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PROTOCOLO DE VALIDACION DE LIMPIEZA
Sector Preparado por:
Nombre
Fecha de Vigencia Firma y Fecha
Control de Calidad Control de Calidad Garantía de Calidad
Controlado por:
Control de Calidad Maestranza
Aprobado por:
Garantía de Calidad
TABLA DE CONTENIDOS Página 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Objetivo……………………………… Objetivo………………………………………………………… …………………………………………………… ……………………………............ …............ Responsabilidades… Responsabilidades……………………………… …………………………………………………… …………………………………………............. …………………............. Alcance de la validación validación…………………………… ……………………………………………………… ………………………………………............ ……………............ Requisitos previos…………………………………………………………………………………... Descripción…………………… Descripción……………………………………………… …………………………………………………… ………………………………….............. ……….............. Control de cambios…………………………………………………………………………………. Desvíos………………………………………………………………………………………………. Revalidación…………………………………………………………………………………………. RFV - Reporte Final de Validación…………………………………………… Validación………………………………………………………………... …………………... 9.1 9.1 Decl Declar arac ació ión n de de apro aproba baci ción ón…… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… …… 9.2 9.2 Obje Objetitivo vo.… .……… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… …….. .... 10 Ensay Ensayos os y comp comprob robac acion iones… es…….. …..……… ……………… ……………… ……………… …………… …………… ……………… ………….. …...... ........ ........ .... 10.1 Información requerida........................................................................................................... 10.2 Plan Plan de testeos.... testeos............ ................ ................ ............... ............... ................ ................ ................ ................ ............... ............... ................ ................ ................ ........... ... 10.2. 10.2.1 1 Determ Determina inació ción n de la val valide idezz del proc procedi edimie miento nto de de limpi limpiez eza a (fecha (fecha de de venc vencimi imient ento)… o)…….. ….. 10.2. 10.2.2 2 Verif Verifica icaci cion on de la efecti efectivi vidad dad del desin desinfec fectan tante… te…….. …..... ...... ....... ........ ........ ........ ........ ....... ...... ....... ....... ....... ....... ....... ........ ...... .. 10.2. 10.2.3 3 Deter Determin minaci ación ón micro microbi bioló ológi gica ca en equipo equiposs y Contr Control ol de ambi ambient entes… es………… ……………… ……………… ……… 10.2 10.2.4 .4 Lim Limpi piez eza a en cam campa paña ña…… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ……… … 10.2. 10.2.5 5 Rotac Rotación ión de desin desinfec fectan tantes tes……… ……………… …………… …………… ……………… …………… …………… ……………… …………… …………. ……... .. 10.2. 10.2.6 6 Dete Determi rmina nació ción n de resid residuos uos quími químicos cos en equip equipos… os………… …………… …………… ……………… …………… …………… ……….. 10.2. 10.2.7D 7Dete etermi rminac nacion ion de de residu residuos os en cua cuarto rtos…… s…………… ……………… …………… …………… ……………… …………… …………… …………. …. 10.2. 10.2.8 8 Determi Determina nació ción n de residu residuos os de deter deterge gente nte……… ……………… ……………… ……………… …………… …………… ……………… ……….. .. 10.2.9 10.2.9 Re-evalu Re-evaluacio aciones nes periódi periódicas cas……..... ……............ ............... ................ ................ ................ ................ ............... ............... ................ ................ ............. ..... 10.3 10.3 Criterio Criterioss de acep aceptac tación ión……… …………… …………… …………… …………… …………… …………… ……………… …………… …………… ……………… ……… 10.4 10.4 Docu Docume ment ntac ació ión… n……… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… ………… …….. ..
3 3 3 3 3 4 4 4 5 5 5 5 6 6 7 7 8 8 8 8 14 14 14 15 15
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10.4.1Diagrama de proceso…………………………………………………………………………….. 11 Anexos……………………………………………………………………………………................ 12 Bibliografía………………………………………………………………………………….............. 13 Historia……………………………………………………………………………………………..... 14 Revisión………………………………………………………………………………………………
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15 16 16 16 16
Objetivo El objetivo de este protocolo es describir detalladamente los pasos a seguir para recopilar evidencia documental, a fin de asegurar que los procedimientos de limpieza
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3/16 remueven residuos de productos, agentes de limpieza y contaminación microbiana a niveles aceptables.
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Responsabilidades Maestranza: Es responsable de efectuar la limpieza y acondicionamiento de los equipos especificados. Planificación: Es responsable de notificar las fechas de fabricación de los productos peor caso. Control de Calidad: Es responsable de determinar los límites de aceptación de residuos de principios activos, determinar la capacidad de los métodos de análisis para cuantificar trazas y la capacidad de los métodos de recuperación. Es responsable de realizar las determinaciones de residuos en los equipos y cuartos utilizados en la elaboración de productos, y completar la documentación que evidencie que los procedimientos de limpieza son válidos. Garantía de Calidad: Es responsable de recopilar y organizar toda documentación relacionada con la presente validación. Confeccionar junto con el equipo de validación los documentos correspondientes. Efectuar el seguimiento de la ejecución del Plan de Testeos y su posterior evaluación. Equipo de validación de limpieza: Es responsable de evaluar la necesidad de una revalidación o no, de acuerdo a los cambios informados por cada uno de los sectores durante o post validación.
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Alcance de la validación Procedimientos de limpieza utilizados en equipos productivos y áreas de trabajo.
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Requisitos previos Procedimientos de limpieza vigentes. El personal a cargo de las operaciones debe estar capacitado para llevar a cabo las tareas asignadas. Metodologías analíticas validadas para la determinación de trazas. Equipos productivos y de laboratorio calificados.
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Descripción Uno de los aspectos incluidos en las Buenas Prácticas de Manufactura y Control, consiste en garantizar la correcta limpieza de los equipos utilizados en la elaboración de productos. La validación de limpieza debe demostrar con las pruebas y los análisis, que el método de limpieza realiza su función prevista dentro de los límites aceptables de una manera constante y reproducible. La validación es una parte integral del Plan Maestro de Validación Farmacéutica, PMVA-MAR-0002.
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6 Control de cambios Cualquier cambio que modifique las condiciones bajo las cuales se validó la limpieza de los equipos y áreas, amerita que el mismo entre bajo el sistema de Control de Cambios para determinar una revalidación, los cambios serán manejados de acuerdo a la política de Control de Cambios según SOPS-MAR-0038. Cuando los cambios no produzcan modificaciones en los límites establecidos (ARL) o en los productos “peor caso”, la validación se mantendrá vigente, y se cubrirá la necesidad de la misma, con una revisión que demuestre que no afecta el estado validado. De lo contrario, amerita una revalidación. -
Bajo la premisa de continuar con el estudio de validación de limpieza en base al criterio peor caso, es criterio de Monte Verde S.A. incluir en la tabla de cálculos y solubilidades, las drogas nuevas colocadas en planta de acuerdo a los mismos criterios usados en esta validación. De no encontrarse variación en el activo “peor caso” la validación de limpieza realizada, sigue vigente. -
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Desvíos Todo desvío debe ser documentado, justificado, sometido a revisión y sujeto a acción correctiva, seguimiento y aprobación de acuerdo al SOPS-MAR-0021.
8
Revalidación Se debe evaluar la necesidad de una Revalidación, para lo cual se debe determinar si es necesario efectuar una nueva Validación completa o una Revalidación parcial que afecte a parte del Sistema. Dado a que en la manufactura, se van sucediendo pequeños cambios que no se detectan fácilmente o que tal vez no fueron considerados adecuadamente en la Validación, se debe establecer un período de revisión de la Validación y la correspondiente revalidación limitada generalmente solo a algunos aspectos críticos o representativos de la original. Revalide cada 5 años efectuando tres testeos consecutivos al activo peor caso. Será necesaria la revalidación, siempre que cualquiera de los siguientes ítems modifique el ARL determinado y el producto peor caso: Si los testeos de validación anteriormente realizados indicaran trazas de residuos en valores superiores al nuevo límite de aceptación. -
Cambios o sustituciones de equipos o piezas cuya superficie se encuentren en contacto con el producto a procesar; como por ejemplo juntas, válvulas mangueras de conexión, etc. -
-
Cambio en el procedimiento de limpieza (proceso, detergentes, etc.)
Incorporación de algún nuevo producto que se procesará en el equipo ya validado y que el mismo se evidencie como activo peor caso según matriz de equipos. -
De existir algún cambio no mencionado en este párrafo, el mismo debe ser evaluado por el equipo de validación de limpieza antes de su implementación.
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En caso de ser necesaria una revalidación por el agregado de un nuevo producto definido como peor caso, la liberación del producto siguiente, se efectuará siempre y cuando se determinen sus residuales y se demuestre que la limpieza del nuevo activo peor caso es eficaz. Si no es necesaria la revalidación, realice los testeos para determinación de residuos químicos luego de la limpieza con la primera elaboración del producto.
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RFV - Reporte final de validación Este reporte es un documento separado de este protocolo y se lo debe completar según los lineamientos descriptos en él.
9.1
Declaración de aprobación Con la aprobación de este reporte, los disponibles para su utilización.
métodos
descriptos quedan Validados y
9.2
Objetivo El reporte final proporciona un resumen de las etapas desarrolladas en la validación de los procedimientos de limpieza, declarando que: Todas las etapas de validación han sido evaluadas y se han elaborado los documentos necesarios. El reporte de la validación ha sido aprobado. El archivo de los documentos se ha organizado según lo indicado en el plan: PLAN-MAR-0071
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Ensayos y Comprobaciones Para realizar la validación de los métodos de limpieza utilizados en Monte Verde S.A., proceda de la siguiente manera: Recopile la información requerida. Realice los ensayos de Testeo: Determinación de la validez del procedimiento de Limpieza (fecha de vencimiento). Verificación de la efectividad del desinfectante. Determinación microbiológica en equipos y Control de ambientes. Limpieza en campaña. Rotación de desinfectantes. Determinación de residuos químicos en equipos. Determinación de residuos químicos en cuartos. Determinación de detergentes y desinfectantes en equipos. Re-evaluaciones periódicas.
10.1 Información requerida
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6/16 Recopile la siguiente documentación: -
Listado de plantas. LIST-
MAR-0060 “Plantas de elaboración de productos Farmacéuticos”. -
planta. LIST-MAR-0079 “Productos elaborados en “Productos elaborados en Planta I”.
Listado de productos por Planta II” y LIST-MAR-0046
Procedimientos de limpieza de equipos y áreas, los mismos figuran en LIST-MAR-0067 “Listado de procedimientos para Validación de Limpieza en Planta II y Planta I”. Los SOPS deberán detallar detergentes, tipo de agua, caudales, tiempos, etc. y cualquier otro parámetro que pueda estandarizarse a fin de conseguir un procedimiento de limpieza reproducible. Si fuera necesario se deberán aclarar procedimientos específicos para determinadas partes de equipos. -
Listado de Áreas de equipos en contacto con el producto. LIST-MAR-0070 “Áreas de equipos en contacto con el producto en Planta II” y LIST-MAR-0071 “Áreas de equipos en contacto con el producto en Planta I”. -
Listado de locaciones a hisopar por equipo. LIST-MAR-0075 “Locaciones a hisopar por equipo en Planta II” y LIST-MAR-0076 “Locaciones a hisopar por equipo en Planta I”. -
Listado de solubilidades por producto. LIST-MAR-0058 “Solubilidades de los principios activos elaborados en Planta II” y LIST-MAR-0059 “Solubilidades de los principios activos elaborados en Planta I”. -
Listado de dosis mínima, número de unidades máximas por día y DL50 LIST-MAR-0078 “Dosis mínima, número de unidades máximas por día y DL50 en Planta II” y LIST-MAR-0077 “Dosis mínima, número de unidades máximas por día y DL50 en Planta I”. -
Listado de locaciones a hisopar para determinar vencimiento de método de limpieza. LIST-MAR-0088 “Locaciones a hisopar para determinar vencimiento de método de limpieza”. -
Listado de productos por equipos LIST-MAR-0054 “Listado de productos por equipos en Planta I” y LIST-MAR0055 “Listado de productos por equipos en Planta II”. -
10.2 Plan de Testeo Efectúe los testeos químicos y microbiológicos luego de tres aplicaciones consecutivas como mínimo del procedimiento de limpieza, y evalúe posibles trazas de los productos
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7/16 peor caso, de agentes de limpieza y contaminantes microbianos para cada uno de los equipos y cuartos. -
Establezca un plan de testeo, e inclúyalo en el plan general de Validación de Limpieza PLAN-MAR-0071. Este plan debe desarrollarlo solo después que el producto y la locación peor caso fueron determinadas y que las pruebas de recuperación demostraron ser satisfactorias.
-
Finalizada la limpieza de los equipos constate que el equipo se encuentre seco.
-
Inspeccione visualmente el equipo descartando la presencia de residuos de principios activos y/o detergentes.
-
Tome la muestra siguiendo los lineamientos del SOPS-MAR-0168 para testeos químicos y SOPS-MAR-0109 para testeos microbiológicos.
-
Realice los ensayos necesarios utilizando la metodología determinada.
-
Si no detecta cantidad residual en los testeos químicos, informe de la siguiente manera: “NO DETECTABLE”. Si no observa desarrollo de microorganismos en los testeos microbiológicos informe 0 ufc/0.01 m2.
10.2.1 Determinación de la validez del procedimiento de Limpieza (fecha de vencimiento) Con el fin de determinar la validez de la limpieza en el transcurso del tiempo evalúe los equipos, utilizando el método de recuperación por hisopado descripto en el SOPS-MAR0109, durante 7 días consecutivos. Se establece como máximo el control hasta 7 días, debido a que históricamente este tiempo supera el período en donde cualquier equipo de planta permanece sin uso. Repita este mecanismo 3 veces, con la siguiente frecuencia: T0 = Fecha de limpieza T3 = 3 días posteriores a la fecha de limpieza T5 = 5 días posteriores a la fecha de limpieza T7 = 7 días posteriores a la fecha de limpieza Seleccione como fecha de vencimiento de la limpieza el Tx en el cual ningún resultado supere el criterio de aceptación. -
El criterio de selección de los equipos a evaluar microbiológicamente se realiza seleccionando los equipos de Planta I y de Planta II, de dificil secado y por consiguiente, con mayor probabilidad de contaminación. -
-
Realice este ensayo según procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0002 “Determinación de la validez del procedimiento de Limpieza” y confeccione el reporte correspondiente.
10.2.2 Verificación de la efectividad del desinfectante
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8/16 Verifique el tiempo de preparación de las soluciones y efectividad de los desinfectantes con pruebas microbiológicas segun SOSP-MAR-0125. -
Realice este ensayo según procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0003 “Verificación de la efectividad del desinfectante” y confeccione el reporte correspondiente.
10.2.3 Determinación microbiológica en equipos y Control de ambientes Para evaluar microbiológicamente, muestree los equipos utilizados en planta una vez finalizado el procedimiento de limpieza según SOPS-MAR-0109. Los resultados de los ensayos microbiológicos no deben superar el limite estipulado para equipos de producción según SOPS-MAR-0109. -
-
Realice
el
Control
de
ambientes según SOPS-MAR-0109. -
Realice los ensayos según procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0004 “Determinación microbiológica en equipos y control de ambientes” y confeccione el reporte correspondiente.
10.2.4 Limpieza en campaña Seleccione un producto que se elabore en campaña, cuya limpieza se dificulta a medida que se elaboran más lotes y que en determinadas condiciones de operación del equipo puedan generarse compuestos de degradación o contaminación microbiana.Tome muestras según SOPS-MAR-0168 y SOPS-MAR-0109, en las locaciones más criticas en los siguientes intervalos de tiempo; repita este mecanismo 3 veces: T0 (Fecha de limpieza): Control microbiológico de equipos y degradados. T3 (3 días en campaña): Control higénico del producto y residuos de degradación. T7 (7 días en campaña): Control higénico del producto y residuos de degradación. -
10.2.5
Realice este ensayo según procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0005 “Limpieza en Campaña” y confeccione el reporte correspondiente.
Rotación de desinfectantes Monte Verde SA adopta la Rotación de desinfectantes con el fin de evitar la resistencia de la flora autóctona de la planta. Las áreas limpias deben limpiarse y sanitizarse frecuentemente según un programa específico. Periódicamente debe realizarse el monitoreo de los desinfectantes usados, de tal forma que se compruebe que no existe un desarrollo de microorganismos resistentes. -
Una vez seleccionado el desinfectante a utilizar en la rotación, realice el ensayo de Validez del procedimiento de limpieza según procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0002, Efectividad del desinfectante Protocolo PVAL-MAR-0003, Control microbiológico en equipos y Control de ambientes Protocolo PVAL-MAR-0004;
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9/16 Determinación de desinfectante en equipos según Protocolo PVAL-MAR-0007 y confeccione los reportes correspondientes.
10.2.6 Determinación de residuos químicos en equipos Criterio de selección de
-
Producto “peor caso” Definición producto “peor caso” Monte Verde S.A. define como producto “peor caso”: aquel producto cuyo principio activo tenga el valor de ARL más bajo, es decir, el más exigente. Si algún equipo no interviene en la elaboración del producto seleccionado como peor caso, determine el siguiente producto peor caso que pasa por los equipos que no intervienen en la fabricación del primer producto peor caso. Los criterios de selección para determinar el producto peor caso se basan en: Inspección visual. b- Solubilidad de los principios activos. c- Límite permitido de principio activo del producto elaborado anteriormente, presente en el producto posterior (ARL: Límite de Aceptación Residual).
Nota: Los ensayos se realizan sobre principios activos y no excipientes dado que los primeros son los causantes del efecto farmacológico. a)
Visual: La detección visual a pesar de ser un método subjetivo por naturaleza, y no cuantitativo, se utiliza como primer criterio de la investigación y como complemento de los otros criterios usados, en caso de requerirlo debe desarmar el equipo para una inspección más exhaustiva.
Nota: Si el equipo no se encuentra visiblemente limpio, no se deben efectuar los ensayos posteriores, ya que un residuo visible indica un procedimiento de limpieza inadecuado. Solubilidad: Para definir el producto peor caso basado en el criterio de solubilidad, se asignó a cada principio activo, un número arbitrario según la solubilidad descripta en la tabla siguiente segun USP-The United Status Pharmacopea.
Característica Muy soluble Libremente soluble Soluble Levemente soluble Poco soluble Muy poco soluble. Insoluble.
Partes de solvente por una parte de soluto según USP Menos de 1 1 a 10 10 a 30 30 a 100 100 a 1000 1000 a 10000 10000 o más
Valor numérico asignado en planta. 1 2 3 4 5 6 7
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10/16 Debido a que existen principios activos con el mismo valor numérico según la descripción detallada en la tabla, se toma como el producto más crítico, aquel que posea un valor asignado igual a “ 7 “ y el menor valor de ARL.
c)
ARL: Para definir los Valores Máximos Aceptables (ARL) de cada uno de los residuales a evaluar se tendrán en cuenta los siguientes criterios: 1-Criterio de toxicidad (MATa) 2-Criterio de dosis terapéutica (LaAM) 3-Criterio arbitrario de 10 ppm (LaAM 10) Confeccione una matriz en la que se incluyan los productos y los equipos, involucrados en su elaboración, como así también los siguientes datos: a- Dosis mínima diaria. b- Máximos mg de producto diarios. c- Lote teórico en Kg. d- Lote teórico en unidades. e- Máximo de unidades consumidas por día. f- Superficie hisopada. g- Superficie de los equipos que tengan contacto con el producto. h- Volumen de eluyente usado en el muestreo del residuo. i- DL 50 de los activos. j- Peso promedio del individuo. k- Peso promedio del animal usado en los estudios DL50. A modo de ejemplo a continuación se detalla una matriz: Equipo Superficie Mezcladora en “V” 20 m2 Reactor con 30 m2 camisa Horno de secado 10 m2 Comprimidora 40 m2 Dosis (mg) mínima Unidad máx. /día Lote en unidades Lote en Kg. Peso (mg) / unidad
Prod A x
x 50 1 40000 16 400
Prod B
Prod C x
x
x
x x 2 2 90000 36 400
x 100 4 30000 15 500
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11/16 Equipo Superficie Volumen eluyente Superficie hisopada DL50 mg/kg PH kg PA kg
Prod A 10 25 150 70 0,250
Prod B 10 25 3,1 70 0,250
Prod C 10 25 25 70 0,250
Realice la combinación en la matriz de cada uno de los productos con el resto de los productos fabricados en Planta. Monte Verde S.A. utiliza una tabla elaborada en el programa Visual basic, para realizar dicha combinación de productos. Para la utilización de la misma, siga las instrucciones detalladas en MAIN-MAR-0006 Manuales informativos.”Manual de usuario Sistema de Validación de limpieza” En el cálculo, utilice la sumatoria de las áreas de los equipos en común, en lugar de utilizar el área individual de un equipo. En la matriz están aplicados los siguientes cálculos para determinar los ARL:
MATa =0.001(FS) xDL50 A mg/Kg xPeso prom.adulto xFE x lote teórico B Kg.x sup.hisopA cm 2 Unid. máx. B/día x mín. dosis B mg x Σ áreas equipos en común AB en m 2 Corrección de unidades: 1000(ug) x Kg x 1000000 (mg) x cm 2 = 100000 Kg x mg x 10000 cm 2
LaAM 10 = 10 µg/g x Lote teórico B en Kg. x sup. hisopada A en cm 2 Σ áreas de equipos en común AB en m 2 Corrección de unidades: µg/g x 1000 (g) x cm 2 = 1/10 10000 cm2
LaAM = 0.001(FS) x mg mín. dosis A x lote teórico B en unidades x sup. hisopada A en cm 2 Unidades máximas B/día x Σ áreas de equipos en común AB en m 2 Corrección de unidades: 1000 (µg) x cm 2 = 1/10 10000 cm 2
Referencias: Se denomina producto A al producto elaborado en una primera instancia, y producto B al elaborado posteriormente. El factor de seguridad (FS): es una fracción de la dosis terapéutica del producto A presente en el producto subsiguiente, el mismo depende de la forma farmacéutica. A continuación se enuncian los FS según forma farmacéutica. Forma Farmaceutica
FS
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12/16 Intravenoso Oftálmico Orales Tópicos
1/100.000 a 1/10.000 1/10.000 a 1/5.000 1/1.000 a 1/100 1/100 a 1/10
Hay tres factores a tener en cuenta en la fracción 0.001. El primero indica que los principios activos son considerados sin actividad a 0.1 veces su dosaje recetado, el segundo es un factor de seguridad y el tercero es un factor de robustez de la validación. Factor FE o factor empírico: Cuando se utilizan datos obtenidos con animales experimentales como base para la extrapolación, hay que calcular la dosis para humanos que es equivalente a las dosis utilizadas en los estudios con animales. Para calcular las dosis equivalentes se supone que los organismos son igualmente susceptibles al agente, si absorben la misma cantidad de tóxico por unidad de superficie corporal. La superficie corporal es aproximadamente proporcional al peso corporal elevado a la potencia 2/3. 2/3
−
PH Por lo tanto FE = PA
70 Kg FE = 0,25 Kg
2/3
≅ 42 ,8
Donde: PH = Peso Estándar del Humano adulto PA = Peso aproximado del animal con el cual se determino el DL50 Ambas expresadas en las mismas unidades. ( kg) El factor 10 indica que no más de 10 g de cualquier producto A puede aparecer en un Kg. de otro producto. La idea de usar un límite máximo de 10 ppm, surge de la industria alimenticia. Estos niveles de sustancias peligrosas, son aceptados en dichas regulaciones Dosis Letal media (DL50): Se utilizan los valores de DL50 oral rata, o en su defecto ratón o conejo. En caso de no estar disponible el dato se le asigna un valor mínimo igual a 1. Estas directivas están diseñadas para equipos dedicados y no dedicados. Una vez determinados los productos peor caso confeccione un listado con su máximo nivel de r esiduo permitido por equipo, en el LIST-MAR-0072 y LIST-MAR-0073 “Equipos vs. productos peor caso en Validación de limpieza en Planta II y Planta I” respectivamente. -
-
Locaciones “peor caso”
Criterio de selección de
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13/16 Considerando los principios activos “peor caso” y los equipos utilizados en planta, establezca las locaciones “peor caso” a desafiar durante l os ensayos de validación. Definición locación peor caso Monte Verde S.A. define como locación “peor caso”: aquellas locaciones de equipos, más difíciles de lavar y cuya superficie, tenga contacto directo con el producto. El criterio de selección de las locaciones “peor caso” para equipos está basado en: a- Dificultad de acceso a la locación b- Superficies no lisas c- Material de construcción diferente al acero inoxidable d- Geometría del equipo Ubique las locaciones que se encuentran en un plano del equipamiento o en fotografías, a fin de poder identificarlas adecuadamente.
Consideraciones: Monte Verde S.A. adopta como métodos de muestreos el hisopado y enjuague. Estas técnicas se detallan en el SOPS-MAR-0168 ”Recuperación por hisopado y Enjuague” En caso de que utilice un método diferente a los enunciados, fundamente la aplicación de cada uno y dé una descripción detallada del mismo. -
Se muestrean las locaciones más difíciles de limpiar; suponiendo que en estos lugares la cantidad de residuo es mayor que en las áreas de más fácil limpieza, lo que representa el peor caso.
-
Suponemos que el total del residuo de A adherido a las superficies de los equipos pasa en su totalidad al producto B, lo que representa el peor caso.
-
De ser necesario, algunas piezas de equipos podrán ser previamente desensambladas para su hisopado.
-
Los métodos de muestreo utilizados en los testeos, deben ser los mismos a los descriptos en las pruebas de recuperación.
-
La finalidad de realizar el ensayo de recuperación es asegurarnos la cantidad real de droga recuperada de la superficie muestreada con el método analítico utilizado. Es decir, las pruebas de recuperación tienen por objetivo fundamentar y dar sustento a los procedimientos de muestreo, garantizando los resultados obtenidos durante las cuantificaciones.
-
Monte Verde adopta una recuperación mayor o igual al 50 %.
-
Siga el procedimiento de recuperación según Protocolo de Verificación de Recuperación PVER-MAR-XXXX/XX.
-
Se selecciona el método por HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Performance) por sus ventajas en cuanto a especificidad, selectividad y poder de cuantificación. Realice la validación del método según Protocolo de validación de Metodología Analítica PVAN-MAR-XXXX/XX.
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14/16 -
Realice el ensayo según procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0006 “Determinación de residuos químicos en equipos y cuartos”; confeccione el reporte correspondiente.
10.2.7 Determinación de residuos químicos en cuartos Los límites permitidos de activo residual para las muestras de los cuartos será 10 veces el ARL determinado para equipos por hisopado de superficie de 100 cm2 . -
Tome la muestra según SOPS-MAR-0168, para determinar residuos de dos puntos de techos, dos puntos de pared y dos puntos de pisos, en los cuartos donde se encuentren los equipos usados en la fabricación del producto.
-
Realice este ensayo según procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0006 “Determinación de residuos químicos en equipos y cuartos”; confeccione el reporte correspondiente.
10.2.8 Determinación de detergentes y desinfectantes en equipos Realice la determinación de desinfectantes según el método correspondiente que consta en el LIST-MAR-0080 “Métodos Analíticos utilizados en Validación de limpieza”. -
Los límites permitidos de detergente/desinfectante residual se obtienen siguiendo los criterios para residuos químicos.
-
Realice este ensayo según procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0007 “Determinación de detergentes y desinfectantes en equipos” y confeccione el reporte correspondiente.
10.2.9 Re-evaluaciones periódicas Para el caso de productos que contienen antibióticos no beta lactámicos que no se definen como producto peor caso de acuerdo al ítem 10.2.6 del presente protocolo, realice los testeos de residuos químicos de todo el tren productivo con cada elaboración del producto, utilizando una metodología analítica adecuada para la determinación de trazas, hasta contar con la validación de limpieza correspondiente. Si los productos se elaboran en campaña, realice los testeos de residuos químicos luego de la limpieza realizada al final de la elaboración de la campaña. La liberación de la línea productiva se llevará a cabo siempre que se verifique que las trazas encontradas se encuentren por debajo del ARL establecido. -
Una vez que se haya validado químicamente la limpieza de los productos mencionados, realice al menos un testeo para determinar trazas semestralmente.
-
Reevalúe los procedimientos de limpieza validados para el resto de los productos peor caso anualmente.
-
Realice los testeos e informe los resultados para cada tren productivo.
10.3 Criterio de Aceptación Después de la limpieza no deben existir residuos visibles. -
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-
Las trazas de residuos de producto, agentes de limpieza y contaminación microbiana deben cumplir con las especificaciones preestablecidas.
-
El no cumplimiento de los límites establecidos, durante los testeos de validación, implica una re-evaluación con tres nuevos testeos consecutivos.
10.4 Documentación Todos los datos obtenidos hasta el momento serán volcados a los documentos generados por este protocolo de validación. -
Cada ensayo y comprobación se lleva a cabo siguiendo los lineamientos de este protocolo de validación y protocolos correspondientes.
-
Finalizada la Validación, evalúe todos los datos volcados en los reportes de cada uno de los ensayos y comprobaciones, y con ellos confeccione el reporte final de Validación de Limpieza, colocando las conclusiones con la correspondiente aprobación del documento.
10.4.1 Diagrama de proceso Protocolo PVAL-MAR-0001 Validación de Limpieza
Protocolo PVAL-MAR-0002 Determinación de la Validez del Procedimiento de limpieza
Protocolo PVAL-MAR-0003 Verificación de la Efectividad del Desinfectante
Protocolo PVAL-MAR-0004 Determinación Microbiológica en Equipos y Control de Ambientes
Protocolo PVAL-MAR-0005 Limpieza en Campaña
Protocolo PVAL-MAR-0006 Determinación de Residuos Químicos en Equipos y Cuartos
Protocolo PVAL-MAR-0007 Determinación de Detergentes y Desinfectantes
Reporte PVAL-MAR-0002 Determinación de la Validez del Procedimiento de limpieza
Reporte PVAL-MAR-0003 Verificación de la Efectividad del Desinfectante
Reporte PVAL-MAR-0004 Determinación Microbiológica en Equipos y Control de Ambientes
Reporte PVAL-MAR-0005 Limpieza en Campaña
Reporte PVAL-MAR-0006 Determinación de Residuos Químicos en Equipos y Cuartos
Reporte PVAL-MAR-0007 Determinación de Detergentes y Desinfectantes
Reporte Final PVAL-MAR-0001 Validación de Limpieza
PVAL-MAR-0001/03 PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DE LIMPIEZA pág:
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Anexos Anexe todos los listados utilizados en la Validación como anexos al reporte, al igual que la matriz u otros documentos que den sustento a la validación. Anexe los cromatogramas y planillas de Cálculos correspondientes.
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Bibliografía. − Nota Pharmaceutical technology – Abril 1993 por Gary L. Fourman y Michael V. Mullen-Octubre del 1998 por Destin A. LeBlanc. − Curso “Principios básicos de la validación de limpieza” – Asphar consulting. − Guía de inspección del proceso de validación de limpieza – Agosto 2002. − Disposición 2819/04 ANMAT. − Curso “Validación de Limpieza”-Junio 2001 por Carlos Chiesa. − Guía de estudio de Bioquímica Ambiental de Universidad de Alcalá (www2.uah.es/tejedor_bio/bioquímica_ambiental/T2.htm - 79k -). − WHO Techical Report Series, N0. 937, 2006. Annex 4. Appendix 3 (9.3.2) – Worl Health Organization.
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Historia Reemplaza a DPVL-MAR -0001/02 (Documento del plan de validación de limpieza). Revision 01: − Se modifica formato. − Se incluye pruebas de limpieza en campaña, rotación de desinfectantes, efectividad del desinfectante. Revisión 02: − Se incluyen testeos de antibióticos no beta lactámicos con cada elaboración prevalidación y testeos semestrales postvalidación. − Se incluyen testeos anuales para activos peor caso post validación − Se designa valor al DL50 cuando el dato no está disponible
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Revisión Revisión N° 03
Fecha de Revisión
