REFERAT ANESTESI Propofol: Farmakologi dan Penggunaan Klinis
Disusun oleh: Yoshua 11 !1" #$
Pem%im%ing: dr& 'ari Krisdi(an)o* Sp& An&
KEPANITERAAN K+INIK I+,- ANESTESI R-,A' SAKIT ,ARDI RA'AYK-D-S !1.
PENDA'-+-AN
Induksi anestesi adalah pemberian obat atau kombinasi obat pada saat dimulainya anestesi yang menyebabkan suatu stadium anestesi umum atau suatu fase dimana pasien melewati dari sadar menjadi tidak sadar. Tahap awal dari anestesi umum adalah induksi anestesi yang dapat dilakukan dengan penyuntikan agen induksi secara intramuskular, intranasal, intravena, maupun secara inhalasi. Idealnya induksi harus berjalan dengan lembut dan cepat, ditandai dengan hilangnya kesadaran. Keadaan ini dinilai dengan tidak adanya respon suara, hilangnya refleks bulu mata, dan hemodinamik tetap stabil. Salah satu obat anestesi intravena yang sering digunakan dalam induksi anestesi adalah propofol karena propofol mempunyai onset yang cepat, durasi yang singkat, dan waktu pulih yang cepat. SIFAT FISIK DAN KI,IA
Propofol sedikit larut dalam air dengan p sekitar ! " #,$. Propofol memiliki nama kimia %,!"diisopropilfenol dan struktur kimia sebagai berikut&
'ambar (. Struktur kimia Propofol
Propofol termasuk dalam golongan alkylphenol yang memiliki efek hipnotik. 'olongan alkylphenol berbentuk seperti minyak dalam suhu ruangan dan tidak mudah larut dalam air, namun mudah larut dalam lemak. Propofol yang mula"mula diformulasikan oleh )remophor *+ ditarik dari tahap uji klinis karena insidensi reaksi anafilaksis tinggi. Kemudian propofol ( mg-m+ kembali diperkenalkan dengan formula baru, yaitu berupa emulsi lecithin telur. *mulsi ini mengandung ( minyak kacang kedelai, %.%$ gliserol, dan (.% fosfatida telur. *mulsi ini juga ditambah dengan disodium edetate .$ sebagai penghambat tumbuhnya bakteri dalam emulsi. /ormulasi propofol ini memiliki p 0 dan terlihat berwarna seperti susu. Propofol yang diproduksi pada umumnya stabil pada suhu ruangan dan tidak sensitif terhadap cahaya. 1pabila propofol butuh diencerkan, maka 2
propofol dapat diencerkan dengan larutan 2e3trose $ 4ater. Pengenceran ini dapat menyebabkan perubahan sedikit pada farmakokinetik, membongkar emulsi dan degradasi spontan dari propofol, menyebabkan perubahan efek far makologis. ( 5asa sakit dirasakan pada 6% hingga !0 pasien yang disuntik pada pembuluh vena kecil di tangan. 5asa sakit ini dapat diminimalisir dengan melakukan penyuntikan pada pembuluh vena besar dan pemberian lidokain atau obat analgesik opiod lainnya seperti fentanyl. 7anyak juga obat lain yang dapat digunakan untuk mengurangi rasa sakit saat disuntik, seperti metoprolol, granisetron, dolasetron, dan thiopental. % FAR,AK/DINA,IK
Propofol memiliki efek hipnotik sebagai akibat dari fungsi inhibisi pada neurotransmitter '171 melalui reseptor '1711. 5eseptor '1711 adalah channel ion dengan gerbang ligan yang berpasangan dengan channel klorida integral, dan aktivasi reseptor menyebabkan peningkatan konduktivitas ion klorida dan hiperpolarisasi membran postsinaptik. 5eseptor '1711 tersebar di sistem saraf pusat.6 Propofol meningkatkan mekanisme aksi '171 pada reseptor '171 1 berdasarkan hasil tes elektrofisiologi. Propofol memperpanjang arus inhibisi postsynaptic dari reseptor '1711, menunjukkan bahwa efek propofol dikaitkan dengan peningkatan transmisi sinaps inhibisi. Propofol pada konsentrasi tinggi akan membuka reseptor '171 1 tanpa adanya '171. Propofol memperlambat desensitisasi dari reseptor '171 1, merupakan suatu aksi penting
saat aktivasi sinaps inhibisi yang cepat dan berulang. Penemuan menunjukkan
bahwa barbiturat, steroid, dan propofol bekerja di tempat yang berbeda pada reseptor '1711. Kerja propofol pada reseptor '171 1 tidak dapat dilawan oleh antagonis reseptor ben8odia8epin. al ini menunjukkan bahwa propofol bekerja di tempat yang berbeda dengan reseptor ben8odia8epin.6 *fek propofol pada reseptor '171 1 tergantung dari konsentrasi. Propofol dalam konsentrasi rendah 9("( µ:; memungkinkan aktivasi '171, sedangkan dalam konsentrasi sedang propofol langsung mengaktivasi pembukaan channel. *fek"efek ini terjadi dalam batas konsentrasi yang diukur dalam darah manusia ketika anestesi menggunakan propofol. al ini berarti bahwa pada konsentrasi propofol yang sesuai dengan penggunaan klinis dapat meningkatkan konduktivitas ion klorida, sedangkan konsentrasi berlebih menyebabkan desensitisasi reseptor '1711 dengan penekanan pada sistem inhibisi. 6 3
Propofol juga mempengaruhi mekanisme transmisi '171ergic presinaptik. 2ata menunjukkan bahwa inhibisi uptake '171 yang menyebabkan akumulasi '171 di sinaps berperan dalam anestesi yang diinduksi dengan propofol. Propofol menghambat uptake <6='171 secara dose-dependent , non kompetitif, dan reversible, namun tidak mengubah pelepasan <6='171 yang distimulasi oleh ion K >. Inhibisi ini tergantung oleh ion )a %> dan aksi anestesi umum dari propofol memfasilitasi transmisi '171ergic melalui mekanisme presinaptik dan postsinaptik.6 FAR,AK/KINETIK
Propofol dengan cepat diabsorbsi tubuh dan didistribusikan dari darah ke jaringan. 2istribusi propofol melalui % fase. /ase kedua merupakan fase yang lebih lambat karena terjadi metabolisme di hati yang signifikan 9konjugasi; sebelum diekskresi lewat urin. Kurang lebih % dari dosis yang diberikan diekskresi melalui feses. Propofol dapat menembus plasenta dan diekskresi melalui susu.? Propofol didegradasi di hati melalui metabolisme oksidatif hepatik oleh cytochrome P"?$. :etabolisme propofol tidak hanya melalui sistem hepatik, melainkan juga ekstrahepatik. :etabolisme hepatik lebih cepat dan lebih banyak menimbulkan inaktivasi obat dan terlarut air sementara metabolisme asam glukoronat diekskresikan melalui ginjal. Propofol membentuk ?"hydro3ypropofol oleh cytochrome P"?$. Propofol yang berkonjugasi dengan sulfat dan glukoronide menjadi tidak aktif dan bentuk ?"hydro3ypropofol yang memiliki (-6 efek hipnotik. Kurang dari ,6 dosis obat diekskresikan melalui urin. 4aktu paruh propofol adalah 6 menit hingga (.$ jam. ? :eskipun metabolisme propofol cepat, tidak ada bukti yang menunjukkan adanya gangguan eliminasi pada pasien sirosis hepatis. Konsentrasi propofol di plasma sama antara pasien yang meminum alkohol dan yang tidak. 2isfungsi ginjal tidak mempengaruhi metabolisme bersihan propofol dan selama pengamatan lebih dari 6? tahun, metabolisme propofol dimetabolisme di urin hanya %? jam pertama. Pasien yang berusia lebih dari ! tahun menunjukkan penurunan bersihan plasma propofol dibandingkan pasien dewasa. Kecepatan bersihan propofol mengkonfirmasi bahwa obat ini dapat digunakan secara terus menerus intravena tanpa efek kumulatif. Propofol mampu melewati sirkulasi plasenta namun secara cepat dibersihkan dari sirkulasi fetus.?
4
EFEK PADA SISTE, /R0AN 1& Efek pada susunan saraf pusa)
Propofol menurunkan Cerebral Metabolism Rate terhadap oksigen 9)5:@ %;, aliran darah, serta tekanan intrakranial 9TIK;. Pada pasien dengan TIK normal terjadi penurunan TIK 96 ; yang berhubungan dengan penurunan sedikit tekanan perfusi serebral 9( ;. Pemberian fentanyl dosis rendah bersama dengan propofol dosis suplemen mencegah kenaikan TIK pada intubasi endotrakeal. $ Penggunaan propofol sebagai sedasi pada pasien dengan lesi yang mendesak ruang intra kranial tidak akan meningkatkan TIK. 2osis besar propofol mungkin menyebabkan penurunan tekanan darah yang diikuti penurunan tekanan aliran darah ke otak. 1utoregulasi cerebral sebagai respon gangguan tekanan darah dan aliran darah ke otak yang mengubah Pa)@ % tidak dipengaruhi oleh propofol. 1kan tetapi, aliran darah ke otak dipengaruhi oleh Pa)@ % pada pasien yang mendapatkan propofol dan mida8olam. Propofol menyebabkan perubahan gambaran **' yang mirip pada pasien yang mendapatkan thiopental. Propofol tidak mengubah gambaran **' pasien kraniotomi. :irip seperti mida8olam, propofol menyebabkan gangguan ingatan sedangkan fentanyl tidak memiliki efek gangguan ingatan. $ & Efek pada sis)em respirasi
Propofol menyebabkan bronkodilatasi pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik. Terdapat resiko apnea sebesar %$"6$ pada pasien yang mendapat propofol. Pemberian agen opioid sebagai premedikasi meningkatkan resiko apnea. Infus propofol menurunkan volume tidal dan frekuensi pernapasan. 5espon pernapasan menurun terhadap keadaan peningkatan karbon dioksida dan hipoksemia. Propofol menyebabkan bronkokontriksi dan menurunkan resiko terjadinya whee8ing pada pasien asma. Konsentrasi sedasi propofol menyebabkan penurunan respon hiperkapneia akibat efek terhadap kemoreseptor sentral.$
& Efek pada sis)em kardio2askuler 5
Propofol lebih menurunkan tekanan darah sistemik dari pada thiopental. Penurunan tekanan darah ini juga dipengaruhi perubahan volume kardiak dan resistensi pembuluh darah. 5elaksasi otot polos pembuluh darah disebabkan hambatan aktivitas simpatis vasokontriksi. Stimulasi langsung laringoskop dan intubasi trakea membalikkan efek propofol terhadap tekanan darah. Propofol juga menghambat respon hipertensi selama pemasangan laryngeal mask airways. Sebagai tambahan A%@ tidak mengubah respon tekanan darah pada pasien yang diberikan propofol. Suatu penekan respon misalnya ephedrin dapat dimanfaatkan pada pasien ini. $ 7radikardi dan asistol pernah dilaporkan pada pasien yang mendapatkan propofol sehingga disarankan obat antikolinergik untuk mengatasi stimulasi ke nervus vagus. Propofol sebenarnya juga meningkatkan respon syaraf simpatis dalam skala ringan dibandingkan saraf parasimpatis sehingga terjadi dominasi saraf parasimpatis.$ 5esiko kematian karena bradikardia selama anestesi propofol sebesar (,?-(.. 7entuk bradikardi yang parah dan fatal pada anak di I)B ditemukan pada pemberian sedasi propofol yang lama. 1nestesi propofol dibandingkan anestesi lain meningkatkan refleks oculokardiak pada pembedahan strabismus anak selama pemberian antikolinergik.$ 5espon denyut jantung selama pemberian atropin intravena berbeda tipis pasien yang mendapat propofol dan pasien yang sadar. Penurunan respon atropin terjadi karena propofol menekan aktifitas saraf simpatis. Pengobatan propofol yang menginduksi
bradikardia
adalah dengan pemberian
beta
agonis contohnya
isoproterenol.$ "& Efek pada fungsi hepar dan gin3al
Propofol tidak mengganggu fungsi hepar dan ginjal yang dinilai dari en8im transamin hati dan konsentrasi kreatinin. Infus propofol yang lama menimbulkan luka pada sel hepar akibat asidosis laktat. Infus propofol yang lama menyebabkan urin berwarna kehijauan akibat adanya rantai phenol. Aamun perubahan warna urin ini tidak mengganggu fungsi ginjal. Aamun, ekskresi asam urat meningkat pada pasien yang mendapatkan propofol yang ditandai dengan urin yang keruh, terdapat kristal asam urat, p dan suhu urin yang rendah. *fek ini menandai gangguan ginjal akibat propofol.$ 6
.& Efek pada )ekanan in)raokular
Pembedahan laparaskopi dinilai berhubungan dengan peningkatan TI@ dan posisi pasien saat laparoskopi meningkatkan resiko hipertensi okular. Pada kasus ini propofol menurunkan TI@ segera setelah induksi dan s elama tindakan intubasi trakea. Penurunan TI@ ini meningkat pada pasein yang juga mendapatkan isofluran. $ 4& Efek pada koagulasi
Propofol tidak mengganggu koagulasi dan fungsi trombosit. Aamun ada laporan yang menunjukkan bahwa emulsi propofol yang bersifat hidrofobil mempengaruhi koagulasi darah dan menghambat agregasi trombosit mel alui pengaruh mediator inflamasi lipid termasuk trombo3an 1% dan faktor"faktor pengaktivasi platelet-platelet"activating factor 9P1/;.$ #& Aplikasi Terapeu)ik Nonhipno)ik
a. *fek antiemetik Insiden mual dan muntah post operasi menurun pada pasien yang diberikan propofol. 2osis subhipnotik propofol 9("($ mg IC; mungkin digunakan untuk mengobati rasa mual dan muntah terutama jika bukan disebabkan rangsangan nervus vagus. Selama masa postoperasi, keuntungan propofol adalah onset kerja yang cepat dan tiada efek samping obat yang serius. Propofol memiliki efek umum dalam menatalaksana mual dan muntah pada konsentrasi yang tidak menimbukan efek sedasi. *fek antiemetik timbul pada pemberian propofol ( mg diikuti dengan ( mikrogram-kg77-menit. 2osis subhipnotik propofol efektif menatalaksana rasa mual dan muntah akibat kemoterapi. Ketika induksi dan mempertahankan anestesi, penggunaan propofol lebih efektif daripada pemberian ondansentron.$ b. *fek anti pruritus Propofol ( mg IC efektif untuk menatalaksana pruritus yang dihubungkan dengan opioid neura3is atau kolestasis. Kualitas analgesia tidak dipengaruhi propofol. :ekanisme efek antipruritus berhubungan kemampuan obat menekan aktifitas spinal.$
7
c. 1ktivitas antikonvulsan Propofol merupakan antiepileptik dengan merefleksi '171 mediated presinaps dan postsinaps inhibition dari kanal ion klorida. 2osis propofolD ( mg-kg77 IC menurunkan durasi kejang 6$"?$ pada pasien yang mengalami elektrokonvulsif.$ d. Attenuation 7ronkokonstriksi 2ibandingkan thiopental, propofol menurunkan prevalensi terjadinya mengi-wheezing setelah induksi dengan anestesia dan intubasi trakea pada pasien tanpa riwayat asma dan pasien dengan riwayat asma. /ormula baru propofol menggunakan metabisulfit yang menimbulkan bronkokontriksi pada pasien asma. Pada studi di hewan, propofol tanpa metabisulfit menimbulkan stimulus ke nervus vagus yang menginduksi bronkokontriksi dan metabisulfit sendiri dapat meningkatkan kurang responnya saluran pernapasan. Setelah intubasi trakea, pasien dengan riwayat merokok, resistensi saluran pernapasan meningkat pada pasien yang mendapat propofol dan metabisulfit serta ethylenediaminetetraacetic 9*2T1;. Sehingga penggunaan bahan pengawet propofol meningkatkan resiko terjadinya bronkokontriksi. Propofol yang menginduksi bronkokontriksi pernah dilaporkan pada pasien dengan riwayat alergi.$ PEN00-NAAN K+INIS
Propofol menjadi pilihan obat induksi terutama karena cepat dan efek mengembalikan kesadaran yang komplit. Infus intravena propofol dengan atau tanpa obat anestesi lain menjadi metode yang sering digunakan sebagai sedasi atau penyeimbang atau anestesi total iv. Penggunaan propofol melalui infus secara terus menerus sering digunakan di ruang I)B. 1& Induksi Anes)esi
2osis induksi propofol pada pasien dewasa adalah (,$"%,$ mg-kg77 intravena dengan kadar obat %"$ Eg-ml menimbulkan turunnya kesadaran yang bergantung pada usia pasien. :irip seperti barbiturat, anak"anak membutuhkan dosis induksi yang lebih besar tiap kilogram berat badannya yang mungkin disebabkan volum distribusi yang besar dan kecepatan bersihan yang lebih. Pasien lansia membutuhkan dosis 8
induksi yang lebih kecil 9%$"$; sebagai akibat penurunan volume distribusi dan bersihan plasma. Kesadaran kembali saat kadar propofol di plasma sebesar (,"(,$ Eg-ml. Kesadaran yang komplit tanpa gejala sisa SSP merupakan karakter dari propofol dan telah menjadi alasan menggantikan thiopental sebagai induksi anestesi pada banyak situasi klinis.(,! & Sedasi In)ra2ena
Sensitive half-time dari propofol walau diberikan melalui infus yang terus menerus, kombinasi efek singkat setara memberikan efek sedasi. Pengembalian kesadaran yang cepat tanpa gejala sisa serta insidens rasa mual dan muntah yang rendah membuat propofol diterima sebagai metode sedasi. 2osis sedasinya adalah %$" ( Eg-kg77-menit secara intravena dapat menimbukan efek analgesik dan amnestik. Pada beberapa pasien mida8olam atau opioid dapat dikombinasikan dengan propofol melalui infus. Sehingga intensitas nyeri dan rasa tidak nyaman menurun. (,! Propofol yang digunakan sebagai sedasi selama ventilasi mekanik di I)B pada beberapa populasi termasuk pasien post operasi 9bedah jantung dan bedah saraf; dan pasien yang mengalami cedera kepala. Propofol juga memiliki efek antikonvulsan, dan amnestik. Setelah pembedahan jantung, sedasi propofol mengatur respon hemodinamik post operasi dengan menurunkan insiden dan derajat takikardi dan hipertensi. 1sidosis metabolik, lipidemia, bradikardia, dan kegagalan myokardial yang progresif pada beberapa anak yang mendapatkan sedasi propofol selama penanganan gagal napas akut di I)B.(,! & Pemeliharaan5 Maintenance Anes)esia
2osis tipikal anestesi ("6 Eg-kg77-menit IC sering di kombinasikan dengan opioid kerja singkat. 4alaupun propofol diterima sebagai anestesi prosedur bedah singkat, tetapi propofol lebih sering digunakan untuk operasi yang lama 9F%jam; dipertanyakan mengingat harga dan efek yang sedikit berbeda pada waktu kembalinya kesadaran dibandingkan standar teknik anestesi inhalasi. 1nestesi umum dengan propofol dihubungkan dengan efek yang minimal pada rasa mual dan muntah post operasi, pengembalian kesadaran.(,! EFEK SA,PIN0 DAN K/NTRAINDIKASI
9
Induksi anestesi dengan propofol dikaitkan dengan beberapa efek samping, termasuk nyeri saat injeksi, myoklonus, apnea, penurunan tekanan darah arterial dan yang jarang adalah trombophlebitis pada vena lokasi injeksi propofol. Ayeri dapat direduksi dengan pemilihan vena yang besar, mengindari vena di dorsum manus, dan menambahkan lidokain pada larutan propofol. *fek samping yang paling signifikan adalah penurunan tekanan darah sistemik. Penambahan opioid sebelum induksi cenderung menambah penurunan tekanan darah. :ungkin pemberian dengan dosis lebih kecil dan cara pemberian pelan serta rehidrasi yang adekuat akan mengatasi penurunan tekanan darah. 7erlawanan dengan hal tersebut, efek laringoskopi dan intubasi endotrakeal dan peningkatan :1P, denyut nadi dan tahanan vascular sistemik kurang signifikan pada propofol jika dibandingkan dengan thiopental. 0 Sindroma infus Propofol 9 Propofol infusion syndrome; jarang terjadi namun letal, dikaitkan dengan infuse propofol $ mg-kg-jam atau lebih dari ?# jam atau lebih. 'ejala klinik berupa kardiomiopati dengan gagal jantung akut, asidosis metabolik, miopati skeletal, hiperkalemia, hepatomegali dan lipemia. 7ukti yang ada menunjukkan kemungkinan sindrom ini disebabkan kegagalan metabolisme asam lemak bebas yang disebabkan masuknya asam lemak bebas ke mitokondria dan gangguan rantai respirasi mitokondria. 0 Gika terjadi overdosis, pemberian injeksi harus segera dihentikan karena kemungkinan besar dapat menyebabkan depresi kardiorespiratori harus ditangani dengan ventilasi menggunakan oksigen. 2epresi kardiovaskular mungkin memerlukan pengubahan posisi pasien dengan menaikkan kaki asien, meningkatkan laju aliran infus, dan pemberian obat anti kolinergik.0 Propofol dikontraindikasikan bagi pasien dengan hipersensitivitas pada obat atau bahan penyusun obat. Propofol injeksi juga dikontraindikasikan bagi pasien alergi terhadap telur, produk telur, kedelai atau produk kedelai. 0
DAFTAR P-STAKA 10
(. :iller 52, et al. :illerHs anesthesia. 0 th ed. Philadephia& )hurcill +ivingstone %(.p0%" #. %. 7arash P', )ullen 7/, Stoelting 5K, )ahalan :K, Stock :). )linical anesthesia. ! th ed. Philadelphia& +ippincott 4illiams J 4ilkins, %.p.?$("6. 6. Schuttler G, Schwilden . :odern anesthetics. 7erlin& Springer"Cerlag 7erlin eidelberg, %#.p.%%#"6%. ?. +atief S1, Suryadi K1, 2achlan :5. Petunjuk praktis anestesiologi. *d"%. Propofol. Gakarta& 7agian 1nestesiologi dan Terapi Intensif /akultas Kedokteran Bniversitas Indonesia %%. $. Katty :K, Perry ):. Propofol& 1 review is used in intesive care sedation of adults. Aew Lealand& 1dis International +imited %6 (0 9?;& %6$"%0%. !. :arik P*. Propofol& therapeutic indications and side"effect. )urr Pharm 2es %? (9%;& 6!6"?. 0. Tim Penulis /K BI. /armakologi dan terapi. *d"$. Gakarta& 7alai Penerbit /KBI, %(%.hal.(6?,!.
11
