PEMFIGOID BULOSA I. PENDAHULUAN Pemfigoid Bulosa (PB) adalah penyakit umum autoimun kronik yang ditandai oleh adanya bula subepidermal pada kulit. Penyakit ini biasanya diderita pada orang tua dengan erupsi bulosa disertai rasa gatal menyeluruh dan lebih jarang melibatkan mukosa, tetapi memiliki angka morbiditas yang tinggi. Namun presentasinya dapat polimorfik dan dapat terjadi kesalahan diagnosa, terutama pada tahap awal penyakit atau di varian atipikal, di mana bula biasanya tidak ada. Dalam kasus ini, penegakan diagnosis PB memerlukan tingkat pemeriksaan yang tinggi untuk kepentingan pemberian pengobatan awal yang tepat. Antigen target pada antibodi pasien yang menunjukkan dua komponen dari jungsional adhesi kompleks-hemidesmosom ditemukan pada kulit dan mukosa.1 Pemfigoid Bulosa (PB) ditandai oleh adanya bula subepidermal yang besar dan berdinding tegang, dan pada pemeriksaan imunopatologik ditemukan C3 (komponen komplemen ke-3) pada epidermal basement membrane zone, IgG sirkulasi dan antibody IgG yang terikat pada basement membrane zone.2,3,4,5 Kondisi ini disebabkan oleh antibodi dan inflamasi abnormal terakumulasi di lapisan tertentu pada kulit atau selaput lendir. Lapisan jaringan ini disebut "membran basal." Antibodi (imunoglobulin) mengikat protein di membran basal disebut antigen hemidesmosomal PB dan ini menarik sel-sel peradangan (kemotaksis).5
II. INSIDEN DAN EPIDEMIOLOGI Sebagian besar pasien dengan Pemfigoid Bulosa berumur lebih dari 60 tahun . Meskipun demikian, Pemfigoid Bulosa jarang terjadi pada anak-anak,dan laporan di sekitar awal tahun 1970 (ketika penggunaan immunofluoresensi untuk diagnosis menjadi lebih luas) adalah tidak akurat karena kemungkinan besar data tersebut memasukkan anak-anak dengan penanda IgA, daripada IgG, di zona membran basal. Tidak ada predileksi etnis, ras, atau jenis kelamin yang memiliki 1
kecenderungan terkena penyakit Pemfigoid Bulosa. Insiden Pemfigoid Bulosa diperkirakan 7 per juta per tahun di Prancis dan Jerman.6
III.ETIOLOGI PB adalah contoh dari penyakit yang dimediasi imun yang dikaitkan dengan respon humoral dan seluler yang ditandai oleh dua self-antigen: antigen PB 180 (PB180, PBAG2 atau tipe kolagen XVII) dan antigen PB 230 (PB230 atau PBAG1. 1 Etiologi PB adalah autoimun, tetapi penyebab yang menginduksi produksi autoantibodi pada Pemfigoid Bulosa masih belum diketahui. Sistem imun tubuh kita menghasilkan antibodi untuk melawan bakteri, virus atau zat asing yang berpotensi membahayakan. Untuk alasan yang tidak jelas, tubuh dapat menghasilkan antibodi untuk suatu jaringan tertentu dalam tubuh. Dalam Pemfigoid Bulosa, sistem kekebalan menghasilkan antibodi terhadap membran basal kulit, lapisan tipis dari serat menghubungkan lapisan luar kulit (dermis) dan lapisan berikutnya dari kulit (epidermis). Antibodi ini memicu aktivitas inflamasi yang menyebabkan kerusakan pada struktur kulit dan rasa gatal pada kulit.2 Tidak ada penyebab khusus yang memicu timbulnya PB, namun beberapa faktor dikaitkan dengan terjadinya PB. Sebagian kecil kasus mungkin dipicu obat seperti furosemide, sulphasalazine, penicillamine dan captopril. Suatu studi kasus menyatakan obat anti psikotik dan antagonis aldosterone termasuk dalam faktor pencetus Pemfigoid Bulosa. Belum diketahui apakah obat yang berefek langsung pada sistem imun, seperti kortikosteroid, juga berpengaruh pada kasus Pemfigoid Bulosa. Sinar ultraviolet juga dinyatakan sebagai faktor yang memicu PB ataupun memicu terjadinya eksaserbasi PB. Beberapa faktor fisik termasuk suhu panas, luka, trauma lokal, dan radioterapi dilaporkan dapat menginduksi PB pada kulit normal.
2
2
IV. ANATOMI
Gambar 1: Anatomi kulit (dikutip dari kepustakaan 3) Pembagian kulit secara garis besar tersusun atas tiga lapisan utama yaitu lapisan epidermis, lapisan dermis dan lapisan subkutis. Lapisan epidermis atas : stratum korneum, stratum lusidum, stratum granulosum, stratum spinosum dan stratum basal.5,6 Anatomi yang terlibat pada penyakit Pemfigoid Bulosa adalah stratum basale. Stratum basal terdiri atas sel – sel berbentuk kubus yang tersusun vertikal pada perbatasan dermo – epidermal berbaris seperti pagar. Lapisan ini merupakan lapisan epidermis yang paling bawah. Lapisan ini terdiri atas dua jenis sel yaitu sel berbentuk kolumnar dan sel pembentuk melanin. Pada sel basal dalam membran basalis, terdapat hemidesmosom. Fungsi hemidesmosom adalah melekatkan sel – sel basal dengan membrana basalis.5,7
V. PATOFISIOLOGI 3
Gambar 2 :
Mekanisme pembentukan bula di Pemfigoid Bulosa (PB).
Gambar atas menggambarkan beberapa struktur protein membran basal epidermis yang berfungsi sebagai autoantigen utama dalam penyakit kulit autoimun subepidermal bulosa. Autoantigens utama pada pasien PB adalah antigen PB 230 (PB230) dan antigen PB 180. Autoantibodi PB terakumulasi dalam jaringan dan mengikat antigen pada membran basal. (dikutip dari kepustakaan 8) Pasien dengan PB mengalami respon sel T autoreaktif untuk PB180 dan PB230, dan ini mungkin penting untuk merangsang sel B untuk menghasilkan autoantibodi patogen.1 Setelah pengikatan autoantibodi terhadap antigen target, pembentukan bula subepidermal terjadi melalui rentetan peristiwa yang melibatkan aktivasi komplemen, perekrutan sel inflamasi (terutama neutrofil dan eosinofil), dan pembebasan berbagai kemokin dan protease, seperti metaloproteinase matriks-9 dan neutrofil elastase. 1 Pemfigoid Bulosa adalah contoh penyakit autoimun dengan respon imun seluler dan humoral yang bersatu menyerang antigen pada membran basal.4 4
Antigen PB merupakan protein yang terdapat pada hemidesmosom sel basal, diproduksi oleh sel basal dan merupakan bagian BMZ (basal membrane zone) epitel gepeng berlapis. Fungsi hemidesmosom ialah melekatkan sel-sel basal dengan membrane basalis, strukturnya berbeda dengan desmosom.5 Terdapat dua jenis antigen Pemfigoid Bulosa yaitu dengan berat molekul 230kD disebut PBAg1 (Pemfigoid Bulosa Antigen 1) atau PB230 dan 180 kD dinamakan PBAg2 atau PB180. PB230 lebih banyak ditemukan dari pada PB180.5 Terbentuknya bula akibat komplemen yang beraktivasi melalui jalur klasik dan alternatif, yang kemudian akan mengeluarkan enzim yang merusak jaringan sehingga terjadi pemisahan epidermis dengan dermis.5 Studi ultrastruktural memperlihatkan pembentukan awal bula pada pemfigus bulosa terjadi dalam lamina lucida, di antara membrane basalis dan lamina densa. Terbentuknya bula pada tempat tersebut disebabkan hilangnya daya tarikan filament dan hemidesmosom.3 Langkah awal dalam pembentukan bula adalah pengikatan antibodi terhadap antigen Pemfigoid Bulosa. Fiksasi IgG pada membran basal mengaktifkan jalur klasik komplemen. Aktifasi komplemen menyebabkan kemotaksis leukosit serta degranulasi sel mast. Produk-produk sel mas menyebabkan kemotaksis dari eosinofil melalui mediator seperti faktor kemotaktik eosinofil anafilaksis. Akhirnya, leukosit dan protease sel mast mengakibatkan pemisahan epidermis kulit. Sebagai contoh, eosinofil, sel inflamasi dominan di membran basal pada lesi Pemfigoid Bulosa, menghasilkan gelatinase yang memotong kolagen ekstraselular dari PBAG2, yang mungkin berkontribusi terhadap pembentukan bula.3 VI. DIAGNOSA A. GAMBARAN KLINIS Fase Non Bulosa Manifestasi kulit PB bisa polimorfik. Dalam fase prodromal penyakit nonbulosa, tanda dan gejala sering tidak spesifik, dengan rasa gatal ringan sampai 5
parah atau dalam hubungannya dengan eksema, papul dan atau urtikaria, ekskoriasi yang dapat bertahan selama beberapa minggu atau bulan. Gejala nonspesifik ini bisa ditetapkan sebagai satu-satunya tanda-tanda penyakit.1 Fase Bulosa Tahap bulosa dari PB ditandai oleh perkembangan vesikel dan bula pada kulit normal ataupun eritematosa yang tampak bersama-sama dengan urtikaria dan infiltrat papul dan plak yang kadang-kadang membentuk pola melingkar. Bula tampak tegang, diameter 1 – 4 cm, berisi cairan bening, dan dapat bertahan selama beberapa hari, meninggalkan area erosi dan berkrusta. Lesi seringkali memiliki pola distribusi simetris, dan dominan pada aspek lentur anggota badan dan tungkai bawah, termasuk perut. Perubahan post inflamasi memberi gambaran hiper- dan hipopigmentasi serta, yang lebih jarang, miliar. Keterlibatan mukosa mulut diamati pada 10-30% pasien. Daerah mukosa hidung mata, faring, esofagus dan daerah anogenital lebih jarang terpengaruh. Pada sekitar 50% pasien, didapatkan eosinofilia darah perifer.1 Perjalanan penyakit biasanya ringan dan keadaan umum penderita baik. Penyakit PB dapat sembuh spontan (self-limited disease) atau timbul lagi secara sporadik, dapat generalisata atau tetap setempat sampai beberapa tahun. Rasa gatal kadang dijumpai, walaupun jarang ada. Tanda Nikolsky tidak dijumpai karena tidak ada proses akantolisis. Kebanyakan bula ruptur dalam waktu 1 minggu, tidak seperti pemfigus vulgaris, ia tidak menyebar dan sembuh dengan cepat.4 Lesi kulit Eritem, papul atau tipe lesi urtikaria mungkin mendahului pembentukan bula. Bula besar, tegang, oval atau bulat; mungkin timbul dalam kulit normal atau yang eritema dan mengandung cairan serosa atau
hemoragik.
Erupsi dapat
bersifat lokal maupun generalisata, biasanya tersebar tapi juga berkelompok dalam pola serpiginosa dan arciform.3 Tempat Predileksi Aksila; paha bagian medial, perut, fleksor lengan bawah, tungkai bawah3. 6
Gambar 3:
Pemfigoid Bulosa. Bula tegang diatas kulit yang eritema.
(Dikutip dari kepustakaan 7)
Gambar 4 : Pemfigoid Bulosa (Dikuip dari kepustakaan 7)
7
Gambar 5: Pemfigoid Bulosa (Dikutip dari kepustakaan 7)
Gambar 6: Pemfigoid Bulosa. (Dikutip dari kepustakaan 7)
8
Gambar 7: Pemfigoid Bulosa (Dikutip dari kepustakaan 7 )
B. PEMERIKSAAN LABORATORIUM Pemfigus bulosa harus dibedakan dengan pemfigus, dermatosis linear IgA, eritema multiforme, erupsi obat, dermatitis herpetiformis dan epidermolisis bulosa. Penderita harus melakukan Biopsi kulit dan titer antibodi serum untuk membedakannya. Biopsi sangat penting untuk membedakan penyakit-penyakit ini karena mempunyai prognosis yang tidak sama.10 1. HISTOPATOLOGI Kelainan yang dini pada Pemfigoid Bulosa yaitu terbentuknya celah di perbatasan dermal-epidermal, bula terletak di subepidermal, sel infiltrat yang utama adalah eosinofil.5 2. IMUNOLOGI
9
Pada pemeriksaan imunofluoresensi terdapat endapan IgG dan C3 tersusun seperti pita di BMZ (Base Membrane Zone).5 Pewarnaan Immunofluorescence langsung (IF) menunjukkan IgG dan biasanya juga C3, deposit dalam lesi dan paralesional kulit dan substansi intraseluler dari epidermis.5 VII. DIAGNOSIS BANDING Pemfigus vulgaris (PV), adalah sebuah penyakit autoimun yang serius, dengan bulla, dapat bersifat akut ataupun kronis pada kulit dan membran mukosa
yang
sering
berakibat
fatal
kecuali
diterapi
dengan
agen
imunosupresif. Penyakit ini adalah prototype dari keluarga / golongan pemfigus, yang merupakan sekelompok penyakit bula autoimun akantolitik. Gambaran lesi kulit pada pemfigus vulgaris didapatkan bula yang kendur di atas kulit normal dan dapat pula erosi. Membran mukosa terlibat dalam sebagian besar kasus. Distribusinya dapat dibagian mana saja pada tubuh.
Pada
pemeriksaan histopatologi, terlihat gambaran akantolisis suprabasalis. Pada pemeriksaan imunopatologi, diperoleh IgG dengan pola interseluler.8
Gambar 8: Lesi utama pemfigus vulgaris bula yang lembek. (Dikutip dari kepustakaan 7)
10
Gambar 9:
Pemphigus vulgaris. Erosions and flaccid bullae pada kulit normal.
(Dikutip dari kepustakaan 7)
Pemfigus foliaseus (PF) adalah bentuk superfisial penyakit pemfigus dengan akantolisis pada lapisan granulosum epidermis. Lesi kulit pada pemfigus foliaseus berupa krusta dan adakalanya berupa vesikel yang kendur. Membran mukosa jarang terlibat. Distribusi lesinya pada bagian tubuh yang lebih terbuka dan bagian tubuh yang memiliki banyak kelenjar sebasea. Pada gambaran histopatologi, terlihat gambaran akantolisis pada stratum granulosum. Pada pemeriksaan imunopatologi diperoleh IgG dengan pola intraseluler.7 Pemfigus vegetans (PVeg), memberikan gambaran lesi berupa plak granulomatosa, dan adakalanya terdapat vesikel di pinggiran lesi. Membran mukosa terlibat pada sebagian besar kasus. Distribusi lesi pada daerah intertriginosa, daerah perioral, leher, kepala dan aksila. Pada pemeriksaan histopatologi, terlihat gambaran akantolosis suprabasal dan abses-abses intraepidermal yang berisi eosinofil. Pada pemeriksaan imunopatologi, didapatkan hasil seperti Pemfigus vulgaris.7 Epidermolisis Bulosa (EB), adalah sebuah penyakit bula subepidermal kronik yang berkaitan dengan autoimunitas pada kolagen tipe II dalam fibrin pada zona membrane basal. Lesi kulit berupa bula yang berdinding tegang dan erosi, gambaran noninflamasi ataupun menyerupai pemfigus bulosa, Dermatitis 11
herpetiformis, atau Dermatosis IgA linear. Membran mukosa terlibat pada kasus yang parah. Distribusi lesinya sama dengan Pemfigoid Bulosa. Pada pemeriksaan histopatologi didapatkan bula subepidermal. Pada pemeriksaan imunopatologi diperoleh IgG linear pada zona membrane basal7. Dermatitis herpetiformis (DH), adalah erupsi pruritus yang kronis, rekuren, dan intensif yang muncul secara simetris pada ekstremitas dan pada badan dan terdiri dari vesikel-vesikel kecil, papul, dan plak urtika yang tersusun berkelompok, serta berkaitan dengan gluten-sensitive enteropathy (GSE) dan deposit IgA pada kulit. Lesi kulit berupa papul berkelompok, urtikaria, vesikel serta krusta. Membran mukosa tidak terlibat. Lesi terdistribusi pada daerah siku, lutut, glutea, sakral dan skapula. Pada pemeriksaan histopatologi, terlihat gambaran mikroabses di papilla dermis, dan vesikel subepidermal. Pada pemeriksaan imunopatologi, didapatkan IgA berbentuk granula pada ujung papilla.7
Gambar 11: Dermatitis Herpetiformis dicirikan oleh kelompok vesikel intens pruritic, papula, dan lesi urtikaria seperti biasanya didistribusikan secara simetris pada permukaan ekstensor. Sariawan Celiac hadir dalam 75 sampai 90% dari pasien tetapi asimtomatik dalam banyak kasus. (Dikutip dari kepustakaan 8)
Dermatosis IgA linear, adalah penyakit kulit dengan bula subepidermal yang dimediasi sistem imun, dan merupakan kasus yang cukup jarang ditemukan. Penyakit ini ditandai dengan adanya deposit IgA linear yang homogen pada zona membran basal kutaneus. Gambaran lesi kulitnya berupa 12
vesikel yang anular, berkelompok dan dapat berupa bula. Membran mukosa terlibat dan biasanya terdapat erosi dan ulkus pada mulut, serta erosi dan pada konjungtiva.
Distribusi
lesinya
bisa dimana
saja.
Pada pemeriksaan
histopatologi, terlihat gambaran bula subepidermal dan disertai neutrofil. Pada pemeriksaaan imunopatologi, didapatkan IgA linear pada zona membran basal.7,9,10 VIII. PENATALAKSANAAN Pengobatan terdiri dari prednisone sistemik, sendiri atau dalam kombinasi dengan agen lain yaitu azathioprine, mycophenolate mofetil atau tetracycline.
Obat-obat ini biasanya dimulai secara bersamaan, mengikuti
penurunan secara bertahap dari prednison dan agen steroid setelah remisi klinis tercapai. Kasus ringan mungkin hanya memerlukan kortikosteroid topikal. Methrotrexate mungkin digunakan pada pasien dengan penyakit berat yang tidak dapat bertoleransi terhadap prednison. Dosis prednisolon 40-60 mg sehari, jika telah tampak perbaikan dosis di turunkan perlahan-lahan. Sebagian kasus dapat disembuhkan dengan kortikosteroid saja.3 Terapi steroid sistemik biasanya diperlukan, tetapi tidak seperti Pemfigus, dimungkinkan untuk menghentikan terapi ini setelah 2 sampai 3 tahun. Dosis awal 60-100 mg prednisolon atau setara harus secara bertahap dikurangi ke jumlah minimum yang akan mengendalikan penyakit ini. Azatioprine juga berpotensi memberikan efek samping yang buruk seperti prednison. Suatu kajian menjelaskan jika glukokortikoid sistemik diberikan pada penderita dengan dosis tinggi tanpa dilakukan tapering selama 4 minggu, kombinasi dengan azatioprine kurang memberi manfaat tetapi sebaliknya penderita harus menanggung efek samping obat tersebut.5 Pada penderita lanjut usia dengan gejala yang tidak progresif, obat imunosupresif ini bisa digunakan pada terapi awal tanpa dikombinasikan dengan prednison. Glukokortikoid sistemik biasanya diperlukan pada penderita dengan gejala yang berat dan progresif supaya penderita bisa ditangani dengan cepat. Efek pemakaian glukokortikoid sistemik sangat cepat yaitu hanya beberapa hari.5 13
Terapi dosis tinggi metilprednisolon intravena juga dilaporkan efektif untuk mengontrol dengan cepat pembentukan bula yang aktif pada Pemfigoid Bulosa.3 Sulfon mungkin efektif pada setengah pasien dengan Pemfigoid Bulosa. Tidak banyak pasien yang berespon terhadap dapson. 11 IX. PROGNOSIS Pemfigoid Bulosa ialah penyakit kulit kronis yang bisa menetap selama beberapa bulan atau beberapa tahun, namun secara umum prognosisnya baik.. Walaupun mayoritas pasien yang mendapatkan terapi akan mengalami remisi spontan, tingkat mortalitas dipertimbangkan pada pasien yang sudah lanjut usia.12 Usia tua dan kondisi umum yang buruk telah terbukti secara signifikan mempengaruhi prognosis. Secara historis, dinyatakan bahwa prognosis pasien dengan Pemfigoid Bulosa jauh lebih baik dari pasien dengan pemfigus, terutama Pemfigus Vulgaris dengan Pemfigoid Bulosa dimana tingkat mortalitasnya sekitar 25% untuk pasien yang tidak diobati dan sekitar 95% untuk pasien dengan penyakit Pemvigus Vulgaris saja tanpa pengobatan. Dalam beberapa dekade terakhir, beberapa penilitian di Eropa pada kasus Pemfigoid Bulosa menunjukkan bahwa bahkan dengan perawatan, pasien Pemfigoid Bulosa memiliki prognosa seburuk penyakit jantung tahap akhir, dengan lebih dari 40% pasien meninggal dunia dalam kurun 12 bulan. Dari studi terbaru, kemungkinan bahwa penyakit penyerta dan pola praktek (penggunaan kortikosteroid sistemik dan / atau obat imunosupresif) juga mempengaruhi keseluruhan morbiditas dan mortalitas penyakit ini. 1, 13, 14, 15
14
DAFTAR PUSTAKA
1. Borradori L, Bernard P. Bullous pemphigoid in Bolognia. J L Jorizzo, J L Rapini, R P. Dermatology, vol 1 2nd Edition by Mosby. 2. Fenella Wojnarowska R A J Eady & Susan M Burge. Bullous Eruption in Champion. RH Burton, J L Burns, D A Breathnach S.M. Textbook of Dermatology 3. John R Stanley. Pemphigus in Freedberg. I M Eisen, A Z Wolff, K Austen, K F Goldsmith, L A and Katz S.I. Fitzpatrick’s Dermatology In General Medicine vol. 1 6th Edition. (McGraw-Hill, New York, 1999) 4. Habif T P. Clinical Dermatology, a Color Guide to Diagnosis and Therapy 4th edition (October 27, 2003) by Mosby 5. Djuanda A. Pemfigoid Bulosa. In: Hamzah M, Aisah S, editors. Buku Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin Edisi kelima. Jakarta: Balai penerbit FK-UI 2010. P.210-211. 6. William H, Bigby M, Diepgen T, Herxheimer A, Naldi L, Rzany B. EvidenceBased Dermatology. p. 660 – 663 (BMJ Book, London) 7. Wolff K, Johnson R A. Fitzpatrick’s
Color Atlas & Synopsis of Clinical
Dermatology. 6th ed. New York: Mc Graw-Hill. 2007 8. MacKie
M.
R.
Clinical
Dermatology.
4th
Edition.
Oxford
medical
publications;1997. P. 233-235. 9. Bickle M. K, Roark R. Tom, Hsu, S. Autoimmune Bullous Dermatoses. [online]. 2002 May 01. [cited 2011 Jan 04]; [16 pages]. Available from: URL: http//www.amfamphysician.org/education/rg_cme.html. 10. Kumar V, Cotran R S, Robbins, S L. Robbins Basic Pathology 7th Edition. p. 796798. Elsevier, New Delhi, 2004 11. Schachner A L, Hansen C R. Pediatric Dermatology. 2th Edition. 12. Beers M H, Porter RS, Jones T V, Kaplan J L, Berkwits M. The Merck Manual 18th Edition Volume. pp. 947-950 (Elsevier, New Jersey, 2006) 13. Bullous pemphigoid : American Osteopathic College of Dermatology. Available from: URL:http://www.aocd.com/index.html#ed 15
14. Swerlick A R, Korman J N. Bullous Pemphigoid: Journal of Investigative Dermatology . [online]. 2004 May 04 [cited 2011 Jan 9]; [10 Pages]. Available from: URL: http://www.nature.com/jid/journal/v122/n5/index.html#ed 15. Bernard Philippe, Ziad Reguia. Risk Factors for Relapse in Patients With Bullous Pemphigoid in Clinical Remission. [online]. 2009, May [cited 2011 Jan. 9]; [11 pages]. Available from: URL: http://archderm.ama-assn.org/
16
