PETUNJUKPRAKTIS
TERAPIINSULIN PADAPASIENDIABETESMELITUS
PerkumpulanEndokrinologiIndonesia PERKENI 2011
KATA PENGANTAR
Saat ini ilmu pengetahuan dan teknologi di bidang terapi insulin semakin berkembang. Hal ini membuat penggunaan insulin semakin aman, nyaman dan mudah. Dalam rangka mencapai target kadar glukosa darah yang mendekati nilai normal, klinisi dapat memberikan insulin sebagai pilihan sesuai indikasi. Keuntungan insulin yang lain adalah mencegah komplikasi diabetes di kemudian hari. Penggunaan insulin dalam kehidupan sehari-hari oleh para penyandang diabetes melitus telah dipermudah dengan kemajuan ilmu pengetahuan dan penemuan alat-alat bantu penyuntikan, serts jenis-jenis insulin baru. Di rumah sakit, tempat spesialis penyakit dalam dan konsultan endokrin metabolisme dan diabetes memegang peranan penting, penggunaan insulin disesuaikan dengan perkembangan perkembangan ilmu kedokteran. Pengurus Besar Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PB PERKENI) periode tahun 2010-2012 membentuk tim khusus yang diketuai oleh Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD KEMD, untuk mempelajari, menilai, dan mengkaji penggunaan insulin dalam klinik. Dalam buku ini dijelaskan mekanisme kerja insulin, temuam beberapa insulin baru, kelebihan dan kekurangan berbagai jenis insulin, tehnik penyuntikan yang lebih baik, pemanfaatan insulin dalam klinik, serta pemantauan hasilnya. Buku ini diharapkan dapat menjadi petunjuk bagi para dokter spesialis penyakit dalam, para konsultan endokrin metabolisme dan diabetes, serta spesialis lain sesuai kewenangan klinik dalam melaksanakan tugasnya. Dalam rangka untuk memaksimalkan manajemen kendali glukosa darah pada pasien diabetes maupun pada kondisi selain diabetes yang mengalami hiperglikemia. Bagi tenaga kesehatan lainnya, buku ini diharapkan dapat memberikan gambaran umum penggunaan insulin yang baik dan benar baik dalam pelayanan rawat jalan maupun rawat inap. Hal ini dapat memberikan manfaat bagi perbaikan kualitas pelayanan kesehatan dan dapat menurunkan angka morbiditas morbiditas dan mortalitas. Buku petunjuk ini merupakan salah satu buku konsensus yang diterbitkan berdasarkan pengkajian, penilaian, dan telaah kritis PERKENI terhadap berbagai laporan penelitian di bidang endokrinologi secara umum khususnya masalah diabetes melitus. PB PERKENI mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang membantu perencanaan, persiapan, dan pelaksanaan program pembuatan konsensus ini. Untuk evaluasi selanjutnya kami tetap membuka pintu untuk masukan-masukan baru untuk lebih menyempurnakan buku ini. Selamat membaca dan menerapkan dalam praktik!
dr. Pradana Soewondo, SpPD KEMD Ketua PB PERKENI
DAFTAR ISI I.
PENDAHULUAN
II.
FARMAKOKINETIK OBAT INSULIN
III.
EFEK INSULIN DAN MANFAAT TERAPI INSULIN
III.A III.B III.C IV.
Efek Insulin Hiperglikemia Sebagai Petanda Luaran Klinik Manfaat Terapi Insulin
TERAPI INSULIN UNTUK PASIEN DIABETES MELITUS RAWAT JALAN
IV.A IV.B IV.C IV.D IV.E IV.F V.
Indikasi Terapi Insulin Konsep Insulin Basal dan Insulin Prandial Memulai dan Alur Pemberian Terapi Insulin Strategi Praktis Terapi Insulin Cara Pemberian Insulin Sasaran Terapi
V. A Terapi Insulin Pasien Rawat Inap V. B. Terapi Insulin Intensif Pada Pasien Kritis VI.
TERAPI INSULIN PADA PASIEN PERIOPERATIF
VII.
TERAPI INSULIN PADA KETOASIDOSIS DIABETIK DAN STATUS HIPERGLIKEMIA HIPEROSMOLAR KEAMANAN DAN EFEK SAMPING INSULIN
VIII.A. Penggunaan Pada Wanita Hamil VIII.B Hipoglikemi VIII.C Peningkatan Berat Badan VIII.D Edema Insulin VIII.E Lipoatrofi dan Lipoohipertrofi IX
9 9 9 10 13 16 16
TERAPI INSULIN UNTUK PASIEN HIPERGLIKEMIA YANG DIRAWAT DI RUMAH SAKIT
VIII.
1 3 6 6 7 8
TEHNIK PENYUNTIKAN DAN PENYIMPANAN INSULIN
IX.A IX.B
Tehnik Penyuntikan Insulin Tehnik Penyimpanan Insulin
DAFTAR PUSTAKA
19 19 20 23 25 28 28 28 28 29 29 30 30 31 32
I.
PENDAHULUAN
Ditemukannya insulin hampir 90 tahun yang lalu merupakan salah satu tonggak sejarah terbesardalambidangkedokteranpadaabadke‐20.Sangatpantaskemudianpenemunya mendapatkanhadiahnobel di bidang kedokteran. Dalam kurun waktu yang tidak terlalu lama,terutamadalam20tahunterakhirtelahbanyakkemajuandalamterapiinsulin.Mulai daripemurniansediaaninsulin(dariinsulinpolikomponenmenjadimonokomponenyang berasaldariinsulinbinatang)hinggaditemukannyainsulinmanusiadengancararekayasa genetik serta yang terakhir adalah ditemukannya insulin analog. Kemajuan terapiinsulin juga terletak pada konsep sekresi insulin endogen, pola alamiah sekresi insulin, yang membawa perbaikan di dalam perbaikan konsep terapi insulin. Dengan adanya insulin analog,makinmendekatkanterapiinsulinyangmenyerupaipolasekresiinsulinendogen, sehinggahasilpengobatanmenjadilebihbaikdanmenurunkanefeksamping.
Diabetes merupakan penyakit yang progresif,jika tidak dikelola dengan baik maka cepat jatuh pada komplikasi khususnya penyakit pembuluh darah. Secara garis besar ada 2 tipe diabetes yang utama, yaitu diabetes melitus tipe 1 (DMT1) dan diabetes melitus tipe 2 (DMT2). DMT1 merupakan diabetes yang disebabkan oleh karena kerusakan sel beta, sehingga terjadi kegagalan fungsi sel beta dalam mensekresikan insulin secara mutlak. Pasien seperti ini memerlukan insulin untuk hidupnya. Mekanisme DMT2 umumnya didahului oleh resistensi insulin dan akhirnya akan terjadi disfungsi sel beta untuk mencukupikebutuhaninsulinendogen.DemikianjugayangterjadipadaDMT2.Meskipun padapasienDMT2belumterjadikekuranganinsulinendogenyangmutlak,namundalam perjalanannya sebagian besar akan membutuhkan insulin untuk mengendalikan glukosa darahnya.
Pengetahuan dasar mengenai terapi insulin penting diketahui oleh semua dokter, diantaranyameliputijenis,farmakokinetik,rejimen,keuntungan,kendala,keamanan,dan efek samping penggunaan insulin. Keuntungan penggunaan insulin adalah bahwa insulin merupakan obat alamiah (suplemen insulin endogen) dan dapat digunakan menyerupai pola sekresi insulin endogen oleh sel beta, serta dosisnya tidak ada batasnya. Kendala utama dari terapi insulin adalah karena bentuknya masih dalam bentuk suntikan dan harganyarelatiflebihmahaldibandingkanobathipoglikemikoral.Walaupunparaahlitelah berusaha meneliti sediaanbukansuntikan, seperti inhalan, tempelan di kulit, dantablet,
1
namun kenyataannya baru bentuk suntikan yang sudah sempurna dan tersedia di Indonesia.
Bukukonsensusinidapatdigunakansebagaipanduanbagidokterspesialispenyakitdalam, konsultan endokrin, dan spesialis lainnya dalam pengelolaan pasien diabetes yang membutuhkan insulin. Sedangkan untuk memulai terapi insulin pada pasien diabetes melitustipe2 ditingkat layananprimer dapat digunakanpanduanpadabuku Konsensus PengelolaandanPencegahanDiabetesMelitusTipe2.
2
II.
FARMAKOKINETIKOBATINSULIN
Insulinmerupakanobattertuayangdigunakanuntukpengobatandiabetes,yaknisejaktahun 1922.Insulinjugamerupakantonggaksejarahyangamatfenomenaldalambidangkedokteran. Awalnyainsulindibuatdariekstrakbinatang,sepertibabidansapi.Kemudiandengankemajuan teknologi berhasil dibuat insulin manusia dengan teknologi rekayasa genetik yang kemudian dipasarkan pada tahun 1980‐an. Seiring perjalanan waktu, insulin sebagai terapi terus dikembangkan dengan harapan kerjanya dapat menyerupai insulin endogen. Sehingga pada pertengahantahun1990‐andiperkenalkaninsulinanalogpertamadengankerjacepat.
Saatinidipasarantersediaberbagaijenisinsulin.Ditinjaudariasalnya,terdapatinsulinmanusia dan insulin analog (sudah direkayasa dengan kerja yang lebih baik dari insulin manusia). Sedangkanbiladitinjaudarisegikerjanyaterdapatinsulinkerjapendek(insulinmanusia)atau cepat (insulin analog), kerja menengah (insulin manusia), dan kerja panjang (insulin analog). Insulinkerjapendekataucepatseringdisebutdenganinsulinprandialkarenadigunakanuntuk menurunkan glukosa darah setelah makan, sedangkan insulin kerja menengah dan panjang seringdisebutinsulinbasalkarenadigunakanuntukmenurunkanglukosadarahdalamkeadaan puasa dan sebelum makan. Selain itu di pasaran juga tersedia insulin campuran ( premixed ). Insulin campuran ini merupakan campuran antara insulin kerja pendek dan kerja menengah (insulin manusia) atau insulin kerja cepat dan kerja menengah (insulin analog). Umumnya campurantersediadenganperbandingantetapantarainsulinkerjapendekataucepatdankerja menengah(25%:75%atau30%:70%).
Mengenal farmakokinetik setiap insulinyang tersedia adalah wajib bagi dokterdalampraktik sehari‐hari.Halinibertujuanagarsetiapdokterdapatmemanfaatkaninsulindenganbaiktanpa efeksampingyangserius.Yangperludiketahuiterkaitfarmakokinetikinsulinadalahawalkerja, puncak kerja, danlama kerja.Sesuaidengankarakteristiknya, setiap insulindapat dipilihdan digunakan sesuai dengan kebutuhan pasien. Jenis dan profil kerja insulin dapat dilihat pada TabelII.1sedangkanperbandinganfarmakokinetikberbagaiinsulineksogendapatdilihatpada GambarII.1.
3
TabelI.1.Farmakokinetiksediaaninsulin ProfilKerja(jam) InsulinManusiaatauInsulinAnalog
Awal
Puncak
Insulinlispro(Humalog)
0,2–0,5
0,5–2
Insulinaspart(Novorapid)
0,2–0,5
0,5–2
Insulinglulisin(Apidra)
0,2–0,5
0,5–2
0,5–1
0,5‐1
1,5–4
4–10
1–3
Hampirtanpa
Kerjacepat(insulinanalog)
Kerjapendek(insulinmanusia,insulinreguler) HumulinR Actrapid Kerjamenengah(insulinmanusia,NPH) HumulinN Insulatard Kerjapanjang( long‐insulinanalog) Insulinglargine(Lantus) Insulindetemir(Levemir)
puncak
Campuran( premixed, insulinmanusia) 70/30Humulin(70%NPH,30%reguler)
0,5–1
3–12
75/25Humalog(75%NPL,25%lispro)
0,2–0,5
1–4
70/30Novomix(70%protamineaspart,30%aspart)
0,2–0,5
1–4
70/30Mixtard(70%NPH,30%reguler) Campuran( premixed ,insulinanalog)
NPH,neutralprotamineHagedorn;NPL,neutralprotaminelispro.DimodifikasidariMooradian et al. Ann Intern Med 2006; 145: 125‐34. Nama obat disesuaikan dengan yang tersedia di Indonesia
4
GambarII.1.Profilfarmakokinetikinsulinmanusiadaninsulinanalog. Tampakawaldanlamakerjarelatifberbagaijenisinsulin.Lamakerjanyabervariasiantar‐dan intra‐individu.HirshIB.NEnglJMed2005;352:174‐83
5
III. EFEKINSULINDANMANFAATTERAPIINSULIN
A. EfekInsulin Sudah lama diketahui bahwa insulin mempunyai efek metabolik terhadap metabolisme karbohidrat, lipid dan protein. Secara umum insulin bersifat anabolik, yang diantaranya berfungsiuntukmemasukkanglukosakedalamseldanmencegahpelepasanglukosaolehhati, mencegahlipolisis,danmeningkatkansintesisprotein.
Kini,insulintidaksajadikenalmempunyaiefekmetabolismesepertidiatas,namunjugaterlibat dalam berbagai efek di dalam tubuh. Insulinmempunyai efek antiinflamasi dengan menekan faktortranskripsiproinflamasiseperti nuclearfactor(NF)‐kB,Egr‐1, danactivatingprotein‐1(AP‐ 1). Di dalam tubuh, insulin menekan NF‐kB binding activity , terbentuknya spesies oksigen reaktif, kadar intercellular adhesion molecule‐1 dan monocyte chemotactic protein‐1, matrixmetalloproteinase‐9, tissue factor (TF), PAI‐1, interleukin (IL)‐1b , IL‐6, macrophage migrationinhibitionfactor(MIF), dantumornecrosisfactor (TNF)‐a. Disampingitu,insulinjuga
mempunyaiefekantiapoptosis,protektifterhadapjantung.Efekinsulinyanglaindanmanfaat pemberianinsulindapatdilihatpada GambarIII.1 .
Efek Biologis Lain Insulin
Gambar III.1. Efek baru insulin dengan sasaran sel endotel, platelet, dan leukosit yang menghasilkanvasodilatasi,antiagregasiplatelet,efekantiinflamasi,danefekterkaitlainnya. DandonaPetal.Circulation2005;111:1448‐54.
6
B. HiperglikemiaSebagaiPetandaLuaranKlinik Hiperglikemiapadapasienyangdirawatdirumahsakitmerupakankeadaanyangcukupsering ditemukan. Kadar glukosa darah yang tinggi merupakan keadaan yang serius, walaupun sebelumnya tidak ditemukan riwayat diabetes. Adanya hiperglikemia merupakan petanda pentingburuknyaluaranklinis(morbiditasmaupunmortalitas)pasien,baikdenganatautanpa riwayatdiabetessebelumnya.PenelitianUmpierrezetal.(2002)merupakancontohyangbaik bagaimanahubunganantarahiperglikemiadenganluaranklinikbagipenderitayangdirawatdi rumahsakit.Penelitianretrospektiftersebutmenunjukkanbahwapasienyangdirawatdirumah sakit dengan hiperglikemia yang baru terdiagnosis mempunyai angka mortalitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang telah diketahui menderita diabetes dan pasien normoglikemia(GambarIII.2).
Gambar III.2 Persentase mortalitas pasien
yang dirawat di rumah sakit dengan
normoglikemia,diabetesyangtelahdiketahui,danhiperglikemiayangbaruterdiagnosis,baik yangdirawatdibangsalmaupundiruangrawatintensif. Umpierrezetal.JClinEndocrinolMetab2003;87:978‐82,.
Hiperglikemia berdampak buruk terhadap luaran klinis karena dapat menyebabkan gangguan fungsi imun sehingga lebih rentan terhadap infeksi, perburukan sistem kardiovaskuler, trombosis,peningkataninflamasi,disfungsiendotel,stresoksidatif,dankerusakanotak.Stres oksidatifmerupakankeadaan yang sering ditemukan pada diabetes dandidugasebagai salah satu penyebab penting dalam terjadinya komplikasi diabetes. Hiperglikemia akut dapat menyebabkanstresoksidatifdanpeningkatangenerasistresoksigenreaktifakanmengaktifkan faktor transkripsional, faktor pertumbuhan, dan mediator sekunder. Melalui jejas jaringan secara langsung atau melalui aktivasi mediator sekunder, stres oksidatif akibat hiperglikemia menyebabkanjejasseldanjaringan(GambarIII.3). 7
GambarIII.3. Hubunganantarahiperglikemiadanburuknyaluaranrumahsakit. ALB=asamlemakbebas.Clementetal.DiabetesCare2004;27:553‐91
c.ManfaatTerapiInsulin Berdasarkan berbagai hasil ujiklinik, terbukti bahwa terapiinsulin dapat memperbaiki luaran klinik pada pasien dengan hiperglikemia. Hal ini dapat dimengerti karena insulin, di samping dapatmemperbaikistatusmetabolikterutamaperbaikankadarglukosadarah,jugamempunyai efeklainyangmenguntungkanbagipasien,sepertidiuraikandiatas.
Infus insulin (glukosa‐insulin‐kalium) terbukti dapat memperbaiki luaran klinik pasien gawat yang dirawat di ruang terapi intensif akibat penyakit jantung atau stroke. Hal ini terutama disebabkanolehpenurunanangkakejadiangagalorganmultipelakibatsepsis.Padapasienkritis bedah yang dirawat di ruang terapi intensif dengan hiperglikemia juga menunjukkan luaran klinik seperti mortalitas di rumah sakit secara keseluruhan, sepsis, gagal ginjal akut yang membutuhkandialisisatauhemofiltrasi,transfusiseldarahmerah,polineuropati,penurunan penggunaan ventilasi mekanis yang berkepanjangan, dan lama perawatan di ruang terapi intensif.
Ujiklinikbelakangan,menunjukkanbahwakendaliglukosadarahyangterlaluketatpadapasien kritisataugawatmedikyangdirawatdiruangterapiintensifmenunjukkankematianyanglebih tinggi. Hal ini dikaitkan dengan kejadian hipoglikemia yang lebih sering terjadi pada pasien dengan sasaran glukosa darah yang lebih ketat. Buruknya luaran bukan dikaitkan secara langsungdenganterapiinsulin,namunterletakpadasasaranterapi. 8
IV.TERAPIINSULINUNTUKPASIENDIABETESMELITUSRAWATJALAN
A. IndikasiTerapiInsulin Diabetes merupakan penyakit yang progresif, di mana tanpa pengelolaan yang baik pasien mudahmendapatkankomplikasiakutdankronik.Kendaliglikemikyangburukmerupakansalah satu penyebab terpenting terjadinya komplikasi. Karenanya dibutuhkan strategi terapi yang lebihagresifagarkendaliglikemikyangbaikdapattercapai,baikdenganobathipoglikemikoral (OHO)ataukombinasiOHOdaninsulin(padapasienDMT2),maupundenganterapiinsulinsaja (misalnyapasienDMT1atauDMT2).
TabelIV.1.Indikasiterapiinsulin IndikasiMutlak DMT1
IndiasiRelatif GagalmencapaitargetdenganpenggunaankombinasiOHOdosisoptimal(3‐6bulan) DMT2rawatjalandengan: Kehamilan Infeksiparu(tuberkulosis) Kakidiabetikterinfeksi Fluktuasiglukosadarahyangtinggi( brittle) Riwayatketoasidosisberulang Riwayatpankreotomi Selainindikasidiatas,terdapatbeberapakondisitertentuyangmemerlukanpemakaianinsulin, sepertipenyakithatikronis,gangguanfungsiginjal,danterapisteroiddosistinggi
B. KonsepInsulinBasaldanInsulinPrandial Pada orang normal, jumlah insulin yang disekresi oleh sel beta (insulin endogen) terutama dipengaruhiolehkeadaanpuasadanmakan.Padakeadaanpuasaatausebelummakan,selbeta mensekresiinsulinpadakadartertentuyanghampirsamasepanjangwaktupuasadansebelum makan.Konsepinidisebutdenganinsulinbasal,yangbertujuanuntukmempertahankankadar glukosadarahpuasaatausebelummakanselaludalambatasnormal(padaorangnormalkadar glukosa darah dibawah 100 mg/dL). Pada setiap kali makan (makan pagi, makan siang, dan makanmalam)ketikaglukosadarahnaikakibatasupandariluar,dibutuhkansejumlahinsulin yangdisekresikanolehselbetasecaracepatdalamkadaryanglebihtinggiuntukmenekankadar
9
glukosa darah setelah makan agar tetap dalam batas normal (tidak lebih dari 140 mg/dL). Konsep ini disebut insulin prandial (setelah makan) yang bertujuan untuk mempertahankan kadarglukosadarahsetelahmakantetapdalambatasnormal.
Padaorangdiabetes,baikDMT1maupunDMT2,terjadikekuranganbaikinsulinbasalmaupun insulinprandial endogen. Berdasarkankonsepini, sedian insulin eksogendisesuaikan dengan kebutuhansepertihalnyapadaorangnormal,yaituinsulinbasal(yangbekerjamenengahatau panjang) dan insulin prandial (yang bekerja pendek/cepat). Insulin basal eksogen umumnya diberikansebanyak1sampai2kalisehari,sedangkaninsulinprandialeksogendiberikansetiap kalisebelummakan.
C. MemulaidanAlurPemberianTerapiInsulin C.1.DiabetesMelitusTipe1 SemuapasienDMT1diberikanterapiinsulinbegitudiagnosisditegakkan.Karenapadapasienini ditemukan kekurangan insulin secara mutlak, maka seluruh kebutuhan insulin tubuh harus digantidariluar.Prinsipnya, pada DMT1 terjadikekurangan insulinendogen baik basal (pada saat puasa atau sebelum makan) maupun prandial (setelah makan); oleh karena itu terapi insulinyangdiberikanharusmengandungduakomponeninsulintersebut.Disampingitu,agar sesuaidenganpolasekresiinsulinendogen,makaterapiinsulinwajibdiberikanmultipelsesuai denganjadwalmakan.Untukmenurunkankadarglukosadarahsetelahmakandigunakaninsulin prandialdanuntukmempertahankankadarglukosabasaldigunakaninsulinbasal.
Pada umumnya, dosis insulin yang diberikan pada pasien DMT1 yang baru adalah 0,5 unit/kgBB/hari.Kemudiandosisinsulinhariantotalberdasarkanperhitunganini,dibagimenjadi 60% bagian yang diberikan dalam bentuk insulin prandial (selanjutnya dibagi tiga, diberikan sebelummakanpagi,makansiangdanmakanmalam)dan40%bagiandiberikandalambentuk insulinbasal pada malam hari. Insulin basal yang bekerja intermedietjika diberikan satu kali sebaiknyadiberikanmalamhari,namundemikianjugabisadiberikanduakalisehariyaitupagi dan malam hari. Untuk insulin basal yang bekerja panjang (mendekati 24 jam) dapat juga diberikan pada pagi hari, yang pentingwaktunya tetap.Contohperhitungannya terlihat pada GambarIV.1.
10
GambarIV.1.MemulaiterapiinsulininjeksimultipelharianpadapasienDMT1. ChengandZinman,Joslin’sDiabetesMellitus,2005.
Walaupunada rejimen baku terapiinsulin pada pasien DMT1 yaitu dengan tiga kali suntikan insulinprandialsebelum makan dansuntikaninsulin basal pada malamhari,namunberbagai variasi rejimen dapat diberikan sesuai dengan kenyamanan dan kebutuhan kendali glikemik pasiensepertiyangdianjurkanolehChengandZinman(TabelIV.1).Yangpalingprinsipdalam rejimeniniadalahwajibadainsulinprandialdaninsulinbasal,tidakbolehhanyadiberikansalah satu jenis insulin. Dan, tidak dianjurkan memberikan terapi insulin hanya dengan dua kali suntikan,karenaamatsulitmencapaikendaliglikemikyangbaikdengancaratersebut.Rejimen terapi insulin pada pasien DMT1 juga dapat diberikan dengan menggunakan pompa insulin (continuoussubcutaneousinsulininfusion[CSII])yangdosisinsulinnyadapatdiaturbaikdengan caramanualmaupunautomatis.
TabelIV.2.BerbagairejimensuntikaninsulinmultipelpadapasienDMT1 Sebelummakan
Sebelummakan
Sebelummakan
Sebelumtidur
pagi
siang
malam
IP
IP
IP
IB
IP+IB
IP
IP
IB
IP+IB
Tanpainsulin
IP
IB
IP+IB
IP+IB
IP+IB
Tanpainsulin
IP=insulinprandial(reguler,lispro,aspart,glulisine);IB=insulinbasal(NPH,glargine,detemir). ChengandZinman.Joslin’sDiabetesMellitus,2005
11
C.2DiabetesMelitusTipe2 Terapi insulin pada pasien DMT2 memang mempunyai kendala tersendiri, baik berasal dari dokternyamaupundaripasiennya.TersedianyaberbagaiOHOjugamenjadisalahsatukendala keterlambatan pemberian terapi insulin, walaupun sebenarnya sudah ada indikasi.Meskipun demikian,tidaksemuapasienDMT2membutuhkaninsulin.Sangattergantungderajatglikemik dankepatuhanpasiendalammelaksanakanprinsippengelolaandiabetes(perbaikanpolahidup di samping konsumsi obat). Prinsip dasar dari tujuan pengelolaan diabetes adalah sasaran glikemik; karenanya keberhasilan segala bentuk terapi adalah tercapainya kendali glikemik (A1C). Untuk mencapai A1C yang baik, dibutuhkan seni pengobatan untuk mencapaisasaran yang baik dari kadar glukosa darah baik dalam keadaanpuasa atau sebelum makan maupun kadarglukosadarahsetelahmakan.
Pertanyaan tentang “kapan” memulai terapi insulin pada pasien DMT2 memang tidak selalu mudahdijawab.Walaupundemikian,darihasilberbagaiujiklinikpalingtidakadaduaasosiasi besar(ADA‐EASD,2009danAACE/ACE,2009)yangtelahmengeluarkankesepakatanyangdapat digunakansebagaiacuandasar.BerdasarkankesepakatanADA‐EASD,untukpasienDMT2baru wajibdiberikanterapipolahidupdanmetformin(Langkah1).Jikadalamkurunwaktu2‐3bulan sasaran terapi belum tercapai (A1C <7%), maka dapat ditambahkan obat oral yang lain atau ditambah insulinbasal(Langkah2). Danjika dalam kurun waktu 2‐3bulanberikutnya kendali glikemikbelumjugatercapai,makadiberikanterapiinsulinintensif(basal‐plus/bolus)(Langkah 3)(GambarIV.2). Jika telah memulaidenganterapi insulinintensif, makaobat oralgolongan pemicu sekresi insulin (insulin secretagogues) seperti sulfonilurea dan glinid hendaknya dihentikanataudosisnyadikurangidandihentikankemudian,karenatidakmenunjukkanefek sinergistik.
Ada pertimbangan khusus untuk pasien dengan kendali amat buruk disertai katabolisme, misalnya kadar glukosa darah puasa diatas 250 mg/dl, kadar glukosa darah acak diatas 300 mg/dl, A1C >10%, atau gejala diabetes yang nyata (poliuria, polidipsia, dan berat badan menurun),makaterapiinsulindengankombinasipolahidupmerupakanterapipilihan.Pasien tersebut mungkinDMT1 yang belum dikenalatauDMT2dengandefisiensi insulinyang berat. Terapi insulin secara titrasi diberikan sampai sasaran kadar glukosa darah tercapai dengan cepat.Dansetelahgejala‐gejalamenghilangdansasaranglukosadarahtercapai,obatoraldapat ditambahkandaninsulinmungkinbisadihentikan.Sedikitvariasisepertiyangdianjurkanoleh 12
AACE/ACE di mana terapi insulin untuk pasien DMT2 baru terdiagnosis juga didasarkan atas kendaliglikemik(A1C>9).
GJK=gagaljantungkongestif.
GambarIV.2.AlgoritmepengelolaanDMT2. NathanDMetal.DiabetesCare2009;32:193‐203.
D. StrategiPraktisTerapiInsulin D.1.Insulinbasal Saat ini tersedia beberapa insulin basal di pasar Indonesia, yaitu insulin NPH manusia (kerja menengahatauintermediet),insulinanalogglarginedandetemir(kerjapanjang).Dibandingkan denganinsulinbasalanalog,insulinbasalNPHmempunyaivariasipenyerapanyanglebihlebar dari hari ke hari, tidak cukup panjangkerjanya hingga kurang memadai sebagaiinsulinbasal ideal(bekerjaselama24jam),danlebihseringmenyebabkanefeksampinghipoglikemia.
Dosisinsulinbasalpadaawalpemberiannyaadalah10unitperhari,yangdapatdiberikanpada saat sebelum tidur (kerja menengah atau panjang) atau pagi hari (kerja panjang). Untuk penyesuaian dosis harian, dosis insulin dapat dinaikkan 2 unit setiap tiga hari jika sasaran glukosakadardarahpuasabelumtercapai(antara70‐130mg/dl).Dapatjugadinaikkan4unit setiaptigaharijikakadarglukosadarahpuasamasihdiatas180mg/dl(TabelIV.2).
13
TabelIV.3.Carapraktispenyesuaiandosisinsulinbasal
Kadar glukosa darah puasa (mg/dl)
Dosis insulin basal
<70
Turunkandosis2unit
70‐130
Pertahankandosis
>130
Naikkandosis2unittiap3hari
>180
Naikkandosis4unittiap3hari
D.2.Insulinbasal‐plusdanbasal‐bolus Seperti telah disebutkan diatas,jika sasaranglikemik belum tercapai dalam waktu 2‐3bulan, diberikanterapiinsulinyangintensif.Dalampemahamaniniinsulintambahandiberikanuntuk memperbaikikendaliglikemik,yaitudenganinsulinprandial;konsepinidikenaldengannama basal‐plusdanbasal‐bolus,tergantungdariberapakalidibutuhkaninsulinprandialtambahan.
Yang dimaksud dengan “basal‐plus” adalah penambahan insulin prandial untuk menurunkan kadarglukosadarahsetelahmakanketikapemberianinsulinbasaldanobatoralgagalmencapai sasaran glikemik akibat pengaruh kadar glukosa darah setelah makan (pada keadaan ini umumnyakadarglukosadarahpuasatelahmencapaisasaran).Insulinprandialdapatdiberikan satu, dua, atau tiga kali mengikuti pola makan. Pemberian satu kali insulin prandial dapat diberikan untuk menurunkan glukosa darah dua jam sesudah makan pada porsi makan yang menaikkanglukosadarahprandialtertinggi(kadarglukosadarah1‐2jamsetelahmakandiatas 160‐180mg/dl).Ataudalampraktiksehari‐hari,jikakadarglukosadarahtidakbisadiukursetiap saat, maka insulin prandial ini bisa diberikan pada saat makan dengan jumlah makanan terbanyak. Jika ada dua kadar glukosa darah setelah makan yang belum mencapai sasaran, makainsulinprandialdapatdiberikanduakali.Jikadiperlukanpemberianterapiinsulinprandial sebanyaktigakalidalamsehari,makainidisebutdengankonsep“basal‐bolus”(insulinbasal+ tiga prandial). Insulin prandial yang diberikan dimulai dengan dosis 4 unit sehari dan dapat disesuaikan(dinaikkandosisnyasebanyak2unit)setiap3harijikasasaranglukosadarahsetelah makanbelumtercapai(GambarIV.3).Penggunaankonsepbasal‐bolusiniharusdisertaidengan pemahamanperencanaanmakanyangtepatdanpemantauanglukosadarahyangketat.Basal bolus dapat juga digunakan lebih awal pada keadaantertentuseperti:DMT1,kontrolglukosa darahyangburuk,dimanadibutuhkanpenurunankadarglukosadarahsecaracepat.
14
InsulinBasal sekalisehari Obatoraltetap dilanjutkan
Gambar IV.3. Langkahpendekatanterapipasien DMT2 dengan konsep insulin basal, basal‐ plusdanbasal‐bolus. ModifikasidariRaccahD.DiabetesObMet2008;10:76‐82.
D.3.Insulin premixed Saatinitersediabeberapasediaaninsulin premixed (insulincampurantetapantarainsulinkerja pendek/cepatdankerjamenengah;insulinmanusiadananalog).Insulininikurangdianjurkan diberikanpadapasienDMT1olehkarenaadanyakesulitandalampengendalianglukosadarah dan kurang fleksibel dalam pengaturan dosis insulin basal dan prandial sesuai dengan kebutuhan. Berbeda dengan pasien DMT2, karena masih ada insulin endogen (bukan kekurangan insulin mutlak), maka pemberian insulin premixed masih ada tempatnya dengan keuntungan dalam hal kenyamanan (bisa diberikan dua kali sehari). Yang perlu diperhatikan adalah kapan memulai pemberiannya dan apa keuntungan dan kerugian pemberian terapi insulin premixed dibandingkanbasal‐plusataubasal‐bolus.
Terapi insulin premixed sebagai terapi intensif setelah gagal dengan insulin basal merupakan salah satu pilihan dalam pengelolaan pasien DMT2. Oleh karena adanya keterbatasan dalam penyesuaian dosis antara insulin basal dan prandial yang terkandung tetap pada insulin premixed ,makamenurutADA‐EASD(2009)penggunaannyatidakdianjurkanpadamerekayang
barumemulaipenyesuaiandosisinsulin.Namundemikian,berdasarkankesepakatanparaahli internasional (Unnikrishnan et al., 2009) pemberian insulin premixed dapat diberikan setelah gagaldenganobatoralataudenganinsulinbasal.
Insulin premixed yang diberikan sekali sehari juga salah satu strategi yang cukup berhasil memperbaiki kendali glikemik, yang diberikan pada saat sebelum makan malam. Namun demikian,secaraumumhasilnyatidaksebaikjikadiberikanduaatautigakalisehari.Pemberian 15
insulin premixed sekali seharidapat dimulaidengan penyuntikan pada saat makan terbanyak (untukorangBaratsaatmakanmalam).Biladibutuhkanduakali,makadisuntikkanpadamakan terbesaryangkedua.Carasederhanauntukmenggantiterapiinsulinbasalsekaliatauduakali sehari dengan insulin premixed dua kali sehari adalah: dosis total yang sama dengan dosis insulin sebelumnya, kemudian dibagi menjadi 2 dosis sama besar dimana setengahnya diinjeksikan pada saat sebelum makan pagi dan setengahnya diinjeksikan pada saat sebelum makan malam. Cara praktis untuk mengganti insulin premixed sekali sehari menjadi dua kali sehariadalah: bagi dosis yang diberikandalamsatu kali seharimenjadi dua(50%:50%)untuk pagi danmalam hari. Dancara praktis untuk mengganti insulin premixed dari duakali sehari menjaditigakalisehariadalah:tambahkan2‐6unitatau10%dosistotalharianinsulin premixed sebelum makan siang. Penurunan dosis pagi (2 sampai 4 unit) mungkin diperlukan setelah penambahandosissianghari.Padapenggunaaninsulin premixed inidianjurkanuntukmentitrasi setiap tiga hari, namun untuk kepentingan praktis dapat dilakukan setiap minggu.
Untuk
selanjutnya secara bertahap menghentikan sulfonilurea dan tetap meneruskan metformin; glitazonsebaiknyadihentikanpadapenggunaaninsulin.
E. CaraPemberianInsulin Carapemberianinsulinyangumumdilakukanadalahdengansempritinsulin(1ccdenganskala 100unitpercc)danjarum,peninsulin,ataupompainsulin( ContinuousSubcutaneous Insulin Infusion [CSII]). Beberapa tahun yang lalu penggunaan semprit dengan jarum adalah yang
terbanyakdigunakan, tetapikinibanyakpasien yang lebih nyaman menggunakanpen insulin. Hal ini karena lebih sederhana dan mudah dalam penggunaannya disamping jarumnya juga lebih kecil sehingga lebih nyaman pada saat diinjeksikan. Penggunaan CSII masih terbatas di Indonesia, karena sangat membutuhkan keterampilan pasien dan harganya relatif mahal. Meskipun demikian, cara ini merupakan cara pemberian yang paling mendekati keadaan fisiologis.
Penggunaan pen insulin kini lebih mudah dan nyaman dibandingkan semprit dan jarum. Penggunaannyalebihmudahdannyaman,pengaturandosisnyalebihakurat,danbisadibawa kemana‐manadenganmudahpula.
F.
SasaranTerapi
Banyak anjuran yang diajukan oleh berbagai pusat atau asosiasi keahlian dalam hal sasaran kendaliglikemik.ApayangdianjurkanolehADA(2010)merupakansalahsatuanjuranyangbisa
16
digunakandalampraktiksehari‐harikarenauntukpemeriksaankadarglukosadarahdigunakan darahkapiler.SasaranA1Cdibawah7%jugamerupakansasaranyangmemadaiuntukpasiendi Indonesia. Meskipun demikian, pada pasien dengan keadaan
tertentu maka dapat
dipertimbangkan sasaran kendali glikemik yang kurang ketat (<7,5%). Perlu diketahui dari laporanbeberapaujiklinikbesarbelakanganinibahwasasaranA1Cyangterlaluketatterutama pada usia lanjutdan penyakit kardiovaskular menyebabkanangka kematian yang lebih tinggi. Salahsatualasannyaadalahkelompokinilebihmudahjatuhkedalamkeadaanhipoglikemiadan mudahterjadifluktuasikadarglukosadarahyangmembahayakanjantungdanotak.
TabelIV.4.Sasarankendaliglikemikuntukpasiendiabetesdewasa HbA1c
<7.0%
Kadarglukosadarahkapilersebelum makan
70‐130mg/dL(3.9‐7.2mmol/l)
Puncakkadarglukosadarahkapilersetelahmakam
<180mg/dL(<10.0mmil/l)
*Kadarglukosadarahsetelahmakandiukur1‐2jamsetelahmemulaimakan,yangbiasanya merupakankadarpuncakpadapasiendiabetes. ADA,DiabetesCare2010;33:S11‐S61
Beberapakeadaanyangperludipertimbangkandalammencapaisasarankendaliglikemik: •
A1Cmerupakansasarankendaliglikemikutama
•
Sasaranhendaknyaberdasarkankeadaanindividu: o
Lamadiabetes
o
Usia/harapanhidup
o
Keadaankomorbid
o
Telahmempunyaikomplikasipenyakitkardiovaskularataumikrovaskularlanjut
o
Hipoglikemiayangtidakdisadari( unawareness)
o
Pertimbanganpasien
•
Padaindividutertentu,kendaliglikemikbiaslebihataukurangketat
•
JikaA1Cbelummencapaisasaran,makaglukosadarahsetelahmakandapatdijadikan sasaranpengobatanwalaupunsasarankadarglukosadarahsebelummakantelahtercapai
Untuk pasien wanita dengan DM gestasi, berdasarkan rekomendasi the Fifth International Workshop‐Conference on Gestational Diabetes (2007), sasaran kadar glukosa darah kapiler
sebelummakanadalah<95mg/dL,1jamsesudahmakan<140mg/dL,atau<120mg/dLpada2 jam setelah makan. Untuk wanita yang memang telah diketahui menderita DMT1 atau DMT2
17
sebelum hamil, direkomendasikan sasaran kadar glukosa darah, jika dapat dicapai tanpa hipoglikemia, adalah glukosa darah sebelum makan, waktu tidur, dan sepanjang malam (overnight glucose) antara 60‐90 mg/dL; glukosa darah puncak sesudah makan ( peak post prandialglucose)antara100‐129mg/dL;danA1C<6%(TabelIV.5).
TabelIV.5.SasaranglukosadarahuntukDMgestasional,danwanitahamildenganDMT1dan DMT2 Waktu Pemeriksaan
Sasaran GlukosaDarah
DMgestasional
DMT1danDMT2
Puasa
< 95 mg/dL
Satu Jam setelah makan
<140 mg/dL
Dua jam setelah makan
<120 mg/dL
Sebelummakan,waktutidurdansepanjangmalam
60‐99mg/dL
(overnightglucose)
Puncaksetelahmakanantara
100‐129mg/dL
(peakpostprandialglucose)
*A1C<6%,dengancatatantidakterjadihipoglikemia. ADA,DiabetesCare2010;33:S11‐S61
18
V.TERAPIINSULINUNTUKPASIENHIPERGLIKEMIAYANGDIRAWATDIRUMAHSAKIT
Terapi insulin untuk pasien yang dirawat inap tidak saja ditujukan untuk pasien yang telah diketahuimenderitadiabetes,tetapijugapasiendenganhiperglikemiayangbarudiketahuisaat dirawat di rumah sakit. Mereka yang baru diketahui menderita diabetes atau hiperglikemia kalau dibiarkan maka luarannya lebih buruk (angka kesakitan dan kematian lebih tinggi) dari padamerekayangtelahdiketahuimenderitadiabetes.Dansebaliknyamempunyailuaranyang lebihbaikdaripadamerekayangsebelumnyatelahdiketahuimenderitadiabetesjikadikelola glukosadarahnyadenganbaik.
Terdapatdua kelompok pasienyangdirawat dirumahsakit yaknikelompokpasien yang sakit kritisdantidakdapatmengkonsumsiobatsecaraoralsertakelompokpasienyangmasihdapat mengkonsumsi obat secara oral. Pada prinsipnya, insulin dapat digunakan pada pasien yang tidakdapatmengkonsumsiOHOdengansyaratterdapatalatpemantauanglukosadarah.
A.TerapiInsulinPasienRawatInap Sebenarnya tidak semua pasien yang dirawatdi rumah sakit memerlukan terapiinsulin. Bagi merekadenganpenyakitringan, dimanakendali glukosa darahnya tercapai denganobatoral yang biasa digunakan sebelum dirawat di rumah sakit, terapi obat oralnya dapat diteruskan tanpa harus menggantinya dengan insulin. Namun demikian, sebagian besar pasien yang dirawatdirumahsakitmempunyai“stresakut”yangmemicupeningkatanglukosadarahseperti adanya penyakit tambahan, komplikasi dari diabetesnya atau yang akan menjalani pembedahan,sehinggamemerlukanterapiinsulinuntukdapatmenurunkanglukosadarahnya dengancepat. Memang,dalam keadaan yang memerlukanregulasiglukosa darah yang relatif cepat dan tepat, insulin adalah yang terbaik karena kerjanya cepat dan dosisnya dapat disesuaikandenganhasilkadarglukosadarah.
Seperti halnya terapi insulin pada pasien diabetes yang menjalani rawat jalan, prinsip terapi insulin untuk pasien yang dirawat inap adalah sama. Mungkin memerlukan terapi kombinasi oral dan insulin atau insulin saja. Terapi insulin diberikan dengan cara subkutan secara terprogramatauterjadwal(tigakaliinsulinprandial,1‐2kaliinsulinbasal,dankalaudiperlukan ditambah insulin koreksi atau suplemen). Pada keadaan tertentu misalnya karena suatu penyakit,stresataupemberianglukokortikoid,selamaperawatanterjadifluktuasikadarglukosa
19
darah dan ini memerlukan injeksi insulin prandial tambahan. Insulin prandial tambahan ini dikenaldengannamainsulinkoreksiatauinsulinsuplemen.
Secaraumum,kebutuhaninsulindapatdiperkirakansebagaiberikut:insulinbasalsebanyak50% dari kebutuhan insulin harian total yaitu sekitar 0,2 unit/kg berat badan; insulin prandial sebanyak50%darikebutuhaninsulinhariantotal.
Untuksebagianbesarpasienbukanpenyakitkritisyangditerapidenganinsulin,sasaranglukosa darah sebelum makan umumnya <140 mg/dL dengan glukosa darah acak <180 mg/dL, sepanjang sasaran ini dicapai dengan aman (tanpa hipoglikemia). Untuk menghindari hipoglikemia, dosis terapi insulin hendaknya dinilai kembali jika glukosa darah turun <100 mg/dL.Jikaglukosadarahturundibawah70mg/dL,harusdilakukanmodifikasidosis.
Pemantauanglukosadarahditempatrawatdenganglukometerdilakukansebelummakandan waktu tidur bagi sebagian besar pasien dengan pola makan seperti biasa. Pasien yang mendapatkan nutrisi enteral berkesinambungan ( continuous enteral feeding) atau nutrisi parenteral, pemantauan glukosa darah dilakukan setiap 4 jam. Hingga saat ini belum ada rekomendasiyangmutlakmengenaikapanmenggunakanpemantauanglukosadarahmandiri. Halinitergantungdariindividu,keadaanpenyakit,regimenpengobatan,stabilitasguladarah, serta biaya. Langkah pertama dalam melakukan pemantauan glukosa darah mandiri adalah melakukan beberapa kali pemeriksaan glukosa darah dalam satu minggu, yakni pada saat sebelumsarapan, 1,5‐2 jamsetelah sarapan, sebelummakan siang, 1,5‐2 jamsetelah makan siang,sebelum makan malam,1,5‐2jam sesudah makan malam,dan sebelumtidur.Langkah kedua adalah membuat kurva dari hasil pemeriksaan glukosa darah tersebut. Dilanjutkan dengan langkah ketiga berupa modifikasi pola hidup dan mengevaluasi pengaruhnya pada glukosadarah,sebagaicontoh:sebelumdan1,5‐2jamsesudahmengkonsumsimakananyang baik/buruk,sebelumdansesudahmelakukanaktivitasfisik,pengaruhjalankakiselama15menit sebelum makan pada glukosa darah, dan pengaruh jalan kaki sore hari pada glukosa darah puasapagihari.
B.TerapiInsulinIntensifPadaPasienKritis B.1.Sasaranglukosadarah StuditerakhiryangdilakukanolehADA(2010)menunjukkanbahwasasaranglukosadarahuntuk pasienkritis yang dirawatdi ruang terapiintensifsecaraumum adalahantara140‐180 mg/dL 20
(Tabel V.1). Kadar glukosa darah yang sedikit lebih rendah mungkin bermanfaat pada pasien tertentu (misalnya pada pasienkritis bedah),namunsasaranglukosa darah <110 mg/dL tidak dianjurkan.
Tabel V.1. Kadar glukosa darah memulaiterapiinsulin infus intravena dan sasaran glukosa darahuntukpasienkritisyangdirawatdiruangterapiintensif Kadarglukosadarahmemulaiterapi
>180mg/dL
Sasaranglukosadarah
140–180mg/dL
B.2.Carapemberiandanprotokolterapiinsulin Terapi insulin secara infus intravena sebaiknya tidak diberikan pada mereka yang dirawat di ruangantanpa fasilitas glukometer. Dalamkonteks perawatan intensif, infus insulinintravena berkesinambunganmerupakancarayangpalingefektifuntukmencapaisasaranglukosadarah. Idealnya insulin intravena diberikan melalui protokol tertulis atau terkomputerisasi yang tervalidasi agar memungkinkan penyesuaian laju insulin infus berdasarkan fluktuasi glukosa darah dan dosis insulin. Keberhasilan perawatan pasien seperti ini sangat tergantung dari kepiawaian staf dan tinjauan periodik data pasien. Berbagai macam protokol tersedia di masing‐masing pusat atau yang dianjurkan oleh peneliti, salah satu dapat diikuti atau dimodifikasi sesuai dengan protokol lokal atau sesuai dengan sarana yang tersedia. Protokol manapunyangdiacu,yangpenting hindaripasien jatuhke hipoglikemia.Walaupun demikian, luaranyangburukdarimerekayangdirawatdiruangterapiintensifinibukanhanyadisebabkan olehkarenahipoglikemia.
Faktor‐faktorlainnyayangmenyumbangluaranpasienadalah: ‐
sistempemantauan,
‐
fluktuasikadarglukosadarah,
‐
hipokalemia,
‐
asupanhipokalorikselamaperawatan(tunjangannutrisiyangkurangadekuat),
‐
hipotensiatauhipovolumia,
‐
danberbagaimacamkeadaanmorbidyangmendasari(gangguansalurancerna,gagal hatiatauginjal,defisiensihormonkontraregulasiglukosaakibatinsufisiensipituitaridan adrenal).
21
Pasienyangmendapatkanterapiinsulininfusintravenabiasanyaakanmembutuhkantransisike insulinsubkutan jika merekamemulai memakan makananbiasaataumerekaakanpindahke ruang biasa. Biasanya, dosis insulin subkutan diberikan antara75‐80%dari dosis insulininfus intravena harian total, yang kemudian dibagi proporsional menjadi komponen basal dan prandial.Perludicatat,bahwainsulinsubkutan harus diberikan 1‐4jam sebelum infus insulin intravenadihentikanuntukmencegahhiperglikemia(TabelV.2).
Tabel V.2. Contoh perhitungan perubahan dosis insulin dari pemberian infus intravena ke subkutan •
Misalnya pasien yang diterapi dengan insulininfus intravena adalah2 unit/jam dalam 6 jamterakhir,berartidosisinsulinhariantotaladalah48un it
•
Kebutuhan insulin subkutan adalah 80% dari insulin harian total yang diberikan secara infusintravena:80%x48unit=38unit
•
Dosisinsulinbasalsubkutan:50%dari38unit=19unit
•
Dosisinsulinprandial:50%dari38unit=19unit;dibagitigamasing‐masing6unitsetiap kalisebelummakan(makanpagi,siangdanmalam)
ADA,DiabetesCare2010;33:S11‐S61
22
VI.TERAPIINSULINPADAPASIENPERIOPERATIF
Hiperglikemia
Dosisinisialbolusdandrip:
2
GDawaldibagi100,dibulatkanke0,5
Persiapan:
PemeriksaanGDper1‐2jam
terdekat. Syringepump,spuit 50mL Misal:GD236 →236:100=2,36 ≈2,5U‐ Buatlarutanregular
Target:GD150‐200atau ΔGD/jam50‐100
‐Bolusiv:2,5U
insulin 1unit/1mLNaCL
(selamaGD>200)
‐Drip2,5U/jam
CekGD1‐2 ambedside
Targettercapai
Targettidaktercapai
Dosistetap
GD<60
GD60‐80
GD<100
GD 100‐149
GD81‐99
↓Dosis50%
GD > 200
∆GD>100
GD>400:+3‐4U ↓Dosis50% GD300‐400:+1‐2U GD200‐299:+0,5‐
DripstopBolus
Dripstop
Dripstop+
D40%1flInfus
BolusD40%½fl
infusD5%/8jam
D5%/8j
InfusD5%/8jam CekGDtiap15menit
GD>100→1jamkemudiantetap>100→drip
1U
Target tercapai
Target tidak tercapai
insulindimulaikembali50%daridosisterakhir. InfusD5%sto
23
Catatan: Dosisbolusinisial:GDawaldibagi100dandibulatkanke0,5Uterdekat Contoh:GD236 →dosisbolus236:100=2,36 ≈2,5U GD281 →dosisbolus281:100=2,81 ≈3U Bilainsulinstop,evaluasiGDtiapjam
-
BilaGDbelummencapai100protokolhipoglikemiaditeruskan.
-
BilacekulangGD>1001jamberikutnya →dripinsulindimulaikembalidengandosis 50% dari dosis terakhir.
Penilaiandanpenyesuaianolehdoktermasihdiperlukanuntukkasus‐kasusekstrimatauGDyang fluktuatifdansulitdiprediksi.
24
VII.TERAPIINSULINPADAKETOASIDOSISDIABETIKDANSTATUSHIPERGLIKEMIA HIPEROSMOLAR
A.
DefinisidanDiagnosis Ketoasidosis diabetik (KAD) dan status hiperglikemia hiperosmolar (SHH) merupakan komplikasimetabolikakutpalingseriuspadapasiendiabetesmelitus.Manifestasiutamanya adalahkekuranganinsulindanhiperglikemiayangberat.SHHterjadiketikadefisiensiinsulin yang
relatif
(terhadap
kebutuhan
insulin)
menimbulkan
dehidrasi
dan
akhirnya
menyebabkankondisihiperosmolaritas.KADterjadibilakekuranganinsulinyangberattidak saja menimbulkan hiperglikemia dan dehidrasi yang berat, tapi juga mengakibatkan produksi keton meningkat serta asidosis. Diagnosis KAD ditegakkan bila ditemukan hiperglikemia(>250mg/dL),ketosisdarahatauurin,danasidemia(pH<7,3).
B.
Terapi Terapi bertujuan mengoreksi kelainan patofisiologis yang mendasari, yaitu gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit, kadar glukosa darah, gangguan asam basa, serta mengobatifactorpencetus.PrinsipterapiKADdanSHHterdiridaripemberiancairan,terapi insulin,koreksikalium,danbikarbonat.
1. Insulininfusintravenadosisrendahberkelanjutan Insulinregularintravenamemilikiwaktuparuh4‐5menit,sementarapemberianinsulin secaraintramuskularatausubkutanmemilikiwaktuparuhsekitar2‐4jam.Insulininfus intravena dosis rendah berkelanjutan (continuous infusion of low dose insulin) merupakan standarbakupemberianinsulin disebagianbesarpusatpelayananmedis. PanduanterapiinsulinpadaKADdanSHHdapatdilihatpadatabel Pemberianinsulininfusintravenadosisrendah4‐8unit/jammenghasilkankadarinsulin sekitar100µU/mLdandapatmenekanglukoneogenesisdanlipolisissebanyak100%. Cara pemberian infus insulindosis rendah berkelanjutan dikaitkan dengan komplikasi metabolik seperti hipoglikemia, hipokalemia,
hipofosfatemia, hipomagnesemia,
hiperlaktatemia, dan disekuilibrium osmotik yang lebih jarang dibandingkan dengan caraterapiinsulindengandosisbesarsecaraberkalaatauintermiten.
25
2. Insulinintramuskular Penurunan kadar glukosa darah yang dicapai dengan pemberian insulin secara intramuskular lebih lambat dibandingkan dengan cara pemberian infus intravena berkelanjutan.Terapiinsulinintramuskulardosisrendah(5unit)yangdiberikansecara berkala(setiap1‐2jam)sesudahpemberianinsulindosisawal(loadingdose)sebesar20 mU juga merupakan cara terapi insulin pada pasien KAD. Cara tersebut terutama dijalankan di pusat pelayanan medis yang sulit memantau pemberian insulin infus intravena berkelanjutan. Pemberian insulin intramuskular tersebut dikaitkan dengan kadarinsulinserumsekitar60‐90µU/dL. 3. Insulinsubkutan TerapiinsulinsubkutanjugadapatdigunakanpadapasienKAD.Namun,untukmencapai kadar insulin puncak dibutuhkan waktu yang lebih tahan lama. Cara itu dikaitkan dengan penurunan kadar glukosa darah awal yang lebih lambat serta timbulnya efek hipoglikemialambat( latehypoglycemia)yanglebihseringdibandingkandenganterapi menggunakaninsulinintramuskular. Padamayoritaspasien,terapiinsulindiberikansecarasimultandengancairanintravena. Apabila pasien dalam keadaan syok atau kadar kalium awal kurang dari 3,3 mEq/L, resusitasidengancairanintravenaatausuplemenkaliumharusdiberikanlebihdahulu sebelum infus insulin dimulai. Infus insulin intravena 5‐7 U/jam seharusnya mampu menurunkan kadar glukosadarahsebesar 50‐75 mg/dL/jam serta dapat menghambat lipolisis, menghentikan ketogenesis, dan menekan proses glukoneogenesis di hati. Kecepatan infus insulin harus selalu disesuaikan. Bila faktor‐faktor lain penyebab penurunankadarglukosadarahkurangdari50mg/dL/jam,makakecepataninfusinsulin perlu ditingkatkan. Penyebab lain dari tidak tercapainya penurunan kadar glukosa darah,antaralainrehidrasiyangkurangadekuatdanasidosisyangmemburuk. Bila kadar glukosa darah sudah turun <250 mg/dL,dosis insulininfus harus dikurangi menjadi0,05‐0,1U/kgBB/jam sampaipasienmampu minum atau makan. Pada tahap ini, insulin subkutan dapat mulai diberikan,sementara infus insulin harus dilanjutkan palingsedikit1‐2jamsetelahinsulinsubkutankerjapendekdiberikan.PasienKADdan SHH ringan dapat diterapi dengan insulin subkutan atau intramuskular. Hasil terapi denganinsulininfusintravena,subkutan,danintravenaintermitenpadapasienKADdan SHH ringan tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna dalam hal kecepatan penurunankadarglukosadanketonpada2jampertama.
26
TabelVII.1.PanduancarapemberianinsulinpadapasienKADdanSHHdewasa
•
Pemberianawalintravena10Uatau0,15U/kgBB
•
Infusinsulinregular(insulinkerjapendek)0,1U/kgBB/jamatau5U/jam
•
Tingkatkandosisinsulin1Usetiap1‐2jambilapenurunanglukosadarah<10%ataubila statusasambasatidakmembaik
•
Kurangi dosis 1‐2 U/jam bila kadar glukosa <250 mg/dL (0,05‐0,1 U/kg/jam), atau keadaanklinismembaikdengancepatdankadarglukosaturun>75mg/dL/jam
•
Janganmenurunkaninfusinsulin<1U/jam
•
Pertahankanglukosadarah140‐180mg/dL
•
Bilakadarglukosadarah<80mg/dLhentikaninfusinsulinpalinglama1jam;kemudian lanjutkaninfusinsulin
•
Bila kadarglukosa darah selalu< 100mg/dL,gantiinfusdengandekstrosa 10%untuk mempertahankankadarglukosa140‐180mg/dL
•
Bilapasiensudahdapatmakanpertimbangkanpemberianinsulinsubkutan
•
Insulin infus intravena jangan dulu dihentikan pada saat insulin subkutan mulai diberikan,tetapilanjutkaninsulinintravenaselama1‐2jam
•
Padapasienyangsebelumnyatelahmendapatinsulindanglukosadarahnyaterkendali kembalikansepertidosisawalinsulin
•
Pada pasien yang sebelumnya tidak mendapat insulin berikan dosis subkutan 0,6 U/kgBB/24jam(50%insulinbasal+50%insulinprandial)
27
VIII.KEAMANANDANEFEKSAMPINGINSULIN
A. PenggunaanPadaWanitaHamil Pemberian obat‐obatan pada wanita hamil selalu menjadi perhatian para dokter karena harus mempertimbangkan keamanan terhadap bayi yang dikandungnya disamping keamanan terhadap ibunya. Penggunaan insulin manusia pada wanita hamil sudah teruji keamanannya.
Yang perlu diperhatikan adalah keamanan dari insulin analog yang
penggunaannyarelatifbaru.Salahsatuinsulinanalogkerjacepat,aspart,telahdilakukanuji keamanan pada wanita hamil baik yang menderita DMT1 maupun DM gestasi. Ternyata obatinidisampingdapatmengendalikanglukosadarahdenganbaikjugaamanuntukbayi. Insulin glargine, jika digunakan dalam kadar terapeutik pada wanita hamil juga aman, karenatidakmelewatiplasenta. Walaupuntelahadaujicobapenggunaaninsulinanaloguntukwanitahamil,namunkarena jumlah penelitian belum banyak dan sampai saat ini belum ada satupun organisasi profesi atau badan (seperti Balai POM atau FDA) yang telah menyatakanaman, maka sebaiknya dihindaripenggunaannyasampaikeamananditetapkan.
B. Hipoglikemia Efeksampinginsulinyangpalingpentingdiperhatikanadalahhipoglikemia.Sasaranglukosa darahyangterlaluketatterutamauntukpasienyangdirawatdiruangterapiintensifsering menimbulkanefeksampinghipoglikemia.Daninidapatmemperburukluaranklinikpasien kritis.Karenanya,kiniadakecenderunganmemperendahsasaranglukosadarahyangingin dicapai untuk pasien kritis. Penggunaan insulin analog sedikit mengurangi efek samping hipoglikemia dibandingkan insulin manusia. Edukasi kepada pasien rawat jalan yang menggunakanterapiinsulinuntukmengendalikanglukosadarahnyaperludiberikandengan baik dengan harapan mengurangi kejadian hipoglikemia. Edukasi ini meliputi konsep tentang glukosa darah basal dan prandial, fungsi insulin basal dan insulin prandial, serta pemantauanglukosadarahyangmandiri.
C. PeningkatanBeratBadan Peningkatanberatbadanpadapasienyangmenggunakanterapiinsulindapatdisebaboleh beberapa keadaan. Insulin sendiri merupakan hormon anabolik, penggunaannya pada pasien dengan kendali glikemik yang buruk akan meningkatkan berat badan karena
28
pemulihan masa otot danlemak. Adanya asupan tambahan akibat kejadian hipoglikemia, atau asupan makan yang lebih banyak karena merasa menggunakan insulin juga dapat menyebabkanpeningkatanberatbadan.Penggunaaninsulindetemirsebagaiinsulinbasal memberikan peningkatan berat badan yang lebih rendah dibandingkan obat insulin yang lainnya.
D. EdemaInsulin Edema dapat terjadi pada pasien yang memiliki kendali glikemik yang buruk (termasuk pasien dengan ketoasidosis) akibat retensi garam dan air yang akut. Edema akan menghilangsecaraspontandalambeberapahari.Kalaudiperlukanuntuksementaradapat diberikan terapi diuretik. Edema pada pemberian insulin juga dapat terjadi pada penggunaannya bersamaan dengan obat oral golongan glitazon. Kalau efek samping tersebut menyebabkan perburukan klinik, maka sebaiknya obat golongan glitazon dihentikan.
E. LipoatrofiatauLipohipertrofi Suntikan insulin yang kurang murni ke dalam lemak subkutan kadang‐kadang dapat menyebabkan kehilangan lemak terlokalisasi.
Dengan insulin yang murni yang ada
belakangan ini, masalahini jarangterjadi.Jika insulindisuntikkan di sekitar tempatyang terjadilipoatrofi,makalemaksubkutanakankembalidalambeberapabulansampaitahun.
Kebalikandenganliupoatrofi,lipohipertrofimungkinterjadipadatempatsuntikan.Tempat suntikan akan membengkak akibat penumpukan lemak subkutan karena suntikan yang berulang. Sensitivitas nyeri mungkin berkurang pada tempat tersebut, juga akan terjadi peningkatanmasajaringanikatfibrosa.Penyerapaninsulinyangdisuntikkanpadatempat lipohipertrofi mungkin tidak teratur dan tidak bisa diramalkan. Penyuntikan dengan cara rotasi akan menghindari kejadian lipohipertrofi. Dan jaringan yang bertambah akan berkurangsecaraperlahanbersamaandenganwaktu.
29
IXTEHNIKPENYUNTIKANDANPENYIMPANANINSULIN A.TehnikPenyuntikanInsulin •
Tips supaya penyuntikan tidak menyakitkan : gunakan insulin pada suhu kamar; jika menggunakan alkohol, suntik hanya ketika alkohol telah sepenuhnya kering; hindari penyuntikanpadaakarrambut, gunakan jarumyang lebih pendek dandiameterlebih kecil,gunakanjarumbaru.
•
Masukkanjarumdengangerakancepatsepertipanahmelaluikulit.Suntikkanperlahan dan pastikan bahwa plunger (jarum suntik) atau tombol (pen) telah sepenuhnya tertekan.
•
Pada penggunaan pen, setelah menekan tombol secara penuh, pasien harus menghitungperlahansampai10sebelummenarikjarum.
•
Jarum 5mm dan 6mm dapat digunakan oleh setiap pasien dewasa termasuk yang obesitas dan umumnya tidak memerlukan pengangkatan lipatan kulit. Selain itu 0
sebaiknyadiberikandengansudut90 terhadappermukaankulit. •
Namun,
penggunaan
lipatan
kulit
atau
penyuntikan
pada
sudut
45
0
harus
dipertimbangkanuntukinjeksianggotabadanataukeperutyanglangsing. •
Tidak ada alasan medis untuk merekomendasikan jarum >8mm. Terapi awal harus dimulaidenganjarumyanglebihpendek.Pasienyangsudahmenggunakanjarum>8mm 0
harus mengangkat lipatan kulit atau menyuntikkan pada 45 untuk menghindari suntikanIM. •
Urutanyangoptimal:membuatlipatankulit;suntikkaninsulinperlahanpadasudut90
0
terhadap permukaan lipatan kulit; setelah plunger sepenuhnya tertekan (pada pen) biarkan jarum di kulit selama 10 detik; menarik jarum dari kulit; melepaskan lipatan kulit;membuangjarumsecaraaman. •
Pasien harus diajarkan untuk memeriksa lokasi injeksi dan mampu mendeteksi lipohipertrofi.
•
Tidak boleh menyuntik ke dalam bidang lipohipertrofi sampai jaringan abnormal kembalinormal(dapatmemakanwaktubulanansampaitahunan)
•
Memindahkan
lokasi
suntikan
dari
lipohipertrofi
ke
jaringan
normal
sering
membutuhkanpenurunandosisinsulinyangdisuntikkan. •
Strategi pencegahan dan terapi yang terbaik untuk lipohipertrofi adalah dengan penggunaaninsulinmanusiadimurnikan,rotasilokalinjeksi,menggunakanzonainjeksi lebihbesar,tidakmenggunakankembalijarumyangtelahdigunakan.
30
•
Pasienharusdiajarkanskemarotasiyaitu:membagitempatinjeksikedalamkuadran( atau bagian bila menggunakan paha atau bokong), menggunakan satu kuadran per mingguataubagianharusberjarakminimal1cmdarisatusamalainuntukmenghindari traumaulangjaringan.
•
Wanitahamildengandiabetes:yangmenyuntikkankedalamperutharusmemberikan suntikan dengan mengangkat lipatan kulit; hindari menggunakan lokasi perut sekitar umbilikus selama trimester terakhir; injeksi ke sisi‐sisi perut masih dapat digunakan denganmengangkatlipatankulit.
B.TehnikPenyimpananInsulin •
Simpaninsulinyangdigunakan(pen,cartridgeataubotol)padasuhukamar(maksimal1 bulansetelahpemakaianpertama,danbelumkadaluwarsa).Simpaninsulinyangbelum dibukadidalamkulkastetapijangandisimpandidalam freezer .
•
Cloudy insulin(misalnyaNPH danpre‐mixed insulin) harus secaralembutdiputar dan
atau dimiringkan (jangan diguncang) selama 20 siklus sampai kristal kembali larut ke dalamsuspensi(larutanmenjadiberwarnaputihsusu)
31
DAFTARPUSTAKA AmericanDiabetesAssociation.StandardsofMedicalCareinDiabetes—2010.DiabetesCare 2010;33:S11‐S61.
Balasubramanyam A. Intensive Glycemic Control in the Intensive Care Unit: Promises and Pitfalls.JClinEndocrinolMetab.February2009;94:416–417.
DandonaP,AljadaA,ChaudhuriA,MohantyP,GargR.MetabolicSyndrome.AComprehensive Perspective Based on Interactions Between Obesity,Diabetes, and Inflammation.Circulation 2005;111:1448‐1454.
Gisela Del Carmen De La Rosa GDC, Donado JH, Restrepo AH,Quintero AM, González LG, SaldarriagaNE,BedoyaM,ToroJM,VelásquezJB,ValenciaJC,ArangoCM,AlemanPH,Vasquez PM, Chavarriaga JC, Yepes A,Pulido W, Cadavid CA and Grupo de Investigacion en Cuidado intensivo: GICIHPTU. Strict glycaemic control in patients hospitalised in a mixedmedical and surgical intensive care unit: a randomised clinical trial.
Critical Care 2008, 12:R120
(doi:10.1186/cc7017).
Griesdale DEG, de Souza RJ, van Dam RM,Heyland DK, Cook DJ, Malhotra A, Dhaliwal R, HendersonWR,ChittockDR,FinferS,TalmorD.Intensiveinsulintherapyandmortalityamong criticallyillpatients:ameta‐analysisincludingNICE‐SUGARstudydata.CMAJ2009;180:821‐827.
Hod M,Damm P, Kaaja R, Visser GAH, Dunne F,Demidova I,Hansen AP, Mersebach H,for the Insulin Aspart PregnancyStudy Group. Fetal and perinatal outcomes in type 1 diabetes pregnancy:a randomized study comparing insulin aspart with humaninsulin in 322 subjects. Am J Obstet Gynecol2007;XXX:xx‐xx.
MathiesenER,KinsleyB,AmielSA,HellerS,McCanceD,DuranS,BellaireS,RabenA,OnBehalf ofTheInsulinAspartPregnancyStudyGroup.MaternalGlycemicControlandHypoglycemiain Type 1 DiabeticPregnancy. A randomized trial of insulin aspart versus human insulin in 322 pregnantwomen.DiabetesCare2007;30:771‐776.
32
MoghissiES,KorytkowskiMT,DinardoM,EinhornD,HellmanR,HirschIB,InzucchiSE,Ismail‐ Beigi F, Kirkman MS, Umpierrez GE. American Association of Clinical Endocrinologists and American DiabetesAssociation ConsensusStatement on Inpatient GlycemicControl. Diabetes care2009;32:1119‐1131.
Nathan DM,Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Medical ManagementofHyperglycemiainType2Diabetes:AConsensusAlgorithmfortheInitiationand AdjustmentofTherapy.AconsensusstatementoftheAmericanDiabetesAssociationandthe EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes DiabetesCare2009; 32:193–203.
PollexEK,FeigDS,LubetskyA,YipPM,KorenG.PollexEKInsulinGlargineSafetyinPregnancy.A transplacentaltransferstudy.DiabetesCare2010;33:29–33.
RaccahD.OptionsfortheIntensificationofInsulinTherapiWhenBasalInsulinisNotEnoughin Type2DiabetesMellitus.DiabetesObMet2008;10:76‐82.
RodbardHW,JellingerPS,DavidsonJA,EinhornD,GarberAJ,GrunbergerG,HandelsmanY,Horton ES,LebovitzH,LevyP,MoghissiES,SchwartzSS.AACE/ACEConsensusStatement.Statementby anAmerican
Association
of
Clinical
Endocrino
logists
/American
College
of
EndocrinologyConsensusPanelonType2DiabetesMellitus:AnAlgorithmforGlycemicControl AACE/ACEDiabetesMellitusClinicalPracticeGuidelinesTaskForce.AACEguidelines.American Association of Clinical Endocrinologist Medical Guidelines for Clinical Practice for The managementofDiabetesMellitus.EndocrPract2009;15:540‐559.
TheNICE‐SUGARStudyInvestigators.IntensiveversusConventionalGlucoseControlinCritically IllPatients.NEnglJMed2009;360:1283‐97.
UnnikrishnanAG,TibaldiJ,Hadley‐BrownM,KrentzAJ,LigthelmR,DamciT,GumprechtJ,Gero L,MuY,RazI.PracticalguidanceonintensificationofinsulintherapywithBIAsp30:aconsensus statement.JClinPract,November2009;63:1571–1577.
Wiener RS; Wiener DC; Larson RJ. Benefits and Risks of Tight Glucose Controlin Critically Ill Adults.AMeta‐analysis.JAMA.2008;300:933‐944.
33
