B agi an I lmu lmu Ke K edokter kter an Ji J i wa F K I K Univ Uni versit rsi tas Tadula Tadulako ko R uma umah Sa S aki t Da D aer ah Ma M adani
November 2017
REFERAT “
EFEK SAMPING OBAT ANTI MANIA
”
Nama
:
Ni Putu Mona Aryati
Stambuk
:
N 111 17 089
Pembimbing Klinik
:
dr. Fatmawati, M.Kes, SP.KJ
DEPARTEMEN ILMU KEDOKTERAN JIWA FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS TADULAKO PALU 2017
BAB I PENDAHULUAN
Psikiatri adalah salah satu cabang ilmu kedokteran, yang mempelajari manusia secara utuh (body (body and mind ), ), tidak hanya masalah fisik, fisiologi, atau patologi yang terjadi saja, tetapi juga melihat hubungan individu dengan lingkungannya. Terapi yang dilakukan terhadap penderita gangguan jiwa bersifat eklektik-holistik,
yaitu
komprehensif
meliputi
bidang
organobiologik,
psikoedukatid, sosiokultural dan spiritual serta selalu mengikuti kaedah-kaedah ilmu kedokteran yang mutakhir. Dalam setiap kondisi tidak mudah untuk menentukan aspek mana yang harus lebih diprioritaskan. Istilah biological priority and psychological supremacy supremacy sebenarnya bukan dimaksudkan untuk menempatkan satu diatas yang lain, tetapi memperlakukannya sebagai proses berkesinambungan yang tidak terpisahkan. terpisahkan. 1 Psikofarmaka atau obat psikotropik adalah obat yang bekerja secara selektif pada system saraf pusat (SSP) dan mempunyai efek utama terhadap aktivitas mental dan perilaku, digunakan untuk terapi gangguan psikiatrik yang berpengaruh terhadap taraf kualitas hidup pasien. Mania merupakan gangguan mood atau perasaan ditandai dengan aktivitas fisik yang berlebihan dan perasaan gembira yang luar biasa yang secara keseluruhan tidak sebanding dengan peristiwa positif yang terjadi. Hal ini terjadi dalam jangka waktu paling sedikit satu minggu hampir setiap hari terdapat keadaan afek (mood, suasana perasaan) yang meningkat ekspresif atau irita bel. Suatu episode
meningkatnya afek seseorang yang yang jelas, abnormal,
menetap, ekpansif, atau iritabel. Afek yang abnormal ini membuat fungsi harian pasien menjadi terganggu karena gangguan pada daya pertimbangan lingkungan. Tugas utama bagi dokter adalah menemukan gangguan episode mania ini. Pasien mania yang tidak dirawat seringkali mengkonsumsi alcohol secara berlebihan (interlokal di pagi hari). Mereka juga suka berjudi secara
1
patologik, buka baju di tempat umum, mengenakan baju atau perhiasan yang warnanya sangat mencolok. Tujuan dari penatalaksanaan mania adalah menekan secara menyeluruh semua gejala-gejala yang muncul dan mengembalikan pasien ke keadaaan dan status mental sebelumnya (keadaan paling baik). Mood, pikiran, dan kebiasaan harus dikembalikan ke kondisi normal, meskipun beberapa gejala mempunyai tingkat keparahan yang berbeda. Mekanisme kerja obat antipsikotik tipikal seperti haloperidol dan chlorpromazin adalah memblokade dopamin pada reseptor pasca sinaptik neuron di otak, khususnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (Dopamin D2 reseptor antagonists). Dengan adanya
mekanisme kerja tersebut maka
penggunaan haloperidol mempunyai potensi yang besar untuk menimbulkan efek samping diantaranya berupa gejala ekstrapiramidal. Gejala ekstrapiramidal ini dapat berupa parkinsonisme (hipokinesia, kekakuan anggota tubuh, tremor tangan dan keluar air liur berlebihan, gejala ’rabbit syndrome’), akathisia, dystonia akut, dyskinesia
tardive,
sindroma
neuroleptika
maligne.
Efek
merugikan
parkinsonisme terjadi pada kira-kira 25% pasien yang diobati dengan antipsikotik khususnya haloperidol, biasanya dalam 5-90 hari setelah terapi awal. Setiap obat mempunyai kemungkinan untuk menyebabkan efek samping (ESO). Seperti halnya efek farmakologi, efek samping obat juga merupakan hasil interaksi antara molekul obat dengan sistem biologik tubuh. Risiko efek samping obat tidak dapat dihilangkan sama sekali, tetapi dapat ditekan dan dikurangi seminimal mungkin dengan mengetahui kondisi yang mendorong terjadinya efek samping, sifat obat, serta cara pemakaian obat dan aturan dosis yang tepat.
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
A. DEFINISI
Mania merupakan gangguan mood atau perasaan ditandai dengan aktivitas fisik yang berlebihan dan perasaan gembira yang luar biasa yang secara keseluruhan tidak sebanding dengan peristiwa positif yang terjadi. Hal ini terjadi dalam jangka waktu paling sedikit satu minggu hampir setiap hari terdapat keadaan afek (mood, suasana perasaan) yang meningkat ekspresif atau iritabel.2 Sindroma mania disebabkan oleh tingginya kadar serotonin dalam celah sinaps neuron, khususnya pada sistem limbik, yang berdampak terhadap
“dopamine
receptor
supersensitivity”.
Lithium
karbonat
merupakan obat pilihan utama untuk meredakan sindroma mania akut dan profilaksis terhadap serangan sindroma mania yang kambuh pada gangguan afektif bipolar. 2 Bentuk mania yang lebih ringan adalah hipomania. Mania seringkali merupakan bagian dari kelainan bipolar (penyakit manikdepresif). Beberapa orang yang tampaknya hanya menderita mania, mungkin sesungguhnya mengalami episode depresi yang ringan atau singkat. Baik mania maupun hipomania lebih jarang terjadi dibandingkan dengan depresi. Mania dan hipomania agak sulit dikenali, kesedihan yang berat dan berkelanjutan akan mendorong seseorang untuk berobat ke dokter, sedangkan kegembiraan jarang mendorong seseorang untuk berobat ke dokter karena penderita mania tidak menyadari adanya sesuatu yang salah dalam keadaan maupun perilaku mentalnya. 1
3
B. OBAT ANTI MANIA PENGGOLONGAN
GENERIK
NAMA DAGANG
haloperidol MANIA AKUT
carbamazepin Valpoic acid Divalproex Na Lithium Carbonate
PROFILAKSIS MANIA
Haldol serenace Govoli Tegretol Bamgetol Depakene Depakote
1. HALOPERIDOL
Haloperidol pasien
psikosis
berguna yang
untuk karena
menenangkan hal
keadaan
tertentu tidak
dapat
mania diberi
fenotiazin. Reaksi ekstrapiramidal timbul pada 80 % pasien yang diobati haloperidol.12 Haloperidol memperlihatkan efek antipsikotik yang kuat dan efektif untuk mania dan skizofrenia. Efek penotiazin piperazin dan butiropenon berbeda secara kuantitatif karena butiropenon selain menghambat efek dopamin, juga meningkatkan turn over raten ya.
9
1. Indikasi Haloperidol diindikasikan pada keadaan - Psikosis akut dan kronis - Halusinasi pada skizofrenia - Kelainan sikap dan tingkah laku pada anak Haloperidol menenangkan dan menyebabkan tidur pada orang yang mengalami eksitasi. Efek sedatif haloperidol kurang kuat dibanding klorpromazin (CPZ), sedangkan efek haloperidol terhadap EEG menyerupai CPZ yakni memperlambat gelombang teta. Haloperidol dan CPZ sama kuat menurunkan ambang rangsang konvulsif. Haloperidol menghambat sistem dopamin dan
4
hipotalamus, juga menghambat muntah yang ditimbulkan oleh apomorfin.9 Efek haloperidol terhadap sistem saraf otonom lebih kecil daripada antipsikotik lain, walaupun haloperidol dapat menyebabkan pandangan mata menjadi kabur (Blurring of Vision). Obat ini menghambat aktivitas reseptor alpa yang disebabkan oleh amin simpatomimetik, tetapi hambatannya tidak sekuat hambatan CPZ.9 Haloperidol menyebabkan hipotensi, tetapi tidak sesering dan sehebat hipotensi akibat CPZ. Haloperidol menyebabkan takikardi meskipun kelainan EKG belum pernah dilaporkan. Seperti halnya CPZ, haloperidol menyebabkan galaktore. 9 b. Dosis Sedian haloperidol terdapat dalam bentuk tablet : 0,5 mg, 1,5 mg dan 5 mg, serta dalam bentuk likuor (injeksi) : 2 mg/ml dan 5 mg/ml. Besarnya dosis tergantung kepada umur, keadaan fisik dan derajat kehebatan gejalanya.11 c. Efek samping Haloperidol menimbulkan reaksi ekstrapiramidal dengan insiden tinggi, terutama pada penderita usia muda. Efek samping ekstrapiramidal akibat penggunaan haloperidol memberikan gejala Parkinsonisme, akatisia, distonia juga bisa terjadi opistotonus dan okulogirik krisis. Pengobatan dengan haloperidol harus dimulai dengan hati-hati. Dapat terjadi depresi akibat reverse keadaan mania atau sebagai efek samping yang sebenarnya. Perubahan hematologik ringan dan selintas dapat terjadi, tetapi hanya leukopenia dan agranulositosis yang sering dilaporkan. Frekuensi kejadian ikterus akibat haloperidol rendah. Haloperidol sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil sampai obat ini terbukti tidak teratogenik. 9 Efek samping yang bisa ditimbulkan oleh haloperidol adalah tardif diskinesia. Gejala ini muncul pada pasien dengan
5
terapi jangka panjang atau muncul setelah terapi dihentikan. Risiko lebih besar terjadi pada orang tua, pada terapi dosis tinggi. Gambaran klinis yang terjadi adalah gerakan involunter dan berirama, pergerakan lidah, wajah, rahang atau mulut. Kadangkadang bisa muncul gerakan involunter pada kaki. Pengobatan yang diberikan untuk gejala tardif diskinesia antara lain adalah pemberian antiparkinson. 2. LITHIUM KARBONAT
Litium karbonat dikenal sebagai antimania atau sebagai mood stabilizer karena kerjanya terutama mencegah naik turunnya mood pada pasien dengan gangguan bipolar. Mekanisme kerja yang pasti dari litium sampai saat ini masih dalam penelitian. 12 Lithium
adalah
ion
yang
mekanisme
kerjanya
belum
dimengerti. Barangkali lithium bekerja melalui penghambatan dari enzim second messenger seperti Inositol Monophosfatase (gambar bagian kanan), dengan memodulasi Protein G (gambar bagian tengah), atau dengan penurunan signal tranduksi kaskade, yang melibatkan penghambatan dari Glycogen Syntase Kinase 3 (GSK-3) dan protein C kinase (gambar bagian kiri). Semua aktifitas dari lithium ini akan mempengaruhi terbentuknya proteksi pada saraf dan plastisitas jangka panjang dari sel saraf yang mampu mengurangi toksisitas dari hiperglutamat pada skizofrenia.3
6
Gambar 1. Mekanisme Kerja Lithium
Guideline terbaru mengatakan lithium dipakai sebagai obat lini pertama pada pasien dengan episode akut bipolar dengan depresi, yang bisa bekerja sebagai mencegah bunuh diri. Beberapa orang dengan skizofrenia yang tidak bisa mendapat antipsikotik mungkin bisa efektif dengan pengobatan lithium tersendiri .Begitu juga pasien yang agresif, lithium disini berfungsi sebagai antiagresif yang bisa digunakan untuk menangani agresifitas pada skizofrenia.4 Sediaan obat lithium ini ada yang 150 mg, 300 mg, 600 mg lithium karbonat (generik), lithium karbonat tablet (lithotabs) 450 mg Controlled-Release (CR) lithium karbonat capsul (Eskalith CR dan Lithonat), dan 8 mEq/5 mL lithium sitrat sirup. Dosis awal untuk pemakaian lithium untuk dewasa adalah 300 mg yang diminum 3 kali sehari. Jika mengalami gangguan fungsi ginjal, bisa dimulai dengan 300 mg sekali atau dua kali sehari. Dosis untuk stabilisasi biasanya 900-1200 mg per hari yang menghasilkan konsentrasi di plasma darah 0,6-1 mEq/L. Dosis pemeliharaan bisa diberikan 2-3 kali sehari atau sekali dosis yang CR. Pemberhentian obat lithium harus secara pelan-pelan untuk mengurangi kekambuhan gejala mania. 4 Efek samping yang ditimbulkan dari penggunaan lithium hampir serupa dengan efek mengonsumsi banyak garam, yakni tekanan darah tinggi, retensi air, dan konstipasi. Oleh karena itu, selama penggunan obat ini harus dilakukan tes darah secara teratur untuk menentukan kadar lithium mengingat dosis terapeutik lithium berdekatan dengan dosis toksik. Bagaimana kerja lithium sebenarnya dalam mengatasi mania belum diketahui secara pasti, diduga ion lithium menimbulkan efek menstabilkan mood dengan menghambat inositol monophosphatase (IMPase) dengan subsitusi
7
satu dari dua ion magnesium pada sisi aktif IMPase. IMPase merupakan enzim yang diyakini sebagai penyebab beberapa gangguan bipolar. 5 a. Indikasi Mengatasi episode mania. Gejala hilang dalam jangka waktu 1-3 minggu setelah minum obat. Lithium juga digunakan untuk mencegah atau mengurangi intensitas serangan ulang pasien bipolar dengan riwayat mania.5 b. Dosis Dosis lithium tergantung pada kebutuhan medis pasien, umur, berat badan dan fungsi ginjal. Dosis dari lithium berkisar antara 600-2400 mg per hari, meskipun sebagian besar pasien akan stabil pada 600-1200 mg per hari. Untuk tablet atau kapsul immediate release biasa diberikan 3 dan 4 kali sehari. Sedangkan tablet controlled release diberikan dua kali sehari, interval 12 jam. Pemberian dosis lithium harus dilakukan hati-hati dan individual, yakni berdasarkan kadar dalam serum dan respon klinis.5 Pada mania akut, pasien biasanya memberikan respon optimal terhadap lithium karbonat jika diberikan dosis 1800 mg per hari, dengan dosis terbagi. Dosis ini secara normal akan menghasilkan kadar lithium serum yang diinginkan berkisar antara 1 dan 1,5 mEq/l. Kontrol jangka panjang, kadar serum lithium yang diinginkan adalah 0,6 -1,2 mEq/l. Dosis bervariasi per individu, tapi biasanya berkisar 900 - 1200 mg per hari dalam dosis terbagi. Monitor serum dilakukan setiap dua bulan. Pada pasien yang sangat sensitif biasanya memperlihatkan tanda toksik pada kadar lithium serum dibawah 1,0 mEq/l.5 c. Efek Samping Indeks terapi litium rendah, maka untuk pemberian yang aman perlu dilakukan pemantauan kadar dalam plasma atau serum. Pemeriksaan ini dilakukan 10-12 jam setelah dosis terakhir.
12
8
Efek samping lithium seperti tremor, diare, nausea, dan sering kencing, bergantung pada dosis yang dikonsumsi. Pada kadar lithium darah yang tinggi (> 2 mg), pasien akan mengalami ataksia, kebingungan, bahkan koma. Beberapa pasien dapat mencapai kadar lithium darah normal (sekitar 1 mg) dengan mengkonsumsi dua pil perhari sementara pada pasien lainnya perlu dua belas pil per hari. Jika kita dapat mengukur kadar obat dalam darah pada semua jenis obat serupa, kemungkinan kita dapat menemukan perbedaan individual. Ini dapat menjelaskan mengapa beberapa pasien skizofrenia menunjukkan perbaikan dengan pemberian 200 mg klorpromazin per hari sementara yang lainnya memerlukan 2000 mg per hari.5 d. Interaksi obat Penggunaan diuretik bersama lithium harus dilakukan hatihati. Hal ini dikarenakan diuretik yang menginduksi pengeluaran natrium, bisa mengurangi klirens renal lithium yang akan menyebabkan kadar lithium serum meningkat dan risiko toksisitas juga meningkat. Begitu juga pada pemberian bersamaan dengan beberapa obat lain seperti NSAID dan ACE inhibitor.5 Lithium sebaiknya tidak diberikan pada pasien jantung dan ginjal. Tapi jika kondisi psikiatri pasien mengancam jiwa dan pasien tidak berespon dengan obat lain, maka lithium bisa diberikan dengan pengawasan yang sangat ketat. Pemeriksaan kadar lithium serum dilakukan tiap hari dan kemudian dilakukan pengaturan dosis. Lithium sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil karena diduga bisa mendatangkan efek merugikan bagi janin. Lithium juga disekresikan melalui air susu ibu, sehingga tidak
dianjurkan
diberikan
pada
wanita
yang
menyusui.
Penggunaan lithium pada anak usia dibawah 12 tahun sebaiknya tidak dilakukan mengingat data keamanan dan keefektifan dari
9
obat ini pada populasi ini belum ada. Pemberian lithium pada orang tua harus dilakukan perngaturan dosis. 5
Gambar 2. Ringkasan Lithium
3. CARBAMAZEPIN
Carbamazepin adalah antikonvulsan yang pertama kali terbukti efektif untuk mengatasi gejala mania. Carbamazepin diperkirakan bekerja dengan memblok Voltage Sensitive Sodium Channels VSSCs, langsung pada sisi yang membuka kanal ion dari VSSCs sub unit α. Efek tambahan dari 10arbamazepine dapat mengurangi arus melalui NMDA glutamate-receptor channels sehingga terjadi efek perbaikan pada gejala skizofrenia. Karbamazepin adalah suatu obat iminodibenzyl yang secara struktural mirip dengan imipramine (tofranil) dan disetujui digunakan di Amerika Serikat sebagai anti epilepsi. Struktur molekul adalah serupa dengan struk trisiklik dari imipramin. 8 Karbamazepin sering digunakan sebagai terapi alternatif pengganti lithium walaupun efeknya tidak sekuat lithium. Cara kerja karbamazepin belum diketahui dengan pasti, dapat digunakan sebagai antimania akut dan
10
terapi profilaksis. Efek sampingnya jauh lebih sedikit dibandingkan dengan lithium.4 Carbamazepin dimetabolisme pada enzim sitokrom P-450 dan meningkatkan mekanisme kerja dari enzim hati CYP tipe 3A4. Peningkatan dosis boleh diberikan setelah pengobatan dilakukan beberapa. Metabolism dari 11arbamazepine mungkin dipengaruhi oleh gangguan fungsi hati. Dosis terapi pada darah untuk pengobatan akut mania atau episode campuran diperlukan sekitar 4-12 ug.ml. Konsentasi dalam plasma tercapai setelah 4-8 jam dan waktu paruh di dalam plasma 18-55 jam.3
Gambar 5. Mekanisme Kerja Carbamazepin
Target dosis untuk mengatasi mania dari carbamazepin ini adalah 1200 mg per hari, walaupun ada variasinya di setiap Negara. Carbamazepin biasa diperlukan dosis 3-4 kali sehari dan obat yang Extended-Release (XR) lebih di utamakan karena cukup diminum 1-2 kali sehari. Salah satu sediaan carbamazepin generik adalah 100 mg, 200 mg, 400 mg, tegretol 100 mg dan 200 mg dan bentuk carbamazepin lepas lambat adalah Extended-Release (XR) carbatrol yang tersedia dalam kemasan 100, 200, 300 mg tablet. Carbamazepin memiliki efek samping yang paling sering adalah ganguan gastrointestinal yang ringan seperti mual, muntah, konstipasi, diare, dan tidak ingin makan dan gangguan pada saraf
11
pusat (diplopia, lemas, pusing, tremor, ataxia, penglihatan kabur). Efek yang berat bisa saja terjadi, seperti kelainan darah seperti anemia aplastik dan agranulositosis, hepatitis dan reaksi kulit yang serius. 4 Berlawanan carbamazepin
tidak
dengan
lithium
menyebabkan
dan
asam
kenaikan
valproat,
berat
badan.
Kebanyakan efek samping penggunaan carbamazepin ini terjadi jika plasma level diatas 9 ug/mL. Efek yang sangat berat sering juga terjadi seperti agranulositosis, anemia aplastik, gangguan fungsi hepar, hipersensitifitas sistemik, gangguan ginjal, gangguan konduksi
jantung,
psikosis,
Steven-Johnson
syndrome,
trombositopenia dan pankreatitis. Efek samping ini diatasi dengan pemeriksaan test fungsi hepar, ginjal dan elektrolit.3 a. Indikasi Karbamazepin pertama-tama digunakan untuk pengobatan trigeminal neuralgia, kemudian ternyata bahwa obat ini efektif terhadap bangkitan parsial kompleks dan bangkitan tonik-klonik (antikonvulsan)
dan
sebagai
mood
modulator.
Saat
ini
karbamazepin merupakan antiepilepsi utama di Amerika Serikat untuk mengatasi berbagai bangkitan kecuali bangkitan lena. Karbamazepin juga dapat digunakan sebagai antimania dan terapi profilaksis.9 b. Dosis Karbamazepin biasanya dimulai dengan dosis 200-400 mg per hari dalam 3 atau 4 dosis dan ditingkatkan menjadi 800-1000 mg per hari pada akhir minggu pertama pengobatan. Bila kemajuan terapi tidak tercapai pada akhir minggu ke-2 pengobatan dan pasien tidak mempunyai efek intoleransi obat maka dosis karbamazepin dapat ditingkatkan sampai 1600 mg per hari.4 Dosis Anjuran untuk karbamazepin adalah 400-600 mg per hari 2-3 kali pemberian.2
12
Dosis untuk anak di bawah 6 tahun adalah 100 mg per hari, anak usia 6-12 tahun adalah 2 kali 100 mg per hari. Dosis awal untuk dewasa 2 kali 200 mg hari pertama, selanjutnya dosis ditingkatkan secara bertahap. Dosis penunjang berkisar antara 8001200 mg per hari untuk dewasa dan 20-30 mg per KgBB untuk anak. Dengan dosis ini umumnya tercapai kadar terapi dalam serum 6-8 µg/ml.12 c. Efek Samping Seperempat dari jumlah pasien yang diobati mengalami efek samping. Gejala intoksikasi akut karbamazepin dapat berupa stupor atau koma, kejang dan depresi nafas. Karena potensinya untuk menimbulkan efek samping sangat luas, maka pada pengobatan dengan karbamazepin dianjurkan pemeriksaan nilai basal dari darah dan melakukan pemeriksaan ulangan selama pengobatan.9 d. Interaksi Obat Pemberian bersama lithium, obat anti psikotik, verapamil atau nifedipin dapat mencetuskan efek merugikan sistem saraf pusat akibat karbamazepin. Karbamazepin dapat menurunkan kadar kontrasepsi oral dalam darah, dan menyebabkan perdarahan banyak. Karbamazepin tidak boleh digunakan bersama monoamin oksidase
inhibitor
(MOAI)
dan
MOAI
harus
dihentikan
sekurangkurangnya dua minggu sebelum terapi karbamzepin dimulai.9
13
Gambar 6. Ringkasan Carbamazepin
4. NATRIUM DIVALPROEX
Natrium divalproex adalah obat antikonvulsan, namun juga digunakan dalam terapi mania dan untuk membantu mencegah sakit kepala migrain. Di Amerika Serikat dijual dengan berbagai nama dagang
seperti
Depacon,
Depakene,
Depakote
dan
Depakote
sprinkle.10 Obat ini secara kimia dibentuk oleh gabungan antara natrium valproat dan asam valproat dengan perbandingan 1 : 1. Pertama kali ditemukan pada tahun 1963 mempunyai efek sebagai antikonvulsan dan pada tahun 1978 diperbolehkan digunakan di Amerika Serikat. Melalui penelitian yang dlakukan pada tahun 1995 ditemukan bahwa natrium divalproex juga efektif sebagai antimania. 10 a. Indikasi Obat ini efektif untuk penanganan epilepsi, baik bangkitan sederhana, kompleks, absen, campuran dan tonik klonik (grand mall). Natrium divalproex ini juga digunakan untuk penanganan gangguan bipolar episode manik pada dewasa, dan mencegah sakit kepala migrain.10 Natrium divalproex juga merupakan alternatif terapi yang penting sebagai pengganti lithium dalam penggunaan dengan tujuan pemeliharaan untuk kasuskasus gangguan bipolar (terutama pada pasien dengan siklus berulang), penderita dengan riwayat disforia atau mania campuran, gangguan anxietas, atau penyakit otak organik.4 b. Dosis
14
Sedian natrium divalproex tersedia dalam tablet 125 mg, 250 mg, 500 mg, bentuk kapsul 125 mg dan bentuk sirup 250 mg per 5 ml. Untuk penanganan mania, terapi diawali dengan dosis harian 750 mg. pada beberapa pasien dosis harus ditingkatkan sampai 1000 mg per hari.10 c. Efek Samping -
Diare
-
Allopesia
-
Tremor pada Ekstremitas
d. Interaksi Obat Natrium divalproex dimetabolisme di hati. Konsentrasi obat lain dalam tubuh yang dimetabolisme di hati dapat sangat menurun atau sangat meningkat bila dikombinasikan dengan natrium divalproex.
Tingkat
konsentrasi
natrium
divalproex
dapat
meningkat apabila dikombinasikan dengan felbamat, isoniazid, asam
salisilat
(aspirin),
klaritomisin,
eritromisin
dan
troleandomisin.12
5. ASAM VALPROAT
Valproat (depakene) juga disebut asam valproat karena obat ini dengan cepat diubah menjadi bentuk asam di dalam lambung. Pertama kali diperkenalkan sebagai obat anti epileptik yang efektif di tahun 1963. Di samping itu valproat dan karbamazepin telah terbukti efektif dalam terapi gangguan bipolar.8 Pemberian valproat per oral cepat diabsorsi dan kadar maksimal serum tercapai setelah 1 sampai 3 jam. Dengan masa paruh 8-10 jam kadar dalam darah stabil setelah 48 jam terapi.. Dari suatu uji klinik terkendali, dosis valproat 1200 mg sehari, hanya menyebabkan kantuk, ataksia, dan mual selintas. Terlalu dini untuk mengatakan bahwa obat ini aman untuk digunakan karena penggunaannya masih terbatas.8
15
Sebelum penggunaan asam valproat dianjurkan untuk melakukan uji darah komplit dan pemeriksaan faal hepar. 4 Mekanisme kerja dari asam valproat adalah melalui 3 cara yaitu mengurangi aliran ion kalsium ini dengan langsung menghambat disaluran Voltage Sensitive Sodium Channels (VSSCs) dan yang kedua dengan menghambat fosforilasi enzim yang mengatur sensitifitas kanal ion natrium. Penghambatan pada VSSCs menyebabkan menurunnya influx
natrium
ke
dalam
sel
neuron
sehingga
menyebabkan
berkurangnya eksitasi sel neuron terutama glutamat dan transmisi dari excitatory neurotransmitter juga berkurang. Cara kerja ini mampu memperbaiki hiperaktivasi glutamat yang terjadi pada penderita skizofrenia.4
Gambar 3. Mekanisme Kerja Asam Valproat pada Kanal Voltase Natrium
a. Indikasi Pemberian asam valproat adalah : - Epilepsi - Gangguan bipolar - Gangguan skizoafektif
16
- Gangguan mental lain : gangguan depresif berat, gangguan panik, gangguan stres pasca trauma, gangguan bulimia nervosa, putus alkohol, dan hipnotik atau ansiolitik dan gangguan eksplosif intermiten. 8 b. Dosis Asam valproat tersedia dalam bentuk kapsul 250 mg dan bentuk sirup 250 per 5 ml. Dosis hari pertama adalah 250 mg diberikan bersama makanan. Dosis dapat dinaikkan sampai 250 mg per oral 3 kali per hari selama 3 sampai 6 hari. Kadar plasma teraputik untuk mengendalikan kejang adalah 50 dan 100 mg per ml bila obat ditoleransi dengan baik. Dosis anak yang disarankan berkisar antara 20- 30 mg per KgBB per hari. 8 c. Efek Samping Efek Samping Obat Toksisitas asam valproat berupa gangguan saluran cerna, sistem saraf, hati, ruam kulit dan allopesia. Gangguan saluran cerna berupa anoreksia, mual dan muntah terjadi pada 16% kasus. Efek terhadap sistem saraf pusat berupa kantuk, ataksia, dan tremor, menghilang dengan penurunan dosis. Gangguan pada hati berupa peninggian aktivitas enzimenzim hati, dan sesekali terjadi nekrosis hati yang sering berakibat fatal. Kira-kira 60 kasus kematian telah dilaporkan akibat penggunaan obat ini.9 d. Interaksi Obat Asam valproat akan meningkatkan kadar fenobarbital 40% karena terjadi
penghambatan
hidroksi
fenobarbital.
Sedangkan
interaksinya dengan fenitoin terjadi melalui mekanisme yang lebih kompleks. Fenitoin total dalam plasma akan turun, karena biotransformasinya yang meningkat dan pergeseran fenitoin dari ikatan protein plasma, sedangkan fenitoin bebas dalam darah mungkin tidak dipengaruhi. 9
17
6. LAMOTRIGIN
Lamotrigin mekanisme
ditetapkan
kerjanya
yang
sebagai saling
mood
stabilizer s
melengkapi
dengan
dengan obat
carbamazepin yang sama-sama bekerja pada kanal VSSCs, dan obat ini yang tidak disarankan untuk gejala mania pada bipolar karena kemungkinana mekanisme kerjanya tidak kuat untuk memblok kanal natrium, atau perlu waktu yang panjang untuk memberikan efek dari obat ini untuk mengatasi gejala mania, sedangkan secara umum diperlukan respon obat yang bekerja dengan cepat. Lamotrigin disimpulkan memiliki efek yang unik, yaitu menurunkan pengeluaran glutamat, yang mampu memperbaiki hiperaktifitas glutamat pada skizofrenia. Efek ini tidak jelas, apakah karena pemblokkan pada VSSCs atau beberapa reaksi tambahan dari sinaps sel. Pengurangan eksitasi glutamat merupakan efek yang unik pada obat lamotrigin ini. 4 Pada penelitian klinis, pemberian lamotrigin dianjurkan diatas 200 mg per hari. Kebanyakan pasien mendapat 100 mg dan 200 mg per hari, namun hasil ini masih belum konsisten. Jika diminum, konsentrasi puncak diplasma akan terjadi dalam waktu 1-5 jam, dan waktu paruhnya 24 jam (Semple, 2010). Sediaan obat yang ada dipasaran mulai dari 25 mg, 100 mg, 150 mg dan 200 mg tablet. Obat yang bisa dikunyah juga tersedia dalam dosis 2,5 dan 25 mg. Obat ini tidak dianjurkan pada umur dibawah 16 tahun. 4 Efek samping yang paling sering dari pemberian lamotrigin ini adalah pusing, ataxia, somnolen, pandangan kabur, mual, namun ringan. Penurunan kognitif dan nyeri sendi dan punggung dilaporkan sering terjadi. Efek lainnya dari obat ini bisa menyebabkan Sindrom Steven Johnson, tetapi sangat jarang. Reaksi rash pada kulit bisa terjadi, tetapi bisa diminimalisasi dengan pemberian obat secara titrasi yang sangat pelan selama fase inisiasi pemberian obat ini. Tabel dibawah menjelaskan akan spesifikasi dari obat lamotigin untuk lebih mudah dimengerti
18
Gambar 7. Ringkasan Limotrigin
Interaksi Obat
Pasien yang mendapatkan tambahan mood stabilizer s ratarata berusia muda, karena kemungkinan pasien muda lebih banyak gejala positif dan meningkatnya agresifitas atau perilaku impulsif. Pada pasien geriatri, banyak studi menunjukkan adanya efek samping yang lebih banyak seperti jatuh, infeksi, gangguan gastrointestinal (Horowitz, 2014). Selama kehamilan, sebagian besar mood stabilizer s yang juga bekerja sebagai antikonvulsan (asam valproat dan carbamazepine) dan lithium memiliki risiko tinggi untuk toxisitas terhadap fetus. 7 Mood
stabilizers
golongan
lithium,
asam
valproat,
carbamazepin, lamotrigin juga memberikan efek positif terhadap peningkatan prepulse inhibition (PPI) pada mencit, dimana keadaan ini kemungkinan bisa memperbaiki defisit PPI yang terjadi pada penderita skizofrenia (Dorothy, 2009). Percobaan pada mencit juga didapatkan mood stabilizer s golongan lithium dan valproat efektif bekerja memperbaiki metabolism sel khususnya memperbaiki fosforilasi mitokondria, sehingga adanya defek
19
mitokondria pada penderita skizofrenia bisa diperbaiki dan akhirnya
bisa
mengurangi
gejala
skizofrenia
itu
sendiri.
Penggunaan kombinasi aripiprazol dengan lithium atau asam valproat mampu mengurangi relaps gangguan mood pada kasus mania bipolar I yang bisa diaplikasikan juga untuk mengurangi relaps skizofrenia jangka panjang.7 Pemberian dikombinasi
carbamazepin
dengan
obat
harus
diperhatikan
antipsikotik
seperti
apabila
haloperidol,
fluphenazin, clozapin, olanzapin, quetiapin dan aripriprazol. Obat ini jika diberikan bersamaan dengan carbamazepin maka akan terjadi hiperaktivasi oleh enzim sitokrom P-450 tipe 3A4, yang menyebabkan
peningkatkan
metabolisme
obat
antipsikotik
tersebut, sehingga obat tersebut akan menjadi cepat dibuang keluar oleh tubuh. Pemberian carbamazepin dengan obat-obatan tersebut, baik antipsikotik tipikal dan atipikal tidak direkomendasi. Interaksi obat carbamazepin dengan dapat menurunkan kadar haloperidol sebanyak 50-60%.7
Gambar 8. Carbamazepin Menginduksi Enzim Sitokrom P-450 tipe 3A4
Obat antidepresan golongan SSRI juga tidak disarankan dikombinasi dengan asam valproat dan carbamazepin karena SSRI ini menghambat sitokrom P-450 yang akan meningkatkan kadar asam valproat dan carbamazepin dalam plasma.7
20
Berikut ini beberapa rekomendasi terapi kombinasi pemberian antipsikotik dan mood stabilizer yang ideal untuk penanganan skizofrenia yang tidak optimal dengan pemberian antipsikotik saja. Jika pasien menunjukkan gejala positif yang tumpang tindih dengan gejala mania pada bipolar maka first line terapinya adalah dengan pemberian Antipsikotik Atipikal (AA) atau kombinasi valproat/lithium dengan antipsikotik atipikal (risperidon, quetiapin, olanzapin, atau aripiprazol). Tidak di rekomendasi pemberian kombinasi carbamazepin dengan antipsikotik atipikal (risperidon, olanzapin quetiapin ataupun aripiprazol).7 Penggunaan Lithium dengan diuretika Thiazide dapat meningkatkan konsentrasi serum Lithium sebanyak 50% sehingga risiko intoksikasi menjadi besar, oleh karena itu dosis Lithium harus dikurangi 50% agar tidak terjadi intoksikasi. Sedangkan penggunaan
“loop
diuretics”,
seperti
Furosemide,
kurang
mempengaruhi konsentrasi Lithium. 7 Pada penggunaan ACE Inhibitors dengan Lithium dapat meningkatkan konsentrasi serum Lithium sehingga menimbulkan gejala intoksikasi
Penggunaan Haloperidol dengan Lithium
memiliki efek neurotoksis bertambah (dyskinesia, ataxia), tetapi efek neurotoksik tidak tampak pada penggunaan kombinasi Lithium. Dengan Haloperidol dosis rendah (kurang dari 20 mg/h). keadaan yang sama untuk Lithium dengan Carbamezapine. Penggunaan NSAID (e.g. Indomethacin, Ibuprofen) dengan Lithium dapat meningkatkan konsentrasi serum Lithium, sehingga risiko intoksikasi menjadi besar. Sedangkan penggunaan Aspirin dan Paracetamol (analgesics) tidak ada interaksi dengan Lithium.4
21
BAB III KESIMPULAN DAN SARAN
A. KESIMPULAN 1.
Mania merupakan gangguan mood atau perasaan yang ditandai dengan aktivitas fisik yang berlebihan dan perasaan gembira yang luar biasa yang secara keseluruhan tidak sebanding dengan peristiwa positif yang terjadi.
2.
Obat yang digunakan untuk mengobati mania disebut mood modulators, mood stabilizier atau anti manics.
3.
Pada penggunaan lithium perlu pengawasan khusus agar bila terjadi efek samping obat dapat segera diatasi.
4.
Karbamazepin, asam valproat dan natrium divalproex adalah obat antiepileptik yang juga mempunyai efek anti mania.
B. SARAN 1.
Diperlukan pengawasan ketat pada penggunaan obat anti mania, khususnya lithium karbonat mengingat efek samping yang akan terjadi.
22
Daftar Pustaka
1.
Support Hope Inc. Antipsychotic : Haloperidol, Haldol. Disitasi tanggal : 05 Mei 2009 dari http://www.supporthope.com/medication/anti_anxiety/index.html. Last update : September 2016.
2.
Maslim R. Panduan Praktis : Penggunaan Obat Psikotropik (Psychotropic Medication). Edisi ketiga. Jakarta : Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Ama Jaya ; 2007.
3.
Direktorat Kesehatan Jiwa Departemen Kesehatan RI. Pedoman Penggolongan Diagnosis Gangguan Jiwan di Indonesia III. Edisi ketiga. Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia ; 1993.
4.
Lieberman JA, Tasman A. Handbook of Psychiatric Drugs. Chester city : John Wiley&Sons Ltd ; 2006.
5.
Arnita.Antidepresan untuk Gangguan Bipolar. Disitasi pada tanggal : 01 Mei 2009 dari http://www.majalah-faramacia.com. Last update : September 2016.
6.
Santoso SO, Wiria MSS. Psikotropik. Dalam : Farmakologi dan Terapi. Edisi keempat. Jakarta : Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia ; 2001 : 148-2
7.
Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. 10th Edition. San Francisco : McGraw & Hill ; 2006.
8.
Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. Synopsis of Psychiatry : Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry, 10th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
9.
Utama H, Gan VHS. Antikonvulsi. Dalam : Farmakologi dan Terapi. Edisi keempat. Jakarta : Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia ; 2001 : 163-4
10. Advameg Inc. Encyclopedia of Mental Disorders. Disitasi pada tanggal : 11 Mei
2009 dari http://www.minddisorders.com. Last update : September 2016 11. APP Pharmaceuticals LLC. Haloperidol. Schaumburg: APP Pharmaceuticals;
2008. 12. Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI. Farmakologi da terapi Edisi 5.
FK UI.;2007
23
