PATOLOGIA
INTRODUÇÃO: A inflamação é uma reação caracterizada caracterizada por reação de vasos sanguíneos, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. Os participantes são parede vascular, células do vaso sanguíneo (inflamatórias), (inflamatórias), mastócitos, fibroblastos e macrófagos residentes no tecido conjuntivo, proteoglicana, fibras colágenas e elásticas e membrana basal. As alterações inflamatórias se dão por mediadores químicos que são compostos derivados do hospedeiro que são secretados por células ativadas e servem para ativar ou aumentar aspectos específicos da inflamação. Estes compostos são ditos pró-inflamatórios, significando que eles promovem ou retroalimentam o processo de inflamação, são eles aminas vaso ativas; proteases plasmáticas; metabólitos do ácido aracdónico; fator de ativação plaquetária; citocinas; óxido nítrico; componentes lisossômicos dos leucótrienos; radicais livres derivados do oxigênio; outro mediadores neuropeptídeos, neuropeptídeos, fator de crescimento. TIPOS DE MEDIADORES: Mediadores químicos são substâncias que, uma vez ativadas, participam desencadeando, mantendo e amplificando os diversos processos envolvidos na resposta inflamatória. Eles apresentam papel específico, atuando em estágios definidos da reação inflamatoria, e podem ser exógenico ou endógenico . Os mediadores endógenos podem ter origem : No plasma; presentes em formas precursoras que devem ser ativadas para adquirir propiedades biológicas ex. complemento. Em células: ou estão em grânulos intracelulars, que precisam ser secretados ou são sintetizadas em resposta a um estímulo. as principais fontes celulares são: plaquetas. neutrófilos monócitos, macrófagos, mastócitos, células mesequimais e a maioria dos epitélios. A maioria dos mediadores químicos executam suas atividade biologicas ligando-se a receptores especificos nas celulas-alvo. Algumas possuem atividades enzimaticas direta ex: protease lisossomicas, enquanto outras medeiam lesao oxidativa ex: metabolicos do oxigênio. Um mediador pode estimular a liberaçao de outros mediadores pela celulaalvo, que sao chamadas de mediadores secundarios. Estes atuam com mecanismos de amplificaçao ou neutralizaçao da açao dos mediadores iniciais. Os mediadore químicos podem atuar de acordo com o tipo de célula ou tecido alvo: sobre um tipo celular sobre mais de um tipo celular sobre alvos difusos desencadeando efeitos diferentes
Uma vez ativados e liberados na célula os mediadores possuem uma vida curta. AMINAS VASO ATIVAS: Especialmente importantes porque estão disponíveis em reservas pré-formados sendo por este motivo os primeiros mediadores a serem liberados. O corpo necessita de alguns mecanismos para uma ação imediata na frente de batalha, que provocarão o acontecimento de outros fatos. Para ser imediatamente ativo, o mediador deve já estar presente nos tecidos, antes que o dano ocorra. Outros mediadores não são encontrados prontos, sendo produzida no local em resposta a agressão para o inicio dos primeiros eventos da inflamação aguda. HISTAMINA Medeia a resposta monofásica do aumento da permeabilidade que é a resposta transitória imediata. A histamina somente aparece e exerce seu efeito quando a agressão provoca a sua liberação. Encontram-se estocada nos grânulos dos basófilos, mastócitos e plaquetas. É considerado o principal mediador da fase imediata de aumento da permeabilidade vascular. É o mediador q inicia a vaso dilatação. Para que tenha ação, deve ligar-se aos receptores das células endoteliais (receptores H1), promove contração das células endoteliais. Efeitos da histamina no ser humano: Aumenta a permeabilidade vascular das vênulas Causa dilatação das arteríolas Constringe grandes artérias SEROTONINA (5-hidroxitriptamina) Ação semelhante à histamina. É liberada pelas plaquetas após agregação plaquetária. PROTEASES PLASMÁTICAS Composto por três sistemas enzimáticos inter-relacionados: sistema das cininas, sistema da coagulação e sistema do complemento. O sistema das cininas e o da coagulaçao são disparados pela ativação do fator de Hageman. SISTEMA DE CININAS: Gera substancias vasoativas a partir de proteínas plasmáticas denominadas cininogenios, pela ativação de proteases especificas chamadas calicreínas. A ativação desse sistema promove a liberação de brodicinina, que é um mediador importante nos primeiros estágios da fase tardiamda permeabilidade vascular. Ação curta rapidamente inativada pela cininase. CALICREÍNA:
É ativador do fator hageman - amplificação autocatalítica do estimulo inicial É quimiotático Converte C5 diretamente em C5a quimiotático AÇOES DA BRADICININA: Dilatação arteriolar Aumento da permeabilidade das vênulas Dor Quimiotática para leucócitos SISTEMA DA COAGULAÇÃO: Provavelmente relacionado aos últimos estágios da resposta inflamatória aguda. São elos entre coagulação e inflamação: Trombina: ativada, cliva fibrinogênio solúvel circulante gera fibrina (insolúvel). Induz formação de fibrinopeptídios - aumenta permeabilidade vascular mais quimiotaxia para leucócitos. A fibrina pode servir de apoio para a locomoção dos neutrófilos. A trombina ainda, ao ligar-se a receptores específicos expressos por plaquetas, células endoteliais e musculares lisas, induz: Expressão de moléculas de adesão no endotélio leucócitos Produção de quimiocinas, PAF e oxido nítrico Indução da COX-2 prostaglandinas Produção de plasmina: degrada fibrina e cliva C3- complemento, formando subprodutos da degradação da fibrina que podem ter propriedade indutora da permeabilidade. A plásmica também pode ativar o fator de Hageman XII, desencadeando múltiplas cascatas, amplificando a resposta. SISTEMA DE COMPLEMENTO Cascata bioquímica do sistema de complemento imunológico que ajuda a livrar o organismo de patógenos. As ações do sistema de complemento afetam tanto a imunidade inata quanto a adquiridas. Quando uma partícula estranha penetra no organismo, normalmente provoca ativação do complemento. Ativação - amplificação - depósito de grandes quantidades de alguns componentes do complemento sobre as partículas responsáveis pela ativação destruição organismo celular e ou eliminação por células do sistema fagocitico. Pode ser ativado por três vias:
Via clássica: iniciada pelo complexo de Ag/Ac, havendo, portanto, a necessidade de uma resposta imune estabelecida. Via alternativa: deflagradas por varias superfícies celulares. Os anticorpos também conseguem ativar essa via embora não sejam necessários. Via da lecitina: iniciada pelo complexo manose-lecitina. Relaciona os resíduos de manose e outros açucares - permitem a ativação por múltiplos patógenos. As proteínas plasmáticas trabalham em conjunto para formar o complexo de ataque a membrana(MAC) - abertura de poros - passagem de fluidos e sais - destruição da célula. Uma vez ativado, atua nos mecanismos de: Dano direto sobre células-alvo Mediação da resposta vascular Recrutamento de leucócitos Opsonizaçao de alvos para células fagocíticas FENÔMENOS VASCULARES: Associados especialmente a C3a e C5a Aumenta a permeabilidade vascular Vasodilatação Aderência, quimiotaxia e ativação de leucócitos: C5a: potente agente quimiotático para leucócitos. Intensifica aderência de leucócitos ao endotélio. FAGOCITOSE: C3b fixado à parede celular bacteriana atua como opsonina. Favorece a fagocitose por neutrófilos e macrófagos (quem tem receptores C3b na superfície celular). Os fragmentos C3 e C5 são os mais importantes, e podem ser ativados por varias enzimas proteolíticos presentes no exsudado inflamatório; plasmina, enzimas dos neutrófilos. Defeitos nas proteínas do complemento podem resultar em maior susceptibilidade a infecções. Estão também associadas a doenças auto-imunes, como o lúpus eritematoso sistêmico.
METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO Derivados de fosfolipídios e ácidos graxos liberados das membranas plasmáticas pela agressão. Fazem parte de uma rede reguladora complexa, e tanto promovem quanto inibem a inflamação. São considerados hormônios locais de curto alcance. Formam-se rapidamente, exercem seus efeitos localmente, e se decompõe espontaneamente ou são destruídos por enzimas. O correm em todos os tecidos. Modulam a resposta inflamatória, e são produzidos principalmente pela atividade de neutrófilos e macrófagos. Provavelmente responsáveis pela fase tardia e prolongada da permeabilidade vascular. O metabolismo do AA pode ocorrer por meio de duas classes principais de enzimas: Via da cicloxigenase Via da lipoxigenase Via da cicloxigenase Os produtos dessa via são as prostaglandinas e os tromboxanos. Algumas prostaglandinas atuam em conjunto com a histamina e a bradicinina para produzir vaso dilatação e aumento da permeabilidade vascular. As prostaglandinas também estão implicadas na patogenia da dor e da febre na inflamação. Drogas antiinflamatórias não esferoidais inibem a cicloxigenase e suprimem a síntese de prostaglandinas. PRINCIPAIS: PGI2: vasodilatação e inibição da agreção plaquetaria. TXA2: vasodilatação e agregação de plaquetas. PGE2: vasodilatação potencializarão do edema e da dor promovidos pela bradicinina. Via da lipoxigenase: Os produtos dessa via são os leucotrienos. PRINCIPAIS: LTB4: quimiotaxia para leucócitos e aumento da permeabilidade vascular LTC4, LTD4, LTE4: aumento da permeabilidade vascular. Fator ativador plaquetário (PAF) Trata-se de um fosfolipídio derivado de membrana de plaquetas, basófilos, mastócitos, macrófagos e células endoteliais. Os principais efeitos são: Ativação e agregação plaquetária Vasoconstricção e broncoconstricção quando em altas concentrações
Vaso dilatação e aumento da permeabilidade quando em baixas concentrações Adesão leucocitária Quimiotaxia Degranulação Explosão oxidativa Quimiocinas e citocinas São proteínas produzidas por linfócitos, macrófagos, endotélio, células epiteliais e do tecido conjuntivo. Seus nomes são dados de acordo com a célula produtora. Por exemplo, citosina produzida por monócitos chamam monocinas e assim por diante. Elas são divididas basicamente em cinco classes funcionais: Citosinas que regulam função leucocitária Citosinas envolvidas na imunidade natural Citosinas que ativam células inflamatórias Quimiocinas Citosinas que estimulam a hematopoiese. Na inflamação, que é o que mais nos interessam nesta seção, as citosinas mais importantes são fator de necrose tumoral e interleucina um. Suas ações são vasodilatação e reações de fase aguda, ou seja, alterações sistêmicas da inflamação como febre, sudorese, anorexia, perda de pesada etc. Óxido nítrico (NO) Trata-se de um gás solúvel produzido por células endoteliais, macrófagos e neurônios específicos. Ele tem ação parácrina, ou seja, age em células próximas ao local de sua produção. Além disso, o NO possui vida média curta e relaciona-se à enzima NOsintetase, que está presente em células endoteliais e em macrófagos. Um estímulo inflamatório induz produção e liberação de tal enzima pela célula. A conseqüência disso é a liberação de NO. Suas ações principais referem-se ao relaxamento do endotélio (vasodilatação) e degradação de microorganismos. ConstITuintes lisossomais dos leucócitos Eles correspondem aos grânulos específicos e azurófilos e causam degradação de bactérias, potenciação dos efeitos inflamatórios (por se tratarem de proteases) e lesão tecidual. RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO
Os principais radicais são: o ânion superóxido, o peróxido de hidrogênio e o radical hidroxila. Esses metabólitos podem se combinar com o NO para formar outros intermediários reativos do nitrogênio. A liberação extracelular de baixos níveis desses potentes mediadores pode aumentar a expressão de quemoquinas (por exemplo, IL-8), citocinas e moléculas de adesão endotelial de leucócitos, amplificando a cascata que culmina na resposta inflamatória. Em níveis altos, a liberação desses potentes mediadores pode ser prejudicial ao próprio organismo. Eles estão envolvidos com as seguintes respostas: lesão endotelial, com conseqüente aumento da permeabilidade vascular; inativação de antiproteases, favorecendo a ação das proteases e aumentando a destruição da matriz extracelular; danos a outros tipos de células. Neuropeptídeos Eles têm ação inicial. Seu principal representante é a substância P. Suas ações são: aumento da permeabilidade vascular, transmissão dos sinais de dor, junto com a bradicinina, regulação da pressão sanguínea e estímulo da atividade secretória de células endoteliais e imunológicas, acarretando suas ações características. CONCLUSÃO: Ao termino deste trabalho, pode-se observar a importância do conhecimento sobre os tipos de mediadores químicos da inflamação que podem ser agudo ou crônico onde executam suas atividades biológicas ligando-se a receptores específicos nas célulasalvo, podem atuar de acordo com o tipo de célula estimulando a liberação de outros mediadores, alguns desses mediadores já estão presentes no organismo, já outros não e são produzidos no local de ação. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS: KUMAR, V.; ABBAS, A.K.;FAUSTO, N. ROBBINS E COTRAN Patologia Bases Patológicas das Doenças. 7ª Ed. São Paulo: Elsevier, 2005. ROBBINS. Patologia estrutural e funcional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996. http://pt.wikipedia.org/wiki/Mediadores qu%C3%ADmicos
