BAB I PENDAHULUAN Pemfigoid bulosa adalah penyakit kulit yang tergolong dalam kelompok dermatosis vesikubola kronik. Dermatitis Vesikobulosa kronik ditandai terutama oleh adanya vesikel dan bula. Grup pemfigoid mencakup grup heterogen dari penyakit autoimun akuisita dengan pembentukan bula supepidermal.2,,6 Pemfigoid Bulosa (PB) ditandai oleh adanya bula subepidermal yang besar dan berdinding tegang, dan pada pemeriksaan imunopatologik ditemukan C3 (komponen komplemen ke-3) pada epidermal basement membrane zone, IgG sirkulasi dan antibody IgG yang terikat pada basement membrane zone.1,2 Kondisi ini disebabkan oleh antibodi dan inflamasi abnormal terakumulasi di lapisan tertentu pada kulit atau selaput lendir. Lapisan jaringan ini disebut "membran basal”. Antibodi (imunoglobulin) mengikat protein di membran basal disebut antigen hemidesmosomal PB dan ini menarik sel-sel peradangan (kemotaksis).1 Pemfigoid bulosa sering mengenai orang – orang lansia yang berumur 65 tahun lebih. Penyebabnya tidak diketahui dengan pasti namun diperkirakan imunitas tubuh yang menurun pada kondisi tubuh orang lansia dengan reaksi autoimun terhadap antibodi yang dibuat oleh tubuh menyebabkan kejadian kasus ini terbanyak pada orang berusia lansia. 6
1
BAB II PEMBAHASAN 2.1 DEFINISI Pemfigoid bulosa adalah penyakit autoimun yang bersifat kronik, terletak pada lapisan subepidermal dengan gambaran kulit yang melepuh yang jarang melibatkan selaput lendir. Pemfigoid bulosa ditandai oleh adanya imunoglobulin G (IgG) autoantibodi spesifik untuk hemidesmosomal bulosa pemfigoid antigen BP230 (BPAg1) dan BP180 (BPAg2). BP antigen 2 adalah antibodi patogen.1
2.2 INSIDEN DAN EPIDEMIOLOGI Pemfigoid bulosa telah dilaporkan terjadi di seluruh dunia. Di Prancis dan Jerman, kejadian yang dilaporkan adalah 6,6 kasus per juta orang per tahun. Di Eropa, pemfigoid bulosa diidentifikasi sebagai yang paling umum subepidermal penyakit autoimun kronik.1,3 Dalam sebuah studi kohort berbasis populasi, kejadian pemfigoid bulosa ditemukan 4,3 kasus per 100.000 orang-tahun di Inggris.1 Timbulnya pemfigoid bulosa dapat berupa subakut atau akut, sifat lesi yang luas, kulit yang melepuh dan tegang. Pruritus sering timbul dan mungkin satu-satunya manifestasi penyakit, terutama pada pasien yang lebih tua. Pada beberapa pasien, lepuh muncul setelah timbul lesi urtikaria persisten.5
Pemfigoid bulosa telah dilaporkan setelah beberapa, penyakit kulit kronis inflamasi nonbullous, seperti lichen planus dan psoriasis. Pemfigoid bulosa telah dilaporkan dipicu oleh radiasi ultraviolet, terapi sinar-x, dan paparan terhadap beberapa obat. Obat terkait yang dihubungkan dengan penyebab pemfigoid bulosa termasuk furosemide, ibuprofen dan agen anti-inflamasi nonsteroid lainnya, kaptopril, penisilamin, dan antibiotik. Pemfigoid bulosa dilaporkan pernah terjadi setelah vaksinasi, terutama pada anak-anak.5
2
Mortalitas / Morbiditas Pemfigoid bulosa adalah penyakit peradangan kronis. Jika tidak diobati, penyakit ini dapat bertahan selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun, dengan periode remisi spontan dan eksaserbasi. Pada kebanyakan pasien yang dirawat, pemfigoid bulosa dapat bertahan selama 1,5-5 tahun. Pasien dengan penyakit agresif atau luas, yang memerlukan dosis tinggi kortikosteroid dan agen imunosupresif, dan orang-orang dengan imunitas dasar yang lemah lebih tinggi pula kemungkinan menderita penyakit ini dengan risiko kematian yang tinggi pula. Karena usia rata-rata pada awal pemfigoid bulosa adalah sekitar 65 tahun, pasien yang lebih muda dengan pemfigoid bulosa sering memiliki kondisi penyakit berbeda daripada yang umum pada orang lebih tua, sehingga membuat mereka lebih rentan terhadap efek samping kortikosteroid dan agen imunosupresif.1,3 Pemfigoid bulosa dapat berakibat fatal, terutama pada pasien yang lemah. Penyebab tersering kematian adalah karna infeksi dengan sepsis yang berkaitan dengan pengobatan. Pasien yang menerima kortikosteroid dosis tinggi dan imunosupresan beresiko efek samping menderita ulkus peptikum, perdarahan gastrointestinal, agranulositosis, dan diabetes.5 Pemfigoid bulosa melibatkan mukosa di 10-25% pasien. Pasien yang terkena mungkin memiliki asupan oral terbatas yang disebabkan disfagia. Erosi sekunder akibat pecahnya vesikel terasa menyakitkan dan dapat membatasi aktivitas hidup sehari-hari pasien. Lepuhan kulit pada telapak tangan dan telapak kaki juga dapat mengganggu fungsi sehari-hari pasien.5 Lesi pemfigoid bulosa biasanya sembuh tanpa bekas luka atau pembentukan milia. Dalam sebuah survei pasien dilakukan di pusat medis Universitas Midwest Amerika Serikat tidak ada perbedaan tercatat angka kematian yang diharapkan pada 223 pasien pemfigoid bulosa dibandingkan dengan populasi umum.5
Ras Tidak ada predileksi rasial jelas.1 Seks Insiden pemfigoid bulosa diperkirakan sama banyaknya pada pria dan wanita.1,5 3
Umur Pemfigoid bulosa terutama mempengaruhi orang lanjut usia dengan usia rata-rata pada awal 65 tahun. Pemfigoid bulosa onset masa kanak-kanak telah ada dilaporkan dalam literatur. Dikatakan bahwa pemfigoid bulosa pada anak- anak dapat sembuh sendiri.1
2.3 ETIOLOGI PB adalah contoh dari penyakit yang dimediasi imun yang dikaitkan dengan respon humoral dan seluler yang ditandai oleh dua self-antigen: antigen PB 180 (PB180, PBAG2 atau tipe kolagen XVII) dan antigen PB 230 (PB230 atau PBAG1.3 Etiologi PB adalah autoimun, tetapi penyebab yang menginduksi produksi autoantibodi pada Pemfigoid Bulosa masih belum diketahui. Sistem imun tubuh kita menghasilkan antibodi untuk melawan bakteri, virus atau zat asing yang berpotensi membahayakan. Untuk alasan yang tidak jelas, tubuh dapat menghasilkan antibodi untuk suatu jaringan tertentu dalam tubuh. Dalam Pemfigoid Bulosa, sistem kekebalan menghasilkan antibodi terhadap membran basal kulit, lapisan tipis dari serat menghubungkan lapisan luar kulit (dermis) dan lapisan berikutnya dari kulit (epidermis). Antibodi ini memicu aktivitas inflamasi yang menyebabkan kerusakan pada struktur kulit dan rasa gatal pada kulit.4,5 Tidak ada penyebab khusus yang memicu timbulnya PB, namun beberapa faktor dikaitkan dengan terjadinya PB. Sebagian kecil kasus mungkin dipicu obat seperti furosemide, sulphasalazine, penicillamine dan captopril. Suatu studi kasus menyatakan obat anti psikotik dan antagonis aldosterone termasuk dalam faktor pencetus Pemfigoid Bulosa. Belum diketahui apakah obat yang berefek langsung pada sistem imun, seperti kortikosteroid, juga berpengaruh pada kasus Pemfigoid Bulosa. Sinar ultraviolet juga dinyatakan sebagai faktor yang memicu PB ataupun memicu terjadinya eksaserbasi PB. Beberapa faktor fisik termasuk suhu panas, luka, trauma lokal, dan radioterapi dilaporkan dapat menginduksi PB pada kulit normal.5
4
2.4 ANATOMI
Gambar 1: Anatomi kulit
Pembagian kulit secara garis besar tersusun atas tiga lapisan utama yaitu lapisan epidermis, lapisan dermis dan lapisan subkutis. Lapisan epidermis atas : stratum korneum, stratum lusidum, stratum granulosum, stratum spinosum dan stratum basal.2 Anatomi yang terlibat pada penyakit Pemfigoid Bulosa adalah stratum basale. Stratum basal terdiri atas sel – sel berbentuk kubus yang tersusun vertikal pada perbatasan dermo – epidermal berbaris seperti pagar. Lapisan ini merupakan lapisan epidermis yang paling bawah. Lapisan ini terdiri atas dua jenis sel yaitu sel berbentuk kolumnar dan sel pembentuk melanin. Pada sel basal dalam membran basalis, terdapat hemidesmosom. Fungsi hemidesmosom adalah melekatkan sel – sel basal dengan membrana basalis.1
5
2.5 PATOFISIOLOGI
Gambar 2 :Mekanisme pembentukan bula di Pemfigoid Bulosa (PB). Gambar atas menggambarkan beberapa struktur protein membran basal epidermis yang berfungsi sebagai autoantigen utama dalam penyakit kulit autoimun subepidermal bulosa. Autoantigens utama pada pasien PB adalah antigen PB 230 (PB230) dan antigen PB 180. Autoantibodi PB terakumulasi dalam jaringan dan mengikat antigen pada membran basal.1,2
Pasien dengan PB mengalami respon sel T autoreaktif untuk PB180 dan PB230, dan ini mungkin penting untuk merangsang sel B untuk menghasilkan autoantibodi patogen.1 Setelah pengikatan autoantibodi terhadap antigen target, pembentukan bula subepidermal terjadi melalui rentetan peristiwa yang melibatkan aktivasi komplemen, perekrutan sel inflamasi (terutama neutrofil dan eosinofil), dan pembebasan berbagai kemokin dan protease, seperti metaloproteinase matriks-9 dan neutrofil elastase.1,2 Pemfigoid Bulosa adalah contoh penyakit autoimun dengan respon imun seluler dan humoral yang bersatu menyerang antigen pada membran basal. 6
Antigen PB merupakan protein yang terdapat pada hemidesmosom sel basal, diproduksi oleh sel basal dan merupakan bagian BMZ (basal membrane zone) epitel gepeng berlapis. Fungsi hemidesmosom ialah melekatkan sel-sel basal dengan membrane basalis, strukturnya berbeda dengan desmosom.1,2 Terdapat dua jenis antigen Pemfigoid Bulosa yaitu dengan berat molekul 230kD disebut PBAg1 (Pemfigoid Bulosa Antigen 1) atau PB230 dan 180 kD dinamakan PBAg2 atau PB180. PB230 lebih banyak ditemukan dari pada PB180. Terbentuknya bula akibat komplemen yang beraktivasi melalui jalur klasik dan alternatif, yang kemudian akan mengeluarkan enzim yang merusak jaringan sehingga terjadi pemisahan epidermis dengan dermis.1 Studi ultrastruktural memperlihatkan pembentukan awal bula pada pemfigus bulosa terjadi dalam lamina lucida, di antara membrane basalis dan lamina densa. Terbentuknya bula pada tempat tersebut disebabkan hilangnya daya tarikan filament dan hemidesmosom.1 Langkah awal dalam pembentukan bula adalah pengikatan antibodi terhadap antigen Pemfigoid Bulosa. Fiksasi IgG pada membran basal mengaktifkan jalur klasik komplemen. Aktifasi komplemen menyebabkan kemotaksis leukosit serta degranulasi sel mast. Produk-produk sel mas menyebabkan kemotaksis dari eosinofil melalui mediator seperti faktor kemotaktik eosinofil anafilaksis. Akhirnya, leukosit dan protease sel mast mengakibatkan pemisahan epidermis kulit. Sebagai contoh, eosinofil, sel inflamasi dominan di membran basal pada lesi Pemfigoid Bulosa, menghasilkan gelatinase yang memotong kolagen ekstraselular dari PBAG2, yang mungkin berkontribusi terhadap pembentukan bula.1
7
2.8 DIAGNOSA A. GAMBARAN KLINIS Fase Non Bulosa Manifestasi kulit PB bisa polimorfik. Dalam fase prodromal penyakit nonbulosa, tanda dan gejala sering tidak spesifik, dengan rasa gatal ringan sampai parah atau dalam hubungannya dengan eksema, papul dan atau urtikaria, ekskoriasi yang dapat bertahan selama beberapa minggu atau bulan. Gejala nonspesifik ini bisa ditetapkan sebagai satu-satunya tanda-tanda penyakit.4
Fase Bulosa Tahap bulosa dari PB ditandai oleh perkembangan vesikel dan bula pada kulit normal ataupun eritematosa yang tampak bersama-sama dengan urtikaria dan infiltrat papul dan plak yang kadang-kadang membentuk pola melingkar. Bula tampak tegang, diameter 1 – 4 cm, berisi cairan bening, dan dapat bertahan. selama beberapa hari, meninggalkan area erosi dan berkrusta. Lesi seringkali memiliki pola distribusi simetris, dan dominan pada aspek lentur anggota badan dan tungkai bawah, termasuk perut. Perubahan post inflamasi memberi gambaran hiper- dan hipopigmentasi serta, yang lebih jarang, miliar. Keterlibatan mukosa mulut diamati pada 10-30% pasien. Daerah mukosa hidung mata, faring, esofagus dan daerah anogenital lebih jarang terpengaruh. Pada sekitar 50% pasien, didapatkan eosinofilia darah perifer.4 Perjalanan penyakit biasanya ringan dan keadaan umum penderita baik. Penyakit PB dapat sembuh spontan (self-limited disease) atau timbul lagi secara sporadik, dapat generalisata atau tetap setempat sampai beberapa tahun. Rasa gatal kadang dijumpai, walaupun jarang ada. Tanda Nikolsky tidak dijumpai karena tidak ada proses akantolisis. Kebanyakan bula ruptur dalam waktu 1 minggu, tidak seperti pemfigus vulgaris, ia tidak menyebar dan sembuh dengan cepat.4,6
Lesi kulit Eritem, papul atau tipe lesi urtikaria mungkin mendahului pembentukan bula. Bula besar, tegang, oval atau bulat; mungkin timbul dalam kulit normal atau 8
yang eritema dan mengandung cairan serosa atau hemoragik. Erupsi dapat bersifat lokal maupun generalisata, biasanya tersebar tapi juga berkelompok dalam pola serpiginosa dan arciform.3
Tempat Predileksi Aksila; paha bagian medial, perut, fleksor lengan bawah, tungkai bawah.
Gambar 3:
Pemfigoid Bulosa. Bula tegang diatas kulit yang eritema.
9
Gambar 4 : Pemfigoid Bulosa
Gambar 5: Pemfigoid Bulosa
10
Gambar 6: Pemfigoid Bulosa.
Gambar 7: Pemfigoid Bulosa
11
2.7 PEMERIKSAAN PENUNJANG Untuk menetapkan diagnosis pemfigoid bulosa, tes berikut harus dilakukan: analisis histopatologi dari tepi kulit yang melepuh dan DIF studi pada kulit perilesional yang normal. Jika hasil DIF positif, imunofluoresensi tidak langsung (IDIF) dilakukan dengan menggunakan serum pasien. Substrat pilihan untuk IDIF adalah substrat kulit manusia yang normal yang mengandung garam.4,5
Studi imunofluoresensi langsung ( DIF ) Pada DIF menghasilkan dalam deposit in vivo terdapat antibodi dan imunoreaktan lain sebagai pelengkap. Tes DIF biasanya menunjukkan IgG (70-90% pasien) dan deposit C3 (90-100% dari pasien) dalam sebuah pita linear di perbatasan dermal dan epidermal. Pola imunoreaktan ini sebenarnya tidak spesifik untuk pemfigoid bulosa saja tetapi juga dapat dilihat pada pemfigoid sikatrisial dan epidermolisis bulosa acquisita. Pemfigoid bulosa dapat dibedakan dari kondisi lain dengan menginkubasi sampel biopsi kulit pasien dalam 1 mol / L garam sebelum melakukan teknik DIF. Proses ini menyebabkan pembelahan sampai lamina lucida. DIF pada substrat garam kulit mengungkapkan IgG di atap bula (sisi epidermal kulit) pada pasien dengan pemfigoid bulosa, sedangkan pada pemfigoid sikatrisial dan edidermolisis bulosa aquisita IgG melokalisasi ke dasar bula (sisi dermal kulit).4,5
Lokasi terbaik untuk pengujian DIF adalah dengan menggunakan kulit perilesional yang masih normal. Hasil positif palsu dapat diamati bila dilakukan pada kulit yang lesi.5
12
gambar 8. Pemeriksaan DIF Biopsi kulit perilesional pada pasien pemfigoid bulosa untuk mendeteksi pita linear IgG yang terdeposit pada sepanjang batas dermal – epidermal.
Imunofluoresensi tidak langsung ( IIF ) Studi IDIF menunjukan sirkulasi IgG autoantibodi dalam serum pasien dengan menargetkan komponen membran dasar kulit. 70% pasien dengan pemfigoid bulosa memiliki autoantibodi yang beredar dan terikat pada lapisan-lapisan kulit. Titer antibodi yang beredar tidak berkorelasi dengan perjalanan penyakit.4,5 Pemeriksaan IDIF dapat digunakan untuk mendeteksi sirkulasi IgG autoantibodi pasien yang terikat pada atap epidermis (lapisan epidermal) dari substrat kulit.5
13
Gambar 9. IDIF yang dilakukan pada substrat kulit manusia normal yang mengandung garam dengan serum dari pasien dengan pemfigoid bulosa mendeteksi IgG beredar autoantibodi yang mengikat epidermis (atap) sisi membran basal kulit.
Pemeriksaan lain 1. HISTOPATOLOGI Pemeriksaan histopatologis pada bula subepidermal. Ditemukan Infiltrat inflamasi yang polimorfik, dengan dominasi sel eosinofil. Sel mast dan basofil mungkin menonjol di awal perjalanan penyakit. Spesimen biopsi kulit yang lesi dapat menunjukan infiltrat yang didominasi sel neutrofilk atau peradangan minimal.1,2
2. IMUNOLOGI Pada pemeriksaan imunofluoresensi terdapat endapan IgG dan C3 tersusun seperti pita di BMZ (Base Membrane Zone).2 Pewarnaan Immunofluorescence langsung (IF) menunjukkan IgG dan biasanya juga C3, deposit dalam lesi dan paralesional kulit dan substansi intraseluler dari epidermis.2
14
2.8 DIAGNOSIS BANDING Pemfigus vulgaris (PV), adalah sebuah penyakit autoimun yang serius, dengan bulla, dapat bersifat akut ataupun kronis pada kulit dan membran mukosa yang sering berakibat fatal kecuali diterapi dengan agen imunosupresif. Penyakit ini adalah prototype dari keluarga / golongan pemfigus, yang merupakan sekelompok penyakit bula autoimun akantolitik. Gambaran lesi kulit pada pemfigus vulgaris didapatkan bula yang kendur di atas kulit normal dan dapat pula erosi. Membran mukosa terlibat dalam sebagian besar kasus. Distribusinya dapat dibagian mana saja pada tubuh.
Pada pemeriksaan histopatologi, terlihat gambaran akantolisis
suprabasalis. Pada pemeriksaan imunopatologi, diperoleh IgG dengan pola interseluler.3,4
Gambar 8: Lesi utama pemfigus vulgaris bula yang lembek.
15
Gambar 9:
Pemphigus vulgaris. Erosions and flaccid bullae pada kulit normal.
Pemfigus foliaseus (PF) Pemfigus foliaseus adalah bentuk superfisial penyakit pemfigus dengan akantolisis pada lapisan granulosum epidermis. Lesi kulit pada pemfigus foliaseus berupa krusta dan adakalanya berupa vesikel yang kendur. Membran mukosa jarang terlibat. Distribusi lesinya pada bagian tubuh yang lebih terbuka dan bagian tubuh yang memiliki banyak kelenjar sebasea. Pada gambaran histopatologi, terlihat gambaran akantolisis pada stratum granulosum. Pada pemeriksaan imunopatologi diperoleh IgG dengan pola intraseluler.3,4
Pemfigus vegetans (PVeg) Memberikan gambaran lesi berupa plak granulomatosa, dan adakalanya terdapat vesikel di pinggiran lesi. Membran mukosa terlibat pada sebagian besar kasus. Distribusi lesi pada daerah intertriginosa, daerah perioral, leher, kepala dan aksila. Pada pemeriksaan histopatologi, terlihat gambaran akantolosis suprabasal dan abses-abses intraepidermal yang berisi eosinofil. Pada pemeriksaan imunopatologi, didapatkan hasil seperti Pemfigus vulgaris.3,4
16
Epidermolisis Bulosa (EB) Epidermolisis bulosa adalah sebuah penyakit bula subepidermal kronik yang berkaitan dengan autoimunitas pada kolagen tipe II dalam fibrin pada zona membrane basal. Lesi kulit berupa bula yang berdinding tegang dan erosi, gambaran noninflamasi ataupun menyerupai pemfigus bulosa, Dermatitis herpetiformis, atau Dermatosis IgA linear. Membran mukosa terlibat pada kasus yang parah. Distribusi lesinya sama dengan Pemfigoid Bulosa. Pada pemeriksaan histopatologi didapatkan bula subepidermal. Pada pemeriksaan imunopatologi diperoleh IgG linear pada zona membrane basal.3,4
Dermatitis herpetiformis (DH) Dermatitis Herpetiformis adalah erupsi pruritus yang kronis, rekuren, dan intensif yang muncul secara simetris pada ekstremitas dan pada badan dan terdiri dari vesikel-vesikel kecil, papul, dan plak urtika yang tersusun berkelompok, serta berkaitan dengan gluten-sensitive enteropathy (GSE) dan deposit IgA pada kulit. Lesi kulit berupa papul berkelompok, urtikaria, vesikel serta krusta. Membran mukosa tidak terlibat. Lesi terdistribusi pada daerah siku, lutut, glutea, sakral dan skapula. Pada pemeriksaan histopatologi, terlihat gambaran mikroabses di papilla dermis, dan vesikel subepidermal. Pada pemeriksaan imunopatologi, didapatkan IgA berbentuk granula pada ujung papilla.3,4
17
Gambar 11: Dermatitis Herpetiformis dicirikan oleh kelompok vesikel intens pruritic, papula, dan lesi urtikaria seperti biasanya didistribusikan secara simetris pada permukaan ekstensor. Sariawan Celiac hadir dalam 75 sampai 90% dari pasien tetapi asimtomatik dalam banyak kasus.
Dermatosis IgA linear Dermatosis IgA linear adalah penyakit kulit dengan bula subepidermal yang dimediasi sistem imun, dan merupakan kasus yang cukup jarang ditemukan. Penyakit ini ditandai dengan adanya deposit IgA linear yang homogen pada zona membran basal kutaneus. Gambaran lesi kulitnya berupa vesikel yang anular, berkelompok dan dapat berupa bula. Membran mukosa terlibat dan biasanya terdapat erosi dan ulkus pada mulut, serta erosi dan pada konjungtiva. Distribusi lesinya bisa dimana saja. Pada pemeriksaan histopatologi, terlihat gambaran bula subepidermal dan disertai neutrofil. Pada pemeriksaaan imunopatologi, didapatkan IgA linear pada zona membran basal.3,4
18
2.9 PENATALAKSANAAN Seperti pada penyakit bulosa autoimun lainnya, tujuan terapi adalah untuk mengurangi pembentukan bula, untuk penyembuhan bula dan erosi, dan untuk menentukan dosis minimal obat yang diperlukan untuk mengontrol proses penyakit. Terapi harus individual untuk setiap pasien, mengingat sudah ada sebelumnya kondisi dan faktor tertentu pada setiap pasien berbeda-beda.5
Agen anti-inflamasi Agen ini menghambat proses inflamasi dengan menghambat produksi sitokin spesifik dan permeabilitas pembuluh darah. Jenis obat ini juga dapat menstabilkan membran granulosit dan mencegah pelepasan enzim kunci. 5
GOLONGAN ADRENOKORTIKOSTEROID Kortikosteroid bekerja dengan mepengaruhi kecepatan sintesis protein. Molekul hormon memasuki sel melewati membran plasma secara difusi pasif. Hanya dijaringan target hormon ini bereaksi dengan reseptor protein yang spesifik dalam sitoplasma sel dan membentuk kompleks reseptor-steroid. Kompleks ini mengalami perubahan konformasi, lalu bergerak menuju nukleus dan berikatan dengan kromatin. Ikatan ini menstimulasi transkripsi RNA dan sintesis protein spesifik. Induksi sintesis protein ini akan menghasilkan efek fisiologik steroid.7 Efek kortikosteroid kebanyakan berhubungan dengan besarnya dosis, makain besar dosis terapi makin besar efek yang didapat. Efek7 anti inflamasi kortisol dan analog sintetiknya dapat mencegah atau menekan timbulnya geala inflamasi akibat radiasi, infeksi , zat kimia, mekanik atau alergen. Gejala ini umumnya berupa kemerahan, rasa sakit dan panas, pembengkakan ditempat radag. Secara mikroskopik obat ini menghambat fenomena inflamasi dini yaitu edema, deposit fibrin, dilatasi kapiler, migrasi leukosit ke tempat radang dan aktivitas fagositosis. Selain itu juga dapat menghambat manifestasi inflamasi yang telah lanjut yaitu proliferasi kapiler dan fibroblas, pengumpulan kolagen dan pembentukan sikatriks.7 Farmakokinetik kortisol dan analog sintetiknya pada pemberian oral diabsorbsi cukup baik. Untuk mencapai kadar tinggi dengan cepat dalam cairan tubuh 19
ester kortisol dan derivat sintetiknya diberikan secara iv. Untuk mendapatkan efek yang dapat diberikan secara IM. Prednison adalah prodrug yang dengan cepat diubah menjadi prednisolon bentuk aktifnya dalam tubuh. Diekskresi selama 72 jam melalui saluran kemih.7 Penggunaan kortikosteroid pada penyakit autoimun adalah sebagai antiinflamasi dan kemampuanya menekan reaksi imun. Tujuanya menekan reaksi imun adalah untuk mencegah kerusakan jaringan yang parah dan menimbulkan kecacatan. Bersamaan pemberianya dapat diberikan obat lain yang berfungsi sebagai suportif terapi. Yang dipakai biasanya adalah preparat kerja singkat dan sedang seperti prednison dan prednisolon.7
Prednison (Deltasone) Merupakan obat golongan kortikosteroid kerja sedang. T setengahnya selama 12-36 jam. Dapat menurunkan peradangan dengan meningkatkan peningkatan permeabilitas kapiler dan menekan aktivitas sel PMN. Dapat dikonsumsi secara oral dengan dosis tunggal atau bersama dengan agen imunosupresif lainnya untuk mengobati pemfigoid bulosa. Dosis harian 5–60 mg/hari.7 Pengobatan terdiri dari prednisone sistemik, sendiri atau dalam kombinasi dengan agen lain yaitu azathioprine, mycophenolate mofetil atau tetracycline. Obat-obat ini biasanya dimulai secara bersamaan, dan dilakukan pemberian secara tappering off dari prednison dan agen steroid setelah remisi klinis tercapai. Kasus ringan mungkin hanya memerlukan kortikosteroid topikal. Pemberian Methrotrexate mungkin digunakan pada pasien dengan penyakit berat yang tidak dapat bertoleransi terhadap prednison.5
Metilprednisolon Dosis metilprednisolon 40-100 mg sehari, jika telah tampak perbaikan dosis di turunkan perlahan-lahan. Sebagian kasus dapat disembuhkan dengan kortikosteroid saja.7 Terapi steroid sistemik biasanya diperlukan, tetapi tidak seperti Pemfigus, dimungkinkan untuk menghentikan terapi ini setelah 2 sampai 3 tahun. Dosis awal
20
60-100 mg metilprednisolon atau setara harus secara bertahap dikurangi ke jumlah minimum yang akan mengendalikan penyakit ini.7 Glukokortikoid sistemik biasanya diperlukan pada penderita dengan gejala yang berat dan progresif supaya penderita bisa ditangani dengan cepat. Efek pemakaian glukokortikoid sistemik sangat cepat yaitu hanya beberapa hari.5 Terapi dosis tinggi metilprednisolon intravena juga dilaporkan efektif untuk mengontrol dengan cepat pembentukan bula yang aktif pada Pemfigoid Bulosa.5
Antibiotik Tetrasiklin Meskipun obat ini adalah jenis antibiotik, tetrasiklin telah terbukti efektif dalam beberapa kasus pemfigoid bulosa baik sendiri atau bersama dengan niacinamide (2 g / d). Khasiat mungkin karena sifat anti-inflamasi tersebut.5
Imunosupresan Pada penyakit autoimun berkembang bila sistem imun mengalamai sensitisasi oleh protein endogen dan menganggapnya sebagai protein asing. Hal ini merangsang pembentukan antibodi atau perkembangan sel T yang dapat bereaksi dengan antigen endogen ini. Efektivitas terapi imunosupresan bervariasi tergantung dari jenis penyakit.8 Prinsip umum pengobatan dengan imunosupresan adalah :8 1. dengan menekan respon imun primer lebih mudah dikendalikan dan ditekan dibandingan dengan respon imun sekunder 2. obat imunosupresan memberikan efek yang berbeda terhadap antigen yang berbeda. Dosis yang dibutuhkan untuk menekan respon imun terhadap suatu antigen berbeda dengan dosis antigen. 3. Penghambatan respon imun lebih berhasil bila obat imunosupresan diberikan sebelum paparan terhadap antigen.
KORTIKOSTEROID Kortikosteroid adalah golongan obat yang juga termasuk dalam imunosupresan. Mekanisme kerjanya adalah menurunkan jumlah limfosit secara cepatm terutama bila diberikan dalam dosis besar. Efek ini yang berlangsung beberapa jam diduga terjadi 21
redistribusi limfosit. Setelah 24 jam, jumlah limfosit dalam sirkulasi biasanya kembali ke sebelumnya. Efeknya menghambat proliferasi sel limfosit T, imunitas seluler dan ekspresi gen yang menyandi berbagai sitokin.8
SITOTOKSIK Sebagian besar obat sitotoksik digunakan sebagai antikanker. Beberapa diantaranya digunakan sebagai imunosupresan untuk mencegah penolakan transplantasi dan pengobatan penyakit autoimun. Efek kerjanya adalah menghambat perkembangan sel limfosit B dan T.8
Azathioprin (imuran) Antagonizes metabolisme purin yang merupakan prekursor 6-merkaptopurin. Azatioprin dalam tubuh diubah menjadi 6 merkaptopurin (6-MP) yang merupakan metabolit aktif dan bekerja menghambat sintesis de novo purin. Yang terbentuk adalah Thio-IMP yang selanjutnya diubah menjadi Thio-GMP, kemudian Thio-GTP. Interkalasi Thio-GTP dalam DNA akan menyebabkan kerusakan DNA.8 Farmakokinetiknya
mudah
diabsorbsi
melalui
saluran
cerna
dan
dimetabolisme menjadi 6-MP. Metabolisme selanjutnya dilakukan oleh xantinoksidase menjadi 6-thiouric acid sebelum dieksresi melalui ginjal. Eksresi terutama melalui urin, sebagian kecil dam abentuk utuh dan yang lainya dalam bentuk metabolit.8 Penggunaanya untuk profilaksis digunakan dosis 3-10mg/kgBB per hari, 1 atau 2 hari sebelum transplantasi. Dosis pemeliharaan 1-3mg/kgBB per hari. Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 50mg dan sedaaan 100mg/vial. 8 Efeknya menghambat sintesis DNA, RNA, dan protein. Dapat menurunkan proliferasi limfosit. Dapat digunakan tunggal atau kombinasi dengan prednison. Azatioprine juga berpotensi memberikan efek samping yang buruk seperti prednison. Suatu kajian menjelaskan jika glukokortikoid sistemik diberikan pada penderita dengan dosis tinggi tanpa dilakukan tapering selama 4 minggu, kombinasi dengan azatioprine kurang memberi manfaat tetapi sebaliknya penderita harus menanggung efek samping obat tersebut.5
22
Pada penderita lanjut usia dengan gejala yang tidak progresif, obat imunosupresif ini bisa digunakan pada terapi awal tanpa dikombinasikan dengan prednison.5
Rituximab (Rituxan) Merupakan antibodi monoklonal(IgG1) yang mengikat CD20 sel normal dan sel limfosit B ganas. Dijelaskan dalam laporan kasus sebagai pengobatan biologis yang cukup menjanjikan untuk penyakit yang dimediasi limfosit B (misalnya, pemfigus vulgaris).5,7 Untuk pasien yang diobati dengan kortikosteroid sistemik selama lebih dari 1 bulan, suplemen gabungan kalsium dan vitamin D harus diberikan untuk mencegah osteoporosis. Dosis dan frekuensi dinyatakan dalam rekomendasi yang ditetapkan oleh American College of Rheumatology Task Force pada tahun 1996. Selain kalsium dan vitamin D suplemen, pasien pengobatan jangka panjang dengan kortikosteroid sistemik harus mengambil bifosfonat, inhibitor spesifik untuk resorpsi tulang osteoklas-dimediasi (misalnya, alendronate). Selain itu, pasien harus diinstruksikan untuk menghindari trauma fisik langsung ke permukaan kulit mereka.5
23
2.10 KOMPLIKASI Infeksi sekunder dapat terjadi karena adanya banyak bula dan penggunaan obat imunosupresan dalam proses penyembuhan. Infeksi ini dapat berupa infeksi sistemik atau lokal pada kulit. Infeksi kulit meningkatkan risiko pembentukan jaringan parut dan penundaan penyembuhan luka.5 Keganasan karena imunosupresan juga telah dilaporkan. Serangkaian kasuskontrol pada pasien dengan pemfigoid bulosa telah gagal untuk mendeteksi peningkatan insiden keganasan pada pasien dengan pemfigoid bulosa yang dibandingkan dengan kontrol usia dan jenis kelamin. Penekanan sumsum tulang juga dapat terjadi pada pasien yang menerima imunosupresan.5 Hambatan pertumbuhan dapat terjadi pada anak-anak yang menerima kortikosteroid sistemik dan imunosupresan. Insufisiensi adrenal dapat terjadi setelah penggunaan jangka panjang glukokortikoid. Osteoporosis dan patah tulang dapat juga terjadi setelah penggunaan kortikosteroid sistemik. 5
24
2.11 PROGNOSIS Kematian jarang ditemukan pada kasus pemfigoid bulosa bila dibandingkan dengan pemfigus vulgaris. Namun bisa saja berakibat fatal pada keadaan remisi spontan.2 Kebanyakan pasien yang terkena dengan pemfigoid bulosa memerlukan terapi selama 6-60 bulan, setelah itu banyak pasien mengalami remisi jangka panjang penyakit. Kebanyakan insiden kematian yang terjadi dihubungan oleh karna efek samping obat yang dikonsumsi dalam terapi pemfigoid bulosa.5 Populasi beresiko untuk pemfigoid bulosa berada pada peningkatan risiko untuk kondisi komorbiditas, seperti hipertensi, diabetes mellitus, dan penyakit jantung, yang dapat memperburuk pengobatan.5 Usia tua dan kondisi umum yang buruk telah terbukti secara signifikan mempengaruhi prognosis. Secara historis, dinyatakan bahwa prognosis pasien dengan Pemfigoid Bulosa jauh lebih baik dari pasien dengan pemfigus, terutama Pemfigus Vulgaris dengan Pemfigoid Bulosa dimana tingkat mortalitasnya sekitar 25% untuk pasien yang tidak diobati dan sekitar 95% untuk pasien dengan penyakit Pemvigus Vulgaris saja tanpa pengobatan. Dari studi terbaru, kemungkinan bahwa penyakit penyerta dan pola praktek (penggunaan kortikosteroid sistemik dan / atau obat imunosupresif) juga mempengaruhi keseluruhan morbiditas dan mortalitas penyakit ini. 5
25
BAB III PENUTUP Pemfigoid bulosa merupakan suatu penyakit autoimun yang menyerang lapisan kulit antara epidermal dan dermal. Gambaran klinisnya berupa vesikel dan bula yang dapat terlihat diberbagai letak tubuh. Melalui reaksi autoimun terhadap antibodi PbAg1 dan PbAg2 tubuh menghasilkan komplemen - komplemen antibodi yang berakumulasi dan terdeposit di lapisan kulit yang kemudian menimbulkan perubahan abnormal morfologi kulit berupa eritema , vesikel dan bula. Penyakit ini terutama dialami oleh orang – orang berumur 60 tahun lebih dimana imunitas dalam tubuh yang sudah berkurang. Dan juga pada orang – orang dengan imunodefisiensi. Namun pada anak – anak kasus ini tidak begitu berarti dan dianggap berbahaya dikarenakan sifatnya yang terjadi pada anak – anak dapat mengalami proses penyembuhan sendiri tanpa terapi khusus. Untuk melakukan diagnosa pasti pemfigoid bulosa dapat dilakukan pemeriksaan penunjang berupa analisis histopatologi dari bagian kulit yang timbul patologis. Kemudian tes imunofluoresensi langsung dan langsung. Penatalaksanaan pada pemfigoid bulosa adalah bertujuan untuk mengurangi pembentukan bula, untuk penyembuhan bula dan erosi dan untuk menentukan dosis minimal obat yang diperlukan untuk mengontrol proses penyakit. Penggunaan kortikosteroid sebagai antiinflamasi dan antibiotik tetrasiklin terbukti efektif untuk beberapa kasus pemfigoid bulosa. Golongan obat sitotoksik imunosupresan seperti azathioprin juga mempunyai hasil cukup baik sebagai terapi awal dosis tunggal atau dikombinasikan dengan kortikosteroid.
26
DAFTAR PUSTAKA 1. Stanley J R. Bullous Pemphigoid. In: K Wolff, Goldsmith L A, et all. Fitzpatrick’s Dermatology In General Medicine vol. 1 7th Edition. New York : McGraw-Hill. 2008 P;475-480 2. Wiryadi B E. Pemfigoid Bulosa. Dalam: Djuanda A,dkk. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin Edisi kelima. Jakarta: Balai penerbit FK-UI. 2010;210-211. 3. Wolff K, Johnson R A. Bullous Pemphigoid. In: Fitzpatrick’s Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology. 6th ed. New York: Mc Graw-Hill. 2007;112-123 4. James W D, Berger T G, Elston D M. Bullous Pemphigoid in: Andrew’s Disease of the skin clinical dematology. 11th ed Saunders Elsevier. 2011;448-467 5. Lawrence S C, Elston D M, etc. Bullous Pemphigoid updated in juni 2014. diunduh melalui www.emedicine.medscape.com pada tanggal 28 agustus 2014. 6. Rassner, Steinert U. Bullous Pemphigoid. Buku ajar dan atlas Dermatologi. 4th ed. Jakarta: EGC. 1995:119-122. 7. Suherman S K, Purwantyastuti A. Adrenokortikotropin, adrenokortikosteroid, analog sintetik dan antagonisnya. Farmakologi dan Terapi. 5th ed. Jakarta: Balai penerbit FK-UI. 2009;495-516 8. Nafrialdi. Imunosupresan. Farmakologi dan Terapi. 5th ed. Jakarta: Balai penerbit FK-UI. 2009;757-763
27
