EFEK SAMPING OBAT KEMOTERAPI HARI WAHYU NUGROHO
Pendahuluan
Kanker adalah sel yang pertumbuhan tidak terkendali dan mempunyai sifat ganas yang dapat menyebar dan merusak organ-organ di dalam tubuh. Sampai saat ini penyebab kanker kanker masih masih menjad menjadii perdeba perdebatan tan,, ada yang yang berpend berpendapa apatt dituru diturunkan nkan secara secara geneti genetik k namun ada pula yang berpendapat karena toksin dari lingkungan.1,2,3,4 Seca Secara ra umum umum pengo pengobat batan an terd terdir irii dari dari pengo pengoba bata tan n bedah bedah,, radi radiot oter erapi api dan dan kemoterapi. Kemoterapi bekerja dengan prinsip sitotoksik yaitu merusak proses mitosis dari sel-sel kanker sehinga sel-sel kanker tidak dapat membelah.2,3,4 Hal ini terutama efektif pada sel-sel kanker yang mempunyai kemampuan pembelahan sel yang cepat. Namun sampai saat ini para ahli belum dapat menemukan kemoterapi yang spesifik bagi sel kanker kanker sehing sehingga ga kemote kemoterap rapii juga juga akan akan menggan mengganggu ggu proses proses mitos mitosis is sel-se sel-sell tubuh tubuh normal lainnya, terutama sel-sel tubuh yang membelah dengan cepat seperti sumsum tulang, folikel rambut, sel-sel epitel mukosa saluran pencernaan.1,2,3,4 Efek samping kemoterapi merupakan salah satu faktor yang harus diperhatikan dalam rangka pengobatan kanker, hal ini dikarenakan efek samping kemoterapi dapat bera beraki kiba batt sang sangat at fata fatall bahka bahkan n dapa dapatt bera berakhi khirr deng dengan an kema kemati tian an.3,4 . Efek Efek sampin samping g kemoterapi berbeda satu dengan lainnya, dimana akan bergantung pada jenis kemoterapi, cara pemberian dan toleransi masing-masing penderita kanker.1,3,4 Dalam sari pustaka ini akan dibahas mengenai efek samping yang sering muncul dalam penggunaan kemoterapi dan efek samping dari masing-masing kemoterapi yang banyak atau sering digunakan dalam tatalaksana kanker pada anak.
Gejala-gejala umum yang sering timbul akibat kemoterapi Depresi sumsum tulang
Sums Sumsum um tula tulang ng meru merupa paka kan n cair cairan an yang yang bera berada da di bagi bagian an dalam dalam tula tulang ng,, yang yang berfungsi memproduksi sel-sel darah merah, sel-sel darah putih dan trombosit. Sumsum tulang sangat sensitif terhadap efek dari kemoterapi.3 Penurunan sel-sel darah tidak akan
terjadi pada awal kemoterapi, karena kemoterapi tidak menghancurkan darah yang berada di aliran darah tepi tetapi darah yang baru saja diproduksi oleh sumsum tulang.3,4 Masing-masing sel darah mempunyai masa hidup yang berbeda-beda. Netrofil yang merupakan bagian dari sel darah putih yang berfungsi sebagai pertahanan tubuh mempunyai umur 6 jam, sedangkan trombosit mempunyai umur 10 hari, dan sel darah merah mempunyai umur yang terpanjang yaitu 120 hari. Sehingga netrofil akan turun lebih cepat dibandingkan sel darah merah yaitu satu sampai dua minggu sedangkan sel darah merah sekitar 4 minggu.4 Menurut National Cancer Institute USA, keadaan yang perlu diperhatikan yaitu Neutropenia dimana jumlah netrofil di bawah 1000 sel per meter kubik-jika dibawah 500 sel per meter kubik disebut severe neutropenia-. Hal ini disebabkan oleh karena tubuh jadi mudah terkena infeksi. Gejala yang sering menyertai neutropenia antara lain panas, nyeri tenggorok, batuk, pilek, sesak, nyeri saat buang air kecil, phlebitis. Demam merupakan gejala yang paling sering muncul sebagai akibat dari infeksi pada keadaan neutropenia yang biasa dikenal dengan demam neutropenia yang perlu perhatian dan penanganan khusus. Dalam keadaan ini biasanya kemoterapi akan ditunda kemudian diberikan antibiotik, anti jamur, anti virus dan ob at perangsang pertumbuhan netrofil.4 Perdarahan sebagai akibat dari kekurangan trombosit pada pengobatan kemoterapi merupakan hal yang penting untuk diperhatikan. Lennan menyebutkan bahwa kadar trombosit kurang dari 20.000 akan berpatensi signifikan menimbulkan perdarahan spontan apabila kemoterapi dilanjutkan. Untuk meningkatkan kadar trombosit diperlukan tranfusi trombosit concentrate, selain tranfusi dapat juga diberikan oprelvelkin untuk merangsang pembentukan trombosit.5,6 Anemia merupakan keadaan lain yang juga harus diperhatikan, kadar hemoglobin dibawah 12 g/dl atau hematokrit kurang dari 37 % merupakan definisi dari anemia. Dalam keadaan yang berat transfusi sel darah merah diperlukan untuk mengatasi kegawatan, tindakan lain yaitu dengan memberikan erithropoetin untuk mempercepat pembentukan darah merah.6 Pada beberapa pusat pendidikan dan protokol kemoterapi menerapkan syarat profil hematologi yang aman untuk menerima kemoterapi. Kadar hemoglobin minimal 10 g/dl, hitung leukosit diatas 2000 dan atau jumlah neutropil absolut diatas 1000 serta hitung
trombosit diatas 50.000 dipandang aman untuk pemberian kemoterapi. Persyaratan profil hematologi ini berbeda di setiap pusat pendidikan atau protokol kemoterapi. Mual dan muntah
Efek samping yang juga sering timbul pada pengggunaan kemoterapi adalah mual dan muntah. Ada beberapa penjelasan mengenai munculnya muntah oleh karena efek samping kemoterapi. Pertama oleh karena teriritasinya mukosa usus halus sehingga akan merangsang
saraf-saraf
tertentu yang akan mengaktifasi vomiting
center dan
chemoreseptor trigger zone di otak. Kedua area di otak ini juga dapat diaktifasi oleh karena obstruksi saluran cerna, peradangan, perlambatan pengosongan lambung yang kesemuanya dapat disebabkan oleh kemoterapi.3,4 Penangulangan mual dan muntah yang disebabkan oleh karena efek samping kemoterapi antara lain dengan pemberian anti mual dan muntah seperti ondansentron yang termasuk golongan penghambat serotonin.6 Selain pemberian preparat anti mual dan anti muntah dapat juga diberikan ekstrak jahe, akupuntur, akupresure dan terapi relaksasi.4,6 Kerontokan rambut
Kemoterapi akan menyebabkan kerusakan pada folikel rambut sehingga rambut akan mudah patah dan rontok. Kerontokan rambut ini secara klinis tidak membahayakan, akan tetapi dapat mengganggu aspek sosial dan psikologis dari penderita kanker. Kerontokan rambut ini tidak bersifat permanen sehingga apabila kemoterapi dihentikan maka rambut akan tumbuh kembali. Penggunaan kompres dingin di kepala untuk pencegahan kerontokan rambut masih menjadi kontroversi.5,6 Kerusakan epitel mukosa saluran pencernaan
Epitel mukosa saluran pencernaan merupakan sel normal tubuh yang sering menerima dampak kemoterapi oleh karena sel epitel mukosa saluran pencernaan membelah dengan cepat. Manifestasi klinis dari rusaknya sel epitel mukosa saluran cerna dapat berupa stomatitis, ulcer, diare dan kolitis.1,3 Stomatitis merupakan salah satu efek samping kemoterapi yang sering timbul akibat kemoterapi. Hal ini disebabkan oleh karena rusaknya mukosa akibat dari pemberian kemoterapi. Biasanya stomatitis muncul setelah dua sampai dengan empat minggu setelah kemoterapi, dan akan sembuh sempurna setelah kemoterapi dihentikan.1,3,4
Kerusakan mukosa juga akan menimbulkan gejala diare. Hal yang perlu diperhatikan adalah gejala dehidrasi dan ketidakseimbangan elektrolit yang terjadi akibat diare. Kolitis dan ulcer merupakan perlukaan pada lambung dan usus akibat lesi pada sel epitel.2,3 Gangguan jantung, hati dan ginjal
Beberapa kemoterapi meyebabkan gangguan pada otot pada otot jantung. Hal ini dapat menyebabkan terjadi kegagalan pompa jantung. Untuk menghindari efek fatal dari gangguan jantung sebelum kemoterapi dimulai biasanya dilakukan pemeriksaan untuk menilai fungsi jantung seperti EKG, CK, CKMB, dan Ekokardiografi.4,5 Pemecahan sebagian jenis obat kemoterapi terjadi di hati, dan sebagian lagi terjadi di ginjal, namun disayangkan kemoterapi juga merusak hati dan ginjal. Namun seperti efek samping yang lainnya, hal ini hanya bersifat sementara. Apabila obat kemoterapi dihentikan maka fungsi jantung, hati dan ginjal akan kembali normal.5 Pemeriksaan penunjang ureum dan kreatinin harus rutin dilakukan untuk memantau fungsi ginjal. Peningkatan ureum diatas 50 mg/dl dan kreatinin diatas 1 mg/dl harus diwaspadai bila akan memberikan kemoterapi. Untuk pemantauan fungsi hati dilakukan pemeriksaan enzim SGOT dan SGPT, apabila terjadi peningkatan diatas 3-4 kali lipat dari kadar normal perlu dilakukan penyesuaian dosis atau bahkan penghentian kemoterapi.4,5 Fatique
Fatique adalah perasaan lelah atau kurang energi. Definisi pasti mengenai fatique sampai saat ini belum ada kesepakatan. Penyebab dan mekanisme pastinya sampai saat ini belum diketahui. Namun demikian fatique hampir selalu timbul pada setiap penderita yang menjalani kemoterapi. Fatique akibat efek samping kemoterapi berbeda dengan kondisi fatique sehari-hari yang biasanya hilang setelah istirahat. Fatique akibat kemoterapi biasanya muncul tiba-tiba dan tidak hilang atau berkurang dengan istirahat.1,4 Gejala fatique berbeda pada setiap individu dan sangat subyektif, tergantung juga pada jenis obat dan dosis obat kemoterapi yang digunakan. Dapat berlangsung dalam waktu seminggu atau bahkan sampai sebulan, tetapi biasanya berkurang sesuai sel kanker yang respon terhadap kemoterapi yang dilakukan.5,6
Efek samping obat kemoterapi yang banyak digunakan berdasarkan golongan obat kemoterapi
1. Anti-metabolit Metotreksat
Metotreksat yang termasuk obat anti-metabolit merupakan salah satu obat kemoterapi yang banyak digunakan. Selain digunakan untuk mengobati berbagai jenis leukemia, metotreksat juga banyak digunakan dalam pengobatan kanker payudara, kanker tulang, kanker kandung kemih.1,4 Struktur metotreksat menyerupai molekul asam folat dengan perbedaan yang sangat tipis sehingga disebut analog asam folat yang akan menghambat enzim dihidrofolat reductase yang bertugas mensintesis DNA. Sebagai anti-metabolit metotreksat akan menghentikan proses replikasi
DNA pada fase S, sehingga akan
menghentikan pembelahan sel-sel kanker.4 Untuk mengurangi efek samping biasanya diberikan asam folat
untuk
mempercepat perbaikan sel tubuh normal, terutama pada pemberian dosis tinggi preparat yang biasa digunakan adalah leucovorin.6 Beberapa efek samping metotreksat antara lain:2,5,7 1. Depresi sumsum tulang. Depresi sumsum tulang dengan berbagai akibatnya merupakan salah satu efek samping yang sering terjadi pada pengobatan dengan metotreksat. Manifestasi klinis yang timbul akibat adanya depresi sumsum tulang adalah cepat lelah atau bahkan sampai pada keadaan sesak nafas dan gagal jantung akibat dari anemia oleh karena produksi sel-sel darah merah yang menurun. Perdarahan juga merupakan salah satu manisfestasi klinis dari depresi sumsum tulang akibat dari penurunan dari jumlah produksi trombosit. Selain itu yang paling sering terjadi adalah lebih mudahnya tubuh terkena infeksi sebagai akibat dari penurunan produksi sel darah putih, sehingga biasanya sebelum dimulai pengobatan dengan metotreksat penderita terlebih dahulu mendapat beberapa vaksinasi untuk melindungi tubuh dari bahaya infeksi yang mungkin terjadi selama menjalani pengobatan dengan metotreksat.
2. Kerusakan mukosa. Kerusakan mukosa akan berakibat berbagai macam manifestasi klinis sesuai dengan yang terkena seperti misalnya stomatitis dan perdarahan saluran cerna. Bagi penderita peptic ulcer dan kolitis ulserosa perlu mendapat perhatian khusus. 3. Gagal ginjal akut Terutama pada penggunaan dosis tinggi/high dose dan penggunaan bersamaan obat kemoterapi lain yang bersifat nefrotoksik. Untuk mencegah terjadinya gagal ginjal dibutuhkan hidrasi cairan dan juga perlu dilakukan alkalinisasi urin untuk mengurangi keasaman urin. 4.
Fatigue atau kelelahan.
5. Gangguan hati Peningkatan enzim hati (transaminase) dan penyakit hati kronis (fibrosis, sirosis). Pemantauan fungsi hati harus dilakukan untuk mencegah kerusakan hati lebih lanjut. 6. Gangguan sistem saraf Dapat terjadi kejang terutama pada pasien leukemia akut, pada dosis tinggi/high dose dapat terjadi stroke–like encephalopathy. Pada penggunaan secara intratekal dapat terjadi efek samping myelopati dan leukoensepalopati kronis. 7. Kerontokan rambut. 8. Penurunan nafsu makan Merkaptopurin
Merkaptopurin sebagai anti-metabolit digunakan dalam fase maintenance dan induksi remisi pengobatan leukemia akut. Seperti anti-metabolit yang lain merkaptopurin menghambat replikasi DNA sehingga menghambat pertumbuhan dan pembelahan sel kanker. Merkaptopurin tersedia dalam bentuk tablet 50 mg yang diminum 60 menit sebelum
makan. Perhatian
khusus bagi penderita
defisiensi enzim
metiltransferase, maka dosis merkaptopurin harus disesuaikan.1,4 Efek samping merkaptopurin :3,7 1. Fatique 2.
Penurunan nafsu makan
thiopurine
3. Depresi sumsum tulang Seperti obat kemoterapi lainnya yang menghambat dan sintesis DNA, merkaptopurin juga mempunyai efek samping depresi sumsum tulang, sehingga akan menimbulkan anemia, trombositopenia, leukopenia dengan segala akibatnya seperti lelah, sesak, perdarahan dan kerentanan terhadap infeksi. 4. Diare 5. Gangguan fungsi hati Biasanya terjadi 2-3 bulan setelah memulai terapi dan akan hilang setelah terapi dihentikan. Pemantauan berkala fungsi hati diperlukan untuk mencegah kerusakan hati. 6. Nyeri mulut dan tenggorok Citarabin
Citarabin merupakan obat kemoterapi golongan anti-metabolit yang menghambat sintesis DNA. Obat ini biasanya dipakai untuk pengobatan leukemia akut dan limfoma non-Hodgkin.4 Seperti obat anti-metabolit yang lainnya citarabin mempunyai efek samping yang sama dengan metotreksat dan merkaptopurin. Efek samping lain yang sering timbul dalam penggunaan dalam dosis tinggi/high dose:5 1. Konjungtivitis Hal ini disebabkan oleh karena pengeluaran citarabin melalui air mata, untuk mencegah hal ini biasanya diberikan steroid. 2. Rasa bingung
2. Vinca alkaloids Vinkristin
Vinkristin merupakan salah satu kemoterapi yang secara luas dan banyak digunakan dalam pengobatan berbagai leukemia, kanker payudara, paru, limfoma non-Hodgkin. Mekanisme kerja vinkristin adalah menghambat pembelahan sel kanker menjadi sel kanker yang baru, dimana vinkristin akan menghambat fungsi mikrotubuli sel kanker.4
Efek samping yang sering muncul pada pengobatan vinkristin antara lain :7,8 1. Konstipasi. Disebabkan oleh karena terjadinya ileus paralitik, hal ini dapat diatasi dengan konsumsi diet tinggi serat atau apabila diperlukan pemberian laksantiva dapat dipertimbangkan. 2. Neuropati Neuropati perifer sering terjadi pada penggunaan vinkristin. Neuropati perifer ini dapat berupa gejala ringan seperti kesemutan pada ujung-ujung jari sampai dengan kelemahan sehingga tidak dapat melakukan pekerjaan seperti mengancingkan kancing baju. 3. Fatique 4. Mual dan muntah 5. Gangguan berkemih Hal ini disebabkan oleh karena terganggu saraf kandung kemih. 6. Kerontokan rambut 7. Pada penggunaan dosis tinggi dapat terjadi: kolik abdomen, nyeri tulang, gangguan pendengaran, pusing, halusinasi.
3. Inhibitor enzim topoisomerase I dan II Doxorubicin
Doxorubicin banyak digunakan dalam terapi leukemia, limfoma non-Hodgkin kanker payudara, paru, kandung kemih, sarcoma. Mekanisme doxorubicin adalah dengan menghambat enzim topoisomerase II yang sangat penting untuk replikasi DNA sel kanker.4 Efek samping doxorubicin yang banyak ditemukan antara lain:3,7 1. Depresi sumsum tulang. Sama halnya dengan metotreksat, pasien yang menjalani kemoterapi dengan doxorubicin akan mengalami depresi sumsum tulang yang akan menyebabkan anemia, leukopenia, dan trombositopeni dengan berbagai macam akibatnya. 2. Nyeri tenggorok dan mulut.
Hal ini disebabkan oleh karena kerusakan mukosa mulut dan tenggorokan, efek samping ini akan hilang dengan sendirinya setelah sekitar 5 hari paska pengobatan dengan doxorubicin. 3. Fatique 4. Gangguan pada otot jantung Biasanya terjadi pada dosis toksik, yaitu sekitar 450-500mg/m2 secara kumulatif. Namun tidak menutup kemungkinan terjadi pada dosis dibawah itu, sehingga pemantauan EKG dan ekokardiografi diperlukan selama penggunaan doxorubicin. Penurunan fungsi jantung yang ditandai dengan penurunan left ventricel ejection fraction(LVEF) sampai dengan dibawah 10% maka penggunaan doxorubicine harus dihentikan, sedangkan penurunan LVEF dibawah 30% maka dosis doxorubicine harus dikurangi. 5. Sindroma lisis tumor 6. Kebotakan. 7. Fotosensitif 8. Mudah terjadi phlebitis 9. Perubahan warna air seni Etoposide
Etoposide termasuk golongan inhibitor enzim topoisomerase II yang bekerja dengan menghambat fase G1 dan S pada proses replikasi DNA, sehingga sel tidak dapat melakukan pembelahan. Etoposide banyak digunakan dalam pengobatan kanker paru, usus, limfoma non-Hodgkin, dan kanker testis.1,4 Efek samping etoposide antara lain yaitu:5,7 1. Depresi sumsum tulang 2. Penurunan nafsu makan 3. Rasa besi saat di infus 4. Phlebitis pada tempat infus 5. Hipotensi Epirubicin
Epirubicin merupakan kemoterapi yang bekerja dengan cara mengikat DNA sel kanker, sehingga sel kanker tersebut tidak bisa berkembang biak. Epirubicin biasa digunakan dalam kemoterapi kanker payudara, ovarium, usus, dan beberapa keganasan
pada anak. Efek samping yang ditimbulkan oleh epirubicin sama seperti doxorubicin yang telah diuraikan diatas.1,5,7 Daunorubicin
Daunirubicin merupakan kemoterapi golongan anti-tumor antibiotik yang memblok enzim topoisomerase 2 sehingga akan menghambat pembelahan DNA. Efek samping Daunorubicin sama seperti doxorubicin.1,5,7
3. Anti-tumor Antibiotik Actinomicin
Golongan kemoterapi lainnya yang termasuk dalam golongan ant-tumor antibiotik adalah actinomycin. Obat ini biasanya digunakan pada terapi sarkoma, tumor wilm, choriocarcinoma.1,4 Efek samping obat ini antara lain:5,7 1. Depresi sumsum tulang 2. Penurunan nafsu makan 3. Demam 4. Peradangan mulut 5. Diare
4. Alkylating Agent Siklofosfamid
Siklofosfamid banyak digunakan dalam terapi leukemia, kanker paru, payudara. Mekanisme kerja siklofosfamid yang termasuk golongan alkylating dengan cara merusak dan menghentikan aktifitas DNA, sehingga akan menyebabkan kematian pada sel kanker. Siklofosfamid biasanya diberikan dalam bentuk injeksi intravena dan oral yang diminum sebelum makan.1,4 Efek samping yang ditimbulkan oleh karena pemberian siklofosfamid antara lain adalah:5,7 1. Penurunan nafsu makan 2. Depresi sumsum tulang 3.
Iritasi mukosa kandung kemih dan ginjal
Hal ini dapat dicegah dengan cara hidrasi sebelum pemberian dan dengan penggunaan preparat mesna. 4. Kebotakan Cisplatin
Golongan alkylating yang lain adalah cisplatin. Struktur utama obat ini yang merupakan senyawa platinum akan merusak sel kanker. Efek samping dari cisplatin sama dengan siklofosfamid yang telah diuraikan diatas.1,5,7
5.Steroid
Steroid sebagai terapi hormonal biasanya digunakan sebagai obat kemoterapi dalam bentuk kortikosteroid. Preparat yang banyak digunakan dalam pengobatan kanker antara lain : prednisolon, metilprednisolon, dexamethasone.1,4 Alasan digunakannya steroid dalam pengobatan kanker antara lain adalah untuk mematikan sel kanker itu sendiri, mengurangi inflamasi, menekan respon imun, mengurangi perasaan sickness akibat kemoterapi, meningkatkan nafsu makan.3,4 Berikut beberapa efek samping yang sering muncul pada terapi menggunakan steroid:3,5,7 1. Iritasi lambung. 2. Peningkatan nafsu makan dan berat badan. 3. Retensi air. 4. Peningkatan resiko infeksi. 5. Peningkatan kadar gula darah. 6. Sindroma Cushing. 7. Osteoporosis.
L-asparaginase
Salah satu kemoterapi yang banyak digunakan dalam pengobatan leukemia adalah L-asparaginase, obat ini dapat dibuat dari bakteria E.coli atau Erwina Chrysantemi. Lasparaginase mengandung enzim asparaginase yang akan menyebabkan sel kanker tidak bisa menggunakan protein asparagine dari tubuh, hal ini akan membuat sel kanker mati.6
Efek samping L-asparaginase antara lain:5,7 1.
Fatique
2. Depresi sumsum tulang 3. Pankreatitis Hal ini akan menimbulkan peningkatan kadar gula darah 4. Perdarahan 5. Thrombosis 6. Penurunan nafsu makan
Kesimpulan
1. Kemoterapi selain membunuh sel kanker juga akan merusak sel tubuh, terutama sel-sel tubuh yang tumbuh dengan cepat, seperti sumsum tulang, folikel rambut dan sel epitel mukosa. 2.
Efek
samping
kemoterapi
yang
sering
muncul:
anemia,
leukopenia,
trombositopenia, kerontokan rambut, stomatitis, ulcer, diare, mual, muntah, fatique, gangguan fungsi hati, jantung dan ginjal. 3. Pemeriksaan
yang
penting dilakukan sebelum
pemberian
kemoterapi
:
Hemoglobin, angka leukosit, hitung jenis leukosit, angka trombosit, kadar ureum, kadar kreatinin, SGOT, SGPT, CK, dan CKMB. 4. Efek samping kemoterapi sangat bergantung pada masing-masing individu, jenis obat,
dosis, dan cara penggunaan, oleh sebab itu diperlukan pemantauan dan penanganan efek samping kemoterapi secara ketat .
Daftar pustaka
1. Zeller JL, Lnym C, Glass RC. Cancer chemotherapy. JAMA 2008;299(22):2706 2. National Cancer Institute. Chemotherapy: side effects and way to manage. www.cancer.gov diunduh pada tanggal 19 Juni 2008 3. Gralla RJ, Houlihan NG, Pick R. Understanding and managing chemotherapy side effects. www.cancercare.org diunduh pada tanggal 19 Juni 2008
4. National Care Institute. Chemotherapy. www.cancer.gov diunduh pada tanggal 20 Juni 2008 5. American Cancer Society. What are the possible effects of chemotherapy. www.cancer.org 2008. diunduh pada tanggal 19 Juni 2008 6. Heiken M. Cancer treatment side effects. www.caring.com 2008. diunduh 21 Juni 2008 7. Cancer Research UK. Individual cancer drugs. www.cancerhelp.org.uk 2002. diunduh pada tanggal 18 Juni 2008 8. Bay A, Yilamz C, Yilmaz N, Oner AF. Vincristine induced polyneuropathy. Indian Journal of Pediatrics. Vol 73 2006
