pregunta 3 y 4

3. ¿Qué es un anticuerpo humanizado? ¿Por qué tiene especial utilidad? El primer uso en terapia humana fue en 1982 para el tratamiento de un linfoma. Pronto se vio que el uso de monoclonales murinos arrastraba el prob proble lema ma de la tole tolera ranci ncia a con con prod produc ucci ción ón de anti anticu cuer erpo pos s huma humano nos s antimurinos que disminuían su ecacia. Para solventar estas dicultades se explora exploraro ron n diversas diversas alternativ alternativas as de las que las m!s importantes importantes son la quimeri"ación # la humani"ación. $a quimeri"ación se desarrolló en 198%. Por quimeri"ación se entiende la producción de anticuerpos monoclonales en los que solamente la re&ión variable es de ori&en murino # el resto de las cadenas pesadas # li&eras es de ori&en humano. En los anticuerpos humani"ados sólo son murinas las re&iones hipervariables de las cadenas li&era li&eras s # pesada pesadas. s. $a mitad mitad de los monoc monoclon lonal ales es utili" utili"ado ados s en terap terapia ia humana son quim'ricos o humani"ados.

(tra (tra alte altern rnat ativ iva a son son los los mono monocl clon onal ales es huma humano nos s que que se prod produc ucen en en animales trans&'nicos portadores de &enes de )& humanas* los trans&enes inclu#en fra&mentos de las re&iones variables en línea &erminal lo que les facilita la capacidad recombinatoria de los anticuerpos humanos. $as vías de introducción de esos se&mentos son los miniloci los cromosomas articiales de levad levadura ura o human humanos os # los vecto vectore res s P1. P1. $os $os anima animales les pueden pueden tener tener inactivados los &enes de sus )& endó&enas. $os monoclonales humanos son m!s venta+osos por su menor anti&enicidad # me+or tolerancia # por su ma#or tiempo en circulación en relación con los quim'ricos. $a tecnolo&ía de fra&mentos de bibliotecas de anticuerpo desple&ados en proteínas de la supercie de fa&os lamentosos introducida en la ,ltima d'cada del pasado si&lo es otra posibilidad de producir &randes repertorios de &enes de las re&iones variables de las )& humanas. Es importante se-alar que la tecnolo&ía recombinante disponible permite adem adem! !s la fabr fabric icac ació ión n de vari varios os tipo tipos s de fra& fra&me ment nto os deri deriva vado dos s de anticuerpos entre ellos los /ab02 sin re&ión c los fra&mentos ab los bivalentes o diabodies o incluso trímeros o tetr!meros llamados triabodies # tetr tetrab abod odie ies. s. Esto Estos s fra& fra&me ment ntos os perm permit iten en solv solven enta tarr al&u al&uno nos s de los los problemas problemas relacionados con la mol'cula completa del anticuerpo me+orar la avide" # facilitar la unión a determinadas dianas.

Utilidad: )ndependientemente de su uso en t'cnicas de dia&nóstico que han supuesto una revolución en el campo de la histopatolo&ía o permitido el desarrollo de t'cnicas de laboratorio como la citometría de u+o las posibilidades de aplicación para tratar enfermedades humanas son amplísimas. 3ependiendo de la re&ión c la unión del anticuerpo monoclonal al antí&eno contra el que est! dise-ado puede facilitar la producción de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos /4355 o citotoxicidad por la activación del sistema de complemento. $a propia unión al antí&eno puede bloquear receptores de la membrana celular unirse a factores presentes en el suero # evitar su unión a receptores o inducir se-ales intracelulares. $as consecuencias nales de estas interacciones son numerosas # han encontrado aplicación en !reas mu# diversas. 6na manera de modicar la capacidad efectora de los anticuerpos monoclonales es la con+u&ación con mol'culas citotóxicas con toxinas con radiof!rmacos o con citocinas* esta ,ltima ha sido una estrate&ia utili"ada en oncolo&ía mediante la creación de proteínas de fusión que incorporaban &enes de )$72 )$712 o 75: entre otras. $a con+u&ación de en"imas capaces de convertir un prof!rmaco en f!rmaco con anticuerpos monoclonales diri&idos a c'lulas tumorales ha permitido una acción mu# selectiva en el te+ido tumoral del f!rmaco en cuestión. $a oncolo&ía es sin duda el !rea de aplicación terap'utica m!s importante. :on de amplia utili"ación los anticuerpos diri&idos contra ;E<2 en c!ncer de mama o contra el factor de crecimiento epid'rmico /E o el factor de crecimiento del endotelio vascular /=E en varios tipos de tumores o los anti 532> o anti 53?2 para linfomas@leucemias. $as enfermedades autoinmunes son el &rupo si&uiente de patolo&ía humana en el que m!s se han empleado estos productos # fundamentalmente en artritis reumatoide enfermedad inamatoria intestinal esclerosis m,ltiple lupus eritematoso así como en el recha"o de trasplantes # enfermedad de in+erto contra el hu'sped. $os m!s utili"ados han sido anticuerpos contra citocinas sobre todo AB7C # anti =$4% pero tambi'n anti 532> # anti 532? entre otros

4. ¿Por qué quiméricos?

se

utilizan

roedores

para

obtener

anticuerpos

El an!lisis muestra que el &enoma humano est! mucho m!s próximo al de la rata que al del ratón. $a comparación de las tres secuencias las ,nicas completas hasta ahora en lo que se reere a mamíferos revela que el 9>D de los &enes de la rata tiene una correspondencia m!s o menos evidente con los humanos una cifra si&nicativamente ma#or que el 8>D descrito entre el &enoma del ratón # el humano. 4simismo predice la existencia de un &enoma compuesto por 2.?> millones de pares de bases al&o m!s peque-o que el humano /2.9>> millones pero ma#or que la del ratón /2.F>> millones. Pese a ello el n,mero total de &enes para las tres especies se estima que podría ser mu# similar entre 2?.>>> # G>.>>> pese a la distancia evolutiva que separa a ambos roedores de los humanos. $a distancia evolutiva no es óbice sin embar&o para que la ma#or parte de los &enes humanos conocidos que est!n asociados a enfermedades ten&an su equivalente en el &enoma de la rata # que un alto porcenta+e cercano al %>D est' conservado en el códi&o &en'tico de las tres especies. Entre los &enes que claramente marcan distancias con el ratón el artículo publicado en Bature destaca distintas familias asociadas al sistema inmunoló&ico al sentido del olfato la producción de feromonas mecanismos de proteólisis # sensibilidad a sustancias tóxicas. El uso de la rata como modelo cientíco cuenta con cerca de 2>> a-os de historia lo que le ha convertido en el animal preferido para el estudio de enfermedades cardiovasculares neurode&enerativas psiqui!tricas # de comportamiento metabólicas o distintas formas de c!ncer adem!s de para evaluar su respuesta a f!rmacos. :u tama-o sin embar&o así como un tiempo de &estación superior han despla"ado en los ,ltimos a-os su popularidad cientíca frente al ratón mucho m!s mane+able como modelo &en'tico.