I.
Tujuan
Untuk membuktikan dan mendokumentasikan bahwa prosedur pembersihan akan senantiasa efektif untuk menghilangkan residu kimia zat aktif, residu detergen, dan juga mengurangi kontaminasi mikroba sampai batas yang dapat diterima. II.
Ruang lingkup
Validasi ini meliputi prosedur pembersihan dari mesin produksi jalur tablet produk xyz Kaplet yang ada di ruang produksi produksi XYZ, III.
Tanggung jawab
Personil pelaksana validasi adalah anggota dari tim validasi dan yang sudah memahami protokol yang harus dilaksanakan, dilaksanakan, sebelum pelaksanaan pelaksanaan telah dilakukan training atau sosialisasi, dokumen training atau atau sosialisasi dilampirkan. No.
Bagian
PIC
Lingkup tanggung tanggung jawab jawab Memastikan bahwa peralatan telah dibersihkan sesuai dengan protap yang berlaku
1.
Produksi
Supervisor Supervisor produksi produksi dan operator
2.
Maintenance Maintenance
Maintenance Maintenance
Menghitung luas area pada mesin yang kontak langsung dengan produk
3.
QC
Supervisor QC
Mengkoordinasi dan memonitor pelaksanaan analisis sampel
Analis QA
Memvalidasi metode analisis yang digunakan untuk menganalisis cemaran zat aktif dan sampling.
4.
QA
5.
QA
Staf QA
Mengkoordinasi, membuat protokol dan laporan validasi pembersihan, dan monitoring pelaksanaan. pelaksanaan.
6.
QC
Manager QC
Memeriksa protokol dan laporan validasi pembersihan pembersihan
7.
Produksi
Manager produksi
Mengkoordinasi, memeriksa protokol dan laporan, dan monitoring pelaksanaan prosedur pembersihan. pembersihan.
8.
QA
Manager QA
Mengesahkan protokol dan laporan validasi pembersihan pembersihan
IV.
Peralatan dan Dokumen Pendukung
Alat : No.
Nama
1
Peralatan swab test
2
Alat analisa (HPLC)
Jenis/merk
Wiper Shimadzu
Dokumen Pendukung : No.
Alat
Protap Pembersihan Judul No. dokumen
Laporan Kualifikasi No.dok IQ No. dok OQ
1
Oscilating Granulator
Tata Cara Memebersihkan Oscilating Granulator
2
Super Mixer Besar
Tata Cara Membersihkan Super Mixer
3
FBD
Tata Cara Membersihkan Fluid Bad Dryer (FBD) Type FL-150
4
Square Cone Mixer
Tata Cara Memebersihkan Square Cone Mixer
5
Mesin Cetak JCMCO
6
Mesin Metal Detector
Tata Cara Pembersihan Mesin Metal Detector Loma IQ2 Pharmaceutical
7
Mesin Strip Hi-Pack
Tata Cara Membersihkan Mesin Strip Hi-Pack
8
Deduster
Tata Cara Membersihkan Mesin Deduster
V.
Metode analisis
1.
2.
Analisis kimia a. Pemeriksaan residu zat aktif (Dexamethasone) dilakukan secara HPLC. Metode analisis sudah tervalidasi dan dapat menentukan konsentrasi cemaran maksimum yang diperbolehkan. (LOQ<10 PPM). b. Pemeriksaan residu detergen (SLS) dilakukan dengan mengukur konduktifitas 0 dengan syarat kurang dari 1,3 µs/cm pada suhu 25 C dan pH air bilasan akhir. Analisis mikrobiologi Analisis mikrobiologi yang digunakan harus dapat menentukan kontaminasi mikroba yang terjadi.
3.
VI.
Analisis visual Analisis secara visual yang digunakan harus dapat menentukan kebersihan secara keseluruhan alat secara visual.
Prosedur
6.1.
Penentuan Risk Assesment Pembersihan a. List seluruh produk yang melewati jalur produksi tablet b. List semua data yang berkaitan dengan produk meliputi: kelarutan, frekuensi produksi, toksisitas, dosis terapi terkecil dan kemudahan pembersihan. c. Analisa resiko pembersihan berdasarkan kelarutan, frekuensi produksi, toksisitas, dosis terapi dan kemudahan pembersihan. d. Produk marker yang terpilih merupakan produk dengan resiko pembersihan paling besar.
6.2.
Perhitungan MACO (Maximum Allowable Carryover) dan Kriteria Penerimaan Residu a.
Batas kontaminan yang dipersyaratkan 1. Kriteria Dosis (0,1%) MACO = 0,001 x MBS B x TDDA
TDDB Keterangan: MACO = Maximum Allowable Carryover (mg) MBSB = Bets Size produk B (Tablet) TDDA = Dosis terapi terkecil sehari produk A (mg) TDDB = Jumlah maksimum produk B yang dikosumsi dalam sehari (Tablet) 2. Kriteria 10 ppm MACO = 0,00001 x MBSB Keterangan: MACO = Maximum Allowable Carryover (mg) MBSB = Bets Size produk B (mL, mg) b. Kriteria Penerimaan Residu (KPR) KPR = MACO x S P Keterangan: KPR = Kriteria Penerimaan Residu (mg) 2 S = Luas Area Swab (cm ) P = Luas Permukaan Mesin (cm2) 6.3.
Metode Pengambilan Sampel a.
Lakukan pembersihan peralatan yang digunakan setelah pembuatan pyradexon kaplet sesuai dengan protap pembersihan masing-masing alat.
b. Lakukan pemeriksaan peralatan secara visual untuk memastikan bahwa peralatan bersih. Catat hasil pengamatan secara visual tersebut kedalam form (Lampiran 4. Form pemeriksaan peralatan secara visual) c.
Sampel untuk analisis mikrobiologi diambil lebih dulu dibandingkan untuk analisis kimia. (Lampiran 5. Form pemeriksaan peralatan secara mikrobiologi).
d. Lakukan pengambilan sampel untuk pemeriksaan mikrobiolgi dengan cara sebagai berikut: 1. Metode Swab Sampel diambil dengan menggunakan sterile cotton swab yang digoreskan pada masing-masing mesin. Sterile cotton swab dilarutkan pada media TSB yang sudah disterilisasi. media TSB dipipet lalu dituang pada media TSA dan SDA untuk dianalisa. Kirim sampel ke Laboratorium mikrobiologi untuk analisa selanjutnya. 2. Metode Rinse Metode rinse dilakukan untuk lokasi sampling yang sulit dijangkau. Sampel diambil dengan pembilasan pada permukaan mesin menggunakan air steril 100 mL. Air bilasan ditampung ke dalam erlenmeyer yang sudah disterilisasi. Kirim sampel ke laboratorium untuk dianalisa selanjutnya.
e. Pengambilan sampel untuk analisis kimia residu dexamethaseone dilakukan dengan cara : 1. Metode Swab
Cotton swab direndam dalam metanol dan simpan dalam tabung tertutup Teknik swab dilakukan dengan meletakkan frame standar berukuran 5 cm x 5 cm pada lokasi sampling masing-masing peralatan, kemudian swab. Swabbing dilakukan dengan cara:
Letakkan cotton swab kedalam tabung reaksi, tutup, dan beri nomor sampel. Kirim sampel ke Laboratorium QC untuk analisa selanjutnya.
2. Metode Rinse Metode rinse dilakukan untuk lokasi sampling yang sulit dijangkau. Sampel diambil dengan pembilasan pada permukaan mesin menggunakan metanol. Air bilasan ditampung ke dalam erlenmeyer yang sudah disterilisasi. Kirim sampel ke laboratorium untuk dianalisa selanjutnya.
f.
Analisa residu deterjen dilakukan dengan menggunakan metode bilasan akhir, sampel diambil dengan cara : 1. Bilas peralatan yang sudah dibersihkan dengan Aqua DM. 2. Tampung bilasan akhir sebanyak 500 mL Aqua DM kedalam erlenmeyer, tutup dan beri nomor sampel. 3. Kirim sampel ke Laboratorium QC untuk analisa selanjutnya.
VII.
Kriteria Penerimaan
Validasi harus memenuhi beberapa kriteria berikut ini: 1. Validasi pembersihan dianggap lulus dan dapat diterima apabila hasil pengujian yang diperoleh memenuhi batasan spesifikasi dengan 3 bets berturut-turut. 2. Peralatan bersih secara visual atau tidak terlihat adanya kontaminan. Jika masih terdapat sisa zat aktif dari produk, maka prosedur pembersihan harus dievaluasi atau personil yang terlibat dalam proses pembersihan harus diberi pelatihan kembali. 3. Jumlah cemaran mikroba tidak lebih dari 100 koloni/25 cm 2 atau 100 koloni/100 mL. Bakteri patogen ( E. Coli, Salmonella sp, Pseudomonas aeruginase, S. aureus) negatif pada media selektif. 4. Jumlah kontaminasi maksimum residu zat aktif yang diperbolehkan adalah kecil dari jumlah kriteria penerimaan residu . 5. Alat dinyatakan bersih dari deterjen bila : - Konduktifitas kurang dari 1,3 μs/cm pada 25 0C - pH 5,0 -7,0 VIII.
Penyimpangan dan Kontrol Perubahan
Bila terjadi penyimpangan pada validasi pembersihan dan tidak memenuhi kriteria penerimaan maka akan dilakukan investigasi sesuai dengan Protap Penanganan Penyimpangan yang berlaku. IX.
Kesimpulan Hasil Validasi Pembersihan
Kesimpulan dari hasil validasi pembersihan akan disimpulkan dalam rangkuman hasil dengan memperhatikan lampiran-lampiran yang mendukung validasi pembersihan. X.
Daftar Lampiran 1. Matrix Worst Case Rating validasi pembersihan mesin jalur tablet 2. Daftar produk yang menggunakan mesin jalur tablet
3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. XI.
Alur proses produksi untuk pembuatan Pyradexon kaplet Data alat atau mesin jalur sirup dan lokasi pengambilan sampel Verifikasi dokumen prosedur pembersihan Kontrol prosedur pembersihan Form. Pemeriksaan Peralatan Secara Visual Form. Pemeriksaan Peralatan Secara Mikrobiologi Perhitungan MACO ( Maximum Allowable Caryover ) dan KPR (Kriteria Penerimaan Residu) Form. pemeriksaan residu Dexamethasone secara HPLC Form. pemeriksaan residu deterjen Penyimpangan Amandemen / Perubahan Kesimpulan dan Rekomendasi Daftar Hadir Pelatihan Peserta Pelatihan/Sosialisasi Validasi Pembersihan
Referensi
1. Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2006. Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta.
XII.
XIII.
Sejarah No
Nama dokumen
1.
Protokol validasi pembersihan mesin jalur tablet salut selaput
2.
Protokol validasi pembersihan mesin jalur tablet salut selaput
3.
Protokol validasi pembersihan mesin jalur tablet produk Pyradexon kaplet
Nomor dokumen
Tanggal diterbitkan
Perubahan
Lembar Pengesahan
Disusun oleh
Jabatan
QA Staff
Diperiksa oleh
Tanda tangan / tanggal
Disetujui dan Disahkan oleh
QA Manager
