(kecuali
terjadi
obstruksi
bilier
atau
intrahepatal). Karena ALP diproduksi oleh hepatosit dan GGT oleh sel epitel bilier. Bilirubin yang meningkat adalah bilirubin total, sebagian besar yang tidak terkonjugasi. Hiperbilirubinemia
terjadi
sekitar
70%
pasien
dengan
cardiac
sirosis.
Hiperbilirubinemia yang berat mungkin dapat terjadi pada pasien dengan gagal jantung kanan yang berat dan akut. Meskipun terjadi deep jaundice, serum alkaline phospatase level pada umumnya hanya meningkat sedikit sehingga dapat membedakan cardiac sirosis
dengan
ikterus
obstruksi.
Serum
aminotransferase
level
menunjukkan
peningkatan ringan, kecuali terjadi hepatitis iskemia, dimana dapat terjadi peningkatan serum aminotransferase (AST dan ALT) yang signifikan. Prothrombin time dapat sedikit terganggu, albumin dapat turun dan serum ammonia level dapat meningkat. Serologi hepatitis virus perlu dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan adanya virus tersebut. Diagnosa paracentesis cairan asites pada congestive hepatopathy menunjukkan tingginya protein dan gradien serum albumin >1,1g/dL. Hal ini menunjukkan konstribusi dari hepatic lymph dan hipertensi portal. Perbaikan LFT setelah pengobatan penyakit jantung mendukung diagnosa congestive hepatopathy. 2 Pemeriksaan radiologi
Pemeriksaan radiologi yang menunjang pemeriksaan cardiac sirosis: - Abdominal Doppler ultrasonography : dipertimbangkan bila klinis terdapat asites, nyeri perut kuadran kanan atas, ikterus dan/atau serum LFT abnormal yang refrakter terhadap pengobatan gagal jantung yang mendasari. Pemeriksa an ini dilakukan untuk mencari diagnosa alternatif seperti sindroma Budd-Chiari.8 - CT scan dan MRI : Pemeriksaan ini dapat menunjukkan cardiac cirrhosis, termasuk hepatomegali, hepatic congestion, pembesaran vena cava inferior dan splenomegali. 8 Pemeriksaan radiologi untuk menunjang pemeriksaan:
11
- X foto dada - Transthoracic Echocardiogram dengan Doppler : - Radionuclide imaging dengan thallium atau technetium merupakan pemeriksaan noninvasif yang berarti. Tujuannya untuk mengidentifikasi reversible cardiac ischemia pada pasien cardiac cirrhosis pada gagal jantung kompensasi atau dekompensasi. - CT scan dan MRI
Pemeriksaan Histopatologi
Biopsi hati dapat membantu menegakkan diagnosa. Patologi pada kelainan ini dikenal dengan istilah nutmeg liver. Istilah ini dikarenakan penampilan hati pada congestive hepatopathy merupakan perpaduan 2 area, yakni area kontras berwarna merah yang diakibatkan sinusoidal congestion dan perdarahan pada area nekrosis di sekeliling vena hepatika yang membesar, serta area berwarna kekuningan
yang
merupakan area hati normal atau fatty liver tissue.8 - Congestive hepatopathy : terjadi penyatuan darah merah di dekat vena sentral dari beberapa vena sentral dari beberapa lobulus. Dalam proses ini fibrosis terjadi dari dalam ke luar lobulus. - Sirosis alkoholik : Alkohol yang berasal dari usus, awal bersentuhan dengan hepatosit di portal triad, oleh karena itu yang pertama terpengaruh toksisitas alkohol adalah hepatosit. Fibrosis akan terbentuk dari bagian luar ke dalam lobus, lobulus sendiri terhindar dari kerusakan. - Sirosis hati karena virus : virus hepatitis, utamanya hepatitis B menyebabkan nekrosis luas hati, kerusakan meliputi lobulus dan interstitium sehingga jaringan sulit dikenali. GAMBAR 3A. Congestive Hepatopathy
12
GAMBAR 3B. Sirosis Alkoholik
GAMBAR 3C. Sirosis karena virus
VII. DIAGNOSA BANDING
- Veno-occlusive disease : obstruksi pada sinusoid hati dan venul terminal. Kelainan ini disebabkan oleh kerusakan endotel sinusoid karena Hematopoietic Stem Cell Transplantation, kemoterapi, radioterapi abdominal dan pyrrolizidine alkaloids 8 - Sindroma Budd-Chiari : obstruksi dari vena hepatik ke ujung superior vena cava inferior. Kelainan ini disebabkan trombosis vena hepatik, pembuntuan vena cava inferior, kompresi vena cava inferior oleh tumor, kista, abses. - Hepatitis iskemik :
membedakan congestive hepatopathy dan hepatitis iskemik
sangatlah penting. Hepatitis iskemik dapat terjadi karna nekrosis hepatoseluler massive yang disebabkan oleh shock kardiogenik atau ketidakseimbangan hemodinamik.
Biasanya
tiba-tiba
ditemukan
peningkatan
serum
hepatic
transaminase. VIII. TATALAKSANA
Pengobatan penyakit dasar sangat penting untuk manajemen congestive hepatopathy. Ikterus dan asites biasanya respon dengan baik terhadap diuresis. Jika gagal jantung diobati dengan sukses, awal perubahan histologi cardiac sirosis dapat diatasi dan bahkan cardiac fibrosis mungkin secara histologis dan klinis mengalami
13
regresi. Setelah pasien dalam kondisi stabil, dapat diberikan beta bloker dan ACEinhibitor apabila penyebab gagal jantung berasal dari ventrikel kiri. Spironolactone dapat diberikan apabila pasien sudah termasuk NYHA kelas III at au IV. Untuk diet, dapat disarankan pasien untuk mengikuti diet rendah garam, dan diet tinggi protein apabila kadar albumin dalam tubuh pasien rendah dan terdapat ascites atau oedem. IX.PROGNOSIS
Penderita dengan congestive hepatopathy meninggal terbanyak diakibatkan oleh penyakit jantung itu sendiri. Kelainan hati jarang memberi konstribusi pada morbiditas dan mortalitas pasien congestive hepatopathy. Tidak seperti pasien sirosis hati, pasien dengan cardiac cirrhosis jarang menyebabkan komplikasi serius seperti perdarahan varises esofagus. Congestive hepatopathy yang mengakibatkan hepatocellular carcinoma jarang dilaporkan. Namun, insiden hepatocellular carcinoma dan gagal hati karena congestive hepatopathy kemungkinan meningkat diakibatkan peningkatan survival pasien ini dengan kemajuan dalam pengobatan gagal jantung. 2
14
BAB III KESIMPULAN
Cardiac sirosis merupakan kelainan hati yang sulit dibedakan dari sirosis hati primer karena klinisnya relatif tidak spesifik. Definisinya masih diperdebatkan. Ditandai dengan trias adanya gejala klinis gagal jantung (terutama gagal jantung kanan), tes fungsi hati yang abnormal dan tidak ditemukan penyebab lain dari disfungsi hati. Fibrosis pada congestive hepatopathy tidak tepat disebut cardiac cirrhosis, tetapi istilah cardiac cirrhosis banyak digunakan untuk congestive hepatopathy dengan atau tanpa fibrosis hati Diagnosis ditegakkan dari manifestasi klinis didukung dengan laboratorium penunjang dan pemeriksaan tambahan. Terapi terpenting adalah mengobati penyakit dasarnya. Prognosa cardiac sirosis jarang meningkatkan morbiditas dan mortalitas.
15
DAFTAR PUSTAKA 1. Myers RP, Cerini R, Sayegh R, Moreau R, Degott C, Lebrec D, Lee SS. 2003. Cardiac hepatopathy: clinical, hemodynamic, and histologic characteristics and correlations. Hepatology. 37:393-400 2. Bayraktar UD, Seren S, Bayraktar Y. 2007. Hepatic venous outflow obstruction: three similar syndromes. World J Gastroenterol (13913): 1912-1927 3. Allen LA, Felker GM, Pocock S, McMurray JJV, Pfeffer MA, Swedberg K, Wang D, Yusuf S, Michelson EL, Granger CB. 2009. Liver function abnormalities and outcome in patients with chronic heart failure: data from the candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM) program. European Journal of Heart Failure 11:170-177 4. Giallourakis CC, Rosenberg PM, Friedman LS. 2002. The liver in heart failure(Abstract). Clin Liver Dis 6 (4): 947 – 67 5. Snell R. Anatomi Abdomen. Dalam: Anatomi Klinik Untuk Mahasiswa
Kedokteran. Jakarta: EGC; 1997 p. 240-44 6. Guyton. Hall. Sistem Pencernaan. Dalam: Fisiologi Kedokteran. Jakarta : EGC; 2002 p. 7. Ardini DNE. 2007. Perbedaan etiologi gagal jantung kongestif pada usia lanjut dengan usia dewasa di rumah sakit dr. Kariadi januari-desember 2006(Abstrak). UNDIP
8. Chung R, Daniel KP. Cirrhosis and It’s Complications. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, et al., editors. Harrison's Principle of Internal Medicine. 16thed. New York: McGraw-Hill; 2005 p.18581869.
16
