MEDresumo Patologia

Arlindo Ugulino Netto – PATOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1

FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA INTRODUÇÃO À PATOLOGIA (Profº Raimundo Sales) O termo patologia significa, ao pé da letra, o estudo (logos) do sofrimento (pathos). A patologia é, portanto, um ramo da ciência que visa realizar uma ponte entre as ciências médicas básicas à prática clínica, estando voltada ao estudo das alterações estruturais e funcionais que ocorrem nas células, tecidos e órgãos decorrentes das doenças. A patologia faz uso de técnicas moleculares, microbiológicas, imunológicas e morfológicas para explicar as causas e os motivos dos sinais e sintomas que os pacientes manifestam, fornecendo uma base racional para uma abordagem clínica e o tratamento. O estudo da patologia está dividido em duas grandes correntes: • Patologia geral: aborda as reações básicas das células e dos tecidos aos estímulos anormais relacionados às doenças. • Patologia sistêmica (especial): examina as respostas específicas de órgãos e tecidos especializados a estímulos moderadamente definidos. Os quatro aspectos das doenças que formam a base da patologia são as suas causas (etiologia), os mecanismos de seu desenvolvimento (patogenia), as alterações estruturais induzidas nas células e nos órgãos (alterações morfológicas) e as conseqüências funcionais das alterações morfológicas (significado clínico). • Etiologia ou causa: considera-se que existam duas classes principais de fatores etiológicos: intrínsecos ou genéticos, e adquiridos (ou seja, de forma infecciosa, nutricional, químico, físico). • Patogenia: se refere à sequência de eventos da resposta das células ou dos tecidos ao agente etiológico, desde o estímulo inicial até a expressão final da doença em si. • Alterações morfológicas: referem-se às alterações estruturais nas células ou nos tecidos que são característicos da doença ou levam ao diagnóstico do processo etiológico. • Desordens funcionais e manifestações clínicas: a natureza das alterações morfológicas e sua distribuição nos diversos órgãos o tecidos influencia a função normal e determina as características clínicas (sinais e sintomas), curso e prognóstico de uma doença. As interações célula-célula e célula-matriz contribuem de forma significativa para a resposta às lesões levando, em conjunto, à lesão tecidual e do órgão, que são tão importantes quanto o dano celular na definição dos padrões morfológicos e clínicos da doença.



PATOLOGIA LESÃO E MORTE CELULAR (Profº Raimundo Sales) A lesão celular é decorrente de um intenso processo de estresse com o qual a célula não é capaz de lidar ou quando elas são expostas a agentes perniciosos. A lesão pode cursar por um estágio reversível até culminar na morte célula, caracterizada por sua completa inativação da célula. Essas alterações são discutidas nos seguintes tópicos: Lesão celular reversível: é caracterizada, inicialmente, por alterações funcionais e morfológicas que podem ser reversíveis caso a fonte nociva seja retirada. A lesão celular reversível pode ser caracterizada por redução na quantidade de adenosina trifosfato (ATP) e edema celular causado por alterações na concentração de íons e influxo de água. Lesão irreversível e morte celular: quadro causado pela progressão do dano, em que a lesão se torna irreversível e a célula não apresenta mais meios de se recuperar. Em outras palavras, lesão celular irreversível significa a morte celular.

MECANISMO DE ADAPTAÇÃO CELULAR AO CRESCIMENTO E À DIFERENCIAÇÃO As células respondem ao aumento da demanda e ao estímulo externo por meio da hiperplasia (aumento de número celular) ou da hipertrofia (aumento do volume celular), e respondem à redução de nutrientes e de fatores de crescimento pela atrofia (redução do volume celular). Em algumas situações, as células mudam de um tipo para outro diferente por meio do processo conhecido como metaplasia. HIPERPLASIA A hiperplasia significa um aumento no número de células de um órgão ou tecido, geralmente resultando em um aumento do seu volume. Apesar de a hiperplasia e de a hipertrofia serem dois processos distintos, frequentemente ocorrem juntas e podem ser desencadeadas pelos mesmos estímulos externos (como o crescimento uterino induzido por hormônios durante a gravidez, por exemplo). A hiperplasia ocorre se a população celular for capaz de sintetizar DNA, permitindo, assim, que ocorra mitose. Por outro lado, a hipertrofia envolve o aumento do volume celular sem que ocorra divisão celular. A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica: • Hiperplasia fisiológica: pode ser dividida ainda em dois tipos: (1) hiperplasia hormonal, a qual aumenta a capacidade funcional de um tecido quando é necessário (Ex: proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez); e (2) hiperplasia compensatória, na qual ocorre aumento da massa tecidual após dano ou ressecção parcial (como a regeneração as células hepáticas após lesão). A hiperplasia é geralmente causada pela produção local de fatores de crescimento, aumento dos receptores de fatores de crescimento nas células envolvidas no processo ou a ativação de determinadas vias intracelulares. Na hiperplasia hormonal, os próprios hormônios podem atuar como fatores de crescimento e desencadear a transcrição de vários genes celulares. A fonte dos fatores de crescimento na hiperplasia compensatória e os estímulos para sua produção não estão bem definidos. Admite-se que o aumento no volume tecidual após alguns tipos de perda celular ocorre tanto através da proliferação das células remanescentes como também através do desenvolvimento de novas células a partir de células-tronco. • Hiperplasia patológica: geralmente é causada pela estimulação excessiva das células alvo por hormônios ou por fatores de crescimento. A hiperplasia endometrial é um exemplo de hiperplasia hormonal anormal: quando o equilíbrio de estrogênio e a progesterona está alterado, ocorre um desenvolvimento anormal das glândulas endometriais, gerando um tipo de sangramento menstrual anormal. É importante saber, porém, que a hiperplasia patológica representa um solo fértil onde a proliferação cancerosa pode se instalar. Ex: Psoríase (surgimento de placas escamosas na pele de etiologia desconhecida); vírus de papiloma humano. HIPERTROFIA A hipertrofia se refere a um aumento no tamanho das células, resultando em um aumento no tamanho geral do órgão ou tecido. É importante saber que o aumento celular não é causado por algum tipo de edema, mas à síntese de mais componentes estruturais. Como foi mencionado anteriormente, as células capazes de se dividirem podem responder ao estresse, sofrendo tanto hiperplasia quando hipertrofia, enquanto as células que não se dividem (como as células do miocárdio) sofrem hipertrofia. A hipertrofia pode ser fisiológica (como a hipertrofia fisiológica induzida por hormônio que ocorre com o útero por meio do estrogênio e dos seios por meio da prolactina) e patológica, sendo causada pelo aumento da demanda funcional ou por estímulos hormonais específicos.

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Os mecanismos da hipertrofia (como a cardíaca) envolvem muitas vias de transdução de sinais, levando à indução de vários genes que, por sua vez, estimulam a síntese de numerosas proteínas celulares. Os genes que são estimulados durante a hipertrofia incluem aqueles que codificam fatores de transcrição, fatores de crescimento (como o TGF-β), e agentes vasoativos (agonitas α-adrenérgicos, endotelina-1 e angiotensina II). Alguns tecidos apresentam sinais que desencadeiam essas mudanças em seus genes: desencadeadores mecânicos (como o estiramento), desencadeadores tróficos (como os fatores de crescimento polipeptídicos), etc. ATROFIA Atrofia consiste na redução no tamanho da célula devido à perda de substancia celular, representando uma forma de resposta de adaptação celular que pode culminar em morte. A atrofia pode ser fisiológica (comum durante as fases iniciais do desenvolvimento) ou patológica (depende da causa e pode ser localizada ou generalizada). As causas mais comuns de atrofia são: diminuição da carga (atrofia por desuso); perda da inervação (perda da ação trófica exercida por algum nervo); diminuição do suprimento sanguíneo (isquemia, como o que ocorre com o cérebro na velhice, presumivelmente porque a aterosclerose reduz o seu suprimento sanguíneo); nutrição inadequada (marasmo); perda da estimulação endócrina; envelhecimento (atrofia senil); pressão (compressão de um tecido por um longo período de tempo). Admite-se que os mecanismos bioquímicos responsáveis pela atrofia afetem o equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas. O aumento na degradação de proteínas provavelmente desempenha um papel importante na atrofia. METAPLASIA A metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo de célula adulta é substituída por outro tipo de célula adulta. A metaplasia mais comum é a do epitélio colunar para escamoso que pode ocorrer no trato respiratório em resposta a irritação crônica (como a causada pelo cigarro). Se as influências que predispõem à metaplasia persistem, elas podem induzir transformações malignas no epitélio metaplásico. A metaplasia não resulta de uma alteração do fenótipo de uma célula diferenciada; ao contrário, é o resultado de uma reprogramação de células-tronco (stem cells ou células de reserva) que sabemos existir nos tecidos normais ou de células mesenquimatosas indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma alteração metaplásica, esses precursores celulares seguem uma nova via de diferenciação. A diferenciação de células-tronco em uma linhagem particular ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente que cerca a célula. No caso das metaplasias, há uma desordem na sinalização feita por esses estímulos externos, desencadeando a origem de vias metaplásicas para as células tronco do tecido acometido por um fator irritante. OBS: O epitélio estratificado escamoso é um epitélio de revestimento encontrado nas mucosas (esôfago, vagina, colo do útero, etc) e na pele. A diferença é que nestes, o epitélio é queratinizado e naquele, não-queratinizado. Nas mucosas (como a oral), não há a presença da camada córnea (mais superficial), por isso, a sua transparência rosada característica. OBS²: O epitélio simples colunar ciliado dos brônquios pulmonares, como um exemplo de metaplasia, é substituído por um epitélio estratificado escamoso quando é submetido a um processo irritativo crônico (como o que faz o cigarro). Admite-se que esta troca de epitélio é uma forma de defesa do organismo, pois há uma troca de um tecido por outro mais resistente. O problema é a perda dos cílios dessa região, que por si só, servem de barreira física contra agentes invasores além de exercer uma função na retirada do muco produzido pelas células caliciformes do epitélio colunar. Admite-se ainda que esta desvio no desenvolvimento das células-tronco do epitélio pulmonar se deva aos efeitos que a nicotina e substancias homólogas exerça sobre estas células, induzindo-as a produzir um epitélio metaplásico. As vezes áreas de fibrose pode gerar uma ossificação e, como consequência, uma metaplasia óssea. Um exemplo básico chama-se miosite ossificante: lesões em regiões de compartimento muscular pode gerar uma extravasamento demasiado de sangue, formando um hematoma. Esta coleção sanguínea pode passar por um processo de ossificação, caracterizando uma metaplasia óssea. O esôfago é um tubo muscular revestido por epitélio estratificado escamoso não-queratinizado. Indivíduos que apresentam refluxo, expõem o epitélio esofagiano a um refluxo de pH muito baixo. Com o tempo, é possível encontrar ilhotas de tecido gástrico em toda extensão do esôfago (caracterizado um processo metaplásico). Este quadro é conhecido como esôfago de Barret. Como a metaplasia é um processo reversível, tratando-se o refluxo, trata-se este processo patológico.

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NEOPLASIA A neoplasia (crescimento novo) é o termo que designa alterações celulares que acarretam um crescimento exagerado destas células, ou seja, proliferação celular anormal, sem controle e autônomia, na qual reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar, em consequência de mudanças nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação celulares. A neoplasia pode ser maligna ou benigna. No caso dos bronquios de um fumante crônico, depois de instalada a metaplasia, passa-se a desenvolver um tecido neoplásico acima desta camada metaplásica. A neoplasia, portanto, é um processo irreversível caracterizado por desenvolver carcinomas na região lesada. OBS3: O termo displasia é empregado tanto no sentido de lesão pré-cancerosa, como no sentido de má-formação (Ex: displasia óssea: falta de mineralização óssea). 4 OBS : A literatura consta como lesões reversíveis: hipertrofia, hiperplasia, atrofia, metaplasia e, em certos casos, a displasia. Apenas a neoplasia é uma formação irreversível do ponto de vista fisiológico.

CAUSAS DAS LESÕES CELULARES As causas das lesões celulares variam de causas como violento fator físico externo (como o que ocorre em acidentes automobilísticos) a causas endógenas (como mutações sutis que possa alterar alguma enzima vital, que altera toda uma função metabólica). Os principais estímulos nocivos podem ser listados a seguir: Ausência de oxigênio (hipóxia). A carência do O2, molécula que funciona como último aceptor de elétrons da cadeia respiratória causa lesão celular justamente pela redução da respiração aeróbica oxidativa. A hipóxia deve ser diferenciada da isquemia, que é a perda do suprimento sanguíneo adequado devido à obstrução do fluxo arterial ou redução da drenagem venosa de um tecido. A isquemia compromete não apenas o suprimento de oxigênio, mas também de substratos metabólicos como a glicose. Consequentemente, tecidos isquêmicos são danificados mais rapidamente do que tecidos hipóxicos. Uma causa de hipóxia é a oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória. Outra causa menos frequente é a perda da capacidade carreadora de oxigênio pelo sangue como o que ocorre na anemia (na qual ocorre anóxia sem isquemia) ou na intoxicação por monóxido de carbono. OBS5: Como veremos adiante, o mecanismo da lesão isquêmica está relacionada com eventos moleculares intracelulares que desencadeiam na lesão celular irreversível (morte celular): ao se formar um foco isquêmico (por trombo em pequenos vasos, por exemplo), todo o grupo celular irrigado por este vaso sofre com a carência de O2. Este é o fator determinante para o início das lesões: a célula sem O2, perde seu receptor final de elétrons na cadeia respiratória, passando a realizar, agora, respiração anaeróbica. A consequência mais alarmante é a carência + + energética: sem ATP, a bomba de Na -K deixa de + funcionar corretamente. Isto gera um maior influxo de Na , 2+ Ca (este é responsável por ativar enzimas intracelulares que podem destruir as organelas da própria célula) e, consequentemente, H2O, gerando um edema celular generalizado com a formação de focos calcificados, perda das microvilosidades e formação de bolhas (o que ainda é uma lesão reversível). Além disso, há uma carência de glicogênio e uma consequente diminuição do pH (devido ao + uso da glicólise anaeróbica e a produção de lactato e H ), o que acarreta na condensação da cromatina nuclear. Com o desenvolver deste processo, a célula chega a um ponto irreversível, em que ocorre a ruptura da membrana celular ou falência mitocondrial, gerando a morte celular.

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Agentes físicos. estão inclusos traumas mecânicos, temperaturas extremas (queimaduras ou frio intenso), mudanças bruscas na pressão atmosférica, radiação, choque elétrico, etc. Agentes químicos e drogas. Substancias químicas como a glicose ou o sal em concentrações hipertônicas podem causar lesão celular diretamente ou pela alteração da homeostasia eletrolítica das células. Até mesmo o oxigênio, em altas concentrações, pode ser altamente tóxico. Quantidades mínimas de agentes conhecidos como venenos (tais como arsênico, cianeto ou sais de mercúrio) podem destruir um grande número de células em poucos minutos ou horas e causar morte. Outras substancias, presentes no cotidiano, podem causar, gradativamente, morte celular: poluentes, inseticidas, monóxido de carbono, álcool e narcórticos, etc. Reações imunológicas. Apesar de o sistema imunológico desempenhar uma função essencial de defesa contra agentes infecciosos, as reações imunológicas causam como conseqüências algumas lesões celulares. Distúrbios genéticos. A lesão genética resulta em um defeito tão grave como uma malformação congênita associada a síndromes (como a Síndrome de Down), relacionada a distúrbios cromossômicos, ou tão sutil a ponto de reduzir a vida dos eritrócitos devido à substituição de um único aminoácido na cadeia da hemoglobina (como ocorre na anemia falsiforme). Desequilíbrios nutricionais. Deficiências protéico-calóricas causam um número impressionante de mortes, especialmente na população de baixo poder aquisitivo. Problemas nutricionais podem ser causados pelas próprias pessoas, como no caso da anorexia nervosa ou da desnutrição auto-induzida. Ironicamente, excessos nutricionais também se tornam causas importantes de lesão celular.

MECANISMOS DAS LESÕES CELULARES Os mecanismos bioquímicos responsáveis pela lesão celular são complexos. Entretanto, existem vários princípios que são relevantes na maioria das lesões celulares: A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo da lesão, sua duração e gravidade. As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada. O estado nutricional e hormonal da célula e suas necessidades metabólicas são importantes na resposta às lesões. A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes essenciais: fosforilação oxidativa e produção de ATP; membranas celulares; síntese protéica; citoesqueleto; integridade do componente genético da célula.

DIMINUIÇÃO DO ATP A diminuição do ATP e a redução de sua síntese estão frequentemente associadas a lesões hipóxicas e químicas (tóxicas). Esta diminuição é extremamente maléfica à célula, uma vez que o fosfato de alta energia, na forma de ATP, é necessário para vários processos sintéticos e de degradação na célula: transporte de membrana, síntese protéica, lipogênese e reações de deacilação-reacilação, necessárias para as alterações que ocorrem com os fosfolipídeios. A redução do ATP a menor que 5% a 10% dos níveis normais, tem efeito disseminados em muitos sistemas celulares críticos: A atividade da bomba de sódio da membrana plasmática dependente de energia (Na+/K+ - ATPase) está reduzida. Uma falha nesse sistema causa acúmulo intracelular de sódio e perda de potássio da célula. Este

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sódio intracelular atrai a água do líquido intersticial, gerando edema celular e dilatação do retículo endoplasmático. Se o suprimento de oxigênio para célula é reduzido, a fosforilação oxidativa fica dependente da glicólise anaeróbica para a produção de energia. Esta glicólise resulta, além de uma redução brusca dos depósitos de glicogênio celular, em um acúmulo de ácido lático e fosfato inorgânicos, reduzindo o pH intracelular, resultando na diminuição da atividade de muitas enzimas celulares além da condensação da cromatina nuclear. 2+ A deficiência da bomba de Ca resulta no influxo de cálcio, o qual, em excesso, passa a exercer efeito deletério para vários componentes celulares. Com a diminuição prolongada do ATP, ocorre uma ruptura estrutural dos mecanismos de síntese protéica manifestada pelo deslocamento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular e dissociação dos polissomos em monossomos. Finalmente, ocorre um dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossomais, levando a necrose celular. DANO MITOCONDRIAL As mitocôndrias tornam-se alvos importantes para virtualmente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo as toxinas e a hipóxia. Elas podem ser danificadas pelo aumento do Ca2+ no citosol, pelo estresse oxidativo, pela degradação dos fosfolipídios pelas vias da fosfolipase A2 e da esfingomielina, e pelos produtos de degradação dos lipídios derivados dessas reações, tais como os ácidos graxos livres e a ceramida. A lesão mitocondrial geralmente causa a formação de um canal de alta condutância, chamado poro de transição de permeabilidade mitocondrial, na membrana mitocondrial interna. Apesar de ser reversível nos estágios iniciais, este poro torna-se permanente caso o estímulo nocivo persista. Como a manutenção do potencial de membrana é crítico para a fosforilação oxidativa da mitocôndria, o poro de transição de permeabilidade mitocondrial significa uma sentença de morte para a célula. O dano mitocondrial pode ainda estar associado ao extravasamento do citocromo C (componente integral da cadeia de transporte de elétrons) no citosol. FLUXO INTRACELULAR DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. A isquemia e certas toxinas causam um aumento inicial da concentração de cálcio no citosol devido ao influxo de Ca2+ através da membrana plasmática e liberação do Ca2+ das mitocôndrias e do retículo endoplasmático. 2+ Esse aumento intracelular de Ca , por sua vez, ativa várias enzimas que possuem efeitos celulares deletérios em potencial: ATPases (reduzindo ainda mais os níveis de ATP), fosfolipases e as endonucleases. O aumento de níveis intracelulares Ca2+ também causa um aumento na permeabilidade mitocondrial e induz a apoptose. ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO As células geram energia reduzindo o oxigênio molecular em água. Durante este processo, pequenas quantidades de formas reativas do oxigênio parcialmente reduzidas são produzidas como um produto não desejado da respiração mitocondrial. Algumas dessas formas são radicais livres que danificam os lipídios, as proteínas e os ácidos nucléicos. Elas são chamadas de espécies reativas de oxigênio. Um desequilíbrio entre os sistemas de geração e eliminação de radicais livres causam um estresse oxidativo, condição que tem sido associada com a lesão celular vista em muitas condições patológicas. Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron sem um par correspondente na órbita eletrosférica externa. A energia criada por essa configuração instável é liberada através de reações com moléculas adjacentes (como proteínas, lipídios, carboidratos ou ácido nucléicos). Os radicais livres podem ser criados nas células de várias maneiras: Absorção de energia radiante (como luz ultravioleta, raios X, radiações ionizantes); Metabolismo enzimático de substancias químicas exógenas ou drogas; As reações de redução-oxidação que ocorrem durante os processos metabólicos normais. Metais de transição como o ferro e o cobre que doam ou aceitam elétrons livres durante as reações intracelulares e catalisam a formação de radicais livres. O óxido nítrico (NO), importante mediador químico gerado por células endoteliais, macrófagos, neurônios e outros tipos celulares. Ele pode atuar como radical livre e também pode ser convertido a um ânion altamente reativo, como em NO2 e NO3-. Os efeitos dessas espécies reativas são amplos, mas três reações são particularmente relevantes para a lesão celular: Peroxidação lipídica das membranas; Modificação oxidativa das proteínas; Lesões no DNA.

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OBS6: As células desenvolvem múltiplos mecanismos para remover os radicais livres reduzindo, assim, o grau de lesão. Os principais sistemas enzimáticos e não-enzimáticos que contribuem para a desativação das reações de radicais livres incluem: Antioxidantes que bloqueiam o início da formação dos radicais livres ou os inativa, cessando a lesão causada por eles. Exemplos incluem vitaminas lipossolúveis A e E, como o ácido ascórbico no citosol. O próprio ferro e o cobre podem catalisar a formação de espécies reativas de oxigênio. Uma série de enzimas que agem como sistema de recolhimento (eliminador) de radicais livres e que degradam peróxido de hidrogênio e ânion superóxido. DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana leva, finalmente, a um dano evidente da membrana, sendo uma característica consistente da maioria dos tipos de lesão celular. O dano à membrana pode afetar a mitocôndria, a membrana plasmática e outras membranas celulares. Nas células isquêmicas, os defeitos nas membranas podem resultar de uma série de eventos envolvendo a diminuição de ATP e a ativação das fosfolipases modulada pelo cálcio. Vários mecanismos bioquímicos podem contribuir para o dano da membrana: disfunção mitocondrial; perda dos fosfolipídios de membrana; anormalidades do citoesqueleto; espécies reativas de oxigênio; produtos de degradação de lipídios; etc. TIPOS DE LESÕES CELULARES IRREVERSÍVEIS Estímulos nocivos persistentes ou excessivos levam a célula a cruzar o limiar da lesão irreversível. A lesão irreversível, na maioria dos casos, está associada à morte celular. Esta morte pode ser causada, entre outros motivos, por rompimento da membrana celular, por edema lisossomal, por vacuolização das mitocôndrias com redução da capacidade de gerar ATP, etc. Estruturas laminares compostas de grandes massas de fosfolipídios (as figuras de mielina) derivadas das membranas danificadas das organelas e da membrana plasmática aparecem inicialmente durante o estágio reversível e se tornam mais pronunciadas nas células que sofreram dano irreversível. Vale salientar também que, entre essas lesões irreversíveis, podemos destacar três lesões que acometem o núcleo celular, o que de forma indireta, interfere na maquinaria biológica da célula. São as seguintes: • Picnose celular: condensação generalizada do núcleo, o qual passa a apresentar um aspecto puntiforme. Além do encolhimento do núcleo, percebe-se um aumento da basofilia da cromatina. • Cariorréxis: fragmentação do núcleo e do material genético por ele abrigado. • Cariólise: dissolução do material genético, fazendo com que o núcleo apresente um aspecto pálido. É caracterizada por uma diminuição da basofilia da cromatina, alteração que possivelmente reflete a atividade da DNAse.

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MORTE CELULAR Células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas que são reconhecidas como morte celular. Existem dois tipos de morte celular, a necrose e a apoptose, que diferem quanto a sua morfologia, mecanismos e papéis que desempenham nas doenças e fisiologia. Enquanto que a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose ocorre em várias funções normais e não está necessariamente associada à lesão celular. Cabe ainda diferenciar a autólise das demais modalidades de morte celular. • Necrose: ocorre quando o dano às membranas é muito severo, de modo que as enzimas lipossômicas entram no citoplasma e digerem a célula e os componentes celulares extravasam. Admite-se que um tecido seja classificado como necrosado quando este representa apenas uma área restrita que se encontra circundando por tecido vivo, ou seja, um tecido necrosado se restringe a apenas uma área de necrose contida em um organismo vivo. É caracterizada ainda por causar inflamação no tecido circunjacente. Ex: o infarto do miocárdio gera uma área restrita de tecido morto no contexto de um organismo vivo. A necrose é sempre causada por um fator externo e patológico, como uma isquemia, por exemplo. • Apoptose: ocorre quando os estímulos nocivos danificam o DNA, o qual induz a dissolução nuclear sem perda total da integridade das membranas. A apoptose é, portanto, a via de morte celular que é induzida por um programa intracelular altamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas. A apoptose, diferentemente da necrose, é causada por fatores internos, caracterizados por uma auto-programação de destruição celular. As enzimas envolvidas com a apoptose são as chamadas caspases. Diferentemente da necrose, não causa inflamação. • Autólise: destruição da massa celular que ocorre post-mortem. NECROSE Depois de instalada a isquemia e a carência de ATP, e depois que a célula tenha sofrido qualquer mecanismo de lesão irreversível, o tecido entra em necrose. A massa de células em necrose pode apresentar diversos padrões morfológicos: • Necrose coagulativa: acontece principalmente nos órgãos parenquimatosos (sólidos). Implica a preservação do contorno básico da célula por pelo menos alguns dias. Os tecidos afetados apresentam uma textura firme, de modo que as células que o compõem apresentem uma delimitação visível, uma vez que suas proteínas estruturais não sofreram ação de hidrolases. Presumivelmente, a lesão ou o aumento subsequente da acidose intracelular desnatura não somente as proteínas estruturais mas também as enzimas, bloqueando, assim, a proteólise celular. Ex: no infarto agudo do miocárdio, as células acidófilas, coaguladas, sem núcleo podem persistir por semanas. Finalmente, as células do miocárdio necrosadas são removidas por fragmentação e fagocitose dos restos celulares por leucócitos removedores e pela ação de enzimas lisossômicas proteolíticas trazidas pelos leucócitos que migram para a região. Este tipo de necrose é característica geral dos tecidos quando submetidos a morte por hipóxia, exceto as células que compõem o tecido nervoso. • Necrose liquefativa: neste tipo de necrose, independente da patogenia, a liquefação digere completamente as células mortas. O resultado final é a transformação do tecido em uma massa viscosa de odor e cor característica. Se o processo for iniciado por uma inflamação aguda, o material geralmente é um amarelo cremoso devido a presença de leucócitos mortos, sendo chamado de pus. Ex: é comum este tipo de necrose em certas infecções bacterianas focais ou fúngicas; por razões desconhecidas, a morte das células nervosas leva a este tipo de necrose. Abcessos cheios de secreção purulenta é exemplo de necrose liquefativa. • Necrose caseosa: do latim, caseus = queijo. É uma forma distinta de necrose coagulativa, encontrada mais frequentemente em focos de tuberculose. O termo caseosa é derivado da aparência macroscópica semelhante a queijo branco da área de necrose. Ao contrário da necrose de coagulação, a arquitetura está completamente destruída. • Esteatonecrose (necrose gordurosa): descreve áreas de destruição de gordura que ocorre tipicamente como resultado da liberação de lípases pancreáticas ativadas no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal (como o que ocorre na pancreatite aguda). Este extravasamento faz com que enzimas pancreáticas ativadas quebrem as membranas dos adipócitos e os ésteres de triglicerídios contidos nestas células. Os ácidos graxos liberados se combinam com o cálcio e produzem áreas brancas visíveis (saponificação) que permitem que o cirurgião e o patologista identifiquem as lesões (por eles chamados de lesões em pingo de vela). • Necrose gangrenosa: é causada por uma isquemia periférica e acomete, na maioria das vezes, os membros (como na diabetes; aterosclerose; Síndrome de Furnier, que é a gangrena perineal). A gangrena apresenta um odor forte e característico pois na região necrosada se desenvolvem bactérias Clostridium perfringens. Existem dois tipos de gangrena: a gangrena úmida (ocorre quando a necrose de coagulação é modificada pela ação de liquefação das bactérias e os leucócitos que são atraídos para a região) e a gangrena seca (ocorre quando predominam os fenômenos coagulativos).

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PATOLOGIA INFLAMAÇÃO AGUDA (Profº Raimundo Sales) A inflamação é uma reação complexa a vários agentes nocivos, como os microrganismos e células danificadas, geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas. A principal característica do processo inflamatório é, portanto, a reação dos vasos sanguíneos, que leva ao acúmulo de fluido e leucócitos nos tecidos extravasculares. A resposta inflamatória está intimamente associada a um processo de reparo. O processo inflamatório é responsável por destruir, diluir ou isolar o agente nocivo, além de desencadear uma série de eventos que tentam curar e reconstruir o tecido danificado. Durante a fase de reparação, o tecido danificado é substituído por meio da regeneração de células parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrização) ou, como é comum, por uma combinação desses dois processos. A inflamação é fundamentalmente um mecanismo de defesa do organismo, cujo objetivo final é a eliminação da causa inicial da lesão celular e das conseqüências de tal lesão. Entretanto, a inflamação e o reparo podem ser potencialmente prejudiciais: a última fase do processo inflamatório consiste em lesão tecidual e necrose, o que não condiz em um resultado satisfatório. Por este motivo, existe o comércio farmacêutico dos medicamentos antiinflamatórios, os quais devem agir, preferencialmente, nesta última fase danosa, controlando as sequelas danosas da inflamação sem interferir em seus efeitos benéficos. A resposta inflamatória consiste em dois componentes principais: uma reação vascular e uma reação celular (neutrófilos, monócitos, eosinófilos, basófilos e plaquetas). A inflamação pode ser classificada ainda em aguda e crônica. A inflamação aguda se inicia rapidamente (em alguns segundos ou minutos) e tem uma duração relativamente curta, de alguns minutos a várias horas ou alguns dias. Suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a migração de leucócitos, predominantemente de neutrófilos. A inflamação crônica tem uma duração maior e está histologicamente associada à presença de linfócitos e macrófagos, à proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. Não é obrigado a evolução de uma inflamação aguda para uma fase crônica. As reações vasculares e celulares da inflamação aguda e da crônica são mediadas por fatores químicos derivados de proteínas ou células plasmáticas e são produzidos ou ativados pelo estímulo inflamatório. Neste capítulo, será dada ênfase ao mecanismo da inflamação aguda.

HISTÓRICO Apesar de as características clínicas da inflamação serem descritas em papiros egípcios (datados de aproximadamente 3000 a.C.), Celso, um escritor romano do século I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinais cardinais da inflamação (Sinais Cardinais de Celso): rubor (hiperemia), tumor (edema), calor (aumento da temperatura local) e dor (algia). Esses sinais são tipicamente mais proeminentes na inflamação aguda do que na crônica. Um quinto sinal clínico (sinal de Virchow), a perda da função, foi posteriormente adicionado por Virchow. Apenas no período do renascimento, em 1793, o cirurgião escocês John Hunter notou que a inflamação não é uma doença, mas uma resposta benéfica e inespecífica do organismo que tem o intuito de debelar a permanência do hospedeiro nocivo.

NOÇÕES GERAIS SOBRE INFLAMAÇÃO AGUDA Clinicamente, o a resposta inflamatória aguda é inespecífica, ou seja, para qualquer que seja o agente causador, o processo é esterotipado (podendo variar apenas de intensidade). A inflamação aguda é uma resposta rápida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro (leucócitos e proteínas plasmáticas) ao local da lesão. A inflamação aguda possui três fases principais: (1) alterações no calibre vascular, que levam a um aumento no fluxo sanguíneo; (2) alterações estruturais na microcirculação, que permitem que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação; (3) emigração dos leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco de lesão e sua ativação para eliminar o agente nocivo. 1. Alteração vascular e do fluxo: são os primeiros sinais evidentes no foco inflamatório, no intuito de aumentar o fluxo sanguíneo local para aumentar, deste modo, a demanda de células inflamatórias. Esta fase é guiada, praticamente, pela liberação de histamina e serotonina. 2. Aumento da permeabilidade vascular: a dilatação do vaso gera um aumento na permeabilidade vascular daquela região acometida pelo processo inflamatório. Além da ação da histamina e da serotonina, está fase é caracterizada pela ação das proteínas do complemento (C3a e C5a).

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3. Exsudação leucocitária: processo pelo qual os leucócitos (mais especificamente, nesta fase inicial, o polimorfonuclear neutrófilo) realizam a marginação, rolamento, adesão e diapedese (migração) para alcançar o tecido inflamado. Toda esta fase é guiada pela ação das selectinas, integrinas e fatores quimiotáticos. OBS: A inflamação aguda é, portanto, um evento vasculo-exsudativo. O extravasamento de fluido, proteínas e células sanguíneas dos sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais é chamado de exsudação. Um exsudato é um fluido inflamatório extravascular que possui alta concentração de proteínas e fragmentos celulares (aprensentando alta densidade). Por outro lado, um transudato é um fluido com pequeno teor protéico (sendo que a maior parte é composta por albumina) e de baixa densidade. Ele é essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo através da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa um excesso de fluido no interstício ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ou exsudato purulento, é um exsudato rico em leucócitos (neutrófilos, em sua maioria), fragmentos de células mortas e, em muitos casos, microrganismos. ESTÍMULOS PARA A INFLAMAÇÃO AGUDA As reações inflamatórias agudas são desencadeadas por vários estímulos: Infecções e toxinas microbianas; Trauma (contuso ou penetrante); Agentes físicos e químicos (lesão térmica, queimaduras ou congelamento; radiação; etc) Necrose tissular; Corpos estranhos; Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade) ALTERAÇÕES VASCULARES Por definição, a inflamação é a reposta de um tecido vivo vascularizado a uma agressão. No caso da inflamação aguda, seriam os fenômenos vasculares que acontecem nas primeiras horas da inflamação. Já que os dois principais mecanismos da defesa do hospedeiro contra os microrganismos (anticorpos e leucócitos) se encontram normalmente na corrente sanguínea, os fenômenos vasculares desempenham um papel de extrema importância na inflamação aguda. As alterações vasculares da inflamação aguda acontecem por meio dos seguintes fenômenos: • Alterações no fluxo e calibre vasculares (alterações hemodinâmicas): essas alterações se iniciam logo após a lesão e se desenvolvem em graus variáveis dependendo de sua gravidade. As alterações são as seguintes: vasodilatação (o que leva a um aumento focal do fluxo sanguíneo, gerando o calor e o rubor) induzida por fatores como a histamina, serotonina, leucotrienos e neuropeptídeo substância P; aumento da viscosidade sanguínea (devido a maior presença de hemácias na região); acúmulo de leucócitos (especialmente neutrófilos) na região. • Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular): o aumento da permeabilidade vascular, levando ao extravasamento de fluido rico em proteínas (exsudato) para o tecido extravascular, é uma característica fundamental da inflamação aguda. A vasodilatação (que aumenta o espaço entre as células endoteliais) e a perda de proteínas do plasma (reduzindo a pressão osmótica no fluido intravascular e aumentando no fluido intersticial) são dois fatores que acarretam no extravasamento acentuado de fluido dos vasos, levando ao seu acúmulo no interstício, caracterizando o edema. • Exsudação leucocitária: são os eventos celulares que compõem a inflamação aguda. Os leucócitos são as células da linhagem branca sanguíena, ou seja: linfócitos, monócitos (que em nível intersticial, passa a ser chamado de macrófago), polimorfonucleares (neutrófilos, acidófilos e basófilos). A primeira célula a se envolver no processo inflamatório agudo é o polimorfonuclear neutrófilo. Os eventos celulares serão detalhados logo a seguir. OBS²: Modelo de Starling. Sabe-se que o sangue que chega na microcirculação pelo lado arterial (arteríolas) apresenta cerca de 32 mmHg em pressão oncótica, sendo maior que a pressão hidrostática do fluido intersticial. Neste

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momento, a tendência do líquido vascular é de sair do vaso. Já na região venosa da microcirculação (vênulas), como a pressão oncótica é muito menor que a pressão hidrostática, a tendência do líquido é voltar à luz do vaso. O restante que não retornou, é drenado pela circulação linfática. EVENTOS CELULARES (EXTRAVASAMENTO DE LEUCÓCITOS E FAGOCITOSE) Uma das funções mais essenciais da inflamação é o encaminhamento de leucócitos à área lesada e a ativação que desempenham suas funções normais de defesa do hospedeiro. A sequência de eventos na jornada dos leucócitos do lúmen vascular para o tecido intersticial (extravasamento ou exsudação leucocitária: mecanismo pelo qual os polimorfonucleares deixam o capilar para atingir o foco inflamatório), pode ser dividida nas seguintes etapas: 1. No lúmen, por meio da emissão de moléculas sinalizadoras pelas células endoteliais, os polimorfonucleares passam pelas seguintes etapas: marginação, rolamento (processo induzido pelas selectinas, que garantem uma maior eficácia neste processo) e adesão ao endotélio (mediado pelas integrinas). Vale salientar que o endotélio vascular normalmente não prende as células circulantes nem impede sua passagem. Porém, na inflamação, o endotélio precisa ser ativado para permitir que ele se ligue aos leucócitos, sendo este o passo inicial para que depois eles saiam dos vasos; 2. Trasmigração (diapedese) através do endotélio; 3. Migração nos tecidos intersticiais em direção ao estímulo quimiotático.

MARGINAÇÃO, ROLAMENTO, ADESÃO E TRANSMIGRAÇÃO LEUCOCITÁRIA No sangue que flui normalmente através das vênulas, os eritrócitos estão confinados a uma coluna axial central, deslocando os leucócitos na direção da parede vascular. Como logo no início da inflamação ocorre uma diminuição da velocidade do fluxo sanguíneo (estase), as condições hemodinâmicas mudam e aumenta o número de leucócitos na periferia do fluxo, próximo à superfície vascular. Esse processo de acúmulo dos leucócitos é chamado de marginação. Subsequentemente, os leucócitos, inicialmente uma pequena quantidade seguida de um grande aumento desse número, vão rolando aos saltos pelo endotélio, aderindo transitoriamente a ele (processo chamado de rolamento) e finalmente param em um determinado ponto, onde aderem firmemente (processo chamado de adesão). O endotélio pode ficar virtualmente coberto de leucócitos, o que é chamado de pavimentação. A adesão leucocitária e a transmigração são reguladas principalmente pela ligação de moléculas de adesão complementares no leucócito e na superfície endotelial, e pelos mediadores químicos (quimiotoxinas e determinadas citocinas) que afetam esses processos modulando a expressão na superfície ou a avidez dessas moléculas de adesão. Os receptores de adesão envolvidos pertencem a quatro famílias moleculares: as selectinas (Pselectina, E-selectina); a superfamília das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM1); as integrinas (glicoproteínas como a Mac-1 e VLA-4); e as glicoproteínas semelhantes à mucina (como o heparan sulfato).

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QUIMIOTAXIA Após o extravasamento, os leucócitos migram nos tecidos em direção ao local da lesão por um processo chamado de quimiotaxia, cuja definição mais simples é a locomoção ao longo de um gradiente químico gerado por mediadores produzidos no processo inflamatório. Tanto substancias exógenas quanto endógenas podem agir como quimiotáticos. Os agentes exógenos mais comuns são os produtos bacterianos (como os peptídeos que possuem o N-formil-metionina terminal; outros são de natureza lipídica). Agentes quimiotáticos endógenos, que serão abordados detalhadamente mais adiante, incluem vários mediadores químicos, como: componentes do sistema complemento (ver OBS³ mais adiante), especialmente o C5a e C3a; produtos da via da lipoxigenase, especialmente o leucotrieno B4 (LTB4); e citocinas, especialmente as que pertencem à família das quimiocinas (como o IL-8, por exemplo). Todos os agentes quimiotáticos mencionados se unem a receptores específicos ligados à proteína G (GPCRs), que atravessam a membrana sete vezes, na superfície dos leucócitos. Os sinais iniciados por esses receptores resultam no recrutamento das proteínas G e na ativação de várias moléculas efetoras, incluindo a fosfolipase C (PLCγ) e a fosfoinositol-3 cinase (PI3K). A PLCγ e a PI3K atuam no fosfolipídio inositol da membrana e geram mensageiros lipídicos secundários que aumentao o cálcio citosólico e ativam pequenas GTPases (da família Rac/Rho/cdc42), responsáveis, entre outras funções, por induzir a polimerização da actina do citoesqueleto celular. Desta maneira, os leucócitos são capazes de se locomover estendendo pseudópodes até o foco inflamatório. OBS³: O sistema complemento é um grupo de 20 proteínas (e os produtos de suas clivagens) que são encontradas em maior concentração no plasma. Este sistema será mais detalhado na seção Mediadores Químicos da Inflamação. Dentre as proteínas, existem as chamadas C5 e C3, que são clivadas em C5b e C5a, e C3b e C3a. As proteínas C5a e C3a são anáfilotoxinas que promovem fenômenos vasculares (induzindo a liberação de histamina, realizando vasodilatação) além de serem fortes agentes quimiotáticos para neutrófilos, monócitos, eosionófilos e basófilos. 4 OBS : O ácido úrico (produto do metabolismo das purinas) é um cristal que tem a capacidade de ativar o sistema complemento. Isso significa que o ácido úrico é capaz de desencadear todo aquele processo da cascata de ativação das proteínas do complemento, inclusive a função quimiotática de alguns de seus produtos, recrutando células inflamatórias para a região. Como os polimorfonucleares não apresentam uricases, eles não são capazes de destruir este cristal, o qual passa a se depositar gradativamente no organismo, geralmente nas regiões articulares e tendinosas, caracterizando o quadro clínico conhecido como atrite gotasa (ou, simplesmente, gota). ATIVAÇÃO LEUCOCITÁRIA Mircorganismos, produtos de células necróticas, complexos antígeno-anticorpo e citocinas, incluindo os fatores quimiotáticos, induzem várias respostas nos leucócitos que são parte de suas funções de defesa (neutrófilo e monócito/macrófago) e são incluídos sob a rubrica de ativação linfocitária. A ativação leucocitária resulta de várias vias 2+ de sinalização iniciadas nos leucócitos, gerando um aumento na concentração de Ca no citosol e na ativação de enzimas como a proteíno-cinase C e a fosfolipase A2. As respostas funcionais induzidas na ativação dos leucócitos incluem: Produção de metabólitos do ácido araquidônico (resultante da ativação da fosfolipase A2 e do cálcio intracelular). Desgranulação e secreção de enzimas lisossomais e ativação do surto oxidativo; Secreção de citocinas, que amplificam e regulam as reações inflamatórias; Modulação das moléculas de adesão leucocitária. 5

OBS : Os leucócitos apresentam vários receptores de superfície que estão envolvidos em sua ativação: receptores Toll-like (desempenham um papel essencial na resposta celular aos lipopolissacarídeos bacterianos e nucleotídios); vários receptores ligados à proteína G que atravessam a membrana sete vezes e reconhecem os microrganismos e alguns mediadores produzidos em reposta a infecções e lesão tecidual; receptores expressos por células fagocíticas para as citocinas que são produzidas durante a resposta imunológica; receptores para as opsoninas que promovem a fagocitose de microrganismos cobertos por diversas proteínas e encaminham os sinais que ativam a fagocitose. FAGOCITOSE A fagocitose e a liberação de enzimas pelos neutrófilos e macrófagos são responsáveis pela eliminação de agentes nocivos, constituindo, assim, dois dos maiores benefícios derivados do acúmulo de leucócitos no foco inflamatório. A fagocitose envolve três etapas distintas, mas relacionadas entre si: • Reconhecimento e ligação: apesar de os neutrófilos e os macrófagos serem capazes de capturar bactérias e materiais estranhos sem a ligação de receptores específicos, a fagocitose de microrganismos e células mortas é tipicamente iniciada pelo reconhecimento das partículas por receptores expressos na superfície dos leucócitos (como os receptores de manose, açúcar que constitui moléculas encontradas na parede celular das bactérias). A eficácia da fagocitose é extremamente aumentada quando o organismo está opsonizado por

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proteínas específicas (opsoninas, como o C5a e C3a) para as quais as células fagocitárias expressam receptores de alta afinidade. Captura: a ligação de uma partícula ao receptor de um leucócito fagocitário inicia o processo de fagocitose: extensões do citoplasma (pseudópodes) se estendem em torno da partícula até engolfá-la em um fagossomo criado pela membrana plasmática da célula. Morte e degradação: a destruição do microrganismo é desempenhada em grande parte por mecanismos dependentes de oxigênio. A fagocitose estimula o surto de consumo de oxigênio, glicogenólise, aumento da oxidação da glicose e a produção de intermediários reativos do oxigênio (espécies reativas do O2). Depois que os microrganismos são mortos, eles são degradados dentro dos fagolisossomos pelas hidrolases armazenadas nos lisossomos.

TÉRMINO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA É de se esperar que um sistema de defesa do hospedeiro tão potente, com sua capacidade inerente de causar dano tecidual, precise de um controle rígido para minimizar o dano. Em parte, a inflamação diminui simplesmente porque os seus mediadores têm uma meia-vida curta, são degradados após serem liberados e são produzidos em surtos rápidos, somente enquanto o estímulo persiste. Além disso, vários sinais que atuam ativamente para terminar a reação são produzidos (como os derivados do ácido araquidônico, lipoxinas antiinflamatórias).

MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO Os mediadores se originam de proteínas plasmáticas ou de células envolvidas no processo inflamatório. Os mediadores derivados do plasma (como as proteínas do complemento, as cininas, etc) estão presentes no plasma na forma de precursores que devem ser ativados, geralmente por meio de uma série de clivagens proteolíticas. Os mediadores derivados de células normalmente estão armazenados em grânulos intracelulares que precisam ser secretados (como a histamina nos grânulos dos mastócitos) ou são sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas) em resposta a um estímulo. A produção de mediadores ativos é desencadeada por produtos microbianos ou por proteínas do hospedeiro, tais como as proteínas do complemento. A maioria dos mediadores desempenha sua atividade biológica ligando-se, inicialmente, a receptores específicos nas células alvo. Já outros, possuem atividade enzimática direta (como as proteases lisossomais). Um mediador pode, por si só, estimular a liberação de outros mediadores pelas células-alvo. Uma vez ativados e liberados pelas células, a maioria desses mediadores têm uma meia vida curta. 6

OBS : A maioria dos mediadores tem o potencial para causar efeitos danosos. AMINAS VASOATIVAS As duas aminas, histamina e serotonina, são especialmente importantes pois são armazenadas nas células, estando entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação. • Histamina: está distribuída por todos os tecidos, sendo que os mastócitos são sua fonte principal. A histamina pré-formada está presente nos grânulos dos mastócitos e é liberada pela desgranulação dessas células em resposta a vários estímulos: lesão física como trauma, frio ou calor; reações imunológicas envolvendo a ligação de anticorpos aos mastócitos; pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a); proteínas leucocitárias que liberam histamina; neuropeptídeos (como a substancia P); e citocinas (IL-1 e IL-8). • Serotonina (5-hidroxitriptamina): é um mediador vaso-ativo pré-formado com ações semelhantes às da histamina. Está presente nas plaquetas e nas células enterocromafins. A liberação de serotonina (e histamina) das plaquetas é estimulada quando ocorre a agregação plaquetária após o contato com colágeno, trombina, difosfato de adenosina (ADP) e complexo antígeno-anticorpo. PROTEÍNAS PLASMÁTICAS • Sistema complemento: é um conjunto de 20 proteínas (e seus produtos de clivagem) encontradas em maior concentração no plasma. É um sistema que atua tanto na resposta imune inata quanto na adquirida. As proteínas do complemento estão presentes no plasma na sua forma inativa, e são numeradas de C1 a C9. Muitas delas, quando ativadas, tornam-se proteínas proteolíticas que clivam outras proteínas do complemento, formando, assim, uma cascata capaz de gerar enorme amplificação enzimática. A etapa crítica no desenvolvimento das funções biológicas do complemento é a ativação do terceiro (e mais abundante) componente, o C3. A clivagem de C3 pode ser feita por três vias: a via clássica, que é desencadeada por fixação de C1 a um complexo antígeno-anticorpo (IgM e IgG); a via alternativa, que pode ser desencadeada por moléculas da superfície bacteriana, polissacarídios complexos, veneno de cobra e outras substâncias, na ausência de anticorpos; e a via da lecitina, na qual a lecitina plasmática que liga manose se une a

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carboidratos nos microrganismos e ativa C1 diretamente. Independente da via envolvida nas etapas iniciais da ativação do complemento, todas levam à formação de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra a C3 em dois fragmentos funcionalmente distintos: C3a e C3b. O C3a é liberado e o C3b se liga covalentemente à célula ou molécula onde o complemento está sendo ativado. O C3b, então, liga a fragmentos gerados anteriormente para formar a C5 convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5b remanescente se liga aos componentes posteriores (C6 – 9), culminando com a formação do chamado complexo de ataque à membrana (MAC, composto de várias moléculas de C9). Além da lise celular por meio do MAC, tem-se ainda os efeitos dos fragmentos proteolíticos formados pela ativação desse sistema: Fenômenos vasculares. C3a, C5a e, em menor extensão, C4a, são produtos da clivagem dos componentes correspondentes do complemento que estimulam a liberação de histaminas pelos mastócitos, aumentando, assim, a permeabilidade vascular e causando vasodilatação. Por esta ação, elas são chamadas de anafilatoxinas (por terem efeitos semelhantes aos mediadores do mastócitos envolvidos na reação anafilática). O C5a também ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico nos neutrófilos e monócitos. Adesão, quimiotaxia e ativação dos leucócitos. O C5a (e o C3a) é um agente quimiotático potente para os neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos. Opsonização e fagocitose. O C3b e o produto de sua clivagem (iC3b), quando fixados a parede bacteriana, agem como opsoninas que facilitam a fagocitose por neutrófilos e macrófagos, os quais apresentam receptores de superfície para esses fragmentos do complemento. •

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Sistema das cininas: o sistema das cininas gera peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas. A ativação deste sistema resulta na liberação da bradicinina, um nonapeptídeo vasoativo que aumenta a permeabilidade vascular e causa contração do músculo liso, dilatação de vasos sanguíneos e dor quando injetada na pele. Sistema da coagulação: este sistema e a inflamação são processos que estão intimamente relacionados. O sistema da coagulação está dividido em duas vias (a via intrínseca e a via extrínseca) que convergem, culminando na formação da fibrina. A trombina, enzima que cliva fibrinogênio, é a principal ligação entre o sistema da coagulação e a inflamação.

METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E LIPOXINAS Quando as células são ativadas por diversos estímulos, os lipídios em suas membranas são rapidamente remodelados para gerar mediadores lipídicos biologicamente ativos, os quais funcionam como sinais intracelulares ou extracelulares que afetam diversos processos biológicos, incluindo a inflamação e a homeostasia. O ácido araquidônico é um ácido graxo poliinsaturado contendo 20 átomos de carbono (ácido 5,8,11,14eicosatetraenóico) derivado da dieta ou da conversão do ácido graxo essencial, ácido linoléico. Ele não se encontra livre na célula, mas na forma esterificada de fosfolipídio de membrana, sendo liberado desta forma quando sofre a ação da fosfolipase A2, que pode ser ativada por fatores físicos, químicos e mecânicos ou por outros mediadores (como a C5a). Os metabólitos do ácido araquidônico (também chamados de eicosanóides) são sintetizados por duas classes de enzimas: as cicloxigenases (gerando prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas). Estes eicosanóides se unem aos receptores ligados à proteína G de vários tipos celulares e podem mediar virtualmente cada passo da inflamação. A cicloxigenase e a lipoxigenase produzem mediadores diferentes a partir do ácido araquidônico: • Via da cicloxigenase: iniciada por duas enzimas diferentes (COX-1: constitutivamente expressa; e a COX-2: enzima cuja produção é induzida pelo processo inflamatório; admite-se ainda a COX-3: presente no centro termoregulador do hipotálamo), leva a geração das prostaglandinas. As mais importantes no processo inflamatório são PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) e a TxA2 (tromboxano). Note que o número indicado em cada representação significa o número de ligações duplas no composto. O TxA2, um potente agente de agregação plaquetária e vasoconstrictor, é instável e rapidamente convertido na sua forma inativa (TxB2). A prostaciclina (PGI2) é um vasodilatador e um potente inibidor da agregação plaquetária; também potencializa o aumento da permeabilidade e o efeito quimiotático de outros mediadores. As prostaglandinas também estão envolvidas na patogenia da dor e da febre. A PGE2 causa hiperalgesia, pois torna a pele sensível ao estímulos dolorosos. A PGD2, junto a PGE2 e PGF2α, causa vasodilatação e aumenta a permeabilidade das vênulas póscapilares, potencializando, assim, o edema. OBS5: Vale salientar, entretanto, que a COX-1 é responsável não somente pela produção de prostaglandinas envolvidas na inflamação, mas também atua na homeostasia (como no balanço hidroeletrolítico nos rins e do tônus vascular basal). Por outro lado, a COX-2 só estimula a produção de prostaglandinas envolvidas na reação inflamatória.

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Os antiinflamatórios não-esteroidais agem no intuito de inibir essas duas enzimas, ou seja, são inibidores da cicloxigenase (como a aspirina). Seria interessante, portanto, o uso de inibidores seletivos da COX-2, para evitar a inibição da COX-1, importante no processo de homeostasia. •

Via da lipoxigenase: os produtos iniciais são gerados por três lipoxigenases diferentes que só estão presentes em algumas células. A 5-lipoxigenase (5-LO) é a enzima predominante nos neutrófilos. Os leucotrienos, além de potentes agentes quimiotáticos e ativadores das respostas dos neutrófilos, são muito mais potentes do que a histamina com relação ao aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmo.

FATOR DE ATIVAÇÃO DAS PLAQUETAS (PAF) O PAF é outro mediador bioativo derivado dos fosfolipídios que exerce suas ações através de um receptor ligado a uma única proteína G e seus efeitos são regulados por uma família de PAF acetil-hidrolases. Vários tipos celulares, incluindo plaquetas, basófilos (e mastócitos), neutrófilos, monócitos/macrófagos e células endoteliais, podem produzir PAF. Além da estimulação das plaquetas, o PAF causa vasoconstrição e broncodilatação. Ele também causa um aumento da adesão leucocitária no endotélio (aumentando a agregação dos leucócitos mediadas pelas integrinas), quimiotaxia, desgranulação e surto oxidativo. Assim, o PAF pode desencadear a maioria dos principais acontecimentos da inflamação. CITOCINAS E QUIMIOCINAS As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos celulares (principalmente linfócitos e macrófagos ativados, mas também células do endotélio) que modulam a função de outros tipos celulares. • Fator de Necrose Tumoral (TNF) e Interleucina-1 (IL-1): são duas principais citocinas que participam do processo inflamatório. Elas são produzidas principalmente pelos macrófagos ativados. A secreção de TNF e IL1 pode ser estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes, lesão física e vários tipos de estímulos inflamatórios. No endotélio, eles induzem a síntese de moléculas de adesão endotelial e mediadores químicos, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanóides e óxido nítrico (NO). A IL-1 e o TNF (assim como o IL-6) induzem as respostas sistêmicas da fase aguda associadas a infecções ou traumas (como febre, perda de apetite, sono de ondas lentas, etc). • Quimiocinas: são uma família de proteínas pequenas que agem primariamente como quimiotáticos para tipos específicos de leucócitos. As quimiocinas exercem sua atividade ligando-se a receptores transmembrana ligados à proteína G. ÓXIDO NÍTRICO O NO, um mediador pleiotrópico da inflamação, foi descoberto como um fator liberado pelas células endoteliais que causava vasodilatação, relaxando o músculo liso vascular, e foi, consequentemente, chamado de fator de relaxamento derivado do epitélio (FRED). O NO é sintetizado a partir da L-arginina pela enzima óxido nítrico sintase (NOS) e desempenha um papel importante nos componentes vascular e celular das reações inflamatórias. Ele é um potente vasodilatador devido a sua ação no músculo liso vascular. Além disso, o NO reduz a agregação plaquetária. Assim, a produção de NO é um mecanismo compensatório endógeno que reduz as respostas inflamatórias. Ocorrem anormalidades na produção endotelial de NO na aterosclerose, no diabetes e na hipertensão. RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO Os radicais livres derivados do oxigênio podem ser liberados pelos leucócitos no meio extracelular após a exposição a microrganismos, quimiocinas e complexos imunes, ou após uma provocação fagocitária. A liberação desses potentes radicais livres pode ser danosa para o hospedeiro. Elas estão implicados nas seguintes reações: Lesão à célula endotelial com o consequente aumento da permeabilidade vascular; Inativação de antiprotease; Lesão de outros tipos de célula. NEUROPEPTÍDIOS Os neuropeptídios, assim como as aminas vasoativas e os eicosanóides discutidos anteriormente, participam na deflagração e propagação da resposta inflamatória. Os pequenos peptídeos, como a substância P e a neurocinina A, pertencem a uma família de neuropeptídeos traquicininas produzidas no sistema nervoso central e periférico. A substância P tem muitas funções biológicas, incluindo a transmissão de sinais dolorosos, regulação da pressão sanguínea, estimulação da secreção pelas células endócrinas e aumento da permeabilidade vascular.

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EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO Os efeitos sistêmicos da inflamação ocorrem por decorrência das reatividades dos fatores exógenos agressores com os mecanismo de defesa do corpo como também por liberação das próprias citocinas endógenas, bem como o produto do seu metabolismo. Os efeitos sistêmicos incluem, entre outros: • Febre causada pela liberação de IL-1, IL-2, IL-6 e Fator de Necrose Tumoral (FNT), considerados agente pirogênicos endógenos. IL-1 e FNT interagem com receptores vasculares nos centros termoreguladores do hipotálamo, induzindo a ação da cicloxigenase-3 (COX-3), que quebra ácido araquidônico em prostaglandina E2 (PGE2), resultando na estimulação dos nervos autonômicos, vasoconstricção dos vasos cutâneos e retenção de calor na forma de febre. • Leucocitose que ocorre devido a dois fatores: (1) liberação acelerada de células medulares, induzida por IL-1 e FNT; e (2) proliferação dos precursores na medula óssea por fatores estimulantes de colônia (FEC); • Elaboração de proteínas de fase aguda pelo fígado (por exemplo: proteína C reativa, amilóide A) induzida pela liberação de IL-1, FNT e IL-6; • Outras reações de fase aguda como sonolência, perda de apetite, hipotensão e lipólise. RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA Resolução completa: o próprio processo inflamatório foi capaz de destruir o agente nocivo e, por conseguinte, o processo foi atenuado por substâncias cujas funções se remetem para tais fins (como o NO). Neste caso, o exsudato que eventualmente surgiu na região do foco inflamatório é reabsorvido e a área lesada é restaurada. Este caso, portanto, ocorre normalmente quando a lesão é limitada, de curta duração ou quando houver pouca destruição tissular e as células parenquimatosas danificadas podem ser regeneradas. Cicatrização pela substituição do tecido conjuntivo: ocorre após uma destruição tecidual considerável, quando a lesão inflamatória envolve tecidos incapazes de ser regenerar, ou quando existe um abundante exsudato de fibrina. Formação de abscesso: coleção localizada de secreção purulenta, células necrosadas, neutrófilos e o microrganismo morto que desencadeou o processo. Progressão tecidual a inflamação crônica: a transição de aguda para crônica ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo ou a alguma interferência com o processo normal de cicatrização.

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PATOLOGIA INFLAMAÇÃO CRÔNICA (Professor Ivan Rodrigues) A inflamação crônica é considerada um tipo de inflamação prolongada (semanas ou meses depois da instalação da inflamação aguda) na qual a destruição tissular e a tentativa de reparar os danos ocorrem simultaneamente. Para se entender a instalação da chamada fase crônica da inflamação, devemos descrever os possíveis destinos do processo inflamatório agudo: Resolução completa Cicatrização pela substituição do tecido conjuntivo Formação de abscesso (coleção localizada de secreção purulenta, constituída de tecido destruído, células inflamatórias e bactérias piogênicas) Progressão tecidual a inflamação crônica. Isso pode se seguir à inflamação aguda, ou a reposta pode ser crônica praticamente desde o início. A transição de aguda para crônica ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo ou a alguma interferência com o processo normal de cicatrização. Apesar de poder ser a continuação de uma inflamação aguda, como descrito anteriormente, a inflamação crônica frequentemente começa de maneira insidiosa como uma reação pouco intensa, geralmente assintomática. Este último tipo de inflamação crônica é a causa de dano tecidual em algumas das doenças humanas mais comuns e debilitantes, como a artrite reumatóide, aterosclerose, tuberculose e as doenças pulmonares crônicas. CARACTERÍSTICAS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO CRÔNICO Enquanto que o processo inflamatório agudo se caracteriza por eventos vasculares, formação de edema e presença marcante de neutrófilos no foco inflamatório, o processo inflamatório crônico apresenta particularidades que divergem da inflamação aguda: É desencadeado por um processo inflamatório agudo prévio não eficiente, de modo que o agente agressor ainda persista, desencadeando os mediadores que promovem a instalação da inflamação crônica; Os focos inflamatórios são caracterizados por infiltrados celulares mononucleares: linfócitos, macrófagos (chegam com cerca de 24 – 48h depois de instalado o processo inflamatório) e plasmócitos. Os eosinófilos, mastócitos e neutrófilos só surgem caso o agente agressor persista no processo lesivo. As concentrações de neutrófilos são muito menores quando comparadas às da inflamação aguda; Proliferação de fibroblastos e vasos sanguíneos (angiogênese); Aumento do tecido conjuntivo com deposição de colágeno e tecido fibrosado; Destruição tissular: o processo inflamatório, ao tentar debelar o agente agressor, passa a destruir por meio de suas enzimas o tecido da região onde o processo se instalou. É um processo específico (diferentemente da inflamação aguda que, mais primitiva filogeneticamente, é inespecífica) e mais sofisticado (envolvendo apresentações antigênicas e mais outras reações características da resposta imune adaptativa). CAUSAS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA A inflamação crônica surge nas seguintes situações:

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Nas infecções persistentes por determinados microrganismos, como o bacilo da tuberculose, o Treponema pallidum (causador da sífilis) e determinados vírus, fungos e parasitas. A exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos e nocivos, sejam eles endógenos ou exógenos. Um exemplo de agente exógeno é a sílica, material não-degradável que, quando inalado por longos períodos, causa uma doença pulmonar inflamatória conhecida como silicose. A aterosclerose é considerada uma doença inflamatória crônica da parede arterial induzida por componentes endógenos (lipídios tóxicos do plasma). Auto-imunidade (como é o caso das doenças auto-imunes). Nessas doenças, os auto-antígenos desencadeiam uma reação imunológica que se autoperpetua, causando lesão tecidual e inflamação crônicas. Como exemplo: artrite reumatóide e o lúpus eritematoso. INFILTRADO CELULAR MONONUCLEAR O macrófago é a célula dominante na inflamação crônica (enquanto que na inflamação aguda, é o polimorfonuclear neutrófilo), sendo acompanhado, logo então, por linfócitos e plasmócitos. MACRÓFAGOS Os macrófagos são um dos componentes do sistema fagocitário mononuclear. Este consiste de células intimamente relacionadas que se originam na medula óssea, incluindo monócitos sanguíneos e macrófagos tissulares. De uma forma geral, os monócitos e os macrófagos são a mesma célula, porém os monócitos estão localizados no sangue, ao passo em que os macrófagos, nos tecidos: os macrófagos são derivados dos monócitos do sangue periférico que foram induzidos a migrar através do endotélio por agentes químicos (C5a, fibrinopeptídios, citocinas, FCDP – fator de crescimento derivado de plaquetas, etc). Eles estão difusamente espalhados no tecido conjuntivo ou localizados em órgãos como o fígado (células de Kupffer), baço, linfonodos, sistema nervoso central (micróglia), alvéolos pulmonares e ossos (osteoclastos). A meia vida dos monócitos sanguíneos é de cerca de 1 dia, enquanto um macrófago tissular sobrevive por vários meses ou anos. Como discutido anteriormente, os monócitos começam a migrar para os tecidos extravasculares logo no início da inflamação aguda e, em 48 horas, podem constituir o tipo celular predominante. O extravasamento dos monócitos também é governado por moléculas de adesão e mediadores químicos quimiotáticos e de ativação. Quando o monócito chega ao tecido extravascular, tranforma-se em uma célula fagocitária maior, o macrófago. Os macrófagos podem ser ativados por uma variedade de estímulos, incluindo as citocinas (INF-γ, por exemplo) secretadas pelos linfócitos T ativados e pelas células NK. Os macrófagos ativados secretam uma variedade de produtos biologicamente ativos que, se não controlados, resultam na lesão tecidual e fibrose características da inflamação crônica. Estes produtos agentes nocivos como os microrganismos e iniciam o processo de reparação, além de serem responsáveis por boa parte da lesão tecidual na inflamação crônica (uma vez que a destruição tecidual é uma das principais características da inflamação crônica). OBS1: A presença de neutrófilos no foco inflamatório significa que o agente agressor que desencadeou a inflamação aguda ainda persiste no processo nocivo. LINFÓCITOS Os linfócitos são mobilizados tanto nas reações imunológicas humorais quanto celulares, e até mesmo nas reações inflamatórias não-imunológica. Em algumas reações inflamatórias crônicas intensas, o acúmulo de linfócitos, plasmócitos e células apresentadoras de antígenos pode assumir as características morfológicas dos órgãos linfóides, especialmente dos linfonodos, até mesmo com centros germinativos bem desenvolvidos. Esse padrão de organogênese linfóide é geralmente vista na sinóvia de paciente com atrite reumatóide de longa duração. Os linfócitos e macrófagos interagem de maneira bidirecional e essas reações desempenham um papel importante na inflamação crônica. Os macrófagos apresentam os antígenos via MHC aos linfócitos T e produzem citocinas (como a IL-12) que estimulam a resposta que será desencadeada por estas células T. Os linfócitos ativados produzem citocinas e uma delas, o IFN-γ, é o principal ativador dos macrófagos.

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OBS²: A interação macrófago/linfócito é de extrema importância não só para os processos de resposta imunológica (celular). Mas também para o processo de patogênese dos granulomas. Os linfócitos ativados secretam linfocinas: fator quimiotático monocitário; fator inibidor da migração de macrófagos; fator ativador de macrófagos (IFN-γ e IL-4). Os macrófagos ativados secretam monocinas: IL-1 e TNF; fatores de crescimento de vasos, fibroblastos e fibrose; espécies reativas do oxigênio. PLASMÓCITOS Os plasmócitos são células originadas da diferenciação dos linfócitos B. Naquela forma, a célula é capaz de secretar anticorpos que agem como opsoninas para auxiliar o reconhecimento e fagocitose do microrganismo que persiste no estímulo nocivo. O plasmócito representa uma das principais células da inflamação crônica. Seu núcleo é excêntrico (chamado pelos citologistas como em roda de carroça), com citoplasma basófilo e um complexo de Golgi bastante desenvolvido que aparece nos cortes histológicos como um halo claro próximo ao núcleo. É muito comum nas conhecidas osteomielites crônicas. EOSINÓFILOS Os eosinófilos são abundantes nas reações imunológicas mediadas pela IgE e nas infecções parasitárias. Eles possuem grânulos que contêm proteína básica principal, uma proteína altamente catiônica que é tóxica para os parasitas mas também causa lise das células epiteliais dos mamíferos. MASTÓCITOS Os mastócitos estão amplamente distribuídos no tecido conjuntivo e participam tanto da reação inflamatória aguda quanto da crônica. Elas expressam na superfície o receptor que liga a porção Fc da IgE (FcεRI). Nas reações agudas, a IgE ligada aos receptores Fc das células reconhece os antígenos de maneira específica e as células sofrem desgranulação e liberam mediadores, como a histamina e os produtos da oxidação do ácido araquidônico. Esse tipo de resposta ocorre durante as reações anafiláticas a alimentos, picada de insetos ou drogas. 3

OBS : Cortes histológicos mostrando a inflamação crônica pulmonar apresentam diferenças claras entre cortes mostrando a inflamação aguda pulmonar. Na primeira, demonstra-se algumas características histológicas: (1) coleção de células crônicas; (2) destruição do parênquima (os alvéolos normais são substituídos por espaços revestidos de epitélio cubóide); (3) substituição por tecido conjuntivo; (4) o interstício torna-se mais espesso, com proliferação de fibroblastos que liberam colágeno (ganhando características histológicas de órgãos linfóides). Já na segunda, ou seja, na inflamação aguda (broncopneumonia aguda), vê-se que os neutrófilos enchem os espaços alveolares e os vasos sanguíneos estão congestionados. 4 OBS : A pneumonia intersticial pelo vírus Influenza e a sinovite crônica da artrite reumatóide são exemplo de processos inflamatórios que já se iniciam com aspecto crônico, sem ser necessário a instalação prévia de inflamação aguda. OBS5: Imunidade humoral x Imunidade celular: • Imunidade humoral: tipo de resposta imune adquirida cujos anticorpos produzidos estão localizados livres no plasma. A função deste tipo de resposta é a mesma desempenhada pelos anticorpos: neutralização do antígenos (ligação íntima do anticorpo com o antígeno fazendo com que este perca sua constituição espacial elementar, eliminando a sua antiga afinidade por um receptor alvo), opsonização (facilitação da fagocitose), citotoxicidade dependente de anticorpo e ativação do sistema complemento (responsável por realizar a lise de microrganismos, fagocitose de microrganismos opsonizados com fragmentos do complemento e inflamação), sendo este ativado mediante o anticorpo ou não. • Imunidade celular: A imunidade mediada por células (IMC) é a função efetora dos linfócitos T e atua como um mecanismo de defesa contra os microrganismos que sobrevivem dentro dos macrófagos ou que infectam células não-fagocíticas. Assim como a resposta humoral, a resposta celular é um tipo de imunidade específica (imunidade adquirida ou adaptativa). IMUNIDADE HUMORAL A fase efetora se caracteriza pela neutralização dos antígenos extracelulares (localizados no plasma) por meio do complexo AgIg (produzidos pelos linfócitos B); Há uma transferência de anticorpos no intuito de realizar a neutralização ou a opsonização.

IMUNIDADE CELULAR A fase efetora se caracteriza pela destruição de antígenos intracelulares (como vírus e bactérias com ciclo intracelular) por meio do complexo APCMHC – LTTCR. Há uma transferência de células T para desencadear a resposta celular. Os linfócitos T ativam o macrófago (por meio do IFN-γ), deixando-o capaz de debelar o antígeno por si só.

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MOTIVOS DA PERSISTÊNCIA DO AGENTE AGRESSOR Veremos agora que alguns agentes agressores podem persistir independente da potência do processo inflamatório que o acometeu. Esta capacidade de persistência pode estar ligada à sua natureza: Materiais insolúveis, inertes e não-antigênicos: corpos estranhos, estacas, vidros, silicone, substâncias oleosas); Microrganismos intracelulares: bactérias (hanseníase, tuberculose, sífilis), fungos (Paracoccidioidomicose, cromomicose, esporotricose); parasitas (doenças de Chagas); sarcoidose; infecções virais.

CLASSIFICAÇÃO DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA A inflamação crônica pode ser dividida em: inflamação crônica inespecífica e em inflamação crônica específica (ou granulomatosa). Esta é subdividida ainda em imunitária e não-imunitária. INFLAMAÇÃO CRÔNICA INESPECÍFICA É o tipo de inflamação crônica em que o exsudato inflamatório crônico e a proliferação de vasos se dispõem de uma maneira irregular, de forma que não se tem indícios do agente etiológico, não podendo chegar a um diagnóstico concreto. Por não formar um granuloma organizado, não haverá uma referencia ou um modelo de destruição tecidual. Por este motivo, o diagnóstico etiológico é quase que impossível. INFLAMAÇÃO CRÔNICA GRANULOMATOSA O exsudato inflamatório crônico se dispõem na forma de pequenos nódulos (nódulos granulomatosos). Dependendo da sua constituição, é possível evidenciar com clareza o agente etiológico. Este tipo de inflamação crônica pode ser subdividida em imunitária e não-imunitária. • Imunitária (granulomas imunes): há a presença de macrófagos e linfócitos T. • Não-imunitária (granuloma de corpos estranhos): linfócitos T não estão presentes (característica de infecções por corpos estranhos). INFLAMAÇÃO CRÔNICA GRANULOMATOSA A inflamação granulomatosa é um padrão distinto de reação inflamatória crônica caracterizada pelo acúmulo focal de macrófagos ativados, que geralmente desenvolvem uma aparência epitelióide (semelhante ao epitélio). Sua gênese está intimamente relacionada com as reações imunológicas. A tuberculose é o protótipo da doença granulomatosa, mas a sarcoidose, a doença da arranhadura do gato, o linfogranuloma inguinal, a hanseníase, brucelose, sífilis, algumas infecções micóticas, a beriliose e as reações a lipídios irritantes também estão inclusas. Um granuloma é um foco de inflamação crônica consistindo de agregados microscópicos de macrófagos transformados em células semelhantes a células epiteliais cercadas por um colar de leucócitos mononucleares, especialmente linfócitos e, ocasionalmente, plasmócitos. Existem dois tipos de granulomas, que diferem quanto a sua patogenia. (1) Granulomas de corpos estranhos que são provocados por corpos estranhos relativamente inertes. Tipicamente, os granulomas por corpos estranhos se formam quando materiais como o talco, suturas ou outras fibras são grandes o suficiente para impedir a fagocitose por um único macrófago e não provocam uma resposta inflamatória. As células epitelióides e as gigantes se formam e aderem à superfície do corpo estranho, envolvendo-o. (2) Granulomas imunes são causados por partículas insolúveis, tipicamente microrganismos, que são capazes de induzir uma resposta imunológica celular. Nessas, os macrófagos engolfam o material estranho, processam-no e apresentam parte dele aos linfócitos T apropriados, ativando-os. As células T que reagem produzem citocinas, como a IL-2, que ativam outras células T, perpetuando a resposta, e o IFNγ, que é importante na ativação dos macrófagos e na sua transformação em células epitelióides. PATOGÊNESE DOS GRANULOMAS A reação primordial para a patogênese dos granulomas é a interação macrófagos/linfócitos (ver OBS²). O monócito circulante no sangue deixa este compartimento para alcançar os tecidos, já na forma de macrófagos. Após fagocitar e processar o antígeno, o macrófago apresenta um epítopo (sequência de aminoácidos patogênicos derivados do agente invasor) ao linfócito T. Após esta apresentação antigênica, o LT ativado libera IFN-γ que ativa o macrófago, tornando-o mais reativo e agressivo do ponto de vista imunológico por meio do aumento da produção das enzimas lisossomais e de radicais reativos do oxigênio. O macrófago ativado (também conhecido como célula epitelióide) também libera proteases, metabólitos do ácido araquidônico e fatores de crescimento angiogênicos (que estimula a proliferação de vasos), englobando a região lesada, formando o granuloma complexo (imune).

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O esquema acima demonstra o processo que segue após uma reação inflamatória aguda cuja reposta não foi suficiente para debelar o agente agressor. Uma vez não eliminado, o mediadores químicos fazem com que a região onde está localizado o agente nocivo seja inundada por macrófagos. Se este agente agressor apresentar um caráter imunogênico, o granuloma que se formará na região é classificado como granuloma epitelióide complexo. Caso o agente agressor não apresente imunogenicidade (como um corpo estranho, por exemplo), ou seja, que não é capaz de ativar o linfócito T, o granuloma formado é o granuloma puro. 6

OBS : Resumo da formação do granuloma epitelióide complexo: o macrófago apresenta o antígeno processado aos linfócitos T auxiliares. Estes liberam linfocinas (fator quimiotático monocitário, fator inibidor da migração, fatores ativadores de macrófagos: IFN-γ, IL-4 e FNT). Desta maneira, ocorre o acúmulo e a ativação dos macrófagos (células epitelióides) recrutados para região. Estas células epitelióides passam a secretar então as monocinas (favorecendo a proliferação de fibroblastos e fibrose), fatores quimiotáticos para outros tipos celulares (linfócitos, plasmócitos, etc) e fatores de crescimento de vasos (promovendo a angiogênese para a nutrição do granuloma). Pode haver também a produção de produtos tóxicos aos tecidos (metabólitos do oxigênio e proteases). 7 OBS : Resumo da formação do granuloma puro (tipo corpo estranho): diferentemente do antígeno que desencadeou a formação do granuloma epitelióide complexo, este tipo de granuloma é formado a partir de um agente invasor não-imunogênico. Deste modo, só haverá a formação arranjos nodulares de histiócitos. A ativação deste histiócito não se dá de maneira eficiente. MORFOLOGIA DO GRANULOMA EPITELIÓIDE COMPLEXO (IMUNITÁRIO) O granuloma epitelióide complexo é aquele formado após uma apresentação antigênica (com a participação de macrófagos e linfócitos T). Com isso, este granuloma é caracterizado por pequenas coleções de células epitelióides (macrófagos altamente ativados) circundados por um halo de linfócitos. Os macrófagos ativados são chamados de células epitelióides por lembrarem o formato das células da camada espinhosa da epiderme. Estas células apresentam-se agrupadas com formatos variados: redondas, ovais ou fusiformes com citoplasma abundante e eosinófilo (quando coradas, tornam-se vermelhas). Vale salientar que estas células epitelióides estão mais voltadas com a secreção extracelular de mediadores químicos do que com a realização do processo de fagocitose (sendo este processo realizado pelo macrófago comum). É comum encontrar também, neste tipo de granuloma, células gigantes multinucleadas (formadas pela fusão de cerca de 20 macrófagos) do tipo Larghans (os núcleos se dispõem na periferia com um aspecto que lembra uma ferradura) ou do tipo corpo estranho (os núcleos estão dispostos na forma de uma colina longitudinal no centro da célula gigante; esta célula não é tão comum no granuloma complexo). Esta fusão favorece a potencialidade da célula fagocítica. Dependendo da etiologia do processo inflamatório crônico, podemos encontrar também neste granuloma as seguintes células: plasmócitos, eosinófilos (em processos de parasitismo helmíntico), neutrófilos (em processos fúngicos), mastócitos. No interior do granuloma, pode ser observado ainda o desenvolvimento de processos necróticos causados principalmente pela liberação de radicais livres pelas células inflamatórias ativadas. A necrose encontrada nos granulomas pode ser do tipo: supurativa (necrose rica em neutrófilo, característica da doença da arranhadura do gato, causada por uma bactéria gram-negativa), caseosa (tipo de necrose típica da tuberculose e da toxoplasmose), fibrinóide. Envolvendo toda esta coleção de células e, consequentemente o agente agressor, encontramos um halo de proliferação de fibroblastos com o objetivo de impor limites celulares ao processo inflamatório. As vantagens da produção deste granuloma são, portanto: Formação de um microambiente isolado capaz de destruir o agente agressor ou de prevenir a disseminação do mesmo; Formação do processo inflamatório com participação do sistema imunológico, o que torna o processo mais eficaz;

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OBS8: Indivíduos que tenham imunodeficiência natural ou adquirida, com perda da atividade dos sistema imunológico, apresentam uma deficiência na diferenciação dos macrófagos em células epitelióides, favorecendo com que este indivíduo tenha infecções oportunistas. 9 OBS : São exemplos de inflamações granulomatosas: Tuberculose: ocorre a formação de granulomas tuberculosos. Este é histologicamente caracterizado por apresentar uma coleção nodular constituída de células de Langhans e células epitelióides, com um halo de linfócitos envolvendo-o. Frequentemente nota-se a presença de necrose caseosa central (restos de tecido necrosado não identificado). Este padrão de granuloma também é apresentado por doenças causadas por fungos, como a histoplasmose. Por este motivo, a presença de necorese caseosa não é uma característica patognomônica, mas remete, na maioria das vezes, ao diagnóstico de tuberculose. Para o diagnóstico diferencial, procura-se o bacilo causador da tuberculose em meio ao foco granulomatoso (por meio de coloração especial de Ziehl-Neelsen). Sarcoidose: doença granulomatosa auto-imune de etiologia desconhecida caracterizada pela aparição de granulomas não-característicos nos pulmões e na pele (na forma de pequenas pápulas) principalmente. O granuloma da sarcoidose se caracteriza principalmente pela grande quantidade de macrófagos ativados (formados basicamente pelas células epitelióides) envolto por um halo de linfócitos. Há ainda a presença de corpúsculos asteróides (que não é patognomônico, é apenas indicativo). Não há a presença de necrose. Doença da arranhadura do gato: é uma doença granulomatosa causada por um bacilo gram-negativo obtido pelo ataque das garras do gato. Há a formação de granulomas repletos de células epitelióides. No centro destes granulomas, encontra-se necrose com a presença de neutrófilos. Hanseníase: doença granulomatosa que se manifesta por manchas esbranquiçadas, indolores ou por placas densas causada pela Mycobacterium leprae. É importante a classificação da hanseníase por meio dos granulomas, pois na chamada hanseníase tuberculose observa-se a formação de granulomas repletos de células epitelióides similar ao granuloma da tuberculose (entretanto, não apresenta necrose caseosa central). Além dessas células epitelióides, encontra-se também macrófagos e linfócitos. Se o indivíduo apresentar uma queda da imunidade, o granuloma passa a ser inundado por macrófagos inativos (devido a consequente queda na produção de células epitelióides), a bactéria passa a se proliferar e os granulomas passam a apresentar histiócitos. Com a queda da imunidade, aumenta também o número de lesões na pele. Sífilis: é uma doença sexualmente transmissível causada por um espiroqueta chamado Treponema pallidum. A forma terciária desta doença é caracterizada pela formação de granulomas cutâneos repletos de plasmócitos. Doença de Crohn: doença inflamatória intestinal que compromete todo o trato gastrintestinal (da boca ao ânus), sendo caracterizada pela formação de granulomas cascosos na parede intestinal. Doença Tuberculose

Causa Mycobacterium tuberculosis

Reação Tecidual Tubérculo não caseoso: foco de células epitelióides, circundadas por fibroblastos, linfócitos, histiócitos, células gigantes de Larghans ocasionais. Tubérculo caseoso: fragmentos granulares amorfos centrais, perda de todo o detalhe celular, infiltrado de plasmócitos, granulomas e tipos epitelióides.

Lepra Sífilis

Mycobacterium leprae Treponema pallidum

Lesão microscópica ou macroscopicamente visível, camada envolvente de histiócitos, infiltrado de plasmócitos; as células centrais são necróticas sem perda do contorno celular (necrose coagulativa)

Doença da arranhadura do gato

Bacilos gram-negativos

Granuloma arredondado ou estrelado, contendo restos granulares centrais e neutrófilos reconhecíveis; células gigantes raras

Esquistossomose

Schistosoma mansoni

Embolia por ovos circundados por eosinófilos

Silicose, berilose

Metais inorgânicos e poeiras

Comprometimento pulmonar, fibrose

Sarcoidose

Desconhecida

Granuloma não-caseoso: células gigantes (tipo Langhans ou corpo estranho); asteróides nas células gigantes; concreção calcificada concêntrica; sem microrganismos

OBS10: Pneumonia bacteriana ≠ Pneumonia intesticial ≠ Tuberculose. A pneumonia bacteriana (sempre caracterizada como um processo inflamatório agudo) se difere da tuberculose previamente descrita não só por se tratar de um processo agudo. Cortes histológicos demonstram claramente uma grande exsudação de polimorfonucleares neutrófilos para a luz dos alvéolos (daí a dificuldade respiratória, devido ao edema alveolar da pneumonia).

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A pneumonia intersticial é causada por infecções virais (principalmente na infância, sendo uma importante causa de morte). Trata-se de um processo inflamatório crônico inespecífico (não apresenta granuloma característico, sendo impossível determinar um diagnóstico etiológico) no qual não há um acúmulo de exsudato nos alvéolos, mas sim, um acúmulo de linfócitos nos septos que os divide. Diferentemente da tuberculose, em que há uma destruição dos septos inter-alveolares, caso o exsudato de linfócitos seja drenado, os septos podem voltar a integridade nesta patologia. 9 A tuberculose, como descrito na OBS , é caracterizada pela produção de granulomas com necrose caseosa central. Estes granulomas, caso seja cessada a inflamação, geralmente destroem os septos inter-alveolares, deixando no lugar uma região cicatricial (seqüela). Há, neste caso, um comprometimento da função pulmonar na região onde o granuloma se instalou. GRANULOMA PURO (OU NU) O granuloma puro é formado a partir da reação inflamatória a um material insolúvel não-antigênico (como fio de sutura, silicone, etc). Este material desencadeia uma inflamação aguda cujos neutrófilos são incapazes de suprimi-lo. Com isso, o agente nocivo persiste no processo agressor, o que desencadeia uma ativação macrofágica parcial não imunológica: formação do granuloma sem elementos acessórios. As poucas células epitelióides e as gigantes se aderem à superfície do corpo estranho, envolvendo-o. A formação deste granuloma evita, portanto, uma inflamação aguda persistente e destrutiva.

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PATOLOGIA REPARO CELULAR (CICATRIZAÇÃO) (Professor Raimundo Sales) Como a destruição tecidual na inflamação crônica envolve as células parenquimatosas e a estrutura do estroma, a reparação deste tecido não pode ser realizada apenas por meio da regeneração das células do parênquima. Portanto, a reparação envolve substituição por tecido conjuntivo, que com o tempo, produz fibrose e cicatrização. Didaticamente, distinguem-se quatro componentes neste processo: Formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese). Migração e proliferação de fibroblastos Deposição de matriz extracelular (MEC) Maturação e reorganização do tecido fibroso, processo conhecido como remodelagem. Quatro etapas fundamentam a angiogênese: (1) degradação enzimática da membrana basal do vaso de origem; (2) migração das células endoteliais; (3) proliferação das células endoteliais; (4) maturação e organização nos tubos capilares. Pelo menos dois fatores de crescimento são importantes na indução da angiogênese: fator de crescimento de fibroblastos básico (FCFb), que pode mediar todas as etapas na angiogênese; e fator de permeabilidade vascular ou fator de crescimento endotelial vascular (FPV, FCEV), que causam angiogênese e permeabilidade aumentada. A migração e proliferação dos fibroblastos (2º mecanismo) também são mediadas por fatores de crescimento, como o FCDP, FCE, FCF e TGF-β (sendo este um fator crítico no favorecimento da deposição de tecido fibroso). Este induz a migração e proliferação dos fibroblastos, assim como síntese aumentada e degradação reduzida de colágeno que será depositado na MEC. Portanto, acredita-se que o TGF-β desempenhe um papel importante na fibrose inflamatória crônica.

CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS Dependendo do tipo da lesão, a cicatrização pode se desenvolver das seguintes maneiras •

Cicatrização por primeira intenção: A cicatrização de uma incisão cirúrgica limpa aproximada (fenda tecidual é mínima) envolve uma sequência cronológica de eventos: 0 hora. A incisão é inicialmente preenchida por sangue e coagulo (formado pelo sistema da coagulação para garantir a hemostasia). O coagulo inicial é composto por fibrina e fibronectina. O tecido acometido passa a sofrer um processo inflamatório. 3 a 24 horas. Os neutrófilos que margeiam a lesão infiltram o coagulo. Começam a surgir mitoses nas células basais epiteliais; o fechamento do epitélio ocorre em 24 a 48 horas. 3º dia. Os neutrófilos são substituídos por macrófagos (estes recrutam fibroblastos por meio da liberação de interleucinas). Neste período, observa-se a formação de focos de tecido de granulação. 5º dia. O espaço incisional é preenchido com tecido de granulação (que porventura, é um órgão provisório como a placenta), formado pelas células endoteliais que chegam a região e fibroblastos. A neovascularização é máxima e as fibrilas de colágeno começam a aparecer e agora a proliferação epitelial atinge seu máximo. Segunda semana. Ocorre proliferação dos fibroblastos e acúmulo contínuo de colágeno. A inflamação e os vasos recém-formados já desaparecem em grande parte. Segundo mês. Agora, a fibrose consiste em tecido conjuntivo sem inflamação, coberto por epiderme intacta.

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Cicatrização por segunda intenção: ocorre quando há perda mais extensa de tecido, como infarto, ulceração, formação de abscesso e grandes feridas. O tecido de granulação abundante cresce a partir das margens para preencher o defeito, mas ao mesmo tempo a ferida contrai, isto é, o defeito é acentuadamente reduzido. Os miofibroblastos contribuem para a contração da ferida.

OBS1: O tecido de granulação é tido como um órgão provisório, assim como é classificada a placenta. Este tecido, por apresentar uma grande concentração de proteoglicanos, fibronectinas e plasmócitos, é muito resistente a infecções. Por isso que cirurgiões podem realizar suturas nas alças intestinais (mesmo com a grande presença de bactérias na região) sem nenhum problema, uma vez que a ação protetora do tecido de granulação entra em vigor.

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OBS2: Por ser considerado um órgão, o tecido de granulação necessita de toda a irrigação e suprimento nutricional suficiente para realizar a sua função cicatricial. Por isso que pessoas desnutridas ou com deficiência de vitamina C apresenta distúrbios no processo de cicatrização.

MECANISMOS ENVOLVIDOS NA CICATRIZAÇÃO DA FERIDA Três mecanismos são importantes por influenciar no reparo das feridas: Fatores de crescimento (FCDP, FCF, TGF-β) Interações entre células e entre células e matriz Síntese de MEC (colágeno), degradação e remodelagem SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DE COLÁGENO E RESISTÊNCIA DA FERIDA As fibras de colágeno são, em grande parte, responsáveis pela resistência da ferida. Os colágenos são divididos em 15 tipos (sendo os tipos I, II e III conhecidos como os colágenos intersticiais ou de fibrila). O colágeno depositado no início do tecido de granulação é do tipo III, que é substituído por colágeno do tipo I. Primeiramente, a síntese de colágeno é estimulada por fatores de crescimento e por citocinas secretadas pelos leucócitos e pelos fibroblastos na cicatrização das feridas. O acúmulo final de colágeno não depende apenas da síntese do mesmo, mas também da degradação (que é realizada por uma família de metaloproteínas dependentes do zinco). A secreção de metaloproteínas por fibroblastos e leucócitos é induzida por fatores de crescimento e citocinas, e inibida pelo TGF-β. A resistência da ferida ao final da primeira semana é de cerca de 10% do normal (depende em grande parte da sutura cirúrgica/adesão tecidual). A recuperação progressiva da força elástica a 70 a 80% do normal no 3º mês está associada, em primeiro lugar, à síntese aumentada de colágeno, excedendo a degradação do mesmo e subsequentemente de ligação cruzada, e ao aumento do tamanho das fibras de colágenos. OBS3: A cicatrização das feridas envolve, portanto, eventos da inflamação precoce, seguida por um estágio de fibroplasia caracterizada por tecido de granulação, seguida por deposição de matriz extracelular, remodelagem tecidual e fibrose.

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OBS4: O processo da remodelagem consiste em um mecanismo equilibrado de síntese e degradação do colágeno. Quando há uma síntese excessiva de colágeno, a cicatriz apresenta-se fenotipicamente defeituosa. Isso acontece em dois casos bastante conhecidos: quelóide (mais relacionado com a etnia) e a cicatriz hipertrófica.

FATORES QUE MODIFICAM A QUALIDADE DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA-REPARATIVA Vários fatores sistêmicos e locais modificam a intensidade da resposta inflamatória e a qualidade do reparo. As principais influências são: A adequação do suprimento sanguíneo; O estado nutricional do hospedeiro, por exemplo, ingesta de proteínas e de vitamina C; Existência ou ausência de infecção; Existência ou ausência de diabetes melito; Terapia intercorrente com glicocorticóides, que impede o processo inflamatório-reparador; Níveis adequados de leucócitos circulantes; Local da lesão; Deficiências vasculares periféricas: varizes, aterosclerose, etc. OBS5: Regeneração ≠ Cicatrização. O termo regeneração tecidual está restrito a casos como, por exemplo, escoriações, em que os queratinócitos, ao produzirem a sua matriz extracelular (a membrana basal), fornecem uma espécie de base para fixação das células que vão recobrir novamente aquela região lesada superficialmente.

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PATOLOGIA DISTÚRBIOS HEMODINÂMICOS (Professor Raimundo Sales) A integridade das células e dos tecidos requer um equilíbrio líquido normal e constante. No entanto, anormalidades na permeabilidade vascular ou na homeostasia pode resultar em lesão mesmo no cenário de um aporte sanguíneo intacto. As principais perturbações envolvendo a hemodinâmica e a manutenção do fluxo sanguíneo incluem: edema, hiperemia, hemorragia, manutenção do fluxo sanguíneo, trombose, embolia, infarto e choque. A homeostase normal do líquido abrange a manutenção da integridade da parede do vaso, bem como a pressão intravascular e osmolaridade dentro de certas variações fisiológicas. As mudanças no volume vascular, pressão ou conteúdo protéico, ou alterações na função endotelial, todas afetam o movimento final da água através da parede vascular. Tal extravasamento de água nos espaços intersticiais é denominado edema e tem manifestações diferentes dependendo de sua localidade. A homeostase normal do líquido também significa manutenção do sangue como um líquido até determinado momento quando uma lesão necessita da formação de um coágulo. A coagulação em locais inadequados (trombose) ou a migração de coágulos (embolia) obstrui o fluxo sanguíneo aos tecidos e leva à morte da célula (infarto). Reciprocamente, a inabilidade em coagular após lesão vascular resulta em hemorragia; o sangramento local pode comprometer a perfusão do tecido regional, enquanto a hemorragia mais extensiva pode resultar em hipotensão (choque) e morte.

EDEMA O termo edema significa acúmulo anormal de líquido nos espaços intersticiais ou nas cavidades corporais (sendo, nestes casos, mais comumente denominado de derrame: derrame pericárdico, pleural, peritoneal ou ascite) gerando um tipo de inchaço ou tumefação. O edema pode ser: Inflamatório quando está relacionado à permeabilidade vascular aumentada com o escape de exsudato rico em proteínas. O edema inflamatório surge como um evento do processo inflamatório agudo, em que as alterações do fluxo geram um aumento da permeabilidade vascular e extravasamento de líquido, proteínas e células (exsudato) para o espaço intersticial (hiperemia ativa). Não-inflamatório ou hemodinâmico, relacionado com o desequilíbrio das forças de Starling com perda de transudato pobre em proteínas. Acontece, por exemplo, nos casos de insuficiência cardíaca, em que desequilíbrios hemodinâmicos causam o extravasamento de um transudato para o líquido intersticial. Linfedema, secundário à obstrução ou diminuição da drenagem linfática (como ocorre na filariose). Neste caso, ocorre a formação de um edema frio de pele com aspecto grosseiro, gerando ainda uma insuficiência venosa local. Mastectomias realizadas em virtude de carcinomas (tumores de linhagem epitelial que sofrem metástase por via linfática) de mamas pode gerar linfedema de membro superior devido à retirada de linfonodos da região axilar. O edema pode ser localizado, como na obstrução do retorno venoso em uma extremidade ou bloqueio de um grupo regional de linfonodos ou vasos linfáticos, ou sistêmico, denominado de anasarca, que é um tipo de edema grave e generalizado com tumefação tecidual subcutânea profunda. As coleções edematosas nas cavidades corporais são denominadas hidrotórax, hidropericárdio e hidroperitônio (ascite). Normalmente, a saída de líquido para o interstício a partir da terminação arteriolar da microcirculação é quase equilibrada pelo fluxo para dentro na terminação venular; um pequeno resíduo do excesso de líquido intersticial é drenado pelos linfáticos. Tanto a pressão capilar elevada ou a pressão osmótica coloidal diminuída pode resultar em líquido intersticial aumentado. Qualquer líquido de edema intersticial em excesso é, tipicamente, removido pela drenagem linfática, retornando, ao final das contas, à corrente sanguínea via ducto linfático; claramente, a obstrução linfática (devido à cicatrização ou tumor) também debilitará a drenagem líquida e resultará em edema. Uma retenção primária de sódio (e sua associação obrigatória com a água) na doença renal também leva ao edema. Casos de síndrome nefrótica, em que o paciente perde cerca de 3g de proteínas pela urina, pode causar edema. Síndrome nefrótica e casos de insuficiência cardíaca congestiva podem causar anasarca. Cirrose hepática, por diminuição da síntese de proteínas plasmáticas, também pode gerar uma queda na pressão osmótica vascular e levar à formação de edemas. PRINCIPAIS CAUSAS DE EDEMA NÃO-INFLAMATÓRIO Os edemas não-inflamatórios, ou seja, sem sinais de processos inflamatórios associados (calor e rubor), aparecerão sempre que houver:

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Aumento na pressão hidrostática intravascular: elevações locais na pressão hidrostática podem resultar de drenagem venosa deficiente. Ainda que esta pressão hidrostática venosa elevada seja importante, a patogênese do edema cardíaco é mais complexa. A insuficiência cardíaca congestiva está associada a débito cardíaco reduzido e, portanto, perfusão renal diminuída. A hipoperfusão renal, sucessivamente, deflagra o eixo renina-angiotensina-aldosterona, induzindo à retenção de sódio e água pelos rins (aldosteronismo secundário). Esse processo é presumidamente planejado para ampliar o volume intravascular e, portanto, melhorar o débito cardíaco (via a lei de Frank-Starling) com restauração da perfusão renal normal. Se o defeito cardíaco não puder aumentar o débito cardíaco, entretanto, a carga extra de líquido resulta somente na pressão venosa elevada e, eventualmente, edema. Queda na pressão coloidosmótica: pode resultar da perda excessiva ou síntese reduzida de albumina (como ocorre na cirrose hepática), a proteína sérica mais responsável pela manutenção da pressão osmótica coloidal. A síntese reduzida de albumina ocorre no cenário da patologia hepática difusa ou como uma consequência da má nutrição protéica. Em cada caso, a pressão osmótica plasmática reduzida leva ao consequente movimento de líquido para os tecidos intersticiais e a uma redução no volume plasmático resultante. Obstrução linfática: a drenagem linfática deficiente e o consequente linfedema são, em geral, localizados; e podem resultar de obstrução inflamatória ou neoplásica. Por exemplo, a infecção parasitária filaríase causa, com frequência, fibrose linfonódica e linfática maciça na região inguinal. O edema resultante da genitália externa e membros inferiores é tão extremo que é denominado elefantíase. Retenção de sódio e água, quando existe uma doença renal subjacente (glomerulonefrite e insuficiência renal aguda). O sal elevado, com o acompanhamento obrigatório da água, causa o aumento da pressão hidrostática (devido à expansão do volume líquido intravascular) e a diminuição da pressão osmótica coloidal. PRINCIPAIS SITUAÇÕES CLÍNICAS COM EDEMA SISTÊMICO A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é a causa mais comum de edema sistêmico. Embora o aumento da pressão hidrostática seja o principal fator, o débito cardíaco e o fluxo renal reduzidos levam à ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona, resultando em retenção renal de sódio e água, que por sua vez, expande o volume hídrico e a carga do coração, levando a posterior insuficiência cardíaca e a aumento adicional da pressão hidrostática. A pressão oncótica reduzida do plasma ocorre em várias condições, mas a mais importante é a proteinúria da síndrome nefrótica. A síntese comprometida de proteínas plasmáticas na cirrose hepática é uma outra causa importante de pressão oncótica reduzida, o que faz com que o líquido se mova para fora do compartimento vascular, provocando o edema não-inflamatório. O edema pulmonar é um problema clínico comum visto mais tipicamente no cenário da insuficiência ventricular esquerda, mas também ocorre na insuficiência renal, síndrome da angústia respiratória aguda, infecções pulmonares e reações de hipersensibilidade. Os pulmões têm duas a três vezes o seu peso normal e seccionamento revela líquido espumoso, tingido de sangue, representando uma mistura de ar, líquido de edema e eritrócitos extravasados. Ocorre hipertensão pulmonar. O edema cerebral pode ser localizado (devido ao abscesso ou neoplasma) ou pode ser generalizado, como na encefalite, crises hipertensivas ou obstrução do fluxo externo venoso do cérebro. O trauma pode resultar em edema local ou generalizado, dependendo da natureza ou extensão da lesão. Com o edema generalizado, o cérebro é excessivamente expandido, com sulcos estreitados e giros distendidos, mostrando sinais de achatamento contra o crânio inflexível. PRINCIPAIS SITUAÇÕES CLÍNICAS COM EDEMA LOCALIZADO Edema de membro inferior bilateral: obstrução ou estenose da veia cava inferior por trombose ou pressão externa, por exemplo, gestação, tumor, ascite. Edema de membro inferior unilateral: obstrução das principais veias de efluxo de um perna, por exemplo, trombose das veias femoral ou ilíaca; veias varicosas nas pernas com retorno venoso comprometido Causas incomuns de edema localizado: destruição ou bloqueio dos linfonodos inguinais ou linfáticos, por exemplo, filaríase, excisão cirúrgica, linfonodos, radiação e tumor. MORFOLOGIA • Edema subcutâneo: mas evidente nos pés, tornozelos e parte inferior das pernas (edemas gravitacional). O edema generalizado (anasarca) é caracterizado por edema facial, sobretudo, periorbitário.

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Edema de órgãos sólidos: discreto aumento no tamanho e no peso, separação dos elementos parenquimatosos e compressão da microcirculação. Pulmões: pesados, subcreptantes e úmidos. Septos alargados e líquido pobre em proteínas nos espaços alveolares.

HIPEREMIA E CONGESTÃO Os dois termos significam aumento do volume sanguíneo no tecido ou na parte afetada. A hiperemia é um processo ativo resultante do fluxo interno tecidual aumentado devido à dilatação arteriolar, como no músculo esquelético durante o exercício ou em locais de inflamação. O tecido afetado é avermelhado pelo congestionamento dos vasos com sangue oxigenado. A congestão (hiperemia passiva) é um processo passivo resultante do efluxo externo deficiente de um tecido. A parte afetada adquire uma coloração vermelho-azulada devido à desoxigenação dos eritrócitos represados (cianose). Pode ser localizada, como na obstrução venosa, ou sistêmica, como na insuficiência cardíaca. Na insuficiência ventricular esquerda, os pulmões estão principalmente afetados; na insuficiência cardíaca direita, os órgãos sistêmicos são afetados, por exemplo, fígado, baço, com preservação dos pulmões. A congestão e o edema, em geral, ocorrem juntos, de maneira primária visto que a congestão no leito capilar pode resultar em edema devido à transudação líquida aumentada. Na congestão de longa duração, denominada congestão passiva crônica, a estase do sangue pouco oxigenado também causa hipóxia crônica, que pode resultar em degeneração celular parenquimatosa ou morte, alguma vezes, com cicatrização microscópica. MORFOLOGIA Em geral, a hiperemia e a congestão estão associados ao edema. Quando agudas, os vasos estão distendidos e os órgãos estão incomumente sanguinolentos. Quando crônicas, podem levar a atrofia hipóxica ou a morte das células parenquimatosas, ou a micro-hemorragias com deposição de Fe2+ e fibrose. Os órgãos mais afetados são os pulmões, fígado e baço. Os pulmões sofrem por congestão e edema visualizados principalmente com insuficiência ventricular esquerda, como por exemplo, no infarto do miocárdio, miocardite, miocardiopatia; cardiopatia reumática com estenose mitral; válvula mitral insuficiente com regurgitação. Os capilares alveolares ficam ingurgitados e tortuosos; ocorre extravasamento de líquido proteináceo nos espaços áreos; com o decorrer do tempo, os septos edemaciados e impregnados com hemossiderina tornam-se fibrinóticos (induração parda dos pulmões). O fígado sofre com a congestão aguda e crônica, com insuficiência cardíaca direita (cor pulmonale), raramente com obstrução da veia hepática ou da veia cava inferior. Quando agudas, o sangue apresenta-se vermelho-escuro, tenso, ligeiramente pesado, com perda de sangue das veias centrais quando seccionadas. Quando crônicas, o sangue apresenta-se vermelho-azulado, centro dos lóbulos congestionados com bordas de parênquima acastanhado, algumas vezes gorduroso. Se ocorrer rotura de sinusóides centrais, verifica-se necrose hemorrágica central. O baço sofre congestões agudas com infecções hematogênicas. O baço, durante hiperemia aguda, apresentase discretamente aumentado, cianótico; aos cortes, exsudação de sangue e colapso. Quando crônicas, ocorre esplenomegalia congestiva, fibrose perissinusoidal; a organização de micro-hemorragias leva à fibrose.

HEMORRAGIA A hemorragia indica, em geral, extravasamento de sangue devido à ruptura do vaso. Como descrito previamente, o sangramento capilar pode ocorrer sob condições de congestão crônica e uma tendência aumentada à hemorragia de lesão geralmente insignificante é vista numa grande variedade de disfunções coletivamente clínicas denominadas diáteses hemorrágicas. Todavia, a ruptura de uma grande artéria ou veia é quase sempre devido à lesão vascular, incluindo trauma, aterosclerose, ou erosão inflamatória ou neoplásica da parede do vaso. A hemorragia pode ser manifestada em uma variedade de padrões, dependendo do tamanho, da extensão e da localização do sangramento: A hemorragia pode ser externa ou interna (confinada dentro de um tecido). O acúmulo de sangue dentro do tecido é chamado hematoma. As diminutas hemorragias de 1mm a 2mm na pele, mucosas ou superfícies séricas são denominadas petéquias (com formato punctiforme) e são associadas tipicamente a pressão intravascular localmente elevada, baixa contagem de plaquetas (trombocitopenia), função plaquetária defeituosa (como na uremia) ou déficits no fator de coagulação. As hemorragias levemente maiores de 3mm são denominadas púrpuras e podem ocorrer de forma secundária ao trauma, inflamação vascular ou fragilidade vascular aumentada. Hemorragias subcutâneas maiores que 1cm ou 2cm são denominadas equimoses e são caracteristicamente vistas após trauma, porém podem ser exacerbadas por quaisquer das condições previamente mencionadas.

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Os eritrócitos nessas hemorragias locais são degradados e fagocitados pelos macrófagos; a hemoglobina (cor vermelho-azulada) é então enzimaticamente convertida em bilirrubina (cor azul-esverdiada), causando as mudanças de características na cor de um hematoma. Os grandes acúmulos de sangue em uma ou outra cavidade corporal são denominados hemotórax, hemopericárdio, hemoperitôneo ou hemartrose. 1

OBS : Melena e hematêmese são consideradas tipos de hemorragias externas partindo do pressuposto que a luz do trato gastrointestinal é tido como parte do meio externo. A rápida perda de até 20% do volume de sangue ou perdas lentas de até grande quantidades pode ter pouco impacto em adultos sadios; perdas maiores, entretanto, podem resultar em choque hemorrágico (hipovolêmico). O local da hemorragia também é importante: o sangramento que seria trivial em tecidos subcutâneos pode causar morte de localizado no cérebro. Finalmente, a perda de ferro e uma anemia subsequente pela deficiência do ferro tornam-se um consideração na perda sanguínea externa crônica ou recorrente (Ex: úlcera péptica ou sangramento menstrual). Ao contrário, quando os eritrócitos são retidos, como na hemorragia dentro de cavidades ou tecidos corporais, o ferro pode ser reutilizado para a síntese de hemoglobina.

HEMOSTASIA E TROMBOSE Os dois processos estão intimamente relacionados. A hemostasia é vital para o controle normal do sangramento, ocorre através da formação de um coágulo sólido no local da lesão no vaso, mas a trombose é um processo patológico, com formação de uma massa coagulada de sangue no sistema vascular sem rotura. A trombose tem o potencial de diminuir ou obstruir o fluxo vascular para as estruturas críticas, por exemplo, coração e cérebro; deslocar-se ou fragmentar-se criando êmbolos obstrutivos; produzir infarto. PROCESSO DE HEMOSTASIA NORMAL Existem três fatores contribuintes importantes para a hemostasia e a trombose: A parede vascular com seu revestimento de endotélio e tecidos conjuntivos subendoteliais subjacentes; Plaquetas, essenciais para a hemostasia e para a formação de trombos; Sistema de coagulação. A sequência geral de eventos na hemostasia no local da lesão vascular é a seguinte: Após a lesão inicial, há um breve período de vasoconstrição arteriolar mediado pela endotelina. O efeito é transitório. Entretanto, o sangramento reiniciar-se-á se não houver ativação dos sistemas plaquetários e de coagulação. A lesão endotelial expõe a matriz extracelular (MEC) subendotelial altamente trombogênica, permitindo que as plaquetas se adiram e tornem-se ativadas, isto é, submetendo uma mundaça na forma e liberação de grânulos secretório. Em minutos, os produtos secretados recrutam plaquetas adicionais (agregação) para formar um tampão hemostático; este é o processo da hemostasia primária; O fator tecidual, um fator pró-coagulante fixado à membrana sintetizando pelo endotélio, também é exposto no local da lesão, culminando na ativação da trombina. Sucessivamente, a trombina converte o fibrinogênio solúvel circulante em fibrina insolúvel, resultando na deposição local de fibrina. A trombina também induz adicionalmente o recrutamento plaquetário e a liberação granular. Esta sequência, a hemostasia secundária, leva mais tempo que o tampão plaquetário inicial; A fibrina polimerizada e os agregados plaquetários formam um tampão permanente e sólido para prevenir qualquer hemorragia adicional. Neste estágio, os mecanismos contra-regulatórios (Ex: ativador do plasminogênio tecidual – APT) são estabelecidos em movimento para limitar o tampão hemostático ao local da lesão. Por um lado, as células endoteliais possuem propriedades antiplaquetárias, anticoagulante e fibrinolíticas, mas, por outro lado, quando lesadas ou ativadas, exercem funções pró-coagulantes. Quando ocorre a lesão, as plaquetas (que desempenham um papel central na hemostasia e na trombose) são expostas ao colágeno subendotelial e a outras glicoproteínas do tecido conjuntivo. As plaquetas, além de uma grande variedade de receptores, apresentam grânulos citoplasmáticos, nos quais encontramos infusões de serotonina, adenosinadifosfato (ADP) e de tromboxanos, além de alguns fatores da coagulação. A seguir, são submetidas a adesão e alteração em sua forma, secreção (reação de liberação) e agregação, eventos estes coletivamente chamados de ativação plaquetária. A adesão refere-se à inserção nos locais de lesão endotelial do fator de von Willebrand (fixam as plaquetas ao colágeno), pontes moleculares e dos receptores glicoprotéicos no colágeno e elementos

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do tecido conjuntivo. A deficiência genética da doença de von Willembrand causa distúrbios hemorrágicos. Secreção ou reação de liberação libera conteúdos de grânulos plaquetários (proteínas de coagulação, fatores de crescimento e enzimas) e corpúsculos densos (com ADP), resultando no aparecimento de um complexo fosfolipídico da membrana na superfície da plaqueta, ao qual os fatores da coagulação aderem. Agregação implica na interaderência, iniciada por ADP e tromboxano A2, seguida pela geração de trombina e, finalmente, fibrina. O sistema de coagulação consiste, em essência, uma série de transformações de pró-enzimas em enzimas ativadas, culminando na polimerização de fibrinogênio em fibrina. É comum dividir-se a coagulação em uma via extrínseca e em uma via intrínseca, convergindo ambas para ativação do fator X. Na teoria, a via intrínseca é ativada pelo fator de Hangeman (fator XII) e a via extrínseca pelo fator tecidual. Entretanto, há muitos elos entre as duas vias, inclusive o fator tecidual que também ativa a via intrínseca.

Uma vez formada a fibrina, ocorre a agregação plaquetária sobre a lesão vascular, culminando na formação de um trombo sobre a mesma. Além de induzir a coagulação, a ativação da cascata da coagulação estabelece em um movimento uma cascata fibrinolítica que limita e regula o tamanho do coágulo final. Isso é realizado principalmente pela geração da plasmina a partir do plasminogênio (por uma via dependente do fator XIIa). TROMBOSE A trombose é um tipo de coagulação intravascular patológico. O trombo representa a hemostasia no sistema vascular intacto. Na trombose, atuam três influências (tríade de Virchow): • Lesão endotelial: é o fator trombogênico mais importante, podendo induzir a trombose sozinha. É particularmente importante nas artérias do coração (como ocorre na arterosclerose ulcerativa e no infarto transmural do miocárdio). Quando ocorre lesão, as células são ativadas com liberação de fatores trombolíticos (e antitrombolíticos), o colágeno é exposto e tem início a série de eventos plaquetários e da coagulação. • Alterações no fluxo normal: a turbulência nas artérias no coração ou a estase nas veias interrompe o fluxo laminar e lâmina plasmática que separa os elementos figurados da parede vascular. o Plaquetas são ativadas pelo contato com endotélio; o Redução do fluxo retarda a diluição dos fatores de coagulação ativados e a depuração hepática; o Estase ou turbulência retardam o influxo dos inibidores; o A turbulência pode induzir lesão endotelial.

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• Hipercoagulabilidade: trata-se de um fenômeno mal definido, que não está associado e achados laboratoriais compatíveis e significativos. Considerado como fator responsável pela tendência aumentada à trombose com deficiência de antitrombina III ou de proteína C; politraumatizados; câncer disseminado; síndrome nefrótica; anticoncepcionais orais; no final da gravidez ou após o parto. Os trombos podem formar-se em qualquer parte do sistema cardiovascular. Nas câmaras cardíacas e na aorta, devido ao rápido fluxo, são não-oclusivos (mural). Nos locais de origem, os trombos costumam estar firmemente fixados, mas nas extremidades ascendentes e descendentes podem propagar-se produzindo cabeças ou caudas frouxamente fixadas que podem fragmentar-se e embolizar. DESTINO DO TROMBO Depois de formado o trombo, se o paciente sobreviver aos efeitos isquêmicos imediatos do mesmo, pode ocorrer uma das seguintes sequências: Propagação do trombo obstruindo um vaso ou um ramo crítico: o trombo pode acumular mais plaquetas e fibrina, levando eventualmente à obstrução do vaso. Embolização parcial ou total: os trombos podem deslocar-se e viajar para outros locais na vasculatura. Resolução e dissolução: remoção dos trombos por atividade fibrinolítica. Algumas moléculas são sintetizadas para agir no mecanismo de regulação da coagulação: antitrombina III, proteínas C e S, inibidor da via do fator tecidual-TFPI, heparina. Organização e recanalização: os trombos podem induzir a inflamação e fibrose (organização) e podem tornarse eventualmente recanalizadas; isto é, podem restabelecer o fluxo vascular, ou podem ser incorporados na parede vascular espessada, formando uma cicatriz com pequenos novos vasos. SIGNIFICADO CLÍNICO Os trombos arteriais podem obstruir vasos críticos, por exemplo, coronário, cerebral. Aqueles localizados nas câmaras cárdicas podem embolizar para a perna, rins e baço. No lado arterial, os trombos tendem a cinzaavermelhados e podem atingir os seguintes locais: ventrículo esquerdo sobre infarto do miocárdio, apêndices auriculares; aorta sobre ateromas ulcerados e fissurados; artérias ateroscleróticas; sacos aneurismáticos; etc. Os trombos venosos nas veias profundas das pernas são problemas comuns. Em geral são silenciosos, podem embolizar para os pulmões (causando tromboembolismo pulmonar) e tendem a ocorrer em certos quadros clínicos: idade avançada; repouso ao leito e imobilização (associada a estase vascular); cardiopatias (infarto do miocárdio, estenose mitral reumática, insuficiência cardíaca congestiva, lesão vascular ou anomalia cardíaca congênita); lesão tecidual (fraturas, queimaduras, trabalho de parto); câncer visceral disseminado; final de gestação ou período pósparto; uso de anticoncepcionais orais (estrogênio em altas doses). OBS³: A coagulação intravascular disseminada (CID) é um início rápido e insidioso de trombos de fibrina disseminada na microcirculação. É mais comum em mulheres pós-parto, mas o sistema de ativação pode ser disseminadamente ativado por meio de células cancerígenas ou venenos de cobras. Com o desenvolvimento de trombos múltiplos, há um consumo concomitante de plaquetas e proteínas coagulantes (daí, o sinônimo coagulopatia de consumo); ao mesmo tempo, os mecanismos fibrinogênicos são ativados e como resultado uma disfunção inicialmente trombótica pode desenvolver-se numa disfunção grave de hemorragias por falta de fatores de coagulação. Deve ser enfatizado que a CID não é uma doença primária, mas sem dúvida uma complicação potencial de qualquer condição associada com ativação disseminada de trombina.

EMBOLIA Representa uma massa intravascular sólida, líquida ou gasosa transportada pelo sangue até um local distante de sua origem. Mais de 98% têm como origem trombos (tromboembolia). Entre os outros tipos possíveis, os mais comuns são fragmentos de placas ateromatosas (ateroêmbolos) e embolia gordurosa. Os êmbolos que surgem nas veias impactam nos pulmões e podem causar tromboembolismo pulmonar, cuja principal complicação é a embolia pulmonar. Os êmbolos que surgem no lado arterial da circulação, mais amiúde nos trombos intracardíacos, costumam impactar para as pernas, cérebro e vísceras e, em geral, causam infartos. • Tromboembolismo pulmonar: os êmbolos venosos originam-se de trombos venosos profundos da coxa, e são, em geral, carregados através de canais progressivamente maiores, passando para o lado direito do coração e, daí, para a vasculatura pulmonar. Dependendo do tamanho do embolo, ele pode ocluir a principal artéria pulmonar, impactar-se através da bifurcação ou distribuir-se nas arteríolas menores ramificadas. A morte súbita, insuficiência cardíaca direita (cor pulmonale) ou colapso cardiovascular ocorre quando 60% ou mais da circulação pulmonar é obstruída com êmbolos. • Tromboembolismo sistêmico: refere-se aos êmbolos que viajam dentro da circulação arterial. A maioria surge de trombos murais intracardíacos, dois terços dos quais estão associados a infartos da parede

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ventricular esquerda e outro quatro com átrios esquerdos dilatados e fibrilantes. Ao contrário dos êmbolos venosos que tendem a alojar-se principalmente num leito vascular (o pulmão), os êmbolos arteriais podem viajar para uma ampla variedade de locais. • Embolia gordurosa: glóbulos microscópicos podem ser encontrados na circulação após fraturas de ossos longos (que tem medula óssea amarela) ou, raramente, no cenário do trauma de tecido mole e queimaduras. Placas ateromatosas podem ainda formar êmbolos migratórios. A síndrome embólica gordurosa é caracterizada por insuficiência pulmonar, sintomas neurológicos, anemia e trombocitopenia. Os pacientes apresentam sintomas que se originam 3 dias após a lesão: taquipnéia, dispnéia e taquicardia; podem apresentar ainda trombocitopenia devido à adesão plaquetária a miríades de glóbulos gordurosos, sendo removidos da circulação; a anemia pode resultar como consequência da agregação plaquetária. • Embolia gasosa: as bolhas gasosas dentro da circulação podem obstruir o fluxo vascular quase tão prontamente como as massas trombóticas. As bolhas (geralmente de Nitrogênio ou gás Hélio) agem como obstruções físicas e podem coalescer-se para formar massas espumosas suficientemente grandes para ocluir os grandes vasos. Uma forma particular de embolia gasosa, denominada doença de descompressão, ocorre quando os indivíduos são expostos a mudanças bruscas na pressão atmosférica. Os mergulhadores e os praticantes de pesca submarina, os trabalhadores de construções subaquáticas e indivíduos em aeronaves despressurizadas em rápida ascensão estão todos sob risco. • Embolia do líquido amniótico: é uma complicação grave e incomum. O início é caracterizado por dispnéia abrupta grave, cianose e choque hipotensivo, seguido de convulsões e coma. A causa de base é a infusão de líquido amniótico ou tecido fetal na circulação materna via um rasgo nas membranas placentárias ou ruptura das veias uterinas.

INFARTO Um infarto é uma área de necrose isquêmica causada pela oclusão do suprimento arterial ou da drenagem venosa num tecido particular. Raramente é causado por obstrução da drenagem venosa, em geral em órgão sem canais de desvio, como por exemplo, ovários e testículos. As obstruções vasculares apresentam as seguintes características: Na maioria dos casos têm origem trombótica ou embólica; Raramente são provocados por tumores expansíveis, espasmo, aprisionamento de uma víscera em um saco herniário, torção de uma víscera móvel, compressão das veias de paredes delgadas, etc. Nem todas as oclusões vasculares levam a infarto. Os fatores que modificam o resultado incluem: Estado geral do sangue e do sistema cardiovascular (anemia e ICC aumentam a probabilidade); Padrão anatômico do suprimento vascular (Ex: o polígono de Willis diminui a probabilidade de infartos) Velocidade do desenvolvimento de oclusão; Vulnerabilidade do tecido à isquemia: os neurônios e as células miocárdicas e epiteliais dos túbulos proximais dos rins são especialmente sensíveis à isquemia (hipóxia). Os infartos são classificados como hemorrágicos ou anêmicos, e também sépticos ou moles. Os infartos hemorrágicos ocorrem com oclusão venosa e nos tecidos que são frouxos ou que apresentam circulação dupla ou anastomótica. Os infartos brancos ou pálidos ocorrem nos órgãos sólidos com artérias terminais. CHOQUE O choque (colapso vascular) consiste em um sério distúrbio hemodinâmico e metabólico devido a uma hipoperfusão disseminada das células e tecidos devido ao volume sanguíneo circulante inadequado. Este fato gera uma incapacidade do sistema circulatório de manter aporte sanguíneo adequado a microcirculação devido à diminuição da perfusão de nutrientes aos órgãos vitais, depuração inadequada de metabólitos e um desvio hipóxico proveniente do metabolismo aeróbico para anaeróbico, às vezes resultando em acidose láctica. As causas do choque estão relacionadas a uma queda do volume sanguíneo circulante efetivo por conta de uma propulsão cardiopulmonar inadequada (problemas em nível do pulmão e coração) ou uma grande vasodilatação periférica (o que pode fazer com que os órgãos não sejam bem perfundidos). O choque pode ser agrupado em cinco grandes categorias: choque cardiogênico, hipovolêmico, anafilático, neurogênico e séptico. TIPOS DE CHOQUE • Choque cardiogênico: resulta da falência da bomba miocárdica. Isso pode ser causado por dano miocárdico intrínseco (infarto), arritmias ventriculares, compressão extrínseca (tamponamento cardíaco), obstrução ao

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fluxo externo (embolia pulmonar), rupturas ventriculares, miocardites, etc. Em suma, qualquer afecção que previna o enchimento cardíaco direito ou esquerdo (embolia pulmonar, tamponamento cardíaco e mixoma atrial) pode causar uma dificuldade de expulsão do sangue do coração em direção aos demais órgãos. •

Choque hipovolêmico: é um fenômeno secundário à perda do volume sanguíneo ou plasmático. Isso pode ser causado por hemorragia, perda líquida por queimaduras graves, trauma, diarréria, vômitos, formação excessiva de urina, transpiração excessiva.

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Choque anafilático: decorre de uma reação de hipersensibilidade do tipo 1 a injeção de drogas ou soros, picadas de insetos, ingestão de alimentos. Indivíduos previamente sensibilizados com anticorpos do tipo IgE, ao manter um novo contato com aquele mesmo antígeno que o sensibilizara previamente, apresentam a formação de complexos antígeno-anticorpos. Estes complexos se aderem à membrana plasmática dos mastócitos, que passam a liberar mediadores químicos como a histamina, a heparina, fator quimioático para neutrófilos, etc. Estes mediadores desencadeiam então uma vasodilatação sistêmica, aumento da permeabilidade vascular e edema generalizado, o que culmina em um hipotensão grave e falência da circulação periférica, caracterizando o estado de choque. Os sintomas respiratórios ocorrem devido a espasmos da musculatura bronquial e edema das mucosas brônquicas e glótica. É comum também o desenvolvimento de prurido generalizado devido à ação irritativa da histamina sobre as terminações nervosas.

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Choque neurogênico: é decorrente do comprometimento do controle neural do tônus vasomotor provocando vasodilatação generalizada. É causada por lesão aguda do cérebro ou da medula espinhal e por acidente anestésico.

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Choque séptico: é a causa mais comum de morte na UTI. O choque séptico é consequência da resposta do sistema imunológico do hospedeiro à agentes infecciosos. A maioria dos casos (70%) é provocada por bacilos gram-negativos produtores de endotoxinas (daí o termo choque endotóxico). As endotoxinas são lipopolissacarídios (LPSs) da parede bacteriana que são liberados quando as paredes celulares são degradadas como ocorre durante uma resposta inflamatória. Esta LPS, ao cair na corrente sanguínea, une-se a uma proteína circulante e torna-se capaz de se ligar a um receptor de superfície celular dos monócitos e macrófagos (CD14). Esta reação desencadeia a liberação de uma grande variedade de citocinas como a IL-1 e o TNF que geram e propagam o estado patológico. Este induz a produção de proteínas coagulantes, óxido nítrico (hipotensão), aumento da expressão das moléculas de adesão para neutrófilos pelas células endoteliais (o que gera focos inflamatórios), efeito tóxico direto sobre o endotélio e a ativação da via extrínseca da coagulação (com a tendência de formação de tromboembolismos). Deste modo, as extremidades e órgãos periféricos não vão ser bem perfundidos (principalmente os pulmões e o fígado). Todos estes fatores causam, portanto: Vasodilatação sistêmica (hipotensão) Contratilidade miocárdica diminuída Lesão e ativação endotelial, causando adesão leucocitária e dano capilar alveolar pulmonar Ativação do sistema de coagulação, culminando em coagulação intravascular disseminada (ver OBS³). Os resultados clínicos da liberação destes mediadores são: Tríade de hipotensão (devido à liberação de óxido nítrico), coagulação intravascular disseminada (devido à ativação de proteínas coagulantes por TNF) e distúrbios metabólicos (por diminuição da perfusão); Lesões endoteliais devido à ação danosa do TNF (que induz à apoptose) o que também favorece à trombose; Hipotensão devido à vasodilatação sistêmica com queda da pressão arterial Redução da contratilidade miocárdica devido à diminuição da pressão de perfusão com lesão das células miocárdicas e consequente diminuição do débito e perfusão tissular; Lesão endotelial pode ocorrer devido a ativação dos neutrófilos antes deles saírem dos vasos o que associado a uma maior aderência endotelial pode resultar em lesão difusa dos capilares alveolares (síndrome da angústia respiratória do adulto por edema pulmonar). O fígado também é suscetível a lesão pelos neutrófilos, podendo ocorrer falta da gliconeogênese com insuficiência na capacidade de manter os níveis normais de glicose; A ativação do sistema de coagulação, o que gera a CID (devido a uma maior expressão de proteínas de coagulação, lesões endoteliais e ativação da via extrínseca da coagulação). Muitos órgãos passam a apresentar inflamações e trombose intravascular, podendo ocorrer falência de múltiplos órgãos.

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ESTÁGIOS DO CHOQUE O choque é uma disfunção que, se não corrigida, leva à morte. A menos que o insulto seja maciço e rapidamente letal, o choque tende a desenvolver-se através de três fases gerais: Uma fase não-progressiva inicial durante a qual os mecanismos compensatórios reflexos são ativados e a perfusão dos órgãos vitais é mantida. Uma variedade de mecanismos neuro-humorias ajuda a manter o débito cardíaco e a pressão sanguínea nesta fase: reflexos barorreceptores, liberação de catecolaminas, ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona, liberação hormonal diurética e estimulação simpática generalizada. O efeito final é taquicardia, vasoconstricção periférica e conservação renal de líquido. Um estágio progressivo, caracterizado por hipoperfusão tecidual e início da piora circulatória e desequilíbrios metabólicos, incluindo acidose. Neste cenário de hipóxia, a respiração aeróbia intracelular é substituída pela glicólise anaeróbia com produção excessiva de ácido láctico. A acidose láctica metabólica diminui o pH tecidual e torna menos intensa a resposta vasomotora, as arteríolas dilatam-se e o sangue começa a acumular-se na microcirculação. Este acúmulo expõe as células endoteliais ao desenvolvimento de lesão anóxica com CID subsequente. Um estágio irreversível, que se estabelece após o corpo ter causado a si próprio lesão celular e tecidual tão grave que mesmo se os defeitos hemodinâmicos fossem corrigidos, a sobrevivência não seria possível. A lesão celular disseminada é refletida na fuga enzimática lisossomal, com agravamento adicional do estado do choque. Neste ponto, o paciente tem uma interrupção renal completa devido à necrose tubular aguda e, apesar das medidas médicas heróicas, a piora clínica quase que inevitalmente culmina em morte.

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PATOLOGIA DOENÇAS INFECCIOSAS (Professor Raimundo Sales) As doenças infecciosas matam mais de 10 milhões de pessoas por ano nos países em desenvolvimento, onde a maior parte das crianças morre por infecções respiratórias e diarréias provocadas por vírus e bactérias comuns. Os postulados de Koch, assim como esse capítulo, ligam um microrganismo específico a uma patologia específica e suas manifestações clínicas. Em medicina, uma doença infecciosa ou doença transmissível é qualquer doença causada por um agente biológico (por exemplo: vírus, bactéria ou parasita), em contraste com causa física (por exemplo: queimadura ou intoxicação química). TRANSMISSÃO E DISSEMINAÇÃO DOS MICRÓBIOS Por muitas vezes, a via de entrada pra microrganismos é a própria superfície epitelial ou mucosas, que são barreiras da defesa imunológica inata. Os micróbios podem entrar no hospedeiro por inalação, ingestão, transmissão sexual, picadas de insetos ou animais. Estes apresentam propriedades quimiotáxicas que fazem com que os agentes patogênicos tenham afinidade pelo seu sítio de ação. Em geral, as infecções dos tratos respiratório, gastrointestinal ou genitourinário ocorrem em pessoas saudáveis e são causadas por microrganismos relativamente virulentos que são capazes de lesionar ou penetrar barreiras epiteliais intactas. As principais barreiras biológicas são: • Pele: o ressecamento constante e a descamação do epitélio queratinizado impermeável serve como barreira, além da competição com as bactérias comensais. • Trato gastrointestinal (TGI): a maioria dos patógenos gastrointestinais são transmitidos pela alimentação ou por bebidas contaminadas com material fecal. As principais barreiras deste sistema são: acidez gástrica, camada mucosa viscosa que reveste o intestino, as enzimas pancreáticas líticas e dos detergentes biliares, os anticorpos IgA secretados e a competição com as bactérias comensais no colo. • Trato respiratório: as principais barreiras são os envoltórios mucociliares nas vias aéreas superiores e macrófagos e neutrófilos dentro dos alvéolos. Os microrganismos são contidos pelo muco secretado pelas células caliciformes e são transportados então pela ação ciliar de volta à garganta, onde são engolidos ou depurados. O dano à defesa mucociliar resulta de ataques repetidos por tabagistas e pacientes com fibrose cística, enquanto a lesão aguda ocorre em pacientes intubados e naqueles que aspiram acido gástrico. • Trato urogenital: o trato urogenital é quase sempre invadido do exterior via uretra. O fluxo (do jato urinário) através do trato urinário várias vezes ao dia e a acidez secundária à hiperinfecção com lactobacilos são meios de prevenção a infecções. Alguns microrganismos proliferam-se no local da infecção, ainda que outros penetrem na barreira epitelial e se propaguem em outros locais via vasos linfáticos, sangue ou nervos. A propagação microbiana segue, inicialmente, o plano tecidual de menor resistência e a anatomia linfática regional e vascular. No sangue, os microrganismos podem ser transportados livremente ou dentro de células hospedeiras. As manifestações de doença infecciosa podem surgir em locais distantes daqueles em que os micróbios entram. Os agentes infecciosos, para causar doenças, lesionam diretamente os tecidos ao penetrar nas células, liberam toxinas ou comprometem os vasos sanguíneos. Os micróbios também induzem respostas celulares que provocam lesão tecidual adicional, incluindo supuração, cicatrização e reações de hipersensibilidade. Os agentes infecciosos estabelecem a infecção e lesionam os tecidos de três maneiras: (1) eles podem contatar ou entrar nas células hospedeiras e causar diretamente a morte da célula; (2) podem liberar toxinas que destroem as células à

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distância ou danificar vasos sanguíneos, causando morte isquêmica; (3) podem induzir as respostas celulares do hospedeiro que, mesmo direcionadas contra o invasor, causam dano tecidual adicional. • Mecanismo da lesão viral: os vírus podem danificar diretamente as células hospedeiras entrando nelas e replicando-se à custa do hospedeiro. A predileção dos vírus em infectar certas células e não outras é denominado tropismo tecidual e é determinada por vários fatores, incluindo: receptores da célula hospedeira aos vírus; fatores de transcrição celular que reconhecem o intensificador viral; barreiras anatômicas; temperatura local, pH e defesas do hospedeiro. Os vírus matam as células do hospedeiro por inibir o DNA, o RNA ou a síntese protéica da célula-hospedeira, por lesionar a membrana plasmática, por lisar as células e por induzir uma resposta imunológica do hospedeiro às células infectadas pelo vírus. • Mecanismos da lesão bacteriana: o dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro depende da habilidade da bactéria em se aderir às células hospedeiras, invadir células e tecidos, e liberar toxinas. As adesinas bacterianas incluem os pêlos filamentosos e hemaglutininas, que determinam quais células do hospedeiro serão atacadas. As bactérias podem se reproduzir dentro dos fagolisossomas ou do citosol.

CATEGORIAS DE AGENTES INFECCIOSOS VÍRUS Constituem organismos intracelulares obrigatórios; Contém DNA ou RNA dentro de um capsídeo ou revestimento protéico ou esférico, o qual pode ser circundando por uma dupla camada lipídica (envelope); Causa doença aguda (Ex: resfriados, gripes), latência por período prolongado e reativação a longo prazo (Ex: herpesvírus) ou doença crônica (Ex: HBV e HIV). BACTERIÓFAGOS E PLASMÍDEOS São elementos genéticos móveis que codificam fatores de virulência bacteriana (Ex: adesinas, toxinas ou resistência ao antibiótico). BACTÉRIAS Carecem de núcleos, porém apresentam paredes celulares rígidas, contendo duas camadas duplas de fosfolipídios (espécies Gram-negativas) ou uma única dupla camada (bactérias Gram-positivas). São as principais causas de doença infecciosa severa; Crescem no meio extracelular (Ex: Pneumococcus) ou intracelular (Ex: Mycobacterium tuberculosis) CLAMÍDIA, RICKETISA E MICOPLASMA São similares às bactérias, porém carecem de certas estruturas (uma parede celular-micoplasma) ou capacidades metabólicas; As clamídias provocam infecções geniturinárias, conjuntivite e infecções respiratórias dos neonatos. As Ricketsias são transmitidas por insetos, inclusive piolhos, carrapatos e ácaros. Os microplasmas ligam-se à superfície das células epiteliais e provocam pneumonia atípica ou uretrite não-gonocócica. FUNGOS Apresentam paredes celulares espessas, contento ergosterol, e crescem em seres humanos como tubos delgados e brotamento de células leveduriformes; Podem produzir em indivíduos saudáveis infecções superficiais, abcessos ou granulomas; em indivíduos imunocomprometidos, geram infecções sistêmicas caracterizadas por necrose tecidual, hemorragia e oclusão vascular. Em pacientes com AIDS, o organismo oportunista Pneumocystis carinii provoca uma pneumonia letal. PROTOZOÁRIOS São células únicas com um núcleo, uma membrana plasmática flexível e organelas citoplasmáticas complexas O Trichomonas vaginalis é transmitido por via sexual. HELMINTOS São organismos multicelulares altamente diferenciados com ciclos de vida complexos Provocam doença em proporção ao número dos organismos infectantes ECTOPARASITAS São artrópodes (Ex: piolho e carrapatos) que se fixam e vivem sobre a pele e podem ser vetores para outros patógenos.

INFECÇÕES VIRAIS Para danificar as células do hospedeiro, os vírus necessitam ser reconhecidos por receptores das células hospedeiras. Os vírus possuem proteínas específicas na superfície celular que se ligam às proteínas particulares da

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superfície da célula hospedeira (Ex: a proteína gp120 do HIV liga-se ao CD4 nas células T). Vale ressaltar que a primeira célula que chega a um foco de infecção viral não é o neutrófilo, mas sim, o linfócito. Uma vez que os vírus estejam dentro das células hospedeiras, eles podem destruí-las ou causar dano tecidual de várias maneiras: Realizar uma fase epissomal, ou seja, utilizar do próprio citoplasma do hospedeiro para replicar sem ser necessário imprimir seu genoma. Entretanto, os vírus podem, por meio de uma transcriptase reversa, imprimir seu genoma e tomar o controle da maquinaria genética de uma célula; Inibindo a síntese de DNA, RNA ou de proteínas da célula hospedeira; Danificar diretamente a integridade da membrana plasmática da célula hospedeira; Causar a lise das células hospedeiras como faz o vírus influenza com as células epiteliais respiratórias e o vírus da poliomielite e da raiva com os neurônios; Manipular e induzir a morte programada das células (apoptose); Induzir a ativação do sistema imune, em que os macrófagos podem atacar as células infectadas por vírus. Estas células passam a apresentar proteínas (via MHC de classe I) que foram sintetizadas pelo genoma viral; Podem danificar as células envolvidas na defesa antimicrobiana do hospedeiro, gerando infecções secundárias; Destruição viral de um tipo de célula que pode causar a morte de outras células que dependem delas; Alguns vírus podem causar a proliferação e transformação celulares resultando em cânceres. INFECÇÕES POR CITOMEGALOVÍRUS São infecções latentes crônicas (infecções por herpesvírus) de grande importância clínica. O citomaglovírus (CMV), um herpesvírus do grupo-β, pode produzir uma grande variedade de doenças, dependendo da idade do hospedeiro e, mais importante, da condição imune deste. O principal envelope glicoprotéico do CMV liga-se ao receptor de crescimento epidérmico do hospedeiro e passa a causar uma infecção do tipo mononuclear ou assintomática em indivíduos saudáveis, mas causa infecções sistêmicas devastadoras em neonatos e pacientes imunocomprometidos. Em cortes histológicos, não é possível observar o vírus dentro da célula, mas sim, os seus efeitos citopáticos na mesma. O que aparece é a visualização de inclusões mal definidas citoplasmáticas e nucleares, deixando a célula com um aspecto de olho de coruja devido a formação de uma grande esfera basofílica circundada por um halo claro. Pode atingir o epitélio, o endotélio, os pneumócitos e células do TGI. O CMV disseminado causa necrose focal com inflamação mínica em qualquer órgão. Pode ocorrer infecções congênitas, em que o vírus é adquirido da mãe com infecção primária (que não tem imunoglobulinas protetoras), desenvolvendo a doença da inclusão citomegálica (DIC). A DIC se parece com eritroblastose fetal. Os lactantes afetados podem sofrer retardo do crescimento intra-uterino, ser profundamente doentes e manifestar icterícia, hepatoesplenomegalia, anemia e encefalite. A manifestação clínica mais comum da infecção pelo CMV em hospedeiros imunocompetentes além do período neonatal é uma doença infecciosa do tipo mononucleose, com febre, linfocitose atípica, linfadenopatia, e hepatomegalia acompanhada por resultados de testes anormais da função hepática. Em indivíduos imunocomprometidos (pacientes beneficiários de transplantes de órgãos sólidos ou de medula óssea e pacientes com AIDS) apresentam uma séria disseminação do CMV, pondo em risco a sua vida por afetar principalmente os pulmões (pneumonite), TGI (colite) e retina (retinite). O sistema nervoso central é geralmente poupado. Na infecção pulmonar, um infiltrado mononuclear intersticial com focos de necrose se desenvolve acompanhado por células aumentadas típicas com inclusões. VÍRUS DO HERPES SIMPLES O HSV-1 (acomete o hemicorpo superior) e o HSV-2 (acomete principalmente o hemicorpo inferior) difere sorologicamente, porém são geneticamente similares e causam um conjunto similar de infecções primárias e recorrentes. São vírus grandes, com duplo filamento de DNA, circundados por um envelope, os quais são neurotrópicos e provocam o herpes simples (HSV-1), o herpes genital (HSV-2), cegueira corneal e encefalite (raramente). Nas infecções primárias, o HSV-1 e HSV-2 replicam-se e provocam lesões vesiculares na epiderme da pele e das mucosas. Nas infecções secundárias, os herpesvírus, que permanecem latentes nos neurônios, espalham-se, a partir dos gânglios regionais, para pele e membranas mucosas. A gengivoestomatite, geralmente encontrada em crianças, é causada pelo HSV-1. Trata-se de uma erupção vesicular que se estende da língua à retrofaringe e causa linfadenopatia cervical. O herpes genital é causado geralmente pelo HSV-2, sendo caracterizado pela formação de vesículas nas membranas da mucosa genital, bem como na genitália externa que são rapidamente convertidas em ulcerações superficiais, cercadas por um infiltrado inflamatório. As lesões por herpesvírus mostram grandes inclusões intranucleares portadoras do vírus, róseas ou purpúreas, com a produção de sincícios multinucleados, os quais são diagnosticados em esfregaços do líquido oriundo de vesículas intraepiteliais (preparações de Tzanck).

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VÍRUS VARICELA-ZOSTER Duas condições (varicela e herpes-zóster) são causadas pelo vírus varicela-zóster (VVZ). A infecção aguda com VVZ causa varicela (catapora); reativação do VVZ causa herpes-zóster. Varicela e herpes-zoster nada mais são que manifestações clínicas diferentes de uma mesma doença. Como o HSV, o VVZ infecta membranas mucosas, pele e neurônios e causa uma infecção primária auto-limitada em indivíduos imunocompetentes. Ao contrário da HSV, o VVZ é transmitido de forma epidérmica por aerossóis, dissemina-se hematogenicamente e causa lesões cutâneas vesiculares disseminadas. O VVZ infecta os neurônios e/ou células satélites em torno dos neurônios no gânglio da raiz nervosa dorsal sensitiva (por isso a razão de tanta dor, que é tratada com vitamina B1 que é antineurítica) e a infecção pode retornar muitos anos depois causando o herpes-zoster. A recorrência localizada do VVZ é mais frequente e dolorosa nos dermátomos inervados pelo gânglio do trigêmeo. O enxantema da varíola ocorre aproximadamente duas semanas após a infecção respiratória. Cada lesão avança rapidamente de uma mácula para uma vesícula, eu se parece com uma gota de orvalho numa pétala de rosa. No exame histológico, as vesículas da varíola contêm inclusões intranucleares nas células epiteliais como aquelas do HSV-1. Após poucos dias, a maioria das vesículas da varíola se rompe, descama e cura-se por regeneração, deixando cicatrizes. O herpes-zóster ocorre quando os VVZ que permaneceram por um longo período em latência no gânglio da raiz dorsal após uma infecção prévia de varicela são reativados e infectam nervos sensitivos que carregam o vírus para um ou dois dermátomos correspondentes. Ocorre dor especialmente forte quando os nervos trigêmio e facial são acometidos, causando paralisia facial (síndrome de Ramsay Hunt). Nos gânglios sensitivos, há um infiltrado predominantemente mononuclear, denso, com inclusões herpéticas mononucleares dentro dos neurônios e suas células de sustentação. VÍRUS DA HEPATITE A A hepatite A é uma doença aguda do fígado causada pelo vírus da Hepatite A (HAV Familia: Picornaviridae; Gênero: Hepatovírus), geralmente de curso benigno. O vírus da Hepatite A é de RNA unicatenar (simples) positivo (é usado diretamente como mRNA na síntese proteica). Tem capsídeo icosaédrico, mas não possui envelope. O vírus é muito resistente a condições externas adversas (sobrevivendo em temperaturas relativamente altas, o como a 60 C por 30min). A transmissão se dá por via oral-fecal, uma vez que o vírus não se encontra nas secreções naturais do corpo, sendo mais freqüente em crianças e adolescentes. É transmitido, por exemplo, por meio de alimentos contaminados ou água (do mar ou de piscinas, por exemplo). O período de incubação dura cerca de um mês (2 a 4 semanas). No intestino infecta os enterócitos da mucosa onde se multiplica. Daí dissemina-se pelo sangue, e depois infecta principalmente as células para as quais mostra a preferência, os hepatócitos do fígado (causando icterícia). Este tropismo é devido à abundância nessas células dos receptores membranares a que o vírus se liga durante a invasão. Os vírions produzidos são secretados nos canais biliares e daí migra para o duodeno, sendo expelidos nas fezes. Os sintomas são tantos devidos aos danos do vírus como à reação destrutiva para as células infectadas pelo sistema imunitário. No sangue, ocorre a produção de IgM e IgG anti-HAV, garantindo uma imunidade permanente ao indivíduo. Mais da metade dos doentes poderão ser assimtomáticos, particularmente crianças. Surgem geralmente de forma abrupta febre, dor abdominal, náuseas, alguma diarréia que se mantém durante cerca de um mês. Mais de metade dos doentes desenvolve icterícia. Em 99,9% dos casos segue-se a recuperação e cura sem problemas. Em 0,1% dos casos, o HVA pode gerar uma hepatite fulminante por insuficiência hepática aguda, diferentemente da hepatite B e C, que geram quadros mais complexos. A hepatite A, por se tratar de uma doença benigna, não provoca, portanto, uma fase crônica, sem cursar para uma fase de portador, cirrose ou hepatocarcinoma (cancro do fígado). VÍRUS DA HEPATITE B O vírus da hepatite B (HBV), o agente etiológico da “hepatite sérica”, é uma causa significante de doença hepática aguda e crônica em todo o mundo. É uma doença infecciosa frequentemente crónica causada pelo vírus da Hepatite B (HBV Família: Hepadnaviridae; Gênero: Orthohepadnavirus), um vírus de DNA, mais complexo, com um período de incubação que pode chegar a 6 meses. A transmissão pode se dar por via parenteral (agulhas infectadas e transfusão sanguíena), perinatal (transmissão vertical, que geralmente forma portadores assintomáticos) e sexual. Diferentemente do HAV, está presente nas secreções corpóreas. A hepatite B apresenta uma fase aguda (de forma fulminante em 1% dos casos) mas que pode regridir; e pode progredir ainda para uma fase crônica (em uma pequena porcentagem), com cirrose hepática ou hepatocarcinoma. O vírus da hepatite D é um vírus defeituoso (não tem a capacidade de formar cápsulas e antígenos de superfície) que só ataca células já infectadas pelo HBV piorando o prognóstico dos doentes com hepatite B crônica. Isso acontece porque o HDV necessita de um antígeno de superfície gerado por infecções do HBV. Quando os dois vírus são contraídos simultaneamente por um mesmo indivíduo, desenvolve-se coinfecção, sendo um pouco mais grave. A superinfecção acontece naqueles casos em que a criança, portadora assintomática do vírus B, contraiu o vírus D, passando a apresentar um prognóstico mais reservado e mais grave que a coinfecção. A hepatite B pode, portanto, se manifestar clinicamente das seguintes maneiras:

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Infecção assintomática; Infecção aguda que pode regredir totalmente; Raramente, desenvolver uma hepatite aguda fulminante; Estado de portador assintomático (geralmente, acontece quando a via de transmissão foi vertical); Hepatite crônica sem evolução; Hepatite crônica com evolução para cirrose ou para hepatocarcinoma; Desenvolvimento da hepatite D.

VÍRUS DA HEPATITE C A hepatite C é uma doença viral do fígado causada pelo vírus da hepatite C (HCV Família: Flaviviridae; Gênero: Hepacivirus). A hepatite C pode ser considerada a mais temida e perigosa de todas as hepatites virais, devido à inexistência de vacina e limitações do tratamento, e a sua alta tendência para a cronicidade que complica eventualmente em cirrose hepática mortal. É uma das causas mais frequêntes de cirrose hepática de etiologia desconhecida. O vírus da hepatite C é um RNA-vírus flavivirus, um dos poucos dessa família (que inclui os vírus da dengue, febre amarela e Nilo ocidental) que não é transmitido por artrópodes. A transmissão deste vírus é feita por via o parentérica (por transfusão sanguínea). Ele é capaz de sobreviver em temperaturas de 100 C por 2 minutos. Em 85% dos casos, incluindo quase todas as crianças, a hepatite inicial pode ser assintomática ou leve. O sistema imunitário não responde eficazmente ao vírus, e o resultado é cronicidade em 80% dos casos. Destes, 40% progridem rapidamente para cirrose e morte; 25% progridem lentamente com cirrose e morte ao fim de 10 anos; e outros 35% após 20 anos. O cancro do fígado surge em mais 5% após 30 anos. Os restantes tornam-se portadores a longo prazo, infecciosos. A incidência de hepatite C pôde ser reduzida pelo rastreamento adequado de doadores de sangue nas últimas décadas. Hoje, apenas 5% dos novos casos são adquiridos dessa forma. A melhor forma de prevenção reside no combate ao uso de drogas endovenosas. Há evidências de que o tratamento da hepatite C reduz o risco de surgimento do hepatocarcinoma. PAPILOMAVÍRUS HUMANO (HPV) Os vírus do papiloma humano (HPV) são vírus de DNA não-envelopados membros da família papovavírus. Alguns HPV causam papilomas (verrugas), tumores benignos de células escamosas sobre a pele, enquanto outros tipos de HPV estão associados a verrugas que podem evoluir para malignidades, particularmente, carcinoma de células escamosas do cérvix. Em resumo, os subtipos HPV1, HPV2 e HPV4 produzem verrugas vulgares; determinados subtipos produzem condilomas aculminados genitais e perineais. Estes grupos de lesões elementares da pele produzidas pelo HPV são genericamente chamadas de papilomas, neoplasias benignas. Os subtipos HPV16, HPV18 e HPV31 apresentam uma capacidade carcinogênica elevada, com a tendência de desenvolver câncer de colo do útero, de penis e de vagina. Em cortes histológicos, as mucosas acometidas por HPV apresentam células claras características com núcleos enrrugados semelhantes à uvapassa, sendo encontradas, geralmente, binucleações. Estas lesões consistem de alterações citoarquiteturais compatíveis com lesão HPV induzida. Nas camadas espinhosas superiores do epitélio, o HPV leva a uma vacuolização perinuclear característica nas células epiteliais (coilocitose) formando o próprio halo claro em torno do núcleo enrugado. VÍRUS INFLUENZA E PARA-INFLUENZA São vírus que acometem o trato respiratório. O vírus influenza é o agente etiológico da gripe, enquanto que o para-influenza causa a laringotraqueobronquite. Esta afecção é caracterizada por um edema na traquéia que causa uma estenose na mesma, fazendo com que a tosse da criança se assemelhe a um latido, daí a denominaçãode crup para esta patologia. O vírus influenza é, portanto, o causador da gripe. A sintomatologia clássica da doença engloba febre, dores musculares, tosse, dor de cabeça, irritação na garganta e secreções nasais. Os vírus se multiplicam no epitélio ciliado das vias respiratórias superiores e inferiores, causando necrose celular e irritação. 1

OBS : O Haemophilus influenzaa é uma bactéria resistente a penicilina casadora de meningite em crianças.

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VÍRUS EPSTEIN-BARR O EBV causa mononucleose infecciosa, uma disfunção linfoproliferativa autolimitada, benigna, associada ao desenvolvimento de leucopatia pilosa e um número de neoplasma, especialmente a maioria de certos linfomas e carcinomas nasofaríngeo. O EBV é transmitido por contato humano íntimo, frequentemente por meio da saliva duranta o beijo. A glicoproteína do envelope do EBV liga-se à CD21 (CR2), receptor do componente C3d do complemento, presente nas células B. A infecção viral começa nos tecidos linfóides da nasofaringe e orofaringe, particularmente as tonsilas. Devido a sua capacidade de infectar células epiteliais, pode alcançar os tecidos linfóides da submucosa. Os sintomas da mononucleose infecciosa (febre, linfadenopatia generalizada, esplenomegalia, dor de garganta e presença de linfócitos T ativados atípicos no sangue) aparecem sob a iniciação da resposta imune do hospedeiro. A imunidade celular mediada pelas células T citotóxica CD8+ e células NK (natural killers) é o componente mais importante desta resposta.

INFECÇÕES BACTERIANAS O dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro (virulência bacteriana) depende da habilidade da bactéria em se aderir às células hospedeiras, invadir células e tecidos, ou liberar toxinas. As adesinas bacterianas são moléculas de superfície que se ligam às células hospedeiras. Diferentemente dos vírus que infectam uma grande variedade de células hospedeiras, as bactérias intracelulares facultativas infectam tanto as células epiteliais, macrófagos ou ambos. Para tal invasão intracelular, as bactérias fazem uso de um grande número de mecanismos. Qualquer substância bacteriana que contribui para uma doença pode ser considerada uma toxina. As toxinas são classificadas como endotoxinas, que são componentes da célula bacteriana, e exotoxinas, que são proteínas secretadas pela bactéria. Deve-se lembrar que o achado patológico causado por bactérias piogênicas é um processo inflamatório agudo com exsudato purulento. INFECÇÕES ESTAFILOCÓCICAS Os organismos Staphylococcus aureus são piogênicos, imóveis, cocos Gram-positivos que formam agrupamentos em cachos de uva. Essas bactérias causam uma grande série de lesões cutâneas (bolhas, cabúnculos, impetigo, tersol, furúnculo, síndrome da pele escaldada) e também causam osteomielites, síndrome do choque tóxico, tampões, pneumonias, endocardite e envenenamento alimentar. O S. epidermidis, relacionada ao S. aureus, causa infecções oportunistas em pacientes cateterizados, pacientes com valvas cardíacas protéticas e viciados em drogas. O S. saprophyticus é uma causa comum de infecções do trato urinário em mulheres jovens. O S. aureus e outros virulentos possuem uma variedade de fatores de virulência: proteínas de superfície celular envolvidas na aderência, enzimas secretadas que degradam proteínas, toxinas, etc. Os Staphylococcus são distinguidos por seu grande número de plasmídeos, que decodificam as proteínas envolvidas na resistência antibiótica e outros fatores de virulência. A lipase do S. aureus degrada os lipídios sobre a superfície da pele, e sua expressão está correlacionada à habilidade da bactéria em produzir abscessos cutâneos. As toxinas esfoliativas também produzidas pelo S. aureus são proteases serinas que dividem a pele pela clivagem da proteína desmogleína 1, que é parte dos desmossomos que sustentam as células epidérmicas estritamente juntas. A esfoliação pode ocorrer no local da infecção cutânea estafilocócica (impetigo bolhoso) ou ser disseminada (síndrome estafilocócica da pele escaldada). Os superantígenos produzidos pelo S. aureus causam envenenamento alimentar e, de mais interesse, a síndrome do choque tóxico (hipotensão, insuficiência renal, coagulopatia, doença hepática, desconforto respiratório, enxantema eritematoso generalizado e necrose de tecido mole no local da infecção). Se a lesão estiver localizada na pele, nos pulmões, nos ossos ou nas valvas cardíacas, o S. aureus causa inflamação piogênica distinta para a sua destruição local. Um furúnculo é uma inflamação supurativa focal da pele e de tecido subcutâneo, tanto isolada como múltipla ou recorrente nas manifestações sucessivas. Um carbúnculo está associado à supuração profunda que se propaga lateralmente sob a fáscia subcutânea profunda e então se esconde superficialmente, para sair por erupção em seios cutâneos múltiplos adjacentes. A síndrome estafilocócica da pele escaldada (doença de Ritter) é causada pela liberação de citotoxinas esfoliativas A e B. Trata-se de uma dermatite esfoliativa, semelhante a uma queimadura solar, que se propaga sobre todo o corpo e forma bolhas frágeis, que levam à perda parcial de toda a pele. INFECÇÕES ESTREPTOCÓCICAS Os estreptococos são cocos Gram-positivos obrigatoriamente anaeróbios ou anaeróbios facultativos que crescem em pares ou cadeias e causam uma miríade de infecções supurativas da pele (erisipela, impetigo bolhoso, escarlatina), da orofaringe, dos pulmões e das valvas cardíacas, amigdalites, síndromes pós-estreptocócicas, incluindo febre reumática, glomerulonefrite por imunocomplexo e eritema nodoso. As doenças estreptocócicas conhecidas como

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não-supurativas são: doença reumática e glomerulonefrites. Os Streptococcus pyogenes causam faringite, escarlatina, erisipelas, impetigo, febre reumática, síndrome do choque tóxico e glomerulonefrite. As diferentes espécies de Streptococcus produzem muitos fatores de virulência e toxinas. Muitos deles, incluindo o S. pyogenes e S. pneumoniae, têm cápsulas que resistem à fagocitose. As infecções estreptocócicas são caracterizadas por infiltrados neutrofílicos intersticiais difusos com destruição mínima dos tecidos do hospedeiro. As lesões cutâneas causadas por estreptococos (furúnculos, carbúnculos e impetigo) lembram aquelas dos estafilococos. As erisipelas são muito comuns em pessoas de meia-idade, sendo caracterizada pela rápida propagação da tumefação cutânea eritematosa, que pode iniciar na face ou, menos frequentemente, no tronco ou nas extremidades. O exantema tem uma margem serpiginosa, bem dermacada e nítida, lembrando asas de borboleta. A infiltração leucocitária é mais intensa em torno dos vasos e dos anexos da pele. OBS²: As lesões estreptocócicas podem ser purulentas (escarlatina, erisipela, impetigo bolhoso, amigdalite, etc) e nãopurulentas (doença reumática, glomerulonefrite aguda pós-estreptocócica, cardiopatias por doenças valvares, etc). As bactérias que causam as lesões purulentas, por apresentarem semelhanças a alguns antígenos do organismo, podem causar reação cruzada que culmina na forma não-purulenta dessas doenças. DIFTERIA A difteria é causada por um bastonete Gram-positivo delgado com extremidades baqueteadas, o Corynebacterium diphtheriae, que é transmitido de pessoa a pessoa através de aerossóis ou dispersos na pele. A apresentação da doença pode ser assintomática ou desenvolver uma variedade de sinais e sintomas: lesões cutâneas, síndromes que inclue a formação de uma membrana faríngea rígida e lesão mediada por toxinas ao coração. A liberação de endotoxinas causa necrose do epitélio acompanhada por um derrame de um denso exsudato fibrinossupurativo. A coagulação do exsudato na superfície necrótica ulcerada cria uma membrana superficial de coloração acinzentada e preta. A infiltração neutrófila nos tecidos subjacentes é intensa e é acompanhada por congestão vascular marcada, edema intersticial e exsudação de fibrina. Quando a membrana se separa do leito da nasofaringe, da orofaringe, da laringe ou da traquéia, pode ocorrer sangramento e asfixia. Importante são as lesões cardíacas que as toxinas liberadas pelo agente etiológico causam. ANTRAZ O Bacillus anthracis é uma bactéria grande, em forma de bastonete, cujos esporos podem ser moídos a um pó fino, tornando uma arma biológica potente. Existem três principais síndromes de antraz: cutâneo (pápula prurítica que evolui gradativamente a vesícula, culminando úlcera coberta com uma escara), inalatório (tosse, febre, dor torácica e mediastinite hemorragia) e gastrointestinal (diarréia e morte). As lesões por antraz em qualquer local são caracterizadas por necrose e inflamação exsudativa com infiltração de neutrófilos e macrófagos. A presença de bactérias extracelulares Gram-positivas de formação sequencial em cadeia devem sugerir o diagnóstico. COQUELUCHE A coqueluche, causada pelo cocobacilo Gram-positivo Bordetella pertussis, trata-se de uma doença altamente comunicável e aguda, caracterizada por paroximos de tosse violenta acompanhada por um estridor inspiratório alto. A B. pertussis coloniza a borda ciliada do epitélio brônquico e invade os macrófagos, causando, assim, laringotraqueobronquites que, em casos graves, evoluem em erosões da mucosa brônquica, hiperemia e exsudato mucopurulento abundante. Os sintomas revelam tosses paroxísticas seguindas de dispnéia, com inspiração profunda e angustiada. OBS³: A vacina tríplice viral combate o tétano, a difteria e a coqueluche, sendo de grande importância por diminuir notoriamente a prevalência de tais patologias. CANCRÓIDE (CANCRO MOLE) O cancróide é uma infecção ulcerativa aguda, transmitida sexualmente e causada pelo Haemophilus ducreyi. O cancro mole, diferentemente da sífilis, desenvolve lesões de aspecto amolecido, disseminadas, mais escavadas e dolorosas. Após 4 a 7 dias da inoculação, o paciente desenvolve uma pápula eritematosa macia envolvendo a genitália externa. Com o passar de vários dias, a superfície da lesão primária se deteriora para produzir uma úlcera irregular. Ao contrário do cancro primário da sífilis, a úlcera do cancróide não é endurecida e podem estar presentes lesões múltiplas. Em casos não tratados, os nódulos inflamados e aumentados podem deteriorar a pele sobrejacente para produzir úlceras crônicas drenantes.

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SÍFILIS (CANCRO DURO) A sífilis é uma doença infecciosa causada pelo micoplasma Treponema pallidum, uma espiroqueta microaerofílica. O intercurso sexual da sífilis é o modo comum de propagação. A transmissão placentária do T. Pallidum ocorre prontamente, e a doença ativa durante a gestação resulta em sífilis congênita. A sífilis gera lesões únicas e isoladas, indolores e que podem regredir, sendo denominadas genericamente de cancro duro, ou sífilis primária. A sífilis secundária é caracterizada pela presença de lesões com aspecto rosado. A sífilis terciária é um quadro mais raro e de difícil prognóstico. • Sífilis primária: ocorre aproximadamente 3 semanas após o contato, caracterizando-se por lesão (cancro) única firme, insensível, vermelha e localizada no local da invasão do treponema. O cancro é uma pápula avermelhada, firme e levemente elevada, que deteriora para criar uma úlcera superficial de base limpa. No exame histológico, os treponemas são visíveis na superfície da úlcera com corantes de prata ou por meio da imunofluorescência. • Sífilis secundária: ocorre geralmente 2 a 10 semanas após o cancro primario e se deve à disseminação e proliferação das espiroquetas dentro da pele e tecidos mucocutâneos. As lesões cutâneas, que ocorrem frequentemente nas palmas das mãos ou nas solas dos pés, podem ser maculopalmares, escamosas ou pustulares. • Sífilis terciária: é raro, porém ele ocorre em um terço dos pacientes sem tratamento. Apresenta três maifestações principais: sífilis cardiovascular (na forma de aortite sifilítica: dilatação gradativa da raiz e do arco aórtico, causando insuficiência valvar aórtica e aneurisma da aorta), neurossífilis (tabes dorsalis: destruição das divisões mediais das raízes posteriores dos nervos espinhais, acometendo fibras que formam os fascículos gracil e cuneiforme) e sífilis terciária supostamente benigna. Fortuitamente, o agente etiológico da sífils é sensível à penicilina, sendo facilmente combatido com benzetacil®. O problema é que apenas um pequeno e seleto grupo da população tem acesso à informação e aos medicamentos, e neste grupo, a doença é facilmente disseminada não só entre os parceiros, mas a transmissão vertical (forma congênita) ainda é muito importante. CLAMÍDIAS A Chlamydia trachomatis é uma pequena bactéria Gram-negativa que é um parasita obrigatoriamente intracelular. São bactérias mais rudimentares responsáveis por causar as infecções uretrais mais comuns nos EUA. Tais bactérias são agentes etiológicos das chamadas linfogranulomas genitais ou venéreos (mais conhecidos como mula), caracterizados por grandes bulbos (linfoadenomegalias) resultados de uma reação inflamatória causada pelas clamídias, que entraram previamente por uma lesão e atingiram os linfonodos via circulação linfática. Estes linfonodos, com o tempo, podem fistulisar e serem destruídos e substituídos por tecido fibrosado (cicatriz). Os vasos linfáticos que antes chegavam a este linfonodo extravasam, causando um linfedema característico (elefantíase genital). Os linfogranulomas genitais são mais comuns em mulheres e, em países desenvolvidos, nos homossexuais. As lesões do linfogranuloma venéreo contêm resposta inflamatória neutrofílica e granolomatosa mistas, com um número variável de inclusões de clamídias no citoplasma de células epiteliais ou células inflamatórias. O envolvimento do linfonodo é caracterizado por uma reação inflamatória granulomatosa associada a focos de formas irregulares de necrose e infiltração neutrofílica. Com o tempo, a reação inflamatória é dominada por infiltrados inflamatórios inespecíficos crônicos e fibrose extensiva. INFECÇÕES CLOSTRÍDEAS O gênero Clostridium alberga bacilos Gram-positivos que crescem em condições anaeróbicas e produzem esporos que estão presentes no solo. Três tipos de doença são causados pelo Clostridium: A gangrena gasosa, causada pelo C. perfrigens. Observa-se um edema marcado e necrose enzimática de células musculares envolvidas 1 a 3 dias após a lesão. Um exsudato líquido extensivo, que é desprovido de células inflamatórias, causa tumefação da região afetada e da pele sobrejacente. O tétano, causado pelo C. tetani, que libera uma neurotoxina potente, denominada tetanoespasmina, que causa contrações convulsivas nos músculos esqueléticos; O C. botulinum que cresce em alimentos enlatados inadequadamente esterilizados e libera uma neurotoxinas potente que bloqueia a ação sináptica da acetilcolina e causa uma paralisia grave dos músculos respiratórios e esqueléticos (botulismo). TUBERCULOSE O Mycobacterium tuberculosis, bastonete aeróbio Gram-positivo, é responsável pela maioria dos casos de tuberculose. Após o HIV, a tuberculose é a principal causa infecciosa de morte no mundo. A infecção com o M. tuberculosis leva tipicamente ao desenvolvimento de hipersensibilidade retardada aos antígenos do agente etiológico, que pode ser detectado pelo teste tuberculínico por meio da proteína purificada do M. tuberculosis (PPD). O achado

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patológico aqui, diferentemente das bactérias piogênicas, é um processo inflamatório crônico granulomatoso com necrose caseosa ao centro. As manifestações patológicas da tuberculose, como os granulomas caseificados e cavitação, são o resultado da hipersensibilidade que é parte e parcela da resposta imune do hospedeiro.. • Tuberculose primária: é a forma da doença que se desenvolve previamente numa pessoa não-exposta e, portanto, não sensibilizada. Começa quase sempre nos pulmões, atingindo o lobo superior dos mesmos, próximo à pleura. No centro do foco inflamatório, existe, quase sempre, necrose caseosa. Histologicamente, os locais de envolvimento ativo são marcados por uma reação inflamatória granulomatosa característica que forma os tubérculos caseificados e não-caseificados. • Tuberculose secundária: é um padrão da doença que surge no hospedeiro previamente sensibilizado. Pode se manifestar na forma pulmonar (localizada no ápice dos lobos superiores de ambos os pulmões) e localizada (pode ser assintomática ou apresentar sintomas sistêmicos: febre de baixo grau, transpiração noturna, hemoptise, dor pleurítica, etc).

INFECÇÕES FÚNGICAS As infecções fúngicas são denominadas micoses. Os fungos são organismos eucariontes. CANDIDÍASE Residindo normalmente na pele, na boca, no trato gastrointestinal e na vagina, o gênero Candida são microrganismos versáteis. Todavia, a C. albicans é a causa mais frequente de infecções fúngicas humanas. Essas infecções variam de lesões superficiais em pessoas saudáveis para infecções disseminadas em pacientes imunocomprometidos. Uma única cepa de Candida pode ser bem-sucedida como um comensal ou um patógeno. Por apresentar vários tipos morfológicos, pode chegar a exibir antigenicidade e virulência. A Candida produz um número de enzimas que contribuem à invasão que podem estar envolvidas na degradação das proteínas da matriz extracelulares. As candidíases mais comuns tomam a forma de uma infecção superficial nas superfícies das mucosas da cavidade oral (sapinhos). A esofagite por cândida é comumente vista nos pacientes com AIDS. A vaginite por cândida (colpites) é uma forma comum de infecção vaginal em mulheres, especialmente em diabéticas, grávidas, ou nas que fazem uso de pílulas contraceptivas orais. CRIPTOCOCOSE O Cryptococcus neoformans é uma levedura encapsulada que causa meningoencefalite em indivíduos normais, porém mais frequentemente se apresenta como uma infecção oportunista em pacientes com AIDS, leucemia, linfoma, lúpus eritematoso sistêmico, etc. É responsável por desenvolver uma das doenças conhecidas como micoses profundas, com difícil prognóstico. O principal achado é de fungos na meninge (a qual forma exsudato gelatinoso na meninge), sendo uma infecção oportunista, principalmente pós-pneumonia estreptocócica. O C. neoformans está presente no solo e nos excrementos de pássaros (especialmente dos pombos) e infecta pacientes quando inalados. A cápsula de polissacarídeo do C. neoformans é o principal fator de virulência, prevenindo a fagocitose dos criptococos por macrófagos alveolares. O diagnóstico é feito por punção e exame do líquor ou por coloração por PAS. Ao contrário da Candida, os criptococos têm leveduras, porém não pseudo-hifas ou formas hifais. Nos pacientes imunocompetentes ou naqueles com doença prolongada, os fungos induzem uma reação granulomatosa crônica composta de macrófagos, linfócitos e células gigantes do tipo corpo estranho. Os neutrófilos e a supuração também podem ocorrer, bem como raras arterites granulomatosas do polígono de Willis. Em pessoas gravemente imunocomprometidas, o C. neoformans pode disseminar-se amplamente para a pele, o fígado, baço, as adrenais e os ossos. Podem ainda causar lesões de meninges, resultando em materiais gelatinosos. ASPERGILOSE O Aspergillus é um mofo ubiquitinoso que causa alergias (pulmão do cervejeiro) em diferentes pessoas saudáveis e sinusite, pneumonia e fungemia em indivíduos imunocomprometidos. As espécies de Aspergillus são transmitidas pelo ar por conídios, e o pulmão é a principal porta de entrada. As cavidades respiratórias, geralmente, colonizadas por fungos, resultam de tuberculose preexistente, bronquiectasias, infartos anteriores ou abscessos. Os pacientes com aspergilomas têm, geralmente, hemoptise recorrente. As lesões pulmonares por aspergilose invasiva tomam a forma de pneumonia necrosante com focos acinzentados, circulares e bem-definidios com margens hemorragias, referidas com frequência como lesões em alvo.

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HISTOPLASMOSE Histoplasma é um gênero de fungos que causa uma doença chamada histoplasmose, doença que simula os sintomas da tuberculose. OBS4: Todas estas infecções fúngicas ganharam mais importância epidemiológica depois da disseminação da AIDS. Para realizar o diagnóstico laboratorial de tais infecções por fungos, faz-se uso de coloração ideal: PAS (Ácido Periódico de Shift), que realça em vermelho a cápsula do fungo; ou por meio da impregnação por prata. INFECÇÕES PARASITÁRIAS (PROTOZOÁRIOS) Os protozoários são organismos unicelulares e eucariontes. Os protozoários parasíticos são transmitidos por insetos ou pela rota fecal-oral e, em humanos, ocupam principalmente o sangue ou intestino. TRICOMONAS VAGINALIS O Trichomonas vaginalis é um parasita eucariota flagelado anaérobio facultativo. O T. vaginalis é o agente causador da tricomoníase: caracterizada por corrimentos de odor pútrido, vaginite e ardor. Muitas mulheres que são infectadas pelo T. vaginalis usualmente desenvolvem poucos sintomas. Quando os sintomas surgem, caracterizam-se principalmente como corrimento abundante juntamente com um prurido (coceira) vaginal. Em outros casos, a mulher pode apresentar um corrimento fluido com pouca cor e ainda um certo desconforto na micção. A maioria dos homens não apresentam sintomas, e, quando existe, consiste em uma irritação na ponta do pênis ou da uretra. É incomum, mas possível, o comprometimento mais extenso no sexo masculino. MALÁRIA A malária é causada pelo parasita intracelular Plasmodium. O P. falciparum, que causa a malária grave, e os três outros parasitas da malária que infectam os humanos (P; vivax, P. ovale e P. malariae) são transmitidos pelos mosquito-fêmea Anopheles. Quando o mosquito suga o sangue, os esporozóitos são liberados no sangue humano e, dentro de minutos, atacam e invadem as células hepáticas pela ligação ao receptor do hepatócito às proteínas séricas trombospondina e properdina. Os parasitas alcançam, então, eritrócitos, causando a lise dessas células liberando cada vez mais merozoítos na circulação. Os parasitas estão presentes dentro das hemácias e há atividade fagocitária aumentada dos macrófagos no baço. Na infecção crônica da malária, o baço torna-se cada vez mais fibrótico e frágil, com uma cápsula espessa e trabéculas fibrosas. O parênquima é cinza ou preto devido às células fagocitárias contento o pigmento hemozoína indistintamente birrefringente, marrom-escuro granular. Com a progressão da malária, o fígado torna-se cada vez mais aumentado e pigmentado. As células de Kupffer são densamente carregadas com pigmento malárico. FILARÍASE LINFÁTICA A filaríase linfática é transmitida por mosquitos e causada por dois nematóides estritamente relacionadas, Wuchereria brancofti e Brugia malayi, que são responsáveis por 90% e 10%, respectivamente, das 90 milhões de infecções por todo o mundo. Estes parasitas, quando alcançam a corrente linfática e ativam respostas imunes que, por meio de uma reação inflamatória, estimula a formação de granulomas em torno dos parasitas adultos. Este fato gera uma obstrução definitiva dos vasos linfáticos, causando estase na circulação linfática, com a formação de linfedema e elefantíase. A filaríase crônica é caracterizada por linfedema persistente do escroto, do pênis, da vulva, da perna ou do braço. Frequentemente há hidrocele e aumento de linfonodo. A pele elefantóide mostra dilatação dos linfáticos dermais com infiltrados linfocíticos disseminados e depósitos focais de colesterol; a epiderme está espessa e hiperceratosa.

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PATOLOGIA DEGENERAÇÕES CELULARES (Professor Ivan Rodrigues) Degenerações são danos celulares não-letais caracterizados por um acúmulo intracelular de quantidades anormais de várias substâncias, devido a uma alteração metabólica na célula. As substâncias acumuladas pertencem a três categorias: (1) um componente celular normal, tal como água, lipídios, proteínas e carboidratos; (2) uma substância anormal, exógena, como um mineral ou produtos de agentes infecciosos, ou endógena, como um produto de uma síntese anormal ou do metabolismo; e (3) um pigmento. Essas substâncias podem se acumular transitoriamente ou permanentemente no citoplasma ou no núcleo, podendo ser inócuas para as células, mas ocasionalmente são altamente tóxicas. Vários processos resultam em uma deposição intracelular anormal: 1. Uma substância endógena normal é produzida a um índice normal ou aumentado, mas a velocidade de seu metabolismo é inadequada para removê-la. Um exemplo desse tipo de processo é a alteração gordurosa que ocorre no fígado devido ao acúmulo intracelular de triglicerídeos. 2. Mutações genéticas em proteínas específicas geram um defeito no dobramento e excreção da mesma, resultando em seu acúmulo dentro do retículo endoplasmático rugoso, trazendo posterior prejuízo à célula. 3. Uma substância endógena normal que se acumula devido à defeitos genéticos ou adquiridos do metabolismo, armazenamento, transporte ou secreção destas substâncias. Um exemplo é o grupo de condições causadas por defeitos genéticos de enzimas específicas envolvidas no metabolismo dos lipídios e dos carboidratos, resultando na deposição intracelular dessas substâncias, especialmente nos lisossomos. 4. Uma substância exógena anormal é depositada e se acumula, pois a célula não possui as enzimas necessárias para degradá-la nem a habilidade para transportá-la para outros locais. A deposição de partículas de carbono (derivados do petróleo) e substâncias químicas não-metabolizáveis, como a sílica, são exemplos deste tipo de alteração. Qualquer que seja a natureza e a origem da deposição intracelular, ela implica o armazenamento de alguns produtos pelas células individualmente. Se o excesso ocorrer devido a uma alteração sistêmica que pode ser controlada, o acúmulo é reversível. Nas doenças genéticas de deposição, o acúmulo é progressivo e as células podem se tornar tão sobrecarregadas que ocorre lesão secundária, levando, em alguns casos, à morte do tecido e do paciente. As degenerações mais conhecidas e que serão aqui abordadas são: Degeneração hidrópica Degeneração hialina Degeneração lipídica Degeneração com acúmulo de carboidratos

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DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA A degeneração hidrópica (inchação turva ou hidrópica, tumefação turva ou celular, degeneração vacuolar ou edema celular) é uma alteração que se caracteriza pelo acúmulo de água no citoplasma, que se torna volumoso e pálido com núcleo normalmente posicionado. É vista com mais frequência nas células parenquimatosas, principalmente do rim, fígado e coração. Consiste na lesão não-letal celular mais comum, uma vez que pode ser causada por qualquer agente físico, químico (tetracloreto, toxinas, etc) ou biológico (deficiência de oxigênio, etc) que gera um desequilíbrio hidroeletrolítico na célula. A degeneração hidrópica ocorre em função do comprometimento da regulação do volume celular, que é um processo basicamente centrado no controle de sódio (Na+) e potássio (K+) no citoplasma. A bomba Na+/K+-ATPase é + + responsável por retirar o Na de dentro da célula e colocar e manter o K intracelularmente. Para este feito, é necessário o gasto de energia (ATP). Qualquer fator que altere o funcionamento desta bomba, seja por destruição da bomba Na+/K+ ou por carência de ATP celular, ocorre uma retenção de Na+ no citoplasma, deixando escapar o K+ e com isto há um aumento de água citoplasmática no intuito de manter as condições isosmósticas e o consequente inchaço da célula. A causa mais comum de degeneração hidrópica é a hipóxia (como ocorre no choque). A falta de oxigênio altera a respiração celular, reduzindo a respiração aeróbica, levando à queda de ATP. Todos os processo que requerer ATP, como a própria bomba Na+/K+-ATPase são afetados. Enfim, todos os processos que interfiram na fosforilação oxidativa que produzirá ATP, seja por hipóxia ou por falta de substratos como ocorre na desnutrição grave, seja pela lesão da membrana por enzimas de oxidação (toxinas bacterianas/químicas e radicais livres produzidos no processo inflamatório), podem produzir degeneração hidrópica. Condições que agridem a membrana celular como, por exemplo, os vírus, o cálcio, substâncias químicas e toxinas bacterianas podem lesar diretamente a membrana plasmática e levar a um edema celular. A hipóxia força, ainda, a célula a entrar em respiração anaeróbica, o que leva a um aumento na produção de ácido láctico. Esta condição leva a uma redução do pH, culminando no desacoplamento dos ribossmos e um decréscimo na síntese protéica, o que afeta, também, na síntese da Na+/K+-ATPase. Nos estados de vômitos constantes e diarréia, há perda acentuada de vários eletrólitos, incluindo o potássio + + (hipocalemia). Acredita-se que este fator reflita em uma alteração da bomba Na /K pela perda do potássio intracelular, + O K tem ainda uma importante função nas reações enzimáticas e na manutenção da permeabilidade da membrana. Todos estes fatores levam a uma retenção de Na+ e água dentro da célula seguidos de uma expansão isosmótica. ASPECTOS MORFOLÓGICOS Os órgãos acometidos por este tipo de degeneração aumentam de volume e apresentam certa palidez por motivo da compressão da microcirculação. Entretanto, a função dos órgãos continuará preservada. Microscopicamente, observa-se uma distensão das células, que passam a apresentar citoplasma completamente vacuolizado, mais alargado e mais claro. EVOLUÇÃO E CONSEQUÊNCIAS A degeneração hidrópica é um fenômeno reversível que, se o agente lesivo for retirado, a célula pode voltar ao normal, sem levar a nenhum comprometimento da função do órgão.

DEGENERAÇÃO HIALINA O termo hialino refere-se simplesmente a qualquer material que, ao microscópio óptico, apresente-se homogeneamente corado em róseo pela HE, amorfo e acidofílico (coloração rósea). É importante conhecer tais constituições pois existe uma série de doenças de diferentes patogenias que cursam com o acúmulo deste material hialina.

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A degeneração hialina é classificada em extracelular (quando o material hialino se acumula no espaço intersticial ou ao longo da parede dos vasos) e intracelular (quando o material se acumula dentro das células). DEGENERAÇÃO HIALINA EXTRACELULAR (CONJUNTIVO-VASCULARES) Pode se apresentar na forma de degeneração hialina (DH) propriamente dita ou na forma da amiloidose. • DH propriamente dita: é o tipo mais comum de DH, atingindo o tecido conjuntivo fibroso colágeno e a parede dos vasos. A hialinização do tecido conjuntivo fibroso é encontrada em cicatrizes antigas decorrentes de organização de processos inflamatórios. Ao microscópio, vê-se que nesta área cicatricial branca corada pela HE existem poucos fibroblastos, além de alargamento, fusão e compactação das fibras colágenas, dando a este tecido o aspecto eosinofílico, portanto, hialinizada. o Cicatrizes antigas: quando ocorre um acúmulo de fibrina para o local de uma lesão prévia, acontece um recrutamento de fibroblastos que passam a sintetizar fibras colágenas e, posteriormente, desaparecem. Na microscopia, aparecem apenas feixes espessados de colágenos (praticamente acelular) corados em e róseo pela HE, caracterizando uma DH propriamente dita. Quando ocorre uma hiperprodução de colágeno para o reparo da lesão, ocorre o fenômeno denominado por quelóide. o Trombos: do mesmo modo que a fibrina dos exsudatos inflamatórios, a fibrina dos trombos também se organiza, conferindo aos trombos, depois de um certo tempo, o aspecto hialino. Isso acontece depois que o trombo, aderido à parede do vaso, sofre uma infiltração por células da resposta inflamatória, em que ocorre a proliferação de fibroblastos e de colágeno, o qual substitui gradativamente o trombo. o Lúpus eritematoso cutâneo: na junção da epiderme com a derme, ocorre um espessamento hialino causado por um depósito de complexos antígenos-anticorpos e fibrina justamente nessa região. Sabese que a patogenia do lúpus eritematoso, doença auto-imune, está relacionada à formação de autoanticorpos contra fatores nucleares. As lesões do lúpus são caracterizadas pelo tipo de hipersensibilidade do complexo auto-imune, em que complexos Ag/Ac se depositam em regiões específicas e induzem a proliferação de fibroblastos. o Diabetes millitus: pode aparecer hialinização das arteríolas sistêmicas, nas arteríolas renais e nas ilhotas de Langerhans. Na chamada microangiopatia diabética, que afeta as arteríolas sistêmicas, há hialinização da parede que corresponde ao espessamento da membrana basal e hiperplasia do músculo liso. o Hipertensão arterial: ocorre espessamento hialino das arteríolas (arteriolosclerose) e também da arteríola aferente renais. Como consequência, os glomérulos tornam-se isquêmicos, atrofiam-se e hialinizam-se, transformando-se em bola hialina, homogênea e acidófila. Em cortes histológicos, o vaso apresenta-se espessado com a luz bastante diminuída. Isso ocorre porque a hipertensão estimula as células endoteliais a produzirem componentes da membrana basal sob a forma de colágeno e fibronectina. Neste processo, o glomérulo também aprisiona algumas proteínas plasmáticas e matriz mesangial, que fazem parte da composição do glomérulo hilaino. O rim atrofia, deixando a superfície capsular finamente granular (nefrosclerose arteriolar). o Nefrosclerose vascular: é causada pelo mesmo processo que ocorre na hipertensão arterial (arteriosclerose hiperplásica), sendo a nefrosclerose arteriolar conseqüência da hipertensão. Os glomérulos que se tornam isquêmicos passam a atrofiar, fazendo com que a superfície renal torne-se irregular e descontínua, deixando a superfície com um aspecto granular e áspero. Esta condição pode ocorrer nas glomerulonefrites, devido ao espessamento hialino dos glomérulos que é dado geralmente por depósitos de imunoglobulinas (IgG) e complemento, bem como pode ocorrer no lúpus eritematoso devido ao próprio depósito de imunocomplexos nas paredes vasculares renais. o Síndrome da Angústia Respiratória das crianças e dos adultos: nesta patologia, a membrana hialina que atapeta os alvéolos é composta de fibrina condensada extravasada do processo inflamatório, proteínas plasmáticas, lipídeos e restos de células epiteliais necróticas. Este revestimento hialínico na superfície alveolar dificulta as trocas gasosas, gerando a síndrome da angústia respiratória. •

Amiloidose: engloba um grupo de várias doenças que cursa com o depósito de uma substância amorfa de origem protéica em nível do interstício e da parede vascular dos órgãos. Estas substâncias protéicas, geralmente, têm origem de imunoglobulinas. Conceitualmente, a amiloidose é uma síndrome que agrupa processos patológicos diversos, cuja característica comum é o depósito intercelular (intersticial) e na parede dos vasos de uma substância hialina, amorfa, proteinácea, patológica, que com o acúmulo progressivo induz atrofia por compressão isquêmica das células adjacentes. Podem ser sistêmicas ou localizadas. o Classificação: Primária (atípica): amiloidoses sem causa aparente; Secundária: seguem a doenças crônicas como tuberculose, hanseníase, processos supurativos crônicos, etc; Forma tumoral: associada a algum processo neoplásico (geralmente, plasmocitomas)

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Conseqüências do depósito: são muito variáveis. Os sintomas variam com a quantidade e o local dos depósitos, bem como a doença básica subjacente. As manifestações clínicas mais frequentes se relacionam com o envolvimento renal, cardíaco e gastrointestinal. Principais repercussões clínicas: os órgãos mais acometidos são rim (mais grave), fígado, coração e tubo digestivo. Nos rins, a proteinúria que se estabelece com a amioloidose renal consequente à síndrome nefrótica pode levar à grave hipoalbuminemia; como avanço dos depósitos e obliteração glomerular, há insuficiência renal, uremia forte e morte. O envolvimento cardíaco pode levar a arritmias fatais O envolvimento gastrointestinal pode levar a síndromes de má absorção, constipação ou diarréia ou mesmo dificuldade de deglutição ou da fala nos casos de tumor da língua. Diagnóstico: o diagnóstico clínico da amiloidose não é fácil e é feito apenas por meio da biópsia mostrando depósitos hialinos por coloração especial, mostrando-se estes depósitos róseos ao HE, vermelho-congo (coloração alaranjada) positivos e birrefringentes à luz polarizada firma o diagnóstico. A gengiva, o reto e o rim são os locais preferidos para biopsiar.

DEGENERAÇÃO HIALINA INTRACELULAR Nas DH intracelulares, encontramos a substância hialina no interior das células, sob a forma de pequeninos grânulos acidófilos, homogêneos ou na forma de aglomerados irregulares, resultando da coagulação de parte de proteínas citoplasmáticas e por isso representando grave alteração da célula. • Degeneração hialina goticular: caracterizada pelo aumento de numerosas gotículas hialinias refrateis (geralmente menores do que o núcleo ou uma hemácia) no citoplasma de células dos túbulos contornados do rim. Isso acontece porque as proteínas que passam pelos glomérulos em processo patológios (como nas síndromes nefróticas) são pinocitadas pela célula tubular e se unem aos lisossomos formando um fagolisossomo, que é visto sob a forma de uma gotícula hialina ao microscópio. • Corpúsculo de Russell: são corpúsculos hialinos esféricos em células localizadas na proximidade de certos cânceres. Sabe-se que as células que contém estes corpúsculos são os plasmócitos que podem fazer parte da reação inflamatória aparecendo sobretudo nos processos inflamatórios crônicos em que há prolongada estimulação antigênica. A substância hialina corresponde a imunoglobulinas (principalmente IgG) hiperproduzidas e não-excretadas por estas células, que se cristaliza no citoplasma dos plasmócitos no interior do retículo endoplasmático. • Corpúsculos de Councilman-Rocha-Lima: nas doenças hepáticas virais (como as hepatites por vírus A ou B e na febre amarela), os hepatócitos podem entrar em apoptose e aparecerem diminuídos com citoplasma hialino (com organelas diminuídas por destruição apoptótica), soltos da trabécula e com núcleos, picnóticos, fragmentados ou ausentes. Estas verdadeiras “múmias” celulares, refringentes e vermelhas, são os corpúsculos de Councilman-Rocha-Lima. • Degeneração hialina de Mallory: os hepatócitos acometidos apresentam no citoplasma massas hialinas grumosas de tamanho e formas diferentes com bordas irregulares floconosas ou filamentosas. É mais comum na cirrose hepática alcoólica. A DH de Mallory corresponde basicamente a filamentos paralelos de disposição irregular e tamanhos diferentes. Isso ocorre porque os produtos metabólicos do álcool atingem estruturas da mitocôndria, dos microtúbulos e microfilamentos (que formam os filamentos irregulares citoplasmáticos). • Degeneração hialina com deficiência de alfa-1 antitripsina: a deficiência congênita de alfa-1 antitripsina promove o acúmulo de material hialino protéico nas células do fígado. Esta deposição ocorre porque a enzima não está sendo excretada, se acumulando nos hepatócitos sob a forma de inclusões globulares de hialina (quando coradas pelo ácido periódico de Shift, demonstrando-se PAS+) de diferentes tamanhos dentro das cisternas do retículo endoplasmático. A alfa1 antitripsina é uma antiprotease produzida pelos fagócitos mononucleares do fígado e lançada no plasma que mantém um equilíbrio nos processos inflamatórios, destruindo as proteases produzidas pelas células inflamatórias. Deficiências nesta enzima propicia o sujeito à enfisema pulmonar, pancreatite, cirrose hepática, hepatite neonatal com evolução pra cirrose. • Degeneração hialina de Crooke: esta DH é uma alteração observada nas células basofílicas hipofisárias produtoras de ACTH na Síndrome de Cushing. São caracterizados por agregados de filamentos intermediários. • Degeneração cerea de Zenker: é secundária a processos degenerativos e necróticos celulares associados à coagulação focal de proteínas citoplasmáticas que levam ao aparecimento de massas homogêneas acidofílicas (hialinas). Ocorre principalmente na musculatura esquelética dos retroabdominais, gastrocnêmio e diafragma nos casos de doenças febris graves como a febre tifóide, difteria e no choque anafilático. O sarcoplasma dos

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músculos citados se coagula, perda e estriação, assumindo um aspecto róseo, homogêneo (hialino) nos cortes rotineiramente corados pela HE.

DEGENERAÇÃO MUCÓIDE Degeneração mucóide celular acontece nas células epiteliais que produzem muco. Nas inflamações das mucosas (inflamação catarral), há acumulo excessivo de muco no interior das células. Em alguns cânceres, como do estômago, intestino e ovário, o aspecto gelatinoso observado na macroscopia é dado por células malignas que produzem muco em excesso. Acúmulo de muco intesticial (mucopolissacarídeos) pode acontecer no tecido conjuntivo cartilaginoso dos discos intervertebrais e meniscos do joelho, promovendo as hérnias de disco e ruptura dos meniscos; no conjuntivo das valvas cardíacas ou subendocárdio nos casos de doença reumática, artrite reumatóide e lúpus eritematoso.

DEGENERAÇÃO GORDUROSA (ESTEATOSE) Degeneração gordurosa ou esteatose se refere ao acúmulo anormal de lipídeos no interior das células parenquimatosas. Como o fígado é o órgão diretamente relacionado com o metabolismo lipídico, é nele que vamos encontrar mais comumente a esteatose. Mas esta pode desenvolver-se em órgãos como coração (miocardite diftérica que leva a esteatose), musculatura estriada e rins. Para entender a esteatose, devemos relembrar um pouco do metabolismo lipídico que ocorre em nível hepático. Diariamente ingerimos cerca de 25g-105g de lipídeos, que são geralmente ingeridos sob a forma de triglicérides (TG). No intestino delgado, sob ação da bile (constituída de saís biliares+fosfolipídeos+colesterol), os lipídeos da dieta são emulsionados. Juntam-se a eles então o colesterol e vitaminas lipossolúveis através de uma micela de bile, formando desta maneira uma micela mista que vai progressivamente incorporando mais colesterol e vitaminas. O TG+fosfolipíeos+colesterol e seus ésteres+ácidos graxos livres+vitaminas lipossolúveis reagem no RE Liso com proteínas lá sintetizadas, formando partículas estáveis denominadas quilomicrons. Uma vez na circulação, os quilomicrons passam através dos sinusóides hepáticos, que possuem uma parede descontínua, caem no especo de Disse e são ofertados às vilosidades dos hepatócitos. Dos quilomicrons, os hepatócitos removem os TG, hidrolizando-os em ácidos graxos livres e glicerol. Os AG livres são usados para o metabolismo energético ou são esterificados no RER, onde são conjugados com proteínas (apoproteínas), formando lipoproteínas que são exportadas pelo hepatócito para serem utilizadas por outros órgãos. Não só da dieta, mas os lipídeos que chegam aos hepatócitos têm origem do próprio tecido gorduroso corporal ou da própria célula hepática. Os TG no RER podem ainda servir como fonte de energia, ao serem convertidos em colesterol e ésteres que, incorporando fosfolipídeos, são oxidados em corpos cetônicos. De acordo com as necessidades, os TG dos adipóctios são transformados em ácidos graxos livres e colesterol. Os ácidos graxos circulam ligados à albumina, que é então fundamental na utilização da gordura dos depósitos. CAUSA DA ESTEATOSE E PATOGÊNESE Se interferimos em vários passos desse metabolismo, podemos determinar o acúmulo de lipídeos no interior dos hepatócitos. Por vezes, uma única agressão pode determinar alterações em mais de um passo metabólico. Portanto, o aumento de TG no fígado pode ter as seguintes causas e gêneses: 1. Entrada excessiva de ácidos graxos livres: • A fome e o jejum produzem o aumento da mobilização de lipídeos dos depósitos corporais ofertados ao fígado e transformados em TG. No entanto, na falta de proteínas, carboidratos ou lipídeos na dieta (desnutrição), não há como formar depósitos de gordura ou mobilizar tais lipídeos. A criança que come apenas carboidratos, isto é, tem um desbalanço protéico, mas não calórico (doença de Kwashiokor), desenvolve fígado gorduroso.

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Dieta hipercalórica estimula o fígado a produzir mais TG e, quando sobrecarregado, estocar patologicamente, O aumento de ingestão de alimentos, observado nas dietas hipercalóricas, produz entrada excessiva de ácidos graxos livres no fígado. A adrenalina, o hormônio de crescimento e os corticóides também aumentam a mobilização de gordura dos depósitos, produzindo fígado gorduroso. O diabetes mellitus ou a falta de insulina favorece uma lipólise, promovendo uma maior mobilização de ácidos graxos livres do tecido adiposo para o fígado, acumulando-se neste tecido.

2. Decréscimo na síntese protéica: • Um decréscimo na síntese protéica resulta em uma formação deficiente de lipoproteínas, o que diminui a excreção de TG do fígado, os quais passam a se acumular no fígado. Intoxicação por tetraciclina pode resultar neste processo. • Através da formação de compostos tóxicos no seu metabolismo, o Tetracloreto de carbono (CCl4) lesa o RE impedindo a síntese de apoproteínas, o que compromete a formação de lipoproteínas. • O álcool produz esteatose por vários mecanismos que agem conjuntamente. No seu metabolismo hepático, há formação de acetoaldeídos que são tóxicos mitocondriais, diminuindo assim a função mitocondrial de oxidação de ácidos graxos e de produção de proteínas. • Falta de colina e seu precursor, a metionina, que são aminoácidos essenciais para a formação de fosfolipídeos e a ausência deles na dieta leva à formação de moléculas lipoprotéicas instáveis sem o essencial revestimento fosfolipídico. • Drogas como o bismuto, a tetraciclina e a dietilnitrosamina são drogas capazes de interferir com a síntese protéica e, portanto, na produção de lipoproteínas. 3. Diminuição na oxidação de ácidos graxos: • Déficit de O2 (anemias prolongadas, insuficiência cardíaca e choque): a diminuição na oxidação dos ácidos graxos resulta, por outro lado, na melhor esterificação para TG, fazendo com que haja assim maior acúmulo deles dentro da célula. Outros agentes hepatotóxicos que inferem na mitocôndria também levam a esteatose. Neste caso está o álcool e seus metabólitos (principalmente, o acetoaldeído, que é tóxico à membrana do retículo endoplasmático rugoso e mitocondrias). 4. Aumento na esterificação de ácidos graxos: • Álcool: a esterificação de ácidos graxos para TG tem participação ativa do alfa-glicerolfosfato, que está aumentado no alcoolismo devido ao aumento do glicerol plasmático, promovendo assim acúmulo de maior quantidade de TG na célula. • Outro fator que envolve o álcool seria uma concorrência do etanol com os ácidos graxos: o etanol, por ser mais facilmente metabolizado, impede o catabolismo dos TG, os quais passam a se acumular no fígado. 5. Aumento de TG plasmáticos • Álcool: promove elevação dos TG plasmáticos, determinando maior chegada de gordura ao fígado. • Diabetes: no diabetes descompensado também existe uma maior elevação dos ácidos graxos livres, colesterol e TG plasmáticos, aumentando a síntese de TG no fígado e tecido gorduroso. Este aumento na lipólise é consequência da influência inibitória que a insulina exerce na liberação de gordura do tecido adiposo. 6. Obstáculo na liberação de lipoproteínas: • Álcool: o álcool impede a união adequada dos lipídeos (TG) às proteínas para a formação de complexos lipoprotéicos, levando assim ao acúmulo intracelular dos TG. • Ácido orótico: apresenta-se como agente de fígado esteatótico pelo mesmo mecanismo: impedindo a conjugação de TG a proteínas. ASPECTOS MORFOLÓGICOS O fígado gorduroso, esteatótico, apresenta-se aumentado de volume e peso (pode chegar a mais de 3kg). Tem a cor amarelada e a consistência amolecida de um pacote de manteiga. Microscopicamente, quando a esteatose é discreta, as gotículas são adjacentes ao RE e são vistas ao microscópio óptico como pequenos vacúolos no citoplasma, próximo ao núcleo. Com a progressão do processo os pequenos vacúolos se fundem para criar um espaço claro maior que preenche todo o citoplasma (cistos gordurosos), deslocando o núcleo perifericamente.

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As conseqüências da esteatose hepática são variáveis, dependendo da intensidade e da associação com outros fatores. Na maioria dos casos, a lesão é rapidamente reversível e, cessada a causa, a célula volta ao normal. Quando a esteatose é grave e duradoura, pode ocasionar morte do hepatócito com alterações funcionais do órgão e a progressão para a cirrose hepática. Acredita-se que a fibrose que acompanha a esteatose esteja relacionada com o consumo de álcool, uma vez que este tem a capacidade de estimular a fibrinogênese hepática. OUTRAS CONDIÇÕES EM QUE HÁ AUMENTO DE LIPÍDEOS INTRACITOPLASMÁTICOS 1. Doenças do acúmulo (ou armazenamento): existem doenças por erro genético do metabolismo, cujo resultado é o acúmulo da substância não-metabolizada no organismo. Das doenças por acúmulo de substâncias de origem lipídica (lipidoses), as mais freqüentes são: Doença de Niemann-Pick: deficiência de esfingomielinase, acumulando esfingomielina. Doença de Gaucher: acumulação de glicocerebrosideo Doença de Tay-Sachs: acumulação de gangliosídeo. 2. Aterosclerose: nesta condição, de enorme importância na patologia humana, existem acúmulos de colesterol e seus ésteres no interior de células musculares lisas e macrófagos da íntima da aorta, grandes vasos arteriais, coronárias e polígono de Willis. Com o tempo, estes agregados podem sofrer fibrose e outras complicações (calcificações, ulcerações, hemorragias, etc), levando à obstrução do vaso e consequente infarto. 3. Hiperlipidemias: nas hiperlipidemias, que podem ter origem genética (primárias) ou adquiridas (secundárias), existe um aumento dos níveis de colesterol plasmático. São exemplos de hiperlipidemias secundárias aquelas que acompanham o diabetes mellitus, a síndrome nefrótica e o hipotireodismo.

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PATOLOGIA PIGMENTOS E PIGMENTAÇÃO PATOLÓGICA (Profº Raimundo Sales)

Pigmentos são substâncias que têm cor própria. No organismo humano há três classes de pigmentos: melanina, hemoglobina e derivados, lipocromos. Estes são considerados pigmentos endógenos, pois são produzidos através da atividade metabólica das próprias células do organismo, ao contrário dos pigmentos exógenos que alcançam o interior do organismo por via respiratória, digestiva ou quando inoculados através da pele, vindos já préformados do meio exterior. A não ser pelo fato de serem dotados de cor, estes pigmentos e seus distúrbios metabólicos quase nada tem de comum entre si e são estudados em conjunto na patologia geral por motivos meramente didáticos. OBS1: A grande variação de cores que se observa nos animais a nas plantas nem sempre depende da presença de pigmentos, isto é, de substâncias com cor própria. Muitas vezes, as cores são produzidas por difusão, reflexão e refração da luz. Os olhos azuis, por exemplo, não possuem nenhum corante azul; eles são a consequência da reflexão da luz nos humores do olho contra o fundo negro da retina. Aliás, é por um mecanismo semelhante que o céu é azul. Os pigmentos orgânicos podem ser endógenos (melanina, hemoglobina e derivados, lipocromos) e exógenos (antracose, siderose, pigmentação medicamentosa, chumbo e tatuagens). MELANINA A coloração normal da pele, dos pêlos e do olho é devida fundamentalmente à melanina, que é um pigmento acastanhado que aparece em negro quando mais concentrado. Contribuem, no entanto, para a coloração da pele: pigmentos exógenos amarelos, que são os carotenóides e também o tom vermelho dado pela hemoglobina oxigenada nos capilares e a coloração azulada da hemoglobina reduzida nas vênulas da derme. A coloração da pele humana é relacionada ao número, tamanho, tipo e distribuição de partículas citoplasmáticas pigmentadas, denominadas melanossomas, que contêm um biocromo marrom, a melanina. Estas organelas especializadas são o produto de glândulas unicelulares exócrinas, os melanócitos, que repousam na membrana basal e projetam seus dendritos dentro da epiderme. Os melanócitos são células secretoras de melanina presentes na camada basal da epiderme, juntos aos queratinócitos. São células neuroectodérmicas, derivadas da crista neural. A diferença entre a pele do negro e do caucasiano não está no número de melanócitos – que, aliás, é praticamente igual – mas sim, na ativação e capacidade destas glândulas em produzir melanina, que é maior nos negros. Na derme superficial ou profunda, frequentemente identificam-se macrófagos contendo pigmento melânico no citoplasma – os melanóforos ou melanófagos. A pigmentação da pele humana é dividida em dois componentes: • Cor natural: cor básica da pele, que é a quantidade de pigmento melânico que surge de acordo com programas genéticos, sem ação da radiação solar. • Cor induzida: é a coloração que inclui a pigmentação melânica não permanente, que surge após uma exposição direta à radiação ultravioleta, a qual lesa células dessas regiões, que passam a produzir melanina para suprir e recobrir tal lesão e proteger esta epiderme. A coloração da pele deriva de processo complexo que vai desde moléculas que são relevantes à síntese melânica até a pele como um sistema totalmente integrado. Os principais eventos incluem: Migração dos melanoblastos da crista neural e sua diferenciação até a formação de malanócitos epidérmicos; Formação de proteínas estruturais e de uma enzima, a tirosinase e sua posterior localização nos melanossomas dentro dos melanócitos; Quando o melanócito é ativado (como por radiação solar), a tirosinase dá início à melanização dos melanossomas. A melanina se forma através dos seguintes passos a partir do aminoácido tirosina: TIROSINA DOPA L-alanina DOPAQUINONA LEUCODOPACROMO DOPACROMO 5,6 DIIDROXIINDOL MELANINA Ocorre movimento dos melanossomos para os processos dendríticos do melanócito; Transferência e incorporação dos melanossomas nos queratinócitos, que se faz por mecanismos ainda discutidos, isolados ou agregados. Degradação de melanossomas dentro dos queratinócitos, que se faz através de lisossomas nestas células. Os próprios melanócitos são capazes, de maneira similar, de degradar melanossomos.

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OBS²: As sardas são acúmulos isolados de excessos de melanina. OBS³: É importante tomar nota que nem todos os pigmentos particulados de coloração marrom ou negra em nosso organismo devem ser considerados como melanina. Pigmentação com estas características, e designada como neuromelanina, está presente em neurônios do sistema nervoso central (como na substância negra e locus caeruleus), nas células da medula adrenal e em outros componentes do sistema cromafin e também nas próprias células que compreendem o sistema melânico. Os melanócitos também são encontrados nas leptomeninges e no olho (úvea e retina) e caracteristicamente estas células conservam o pigmento durante toda a sua existência. A melanina da pele tem a função fundamental de proteção: protege a pele da ação lesiva dos raios solares, os quais, ao causar lesões na pele, induzem a produção de melanina para cobrir a área afetada. Além da influência dos raios ultra-violetas, os melanócitos recebem também influência hormonal e, evidentemente, genética. Este controle no homem se dá pela hipófise anterior, que secreta o hormônio estimulante de melanócitos. Este hormônio é muito semelhante, senão igual, à parte da molécula do ACTH e parece que é produzido juntamente e pelas mesmas células que produzem o ACTH. Por este motivo, tanto o ACTH quanto o hormônio estimulante de melanócitos sofrem uma ação repressora por parte dos hormônios corticais da supra-renal. Quando um processo patológico causa a destruição das supra-renais, aumenta a produção do hormônio estimulador de melanócitos e ocorre um progressivo escurecimento da pele, especialmente das partes expostas ao sol. Estas alterações caracterizam a doença de Addison, em que insuficiência da glândula supra-renal crônica ocorre por destruição das supra-renais seguida de hiperpigmentação. DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DO PIGMENTO MELÂNICO Os distúrbios que envolvem o metabolismo da melanina podem ser classificadas em dois grandes grupos: quando ocorre formação excessiva e quando ocorre ausência ou formação deficiente da melanina. Ambas as classificações podem ser subdivididas em focais ou generalizadas. •

Formação excessiva (hipercrômicas): o Sardas (focal): trata-se de o acúmulo de melanina que gera manchas que aparecem na pele clara após exposição aos raios solares, em que o excesso de pigmento produzido fica em parte retido, especialmente em células epiteliais e macrófagos. o Nevus melanocítico (focal): significa sinal benigno, comum em qualquer raça. Caracteriza-se pelo aglomerado de células melanocíticas (células névicas) neoplásicas, formando um pequeno nódulo. O nevus melanocítico pode ser intradérmico, juncional e composto. o Lentigo simples (focal): acontece uma hiperplasia de melanócitos, produzindo uma camada linear basal hiperpigmentada; é um quadro benigno que pode aparecer em qualquer idade, principalmente na infância. Na neurofibromatose e na síndrome de Albright, há o aparecimento de manchas “café com leite” em várias partes do corpo. Na neurofibromatose, uma condição em que aparecem múltiplas neoplasias derivadas dos nervos periféricos, as áreas hiperpigmentadas lembram a relação entre nervos e melanócitos. Na síndrome de Albright, há lesões ósseas que configuram uma displasia junto a vários distúrbios endócrinos. Na síndrome de Peutz-Jeghers, há pólipos do intestino com áreas hiperpigmentadas na mucosa oral e na mucosa labial. o Melanoma (focal): por definição, o melanoma (melanocarcinoma) é uma neoplasia maligna da pele que geralmente não evolui para metástase por não alcançar as vias linfáticas. o Doença de Addison (generalizada): insuficiência crônica da glandula supra-renal seguida de hiperpigmentação, partindo do pressuposto que as mesmas células que produzem ACTH produzem o hormônio estimulante de melanócitos. Quando o córtex da suprarenal é destruída, o ACTH, assim como o hormônio estimulante de melanócitos, aumentam de concentração por defeitos no feedback negativo.

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Ausência ou formação deficiente: o Vitiligo (focal): é uma doença não-contagiosa em que ocorre a perda da pigmentação natural da pele (a qual torna-se acrômica). Sua etiologia ainda não é bem compreendida, embora o fator autoimune pareça ser importante. Contudo, estresse físico, emocional, e ansiedade são fatores comuns no desencadeamento ou agravamento da doença. Patologicamente, o vitiligo se caracteriza pela redução no número ou função dos melanócitos em que, diferentemente do albinismo, os melanócitos estão ausentes na área acometida. Essa despigmentação ocorre geralmente em forma de manchas brancas (hipocromia) de diversos tamanhos e com destruição focal ou difusa. Pode ocorrer em qualquer segmento da pele, inclusive na retina (olhos). Os locais mais comuns são a face, mãos e genitais. Os pêlos localizados nas manchas de vitiligo se tornam esbranquiçados. O local atingido fica bastante

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sensível ao sol, podendo ocorrer sérias queimaduras caso exposto ao sol sem protetor, conferindo um risco para o desenvolvimento de câncer de pele. Hanseníase: a hanseníase é uma doença granulomatosa que se manifesta, geralmente, na forma de manchas hipocrômicas e anestesiadas na pele. A hanseníase indeterminada é a forma inicial da doença, e consiste na maioria dos casos em manchas de coloração mais clara que a pele ao redor, podendo ser discretamente avermelhada, com alteração de sensibilidade à temperatura, e, eventualmente, diminuição da sudorese sobre a mancha (anidrose). A partir do estado inicial, a hanseníase pode então permanecer estável (o que acontece na maior parte dos casos) ou pode evoluir para hanseníase tuberculóide ou lepromatosa, dependendo da predisposição genética particular de cada paciente. Albinismo (generalizado): a negatividade da DOPA-reação (reação para formação de melanina) nos melanócitos dos indivíduos albinos permite também a evidenciação de que o defeito básico nestes indivíduos consiste em que seus melanócitos, por defeito genético, não contêm tirosinase. É interessante notar que os albinos mostram pigmentação nos núcleos do encéfalo (como a substância negra), o que prova que a melanina nestes locais não é formada por ação da tirosinase. No albinismo, os melanócitos estão presentes, porém há falta ou defeito na produção da tirosina por deficiência da tirosinase.

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OBS : Um achado patológico importante é quando se observa uma hiperpigmentação escurecida do intestino grosso, de modo que esta coloração se encerra abruptamente quando se observa o intestino delgado. Esta hiperpigmentação, denominada melanose coli, não se trata de uma hiperprodução de melanina ou neoplasia de melanócitos. Caracteriza-se por um distúrbio iatrogênico observado em pacientes constipados que fazem uso crônico de laxantes. HEMOGLOBINA E DERIVADOS A hemoglobina é o pigmento que dá a cor vermelha às hemácias e a substâncias responsável pelo transporte de oxigênio dos pulmões para os tecidos e de gás carbônico para os pulmões. A sua molécula consta de dois constituintes fundamentais: a globina, uma proteína, e o heme, que possui quatro anéis pirrólicos que contêm ferro.

Quando as hemácias são destruídas (vida média de 100-120 dias) no baço, a sua molécula de hemoglobina é cindida em três partes: a globina (que reverte como uma proteína para a engrenagem metabólica do organismo), a bilirrubina (que constitui o pigmento da bile) e o ferro. Se o ferro se deposita em excesso vai formar um pigmento denominada hemossiderina. No final, dois pigmentos podem se formar a partir da destruição das hemácias: a bilirrubina e a hemossiderina. • Bilirrubina: a bilirrubina não-conjugada (indireta e lipossolúvel), formada a partir do radical heme da hemoglobina, é transportada pelo sangue ligada à albumina. A bilirrubina, ao chegar ao fígado, é conjugada no hepatócito junto ao ácido glicurônico (por meio da enzima UDP-glicuronil transferase) e torna-se bilirrubina conjugada (direta e hidrosolúvel). Desta maneira, a bilirrubina é capaz de ser eliminada pela bile. A bilirrubina é excretada pelo hepatócito, juntamente com os sais biliares, íons orgânicos e água. Tais distúrbios podem ocorrer na dependência dos mecanismos gerais expostos a baixo: o Excessiva produção de bilirrubina: ocorre quando há hemólise intravascular ou excessiva destruição das hemácias anormais no baço. A destruição excessiva das hemácias provoca uma dificuldade de oxigenação no fígado e a captação e a conjugação de um excesso de bilirrubina em condições de anoxia se tornam críticas. O resultado é a presença de excesso de bilirrubina não conjugada, com icterícia e anemia. o Dificuldade na conjugação da bilirrubina: é bem evidente na chamada doença de Criggler-Najjar tipo 1, em que a criança nasce com defeito genético, não possuindo glicuroniltransferase nos seus hepatócitos. Essa doença é fatal porque a bilirrubina não-conjugada, em elevada concentração no 5 plasma, acaba impregnando os núcleos da base do encéfalo provocando sua morte (ver OBS ). Os casos em que o defeito enzimático é apenas parcial (Criggler-Najjar tipo 2) ou que resulta da imaturidade do sistema de conjugação (crianças prematuras) podem ser melhorados com o uso de indutores enzimáticos como o fenobarbital.

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Dificuldade da célula hepática lesada em metabolizar a bilirrubina: lesão do hepatócito o incapacita de captar, conjugar e excretar a bilirrubina. As doenças difusas dos hepatócitos (inflamatórias ou tóxicas) se acompanham geralmente de icterícia. Dificuldade de excreção da bile: por obstrução do fluxo biliar, seja dentro dos próprios lóbulos hepáticos (obstrução biliar intra-hepática), seja nos ductos mais calibrosos intra ou extra-hepáticos (obstrução biliar extra-hepática) faz com que a bile fique retida no fígado e haja uma profunda elevação no plasma da bilirrubina conjugada.

OBS5: Na eritroblastose fetal, por haver uma maciça destruição de hemácias no recém-nascido (o qual apresenta um aparelho conjugador hepático deficiente), ocorre uma hiperbilirrubinemia não-conjugada, a qual, por ser lipossolúvel não é facilmente excretada. Este pigmento passa então pela barreira hemato-encefálica e impregna os núcleos da base, gerando um quadro chamado de kernicterus (kern= núcleo, em alemão), que trata-se de uma complicação fatal. Este quadro é caracterizado por uma insuficiência total da UDP-glicuronil-transferase OBS6: A síndrome de Gilbert se caracteriza por icterícia intermitente na ausência de hemólise ou hepatopatia subjacente. Diferentemente do kernicterus, a síndrome de Gilbert é uma doença benigna caracterizada por uma insuficiência parcial da UDP-glicuronil transferase. A hiperbilirrubinemia é leve e, por definição, inferior a 6 mg/dl. No entanto, a maioria dos pacientes exibe níveis inferiores a 3 mg/dl. São observadas consideráveis variações diárias e sazonais, e os níveis de bilirrubina ocasionalmente podem ser normais em até um terço dos pacientes. A síndrome de Gilbert pode ser precipitada por desidratação, jejum, períodos menstruais ou estresse, como uma doença intercorrente ou exercício vigoroso. Os pacientes podem queixar-se de desconforto abdominal vago e de cansaço geral, para os quais não se encontra causa. Esses episódios se resolvem espontaneamente, não sendo necessário tratamento, exceto de suporte. A síndrome de Gilbert se diferencia de Crigler-Najjar tipo 2 uma vez que esta síndrome apresenta uma icterícia mais recorrente e mais intensa, diferentemente de Gilbert, caracterizada por uma icterícia mais leve e que raramente se desenvolve (apenas no jejum prolongado). OBS7: Na síndrome de Dubin-Johnson, há um defeito na excreção da bilirrubina, com hiperbilirrubinemia direta, icterícia e pigmentação enegrecida do fígado. A síndrome de Rotor é semelhante a Dubin-Johnson, porém sem a pigmentação dos hepatócitos. 8 OBS : A colestase deve ser diferenciada da hiperbilirrubinemia. A colestase significa retenção de bile por cálculo ou neoplasias que comprimam as vias biliares externas, acumulando não só bilirrubina, mas também sais biliares e colesterol. •

Hemossiderina: o ferro oriundo da hemoglobina é transportado pela corrente sanguínea por meio da transferrina até chegar ao fígado e daí, para a medula óssea para reaproveitar o ferro pelos eritroblastos. As principais fontes de ferro no nosso organismo são a hemólise e a absorção intestinal (distúrbios nesses mecanismos, podem causar acúmulo de ferro). A maneira normal e mais comum de armazenamento de ferro no organismo se faz sob a forma de ferritina (que consiste em micélios de hidrofosfato férricos ligados a apoferritina), e quando o organismo necessita de ferro, retira desse estoque. Quanto a estes distúrbios, a transferrina passa a circular saturada de ferro, depositando-o nos hepatócitos. O ferro da apoferritina é descongregado e passa a se acumular na hemossiderina, de onde não é mais reutilizado. A hemossiderina é uma forma de armazenamento do excesso de ferro, o qual deixa de ser estocado pela ferritina. Trata-se de um produto heterogêneo e complexo, insolúvel em água, que contém quantidades variáveis de carboidratos, proteínas, lipídeos e ferro. Quando consideramos os distúrbios causados pela deposição da hemossiderina, é fundamental saber se ela decorre de um dos dois mecanismos: o Excessiva destruição das hemácias: a hemossiderina aparece principalmente em células macrofágicas, notadamente no baço (devido a via sanguínea) e, em menor porporção, nas células de Kupffer do fígado. o Excessiva absorção intestinal de ferro: a deposição de pigmento se faz predominantemente no citoplasma dos hepatócitos (devido a circulação porta) e em menor grau nas células macrofágicas do baço. Assim como a icterícia é o termo utilizado para o acúmulo de bilirrubina, a hemossiderose significa o acúmulo de hemossiderina devido à hemólise, que se acumula primeiramente no baço; enquanto a hemocromatose é o acúmulo de hemossiderina devido a uma deficiência genéticamente determinada caracterizada por uma absorção exagerada do ferro, que passa a se acumular, primeiramente, no fígado.

OBS9: A hemossiderose pode ser focal ou difusa. As formas focais são consequentes a hemorragias ou hematomas, em que as hemácias são destruídas em grande parte localmente e o seu pigmento aprisionado nos macrófagos ou

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depositado no colágeno. Nas formas difusas, há aquelas que são resultado de destruição excessiva de hemácias (anemias hemolíticas, transfusões repetidas) em que a hemossiderina aparece nos macrófagos do baço e em outros locais, sem maiores repercussões clínicas. A hemossiderina pode se acumular nos pulmões e nas células cardíacas. OBS10: Se o distúrbio na absorção do ferro progredir (hemocromatose), a hemossiderina passa a impregnar não só o fígado e o baço, mas passa a destruir estes órgãos, bem como o pâncreas, tecido conjuntivo e tecido cardíaco. A destruição das ilhotas de Langerhans do pâncreas, por aumento da glicemia, desencadeia a conhecida diabetes bronzeada (cirrose pigmentaria causada por hemocromatose). Doença rara, caracterizada por coloração bronzeada, pardacenta e metálica da pele e dos órgãos internos, devido principalmente a depósitos de hemossiderina, substância ferruginosa derivada da hemoglobina. Manifesta-se também uma cirrose com hipertrofia do fígado, bem como um diabetes açucarado, que resiste ao tratamento da insulina. Essa doença ataca sobretudo os homens idosos. Suas origens são diversas: anomalia hereditária, excesso de álcool, alimentação demasiadamente rica em ferro, anemia com destruição dos glóbulos vermelhos, etc. O tratamento dos sintomas diabéticos é semelhante ao do diabetes açucarado, exceto no que concerne a insulina. São empregadas substâncias que eliminam o ferro do organismo. O diagnóstico diferencial do acúmulo de hemossiderina com o de bilirrubina no fígado é feito por coloração de cortes histológicos com o corante azul da Prússia, que tem afinidade pelo ferro, corando-se densamente em azul.

ANTRACOSE Dos pigmentos exógenos, o mais freqüente é o carvão. Presente como um poluidor do ar atmosférico, principalmente nas cidades, o carvão é inspirado sob a forma de pequeníssimas partículas e atinge os alvéolos pulmonares. O mesmo ocorre com os fumantes. As partículas suficientemente pequenas para chegarem aos alvéolos são aí fagocitados por macrófagos que podem retornar com a sua carga de carvão para o tecido intersticial pulmonar, onde entram nos linfáticos para serem depositados ao longo dos mesmos ou, preferencialmente, nos linfonodos hiliares e mediastínicos. Nas áreas cicatriciais, principalmente nas vizinhanças de antigas lesões tuberculosas, a pigmentação se acentua pois a fibrose dificulta a drenagem linfática. O processo, conhecido com antracose, não causa qualquer alteração, não sendo responsável por fibrose pulmonar. Porém, relaciona-se ao hábito de fumar cigarros, agrava os efeitos nocivos do fumo sobre os pulmões. De fato, estudos realizados em mineiros de carvão demonstraram que entre eles só fumantes desenvolviam alterações da função pulmonar suficientes para produzir sintomas. OBS11: Lipofucsina (lixo celular) é um pigmento tido como resto de membrana mitocondrial que sofreu ação de radicais livres (peroxidação lipídica); trata-se de um material insolúvel que é fagocitado e se acumula nas células (ex: células do músculo cardíacas e fígado). Esse acúmulo faz com que os órgão fiquem pardos, geralmente estando presentes em regiões onde ocorreram atrofias, em células que sofrem alterações regressivas lentas, estando por isso intrinsecamente relacionado com o processo de envelhecimento. SIDEROSE Nos mineiros que trabalham em minas de minério de ferro, pequenas partículas ferruginosas podem ser inaladas do ar atmosférico, e um processo em tudo semelhante à antracose costuma aparecer. Na siderose pulmonar dos mineiros, em vez de enegrecidos, os pulmões tomam uma tonalidade ferruginosa. Desde que não haja sílica presente (um fator fibrinogênico para os pulmões), a siderose, assim como a antracose, não provocam maiores transtornos. Processos semelhantes podem ocorrer com os soldadores.

PIGMENTAÇÃO MEDICAMENTOSA Dos pigmentos ingeridos, a maior parte pertence à classe dos medicamentos. Analgésicos, como a fenacetina, produz uma pigmentação amarelada nos hepatócitos dos que fazem uso crônico desta droga. Da mesma forma, sais de prata podem ser depositados nas mucosas.

CALCIFICAÇÃO (CONCREÇÕES) CÁLCULOS BILIARES (COLELITÍASE) Os cálculos biliares de pigmento são misturas complexas de sais de cálcio insolúveis anormais de bilirrubina não-conjugada juntamente com sais inorgânicos de cálcio. A bilirrubina não-conjugada é normalmente um componente secundário da bile, mas aumenta em certos casos de infecção do trato biliar (como por Escherichia coli ou pelo Ascaris lumbricoides). Estes agentes apresentam glicuronidades que podem desconjugar a bilirrubina, fazendo aparecer

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bilirrunina não-conjugada na bile. Alternativamente, a hemólise intravascular leva à secreção hepática aumentada de bilirrubina conjugada. Os cálculos de pigmento são classificados simplesmente como “negros” e “castanhos”. Os cálculos de pigmento negro (contém polímeros oxidados dos sais de cáclio de bilirrubina não-conjugada) são encontrados em bile vesicular estéril, e os cálculos castanhos (contém sais de cálcio puros de bilirrubina não-conjugada) são encontrados em ductos intra-hepáticos ou extra-hepáticos infectados. Aproximadamente 50 a 75% dos cálculos negros são radiopacos. Os cálculos de colesterol (a maioria, 80%, estando relacionado com obesidade e gestação) originam-se exclusivamente na vesícula biliar e são compostos de colesterol variando de 100% (puro) a cerca de 50%. Os cálculos de colesterol puro são amarelos-claros, redondo a ovóides, e têm uma superfície externa dura finamente granular. As superfícies de cálculos múltiplos podem ser arredondadas ou facetadas, devido à aposição apertada. Os cálculos compostos predominantemente de colesterol são radiotransparentes (radiolúcidos); suficiente carbonato de cálcio é encontrado em 10% a 20% dos cálculos de colesterol para torná-los radiopacos. Um achado incidental, pertiniente à biologia do colesterol, mas não diretamente relacionado à formação de cálculos biliares, é a colesterolose. Proeminente entre os sintomas dos cálculos biliares é a dor biliar, que tende a ser excruciante e constante ou em cólica (espasmódica), devido à natureza obstrutiva dos cálculos biliares. A presença crônica dos cálculos na vesícula podem causar inflamações (colecistite) que, em associação aos cálculos, também gera dor. As complicações mais graves incluem empiema, perfuração por fístulas, necrose com gangrena da parede biliar, inflamação da árvore biliar (colangite) e colestase obstrutiva ou pancreatite com problemas subsequentes. Quanto maiores os cálculos, é menos provável que eles entrem nos ductos cístico ou colédoco para produzir obstrução; são cálculos muito pequenos que são os mais perigosos. Mais notável é o risco aumentado de carcinoma da vesícula biliar. 12

OBS : A causa mais frequente de pancreatite em mulher é a colelitíase, enquanto que no homem é o alcoolismo. CÁLCULOS RENAIS (NEFROLITÍASE) Cálculos de oxalato de cálcio estão associados a hipercalemia e hipercalciúria, causados pelo hiperparatireoidismo, doença óssea difusa, sarcoidose ou outros estados hipercalêmicos. Isto é causado por diversos fatores, incluindo hiperabsorção de cálcio a partir do intestino, um comprometimento intrínseco na reabsorção tubular renal de cálcio (hipercalciúria renal) ou hipercalciúria de jejum idiopática com função paratireoidiana normal. Pessoas vegetarianas (o tomate, por exemplo, é rico em oxalato de cálcio) e com ácido úrico (que sofrem de gota) elevado predispõem à formação desses cálculos. Os estruvitas são cálculos de fosfato-amônio-magnésio formados amplamente após infecções urinárias por bactérias clivadoras de uréia (Ex: Proteus e alguns estafilococos). São cálculos enormes que podem se moldar em toda porção da pelve renal (formando cálculos em chifre de alce).

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PATOLOGIA FISIOPATOGÊNESE DA ATEROSCLEROSE (Professor Ivan Rodrigues) A aterosclerose é uma doença degenerativa e inflamatória das artérias musculares, acometendo principalmente a artéria aorta e seus ramos. A aterosclerose é caracterizada por lesões na íntima denominadas ateromas ou placas ateromatosas ou fibrogordurosas, que invadem e obstruem o lúmen vascular e enfraquecem a média subjacente. Estas placas podem provocar sérias complicações. A aterosclerose é responsável por aproximadamente a metade de todas as mortes no ocidente. Somente o infarto do miocárdio responde por 20% a 25% de todas as mortes nos Estados Unidos. HISTOLOGIA ARTERIAL Os vasos musculares apresentam, basicamente, seis camadas: O endotélio, uma fina camada de células pavimentosas que estão em contato com a luz do vaso; A íntima, uma camada de tecido conjuntivo bastante fina. É justamente nesta camada onde o processo de aterosclerose se desenvolve; A camada elástica interna: é uma membrana elástica limitante localizada entre a íntima e a camada média. A túnica média, que corresponde à própria camada muscular lisa; A camada elástica externa; A camada adventícia, camada mais externa que reveste o vaso externamente. Apresenta pequenos filetes nervosos e vasos responsáveis pela irrigação de todas as camadas arteriais chamados de vaso vasorum.

GENERALIDADES A aterosclerose é definida como uma doença das artérias de grande ou médio calibre, afetando principalmente a aorta abdominal e seus ramos. É caracterizada pelo acúmulo lipídeos,carboidratos complexos, componentes do sangue (fibrina e anticorpos), células (mastócitos, macrófagos, linfócitos T, linfócitos B) ou material intercelular na camada íntima dos vasos, a qual passa a ser cronicamente alterada. Em bases epidemiológicas, a aterosclerose é uma das principais causas de morte em todo o mundo. Seus meios para tal afirmação é a sua capacidade de provocar infartos, síndromes coronarianas, acidente vascular cerebral, gangrena nos membros inferiores em indivíduos diabéticos, etc. As principais sedes arteriais da aterosclerose são: artéria aorta abdominal, artérias ilíacas, artérias femorais e poplíteas, óstio de abertura das artérias mesentéricas superior e das artérias renais, artérias coronárias no coração e as artérias carótidas internas e vertebrais no polígono de Willis. A classificação da American Heart Association divide as lesões ateroscleróticas em seis tipos, iniciando com células espumosas isoladas (pontos gordurosos), estágios de estrias gordurosas, ateromas e fibroateromas, até as lesões mais avançadas. Ver OBS1. As estrias gordurosas compreendem a lesão inicial da aterosclerose. São compostas por células espumosas (macrófagos repletos de lipídeos) que surgem como múltiplas manchas amarelas planas com menos de 1mm de diâmetro, que coalescem em longas estrias de 1cm ou mais de comprimento. As estrias gordurosas surgem na aorta de algumas crianças com menos de 1 ano de idade, e em todas as crianças com mais de

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10 anos, independentes fatores de risco. As estrias gordurosas coronarianas começam a se formar na adolescência, em locais anatômicos que podem ser propensos ao desenvolvimento de placas. As estrias gordurosas relacionam-se com os fatores de risco conhecidos para a aterosclerose em adultos (especialmente concentrações plasmáticas de colesterol e tabagismo), e algumas evidências experimentais apóiam o conceito da evolução das estrias gordurosas em placas. As estrias gordurosas, no entanto, ocorrem com frequência em áreas da vasculatura que não são particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de ateromas nos estágios posteriores da vida. As placas ateroscleróticas surgem primariamente nas artérias elásticas (Ex: aorta, artérias carótidas e ilíacas) e nas artérias musculares de grande e médio calibre (Ex: artérias coronárias e poplíteas). A doença aterosclerótica assintomática acomete mais frequentemente as artérias que irrigam o coração, o encéfalo, os rins e as extremidades inferiores. Infarto do miocárdio, infarto cerebral (acidente vascular encefálico), aneurismas da aorta e doença vascular periférica (gangrena das pernas) são as principais consequências da aterosclerose. Nas artérias pequenas, os ateromas podem obstruir os lumens, comprometendo o fluxo sanguíneo dos órgãos mais distantes e resultando em lesão isquêmica. As placas podem se romper e precipitar, formando trombos que aumentam a obstrução do fluxo sanguíneo. Nas artérias maiores, as placas invadem a média subjacente e enfraquece a parede dos vasos afetado, causando aneurismas que podem se romper. Além disso, ateromas extensos podem ser friáveis, liberando êmbolos na circulação distal. 1

OBS : Classificação da American Heart Association para as lesões ateroscleróticas humanas: Lesão do tipo I (inicial): células espumosas isoladas derivadas de macrófagos. Ocorre crescimento principalmente por acúmulo de lipídios. É comum a partir da primeira década de vida e é clinicamente silenciosa. Lesão do tipo II (estrias de gordurosas): ocorre crescimento por acúmulo e lipídico intracelular. Acontece a partir da primeira década de vida e é clinicamente silenciosa. Lesão do tipo III (intermediária): surgem alterações de tipo II e pequenos reservatórios lipídicos extracelulares. O crescimento da placa também acontece por acúmulo de lipídios e se estabelece a partir da terceira década de vida, mas ainda é clinicamente silenciosa. Lesão do tipo IV (ateroma): alterações do tipo II e núcleo lipídico extracelular caracterizam esta lesão que se estabelece também a partir da terceira década de vida. Contudo, os sinais clínicos são silenciosos ou evidentes. Lesão do tipo V (fibroateroma): caracterizado por núcleos lipídicos e camadas calcificadas ou fibróticas. O mecanismo de crescimento se baseia no aumento acelerado de músculo liso e colágeno que ocorre a partir da quarta década de vida, sendo clinicamente silenciosa ou evidente. Lesão do tipo VI (avançada): caracterizada por defeitos de superfície, hematoma-hemorragia e trombo. Nesta se, que se manifesta principalmente a partir da quarta década de vida, ocorre trombose e hematoma. BIOQUÍMICA E TRANSPORTE DOS LIPÍDEOS Os lipídeos oriundos da dieta são empacotados na forma de quilomicrons e, do intestino, são transportados, via sangue, até o fígado, onde são convertidos na lipoproteína VLDL. Esta é lançada no sangue para que, a medida que vai sendo distribuída as células, o HDL e o LDL sejam disponibilizados e distribuídos. A presença de colesterol no plasma é importante, uma vez que funciona como componente de membrana, participa na produção de hormônios esteroidais, etc. Os lipídeos saem do fígado e são distribuídas para as células na forma de lipoproteínas e, sob esta forma, são incorporados às células por meio de receptores específicos na membrana. A LDL é a principal transportadora de colesterol para as células, enquanto que o HDL faz o caminho inverso: transporta o colesterol das células e das placas ateromatosas para o fígado, onde será metabolizado e excretado pela bile. O HDL chega ser comparado como um coletor ou “carro de lixo” de colesterol para retirá-lo da corrente sanguínea e devolvê-lo ao fígado para sua excreção. Os níveis plasmáticos de lipoproteínas dependem da dieta e do consumo celular dependente de receptores celulares específicos geneticamente regulados. Quando se faz dieta rica em colesterol (gema de ovo, frituras, carnes gordurosas, manteiga, etc) ocorre aumento dos níveis de LDL e do colesterol plasmático, lipoproteína que apresenta receptores específicos nas células. Quando a célula não precisa de colesterol, os receptores das lipoproteínas somem da superfície celular (ocorre inibição da biossíntese desses receptores e da expressão, uma vez que eles são geneticamente regulados), ocorrendo o acúmulo de LDL no plasma. Contudo, os monócitos e macrófagos não só possuem receptores para LDL geneticamente regulados como também apresentam receptores independentes da necessidade ou não de colesterol. Com isso, essas células continuam a receber e fagocitar as lipoproteínas, independente da necessidade de LDL, e as englobam até se transformar em células grandes e cheias de gorduras (chamadas células xantomatosas ou espumosas).

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Existem certos ácidos graxos polinsaturados presentes em óleos vegetais que fazem o efeito inverso do LDL, podendo baixar os níveis de colesterol. A gordura de certos peixes, por exemplo, apresentam o lipídeo ômega-3, que diminui os níveis de colesterol plasmático.

FATORES DE RISCO • Idade: para que aterosclerose se instale como um processo crônico, é necessário tempo. Por isso, a aterosclerose não costuma ser evidente até a meia idade. Ocorre na faixa etéria entre 40-60 anos, faixa em que a incidência de infarto miocárdico 5x. • Sexo: os homens são mais propensos ao desenvolvimento de aterosclerose. As mulheres são protegidas do desenvolvimento da aterosclerose até o advento da menopausa, uma vez que o estrógeno tem um efeito protetor contra a aterosclerose (diminuindo os níveis das lipoproteínas e aumentando os níveis de HDL). A partir da fase da menopausa, o as mulheres apresentarão a mesma propensão ao desenvolvimento da aterosclerose que os homens. • Hiperlipidemia: é o principal fator de risco da aterosclerose. Está associado ao aumento dos níveis de colesterol plasmático que, uma vez aumentado (hipercolesterolemia) pode provocar: o Disfunção endotelial, ocorrendo uma diminuição da síntese de substâncias vasodilatadoras como o óxido nítrico, aumentando o tônus vascular e a pressão arterial. o Aumento dos espaços interendoteliais, o que favorece a passagem de lipoproteínas para a íntima. o Lipídeos transportados no sangue sob a forma de lipoproteínas são incorporados às células por meio de receptores específicos que deixam de ser expressos quando a célula não mais necessita englobar lipídeo. Contudo, macrófagos e monócitos, além deste receptor regulado pela quantidade de gordura, apresentam receptores constitutivos cuja expressão não é diminuída com o aumento de gordura, o que faz com que essas células continuem fagocitando lipídeos para formar as células xantomatosas, repletas de gordura. • Genética: a predisposição familiar bem estabelecida para aterosclerose e cardiopatia isquêmica é mais provavelmente poligênica. Mais comumente, a propensão genética está relacionada com um agrupamento familiar de outros fatores de risco, como hipertensão ou diabetes. Com menor frequência, há o envolvimento dos distúrbios genéticos hereditários bem conhecidos no metabolismo das lipoproteínas, que resultam em níveis excessivamente elevados de lipídios no sangue, como ocorre na hipercolesterolemia familar. o Hipertensão arterial: favorece para agravar a aterosclerose. A pressão mecânica sobre o endotélio também é responsável por promover uma disfunção endotelial, reduzindo a síntese de oxido nítrico (principal promotor de relaxamento vascular derivado do endotélio). Com isso, ocorre aumento do tônus vascular e da pressão arterial. Além disso, a força mecânica sobre a parede dos vasos estimula a expressão de receptores que favorecem a proliferação da musculatura lisa e elementos da matriz extracelular, dois eventos fundamentais para a fisiopatogênese da placa ateromatosa. A placa de aterosclerose não somente se forma pelo acúmulo de lipídios como também por meio da proliferação da musculatura lisa vascular e da matriz extracelular. o Diabetes mellitus: diabéticos apresentam disfunção endotelial e diminuição da síntese de NO, tendendo a apresentar hipertensão arterial. Além disso, tendem a hiperlipidemia e hipercolesterolemia, uma vez que a deficiência de insulina promove a lipólise e aumento dos níveis de lipídios no sangue. Esses pacientes apresentam ainda um sistema anti-oxidante (necessário por degradar citocinas, debelar processos inflamatórios e combater a LDL-oxidada, um dos principais fatores para a formação da placa ateromatosa) deficiente. o Hipercolesterolemia familiar: deficiência nos receptores de LDL, gerando o aumento dos níveis de LDL no plasma e favorecendo a sua infiltração na intima dos vasos, predispondo, até mesmo em indivíduos jovens, ao infarto. • Tabagismo: aumenta a taxa de óbito por cardiopatia isquêmica, pois, acelera o processo da aterosclerose. O tabaco é rico em substancias oxidantes que podem levar à oxidação da LDL, predispondo à produção das placas. A própria toxina do cigarro também favorece a destruição do endotélio. EVENTOS MORFOLÓGICOS E FISIOPATOLÓGICOS DA ATEROSCLEROSE O processo chave que caracteriza a aterosclerose é o espessamento da íntima e o acúmulo de lipídeos na região afetada. Um ateroma (derivado da palavra grega para “mingau”) ou placa ateromatosa consiste uma lesão elevada que tem início na íntima, apresentando um centro lipídico grumoso consistente, amarelo (principalmente colesterol e ésteres de colesterol), coberto por uma cápsula fibrosa firme e branca. Também denominadas palcas fibrosas, fibrogordurosas, lipídicas ou fibrolipídicas, as placas ateromatosas são brancas ou branco-amareladas, e invadem o lúmen das artérias. Uma lesão endotelial ou uma disfunção no endotélio (que pode ser gerada pela própria lesão ou por alterações da permeabilidade endotelial provocada pelo fumo, hiperlipidemia e infecções) acarreta um aumento da permeabilidade

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endotelial e, se o indivíduo já apresenta uma taxa elevada de lipoproteínas no plasma, ocorre acúmulo dessas lipoproteínas na matriz subendotelial (que é a camada íntima). Uma vez na camada intima, o LDL passa a sofrer modificações estruturais (oxidação pela ação dos radicais livres formados pelas células endoteliais ou por macrófagos ou mesmo pelas substâncias tóxicas do fumo). O LDL, agora oxidado, promove o aumento da expressão de receptores no endotélio (principalmente para monócitos) e também favorece a adesão de plaquetas na superfície endotelial. É fundamental saber também que a própria LDL oxidada tem a capacidade de promover a expressão de receptores para mastócitos, linfócitos B e linfócitos T, além de ter caráter tóxico contra a própria camada endotelial. Todos esses fatores pré-citados favorecem a migração das células inflamatórias para a camada íntima. Os macrófagos passam a englobar as lipoproteínas que penetram na camada subendotelial e se transformam em células espumosas (ou xantomatosas). Por meio da interação e ativação celular, os macrófagos e linfócitos que migraram para a região da lesão liberam fatores (citocinas) importantes que vão promover a migração das células musculares da camada média para a camada íntima, crescimento e proliferação destas células musculares além da produção de matriz extracelular (por meio da estimulação da proliferação de fibroblastos), fazendo com que a região lesionada seja infiltrada por fibrose mediada por colágeno e proteoglicanos. Ao final do processo, ocorre acúmulo de lipídios dentro dos macrófagos (formação das células xantomatosas) e proliferação de células musculares na camada íntima, além de depósito de matriz extracelular e de outros elementos inflamatórios nesta região (linfócitos T, B e mastócitos). Estes são os principais componentes da placa ateromatosa. A medida que este processo evolui, o processo inflamatório e a fibrose se prolonga, tendendo à calcificação e necrose. Em resumo, temos: A lesão endotelial crônica, geralmente sutil, com consequente disfunção endotelial, resulta em elevada permeabilidade, adesão leucocitária e potencial trombócito; Ocorre acúmulo de lipoproteínas nas paredes vasculares, principalmente LDL, com seus elevados conteúdos de colesterol (indivíduos com hiperlipidemia podem apresentar disfunções endoteliais que favorece a passagem de monócito para íntima, bem como a adesão de plaquetas na abertura inter-endotelial, uma vez que as plaquetas tendem a se agregar onde a íntima estiver exposta); Modificação de lipoproteínas lesionais por oxidação, formando LDL oxidada (capaz de aumentar a expressão de receptores de leucócitos e monócitos no endotélio, além de causar lesão direta no endotélio); Adesão de monócitos plasmáticos (e outros leucócitos) ao endotélio, seguida por sua migração para a íntima e transformação em macrófagos e células espumosas; Adesão plaquetária na região lesionada; Interação entre linfócitos (que também são recrutados para a região) e macrófagos, que faz com que sejam produzidas e liberadas fatores que promovem a migração e proliferação das células musculares lisas (CML), as quais saem da camada média para acumular-se na íntima. Proliferação de células musculares lisas na íntima e elaboração da matriz extracelular, levando o acúmulo de colágeno e proteoglicanos; Maior acúmulo de lipídios, tanto no interior das células (macrófagos e CML) quanto no espaço extracelular (quando há rompimento das células espumosas); Continuação do processo inflamatório, calcificação e necrose. O aumento do volume da região lesada obstrui, gradativamente, a luz do vaso, caracterizando os efeitos nocivos da placa ateromatosa (infarto, isquemia, etc). As placas ateroscleróticas possuem três principais componentes: (1) células, incluindo as CML, macrófagos, demais leucócitos e restos de células necróticas e rompidas; (2) matriz extracelular, incluindo colágeno, fibras elásticas e proteoglicanos; e (3) lipídios intracelulares e extracelulares. Estes componentes ocorrem em proporções e configurações variadas em diferentes lesões.

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Outro fator importante que acontece no advento da formação da placa é a formação de pequenos e frágeis vasos sanguíneos com a função de suprir e nutrir esta nova formação na parede do vaso. Contudo, o rompimento desses vasos neoformados pode causar hemorragias e rompimento da placa ateromatosa. Isso gera a ulceração da placa e do endotélio subjacente, expondo a matriz e fatores trombogênicos. Isto faz com que plaquetas e fibrina se agregem na região do rompimento da placa, provendo a formação de um trombo que, se ocorrer seu desprendimento, promove a formação de um êmbolo, que pode obstruir pequenos vasos distantes da região onde se formara. OBS2: Como vimos, um dos principais eventos da fisiopatologia da aterosclerose é a oxidação da LDL. Quando a LDL, oriunda da hiperlipidemia, penetra na camada subendotelial, pode sofrer oxidação (ou já pode entrar oxidada), ou seja, perder elétrons e ficar desestabilizada. É por este motivo que indivíduos fumantes tendem a desenvolver placas ateromas: as substâncias tóxicas e oxidantes do tabaco promovem a oxidação da LDL mais rapidamente. Uma vez oxidada, a LDL é reconhecida de forma mais rápida pelos macrófagos que passam a se transformar em células espumosas. Além disso, como já vimos, a LDL oxidada promove a expressão de receptores endoteliais para células inflamatórias. 3 OBS : Ao contrário do efeito patogênico da LDL, a HDL é o tipo de colesterol desejado para maior oferta na dieta do indivíduo. Além de promover o retorno do colesterol de uma forma geral para o fígado (onde será excretado), o HDL é responsável ainda por reverter o processo de acúmulo de lipídeos dentro da placa, realizando um efluxo do excesso de colesterol, promovendo uma verdadeira limpeza da placa. Diversos aspectos do processo aterogênico serão agora considerados em detalhes.

LESÃO ENDOTELIAL A lesão endotelial crônica ou repetida é o ponto principal da hipótese de resposta a lesão. A causa específica da disfunção endotelial na aterosclerose inicial não é conhecida: possíveis candidatos incluem subprodutos da fumaça do cigarro, homocisteína e possivelmente vírus e outros agentes infecciosos. Citocinas inflamatórias, como o fator de necrose tumoral (TNF), estimulam a expressão de genes endoteliais que podem promover a aterosclerose. Contudo, admite-se que os dois principais fatores desencadeantes são: alterações hemodinâmicas e hipercolesterolemia. INFLAMAÇÃO Os mecanismos inflamatórios medeiam o estabelecimento, a progressão e as complicações das lesões ateroscleróticas. O endotélio normal não permite a ligação de leucócitos. No entanto, nas fases iniciais da aterogênese, as células endoteliais começam a expressar em sua superfície moléculas de adesão seletivas (como a VCAM-1), que se ligam a diversas classes de leucócitos. Após a adesão dos monócitos ao endotélio, eles migram entre as células endoteliais para se alojar na íntima, em grande parte estimulados por citocinas e/ou transformam-se em macrófagos e englobam avidamente lipoproteínas, principalmente LDL oxidadas. Os macrófagos produzem IL-1 e TNF, que elevam a adesão de leucócitos. Os macrófagos produzem espécies tóxicas que aumentam ainda mais a oxidação do LDL nas lesões e produzem fatores de crescimento que podem contribuir para a proliferação das células musculares lisas. Os linfócitos T (tanto os CD4+ quanto os CD8+) também são recrutados para a íntima por quimioatração. O diálogo entre os macrófagos e células T induz a ativação imune celular e humoral, características do estado

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inflamatório crônico. As células T recebem sinais para produzir citocinas inflamatórias, como o IFN-γ e linfotoxina, que podem, por sua vez, estimular macrófagos, células endoteliais vasculares e CML. Os antígenos responsáveis por esta ativação ainda não são conhecidos, mas antígenos bacterianos e virais ou proteínas do choque térmico e novos antígenos induzidor por constituintes da parede arterial modificada ou por lipoproteínas são algumas possibilidades. LIPÍDIOS Como sabemos, os principais lipídios nas placas ateromatosas são colesterol e ésteres de colesterol que derivam do plasma. O LDL oxidado, encontrado em macrófagos presentes em estrias gordurosas, é um dos principais componentes da placa ateromatosa. A hiperlipidemia crônica, particularmente hipercolesterolemia, pode prejudicar diretamente a função das células endoteliais por elevar a produção de radicais livres de oxigênio que desmobilizam o NO, principal fator de relaxamento derivado de endotélio. Além disso, na hiperlipidemia crônica, as lipoproteínas se acumulam no interior da íntima em locais de elevada permeabilidade endotelial. Alterações lipídicas químicas induzidas por radicais livres, gerados em macrófagos ou nas células endoteliais nas paredes vasculares, geram LDL oxidada (modificada) responsável pelos seguintes fatores: (1) ser ingerida mais facilmente por macrófagos (por ser reconhecida por um receptor depurador) e formar células espumosa; (2) acúmulo de monócitos nas lesões; (3) liberação de fatores de crescimento e citocinas; (4) ser tóxica para as células endoteliais e CML. CÉLULAS MUSCULARES LISAS (CML) As CML migram da camada média para a íntima, onde proliferam-se e depositam componentes da matriz extracelular, transformando as estrias gordurosas em ateromas fibrogordurosos e contribuindo para o crescimento progressivo das lesões ateroscleróticas. Diversos fatores de crescimento estão relacionados com este processo: PDGF (liberado por plaquetas, macrófagos, células endoteliais e as próprias CML), FGF e TGF-α. As CML também podem absorver lipídios modificados, contribuindo para a formação de células espumosas. INFECÇÕES Estudos recentes mostram que há uma possibilidade de contribuição de infecções para a aterosclerose; bactérias e vírus foram relacionados, particularmente Chlamydia pneumoniae e citomegalovirus, respectivamente. As evidências da participação de C. pneumoniae são as mais fortes. A evidência mais concreta foi a detecção de componentes bacterianos em lesões ateroscleróticas. No entanto, evidências de mecanismos específicos através dos quais as bactérias ou vírus podem causar aterosclerose continuam desconhecidos. Admite-se que uma infecção secundária da lesão pode potencializar os efeitos locais dos fatores de risco conhecidos, como a hipercolesterolemia, por acelerar as vias de inflamação crônica associadas a lesões ateroscleróticas, ou por alterar a resposta das células da parede vascular à lesão. Podem provocar ainda alterações no metabolismo lipídico sistêmico, causando o desenvolvimento de lesões ateromatosas e suas complicações. Além disso, organismos infecciosos podem potencializar as complicações das lesões já existentes. Por exemplo, proteínas de choque térmico de C. pneumoniae podem ativar macrófagos e induzir a produção de proteinases que degradam a matriz, enfraquecendo as placas ateroscleróticas e tornando-as suscetíveis à ruptura, e portanto, à trombose. A própria Chlamydia pneumoniae e o vírus da Herpes simples tipo 1 (HSV-1) podem garantir um processo inflamatório dentro da placa e piorar ainda mais o processo inflamatório que já estava instalado. EFEITOS CLÍNICO-PATOLÓGICOS DA DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA ATEROSCLERÓTICA As complicações da doença arterial coronariana aterosclerótica podem ocorrer por perfusão coronariana prejudicada relativa à demanda miocárdica (isquemia miocárdica). As alterações vasculares que podem causar isquemia no coração e em outros órgãos envolvem uma complexa interação dinâmica entre o estreitamento aterosclerótico fixo das artérias coronárias, trombose intraluminal sobrejacente a uma placa aterosclerótica rompida, agregação plaquetária e vasosespamos. As principais complicações são: formação de trombo sobre a placa; tromboembolismo por deslocamento do trombo pré-formado; aneurismas devido à fragilidade vascular; hemorragia dentro da placa por lesão dos pequenos vasos neoformados; e rompimento da placa ateromatosa; estenose crítica por completa obstrução da luz do vaso pelo crescimento da placa. Quando esta obstrução se dá de maneira súbita, as consequências são piores, uma vez que não é possível realizar mecanismos compensatórios ou circulações colaterais em pouco tempo. Em idades mais avançadas, as doenças ateroscleróticas podem causar infarto do miocárdio, acidentes vasculares encefálicos, gangrena e aneurisma de aorta.

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PATOLOGIA NEOPLASIA (Professor Ivan Rodrigues) O termo neoplasia (neo = novo + plasia = tecido) significa, literalmente, o processo de um “novo crescimento” e um novo crescimento é chamado de neoplasma. Oncologia (do grego, oncos = tumor) é o estudo dos tumores ou dos neoplasmas. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema, mas há muito tempo o emprego não-neoplásico do tumor saiu de uso. Portanto, tumor agora equivale a neoplasma. Biologicamente, neoplasia é o termo utilizado para proliferações locais de clones celulares atípicos que, devido a alguma alteração nos genes que regulam o processo de divisão e proliferação celular normais, acontece uma replicação celular excessiva, desregulada e progressiva, tendendo para a perda da diferenciação celular. Normalmente, as células se proliferam de forma coordenada por mecanismos genéticos bastantes rigorosos. Contudo, alterações nesses mecanismos geram um descontrole do desenvolvimento celular, fazendo com que as células acometidas se proliferem e passem dos limites teciduais, tendendo a perder a diferenciação celular, ou seja, perder as características histológicas e funcionais do tecido que lhe deu origem. Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois componentes básicos: (1) células neoplásicas em proliferação que constituem seu parênquima e (2) o estroma de sustentação formado por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. NOMENCLATURA A nomenclatura dos tumores é baseada no componente parenquimatoso dos mesmos (ver tabela no final):

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Tumores benignos: em geral, os tumores benignos são designados com a inclusão do sufixo OMA na célula de origem. Os tumores de células mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo, um tumor benigno que surge de células fibroblásticas é chamado de fibroma, tumor que se origina no tecido adiposo lipoma, um tumor cartilaginoso é um condroma, e um tumor dos osteoblastos é um osteoma. Em contraste, a nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. Eles são classificados de modo diverso, alguns com base nas suas células de origem, outros na arquitetura microscópica, outros ainda no seu padrão macroscópico: adenoma (neoplasia epitelial benigna que forma padrões glandulares), papilomas (neoplasmas epiteliais benignos que produzem projeções digitiformes), cistoadenomas (lesões que formam grandes massas císticas no ovário), cistoadenomas papilares (tumores que produzem padrões papilares com protusão para os espaços císticos), pólipo (neoplasma benigno que produz uma projeção visível acima da camada mucosa), etc. Tumores malignos: a nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado para os neoplasmas benignos, com a adição de algumas expressões. Os tumores malignos que surgem no tecido mesenquimal são geralmente chamados de sarcomas (do grego, sar = carne) porque apresentam pouco estroma conjuntivo e são carnosos (Ex: fibrossarcoma; lipossarcoma, leiomiossacroma para o câncer do músculo liso; rabdomiossarcoma para um câncer que se diferencia como um músculo estriado; hemangiossarcoma para câncer do tecido sanguíneo). Os neoplasmas malignos originados a partir das células epiteliais, derivadas de qualquer uma das três camadas germinativas, são chamados de carcinomas (Ex: adenocarcinoma para padrões glandulares; carcinoma de células escamosas para qualquer tumor que produza células escamosas identificáveis). Outros tipos de tumores malignos que apresentam uma nomenclatura bastante semelhante à dos tumores benignos são: melanoma (tumor maligno de melanócitos), mesotelioma (tumor maligno que se origina em qualquer mesotélio), linfoma (tumor maligno de células do tecido linfóide), seminoma (tumor maligno nos túbulos seminíferos).

OBS1: Para caracterizar bem os tumores benignos e malingos, é necessário tomar conta de alguns termos como diferenciação e anaplasia. A diferenciação se refere à extensão com que as células neoplásicas lembram células normais comparáveis tanto morfologicamente como funcionalmente; a falta de diferenciação é chamada anaplasia (ou desdiferenciação). Anaplasia acontece quando a célula tumoral perde suas características histomorfológicas, estruturais e funcionais. Tumores bem diferenciados são formados por células que lembram as células normais maduras do tecido de origem, enquanto células anaplásicas, ou seja, não diferenciadas, apresentam células não especializadas e, portanto, pouco semelhantes ao tecido de origem. CARACTERÍSTICAS DIFERENCIAIS ENTRE NEOPLASMAS BENIGNOS E MALIGNOS Em muitos aspectos, os neoplasmas malignos e benignos se diferenciam entre si. As principais diferenças entre tumores malignos e benignos correspondem aos mecanismos de diferenciação a anaplasia, taxa de crescimento, invasão local e metástases. Os principais pontos diferenciais serão aqui abordados: • Biologia do crescimento tumoral: o tumor benigno tende a crescer de forma mais regular e bem delimitada; já o tumor maligno não apresenta uma ordem de crescimento regular, apresentando formas variadas, com bordas irregulares e digitalizadas, com aparência mais grosseira. • Ritmo de crescimento: nos tumores benignos, o crescimento tende a ser lento e expansivo, de forma a comprimir os tecidos circunvizinhos; enquanto que nos tumores malignos, tende a ser rápido e progressivo, de forma a invadir os tecidos circunvizinhos. • Presença da pseudocápsula: revestimento formado nos tumores benignos pelo tecido circunvizinho comprimido; este processo não ocorre com os tumores malignos devido a seu caráter invasivo. É por este motivo que o cirurgião ao realizar a retirada cirúrgica de um tumor maligno, para se ter uma margem de segurança, retira todo o tecido circunvizinho pois uma simples lingueta de célula neoplásica que permaneça no tecido após a cirurgia (lingueta esta não perceptível a olho nu), pode desenvolver novamente a neoplasia. • Mitoses: são poucos frequentes em tumores benignos; são bastante frequentes e atípicas em tumores malignos, refletindo a maior atividade proliferativa das células parenquimatosas. Contudo, a presença de mitoses não indica necessariamente que um tumor é maligno ou que o tecido é neoplásico. Mais importante característica morfológica de neoplasia maligna são as mitoses atípicas, bizarras, produzindo às vezes fusos tripolares, quadripolares ou multipolares. • Cromatina: tende a ser homogênea nos tumores benignos; apresenta aspecto grosseiro nos tumores malignos, fazendo com que os núcleos de células acometidas mostrem-se hipercromáticos. • Formas das células: tende a ser preservada nos tumores benignos, mantendo a forma das células do tecido de origem; nos tumores malignos, entretanto, apresentam uma grande variação de tamanho e de forma (pleomofismo celular). • Volume das células: as células dos tumores benignos tendem a manter o volume a forma semelhante às céulas do tecido de origem, aumentando apenas em número; os tumores malignos tendem a apresentar células tumorais gigantes, algumas possuindo apenas um ou mais núcleos polimórficos enormes, tendendo a perder a diferenciação normal das células. As células dos tumores malignos não podem ser confundidas com

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células inflamatórias de Langhans ou células gigantes de corpo estranho, que são derivadas de macrófagos e contêm diversos núcleos pequenos, de aspecto normal. Relação núcleo/citoplasma: tende a ser normal nas células tumorais benignas; tendem a ser extremamente diferentes nas células tumorais malignas, estando o núcleo em tamanho completamente desproporcional. Algumas células, na microscopia, tendem a apresentar apenas o núcleo. A proporção núcleo/citoplasma, nas neoplasias malignas, podem chegar a 1/1 (quando o normal é 1/4 ou 1/6). Diferenciação: nas formações benignas, a diferenciação é quase que preservada; nas neoplasias malignas, o tecido é menos diferenciado e, por tanto, é mais diferente que o tecido que o originou. Os tumores malignos tendem a perder a diferenciação do tecido de origem. Esta afirmação é tão verdade que, na microscopia, é quase impossível determinar qual o tecido de origem daquele campo neoplásico. A figura abaixo mostra, de maneira esquemática, a constituição normal de um tecido mamário e dos ductos mamários e, ainda na figura, um exemplo de câncer benigno (bem diferenciado e praticamente normal) e um câncer maligno (pouco diferenciado e, portanto, totalmente diferentes do tecido de origem). De um modo geral, o tumor maligno apresenta-se como cortes histológicos exibindo uma desorganização da estrutura natural ou habitual representada pela proliferação neoplásica constituída de trabéculas ou ninhos de células sólidas. Isso ocorre porque a arquitetura do tecido neoplásico maligno é perdida devido à falta de diferenciação que caracteriza este tipo de neoplasia. A medida que o tempo passa, as mutações continuam acontecendo e se generalizando, fazendo com que as células, cada vez mais, tornem-se ainda mais desdiferenciadas.

Invasão de vasos: o tumor benigno não invade vasos, mas permanecem in situ (não ultrapassam a membrana basal); o único tumor que tem a capacidade de invadir vasos é o tumor maligno. Quando as células cancerígenas malignas, através de mutações, passam a secretar colagenases e proteases, elas passam a apresentar a capacidade de degradar a membrana basal, podendo alcançar um vasos e promover metástase. Daí, tem-se a importância de tratar o câncer de forma precoce para evitar a formação de células capazes de produzir enzimas invasivas. Necrose, hemorragia, ulcerações: são mais frequentes nos tumores malignos uma vez que estes apresentam uma massa de proliferação celular maior. Este fato faz com que estroma vascularizado não acompanhe este crescimento e, com isso, gere necrose e isquemia. Metástase: significa disseminação das células tumorais para tecidos distantes de onde o processo neoplásico se iniciou. Em outras palavras, metástase ocorre quando há formação de colônias neoplásicas em um órgão a distancia. Apenas tumores malignos produzem metástase. Recidiva: significa a manifestação de novas neoplasias mesmos depois de tratada ou retirada cirurgicamente. Acontece principalmente em tumores malignos devido ao seu caráter de crescimento irregular e invasivo. Repercussão sobre o estado geral: geralmente, apenas os tumores malignos tem alguma repercussão sobre o estado geral do portador. Por exemplo, existem tumores pulmonares em que se tem sarcoma de pequenas células (oab cells) que produzem hormônios paraneoplásicos com capacidade de promover a produção de hormônios (ADH, corticosteróides) que influenciam na homeostasia do paciente. Nos tumores benignos, a repercussão sobre o estado geral não é tal preocupante, como por exemplo, ocorre em certos leiomiomas uterinos, alterações menstruais e cólicas.

OBS2: De uma forma geral, as neoplasias benignas são muito semelhantes ao tecido de origem, sendo perceptíveis macroscopicamente apenas pela formação de uma massa tumoral que se destaca do tecido normal. Entretanto, isto não acontece com as formações malignas, que passam a ser tão diferentes do tecido de origem que são irreconhecíveis durante uma biópsia. Para determinar qual o tipo de tecido durante uma biópsia, é necessário o exame de imunohistoquímica, teste que, por meio de anticorpos especiais, pode determinar o local de origem daquele corte histológico.

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Em resumo, observando a imagem ao lado, temos o exemplo de dois tumores da musculatura lisa no útero: o leiomioma (benigno) e o leiomiossarcoma (maligno). Leiomioma: pequeno, bem delimitado macroscopicamente, crescimento lento, não-invasivo, não-metastático, bem diferenciado. Leiomiossarcoma: grande e irregular, difícil delimitação, rápido crescimento expansivo com hemorragias e necrose, invasivo (se infiltra por todo miométrio), metastático e pouco diferenciado.

CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS GERAIS As neoplasias, de uma forma geral, podem apresentar tamanho, peso, forma, cor, consistência e superfície de cortes variados. Existem tumores ovarianos que podem chegar a pesar até 10 kg (como os cistoadenomas serosos mucinóides, por exemplo). Entretanto, pode haver ainda neoplasias tai pequenas que não ultrapassam 1 cm de diâmetro (como os microcarcinomas papiliferos de tireóide). O tamanho da massa tumoral (sendo ela capaz de secretar colagenase) e o grau de indiferenciação são diretamente proporcionais à disseminação. Contudo, em massas tumorais pequenas, já podem existir células potencialmente capazes de formar metástase. Isso acontece porque é a característica biológica do tumor é quem define a possibilidade de metástase. Muito embora, tumores menores apresentam menor probabilidade de disseminação e são mais fáceis de tratar. Quanto à forma, os tumores podem ser sólidos, rígidos, etc. A cor do tumor vai depender da vascularização e presença de necrose. Quanto à consistência, depende da formação ou não de fibrose. ASPECTOS MICROSCÓPICOS Em nível microscópico, podemos destacar alguns pontos que caracterizam e individualizam cada tipo de neoplasia. • Componentes básicos: os componentes básicos de uma neoplasia são dois: o componente que compõe o estroma e o componente vascular, responsável pela nutrição da massa tumoral. Em um carcinoma, por exemplo, seria o componente epitelial o estroma e o componente vascular responsável por nutrir esta neoplasia em proliferação. Quando há o crescimento tumoral, é necessária uma nutrição bastante regular e, para isso, o próprio tumor é capaz de secretar fatores angiogênicos que induzem a formação de vasos (neovascularização). As principais terapias utilizadas contra tumores são quimioterápicos que induzem uma diminuição da angiogênese neoplásica, diminuindo, assim, a sua nutrição. 1 • Disposição arquitetural: varia conforme o grau de diferenciação (ver OBS ). Quanto mais bem diferenciado, melhor a neoplasia vai lembrar o tecido natural ou de origem (o que acontece, na maioria das vezes, com as neoplasias benignas). Já aquelas neoplasias pouco diferenciadas, como ocorre nas neoplasias malignas, mais diferentes serão estas massas tumorais com relação à arquitetura do tecido de origem. Por exemplo, um carcinoma de mama, quanto mais bem diferenciado, mais vai lembrar o tecido mamário hígido (íntegro). Inclusive, em neoplasias bem diferenciadas, é possível e mais fácil de perceber características histológicas que definem a origem do tecido na lâmina histológia. Diferentemente do acontece em tumores pouco diferenciados: quando há uma desdiferenciação muito intensa, no caso do carcinoma de mama, os túbulos mamários vão se tornando sólidos, a sua luz desaparece, formando trabéculas e ilhas tumorais sólidas que desconfiguram a arquitetura normal. Quanto mais diferenciado, melhor é o prognóstico, pois, assemelha-se mais com o tecido do local em neoplasia. O termo desdiferenciado significa que está se afastando da arquitetura do tecido normal. Ex: um laudo que determina “Carcinoma mamário ductal moderamente diferenciado” e outro com “Carcinoma mamário ductal pouco diferenciado” sugere que o primeiro tem melhor prognóstico e o segundo é de ruim prognóstico, pois, o termo pouco diferenciado em nível molecular refere que o tecido possui muitas alterações genéticas (aberrações) e não consegue mais se diferenciar (ou seja, amadurecer) a partir do tecido original. Quando se fala em bem diferenciado, o tecido está próximo do normal. • Grau de malignidade: o grau de malignidade de um tumor está relacionado à sua arquitetura tumoral: quanto maior o grau de malignidade de um tumor, pior é a sua arquitetura tumoral e menos diferenciado ele é. Se um tumor é pouco diferenciado, significa dizer que a arquitetura tumoral pouco se parece com o tecido original. Isto quer dizer que o portador apresenta um pior prognóstico e malignidade do tumor é maior. Provavelmente, já existem nesta área grupos tumorais capazes de invadir vasos.

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À medida que o tempo de desenvolvimento tumoral é maior, as células se multiplicam mais e, com isso, as aberrações cromossômicas (alterações genéticas) aumentam a cada divisão. Este fator é importante pois, com o passar do tempo e do desenvolvimento tumoral, a formação neoplásica passa a apresentar novas características e podem se tornar mais resistentes à ação quimioterápica, realizar metástases com maior facilidade (maior produção de fatores de neovascularização ou formação de colagenases) e se tornar ainda mais maligno do que já era no início. 3

OBS : Carcinoma in situ (com base nos carcinomas, ou seja, tumores de origem epitelial) é um termo utilizado na patologia para indicar que a proliferação neoplásica formada ainda não rompeu a membrana basal do epitélio. Como sabemos, profundamente a camada basal, já encontramos tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. Quando o carcinoma é in situ, não ocorreu extravasamento para o estroma (possível local onde poderia ocorrer a invasão vascular). Em casos de cirurgia, não é necessário, neste caso, realizar a retirada de linfonodos, locais de possível disseminação neoplásica quando esta formação deixa de ser in situ. O termo carcinoma in situ foi introduzido para indicar as lesões em que células displásicas ocupavam a espessura total do epitélio, sem ruptura da membrana basal. 4 OBS : Desenvolvimento cronológico de uma lesão pré-neoplásica em epitéio escamoso cervical. A figura ao lado mostra, em quatro cortes, a evolução do pitélio cervical escamoso que recobre o colo uterino, desde um aspecto normal a um pré-aspecto neoplásico. Na primeira imagem (Normal), podemos perceber o epitélio escamoso normal que possui camadas de células basais, logo após uma camada de células parabasais, células intermediárias (com muito mais citoplasma e inclusões de glicogênio) e mais acima, há uma camada de células intersticiais. Para o desenvolvimento do tumor em qualquer tecido, existe uma ordem de proliferação. No caso do epitélio cervical escamoso, quando ele começa a sofrer uma transformação neoplásica, passará por três fases conhecidas como NIC (neoplasia intraepitelial cervical, hoje conhecidas como lesões intraepiteliais cervicais), tratando de uma neoplasia in situ (intraepitelial). A primeira fase seria uma neoplasia intraepitelial cervical grau I, ou NIC-I (hoje, chamada de lesão intra-epitelial cervical de baixo grau), em que o epitélio começou a sofrer transformação neoplásica, mas ainda não virou carcinoma. Esta lesão caracteriza, provavelmente, a maioria das transformações neoplásicas do epitélio cervical escamoso está associada com o HPV (vírus do papiloma humano), que possui tropismo pelo epitélio escamoso cervical. Este vírus promove alterações genéticas que vai desregular a proliferação celular, começando a ocorrer uma proliferação desregulada e o epitélio começa a perder sua arquitetura normal. Nesta fase, as células começam a se proliferar. Portanto, em NIC-I, acontecem alterações genéticas e morfológicas localizadas no terço inferior do epitélio À medida que essas alterações genéticas e epiteliais se proliferam, o resto do epitélio começa a ser tomado. Células com o mesmo aspecto das células da camada basal passam a tomar a parte intermediária do tecido (cada vez mais vão se tornando mais indiferenciadas). Com isso, observa-se que esta parte intermediária passa apresentar grande número de mitoses (onde normalmente não se via, uma vez que mitose é comum apenas na camada basal). Isto caracteriza, por tanto, uma neoplasia intra-epitelial cervical de grau mais elevado, neste caso o NIC-II. O NIC-II e o NIC-III são lesões intra-epiteliais de alto grau. Contudo, as fases do NIC ainda não constituem um câncer e, inclusive, existem relatos de NIC-II que são passíveis de regressão (o que não caracteriza uma neoplasia). Durante a fase do NIC-III, se espera que toda a arquitetura do epitélio seja alterada. Isto é, toda espessura do epitélio é acometida e deixa de se diferenciar. Apenas uma fina camada superficial (não mostrada na figura) permanece normal. Se esta lesão evoluir, toda espessura do epitélio passa a ser desdiferenciada. Observa-se claramente na figura (ao comparar a figura intitulada como CIN III e a figura intitulada como Normal) a presença de células parabasais em toda a extensão do epitélio, isto é, células semelhantes àquelas que deveriam se encontrar apenas na camada basal, passam a se mostrar em toda extensão do epitélio. Além disso, as células repletas de glicogênio presentes no tecido normal deixam de existir ao serem substituídas pelas células parabasais. Quando as mulheres têm lesão deste tipo (NIC-I, II ou III), podem ser submetidas ao teste de Schiller. Neste teste, aplica-se iodo em cortes histológicos do colo uterino e, se positivo para as lesões do tipo NIC, não se observa coloração. Isto porque o iodo apresenta afinidade pelo glicogênio presente nas células do epitélio cervical. Contudo, como as células repletas de glicogênio são gradativamente substituídas pelas células parabasais (devido ao processo de desdiferenciação), o iodo não consegue reagir com o glicogênio. Os locais que não se coram com iodo refletem, portanto, a ausência de células do tecido normal (que eram repletas de glicogênio). As zonas claras do colo uterino devem ser biopsiadas, pois este teste demonstra a perda da diferenciação. Quando todo o tecido está tomado, pode-se dizer que o carcinoma é in situ. Com a desdiferenciação, deixa-se de produzir ceratina (que é uma característica típica do epitélio escamoso).

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OBS5: O princípio do teste de Schiller é que o epitélio escamoso metaplásico maduro original e o epitélio escamoso metaplásico maduro recém-formado contêm glicogênio, ao passo que a NIC e a neoplasia invasiva contêm pouco ou nenhum glicogênio. O epitélio colunar não contém glicogênio. O epitélio escamoso metaplásico imaturo em geral não tem glicogênio ou, às vezes, pode conter glicogênio em pequenas quantidades. O iodo é glicofílico e, portanto, a aplicação de solução iodada resulta na captação do iodo pelo epitélio que contém glicogênio. Assim, o epitélio escamoso normal que contém glicogênio se cora de cor castanho escura ou preto depois da aplicação do iodo. O epitélio colunar não capta o iodo e não se cora, mas adquire um aspecto ligeiramente descorado devido a uma película fina de solução de iodo; as áreas de epitélio escamoso metaplásico imaturo podem não se corar com iodo ou corar-se apenas parcialmente. Se há descamação (ou erosão) das camadas de células superficiais e intermediárias associadas com afecções inflamatórias do epitélio escamoso, essas áreas não se coram com iodo e continuam sendo acentuadamente incolores contra um fundo circundante preto ou castanho escuro. As áreas de NIC e neoplasia invasiva não captam o iodo (já que não possuem glicogênio) e apresentam-se como áreas espessas de coloração amarelo-mostarda ou cor de açafrão. As áreas com leucoplasia (hiperqueratose) não se coram com iodo. Os condilomas podem não se corar com iodo ou, às vezes, se coram apenas parcialmente. Recomenda-se a aplicação sistemática de solução de iodo na prática colposcópica, já que isto pode ajudar a identificar lesões que não foram notadas durante o exame com solução salina e com ácido acético e delimitar a extensão anatômica das áreas anormais com maior precisão, o que facilita o tratamento. OBS6: Neoplasia invasiva é aquela capaz de romper a membrana basal e invadir o estroma, podendo alcançar vasos sanguíneos e se disseminar. Quanto maior for o tumor, mais provável de que aconteça invasão vascular. Contudo, a biologia molecular do tumor é quem prevalece para que ocorra ou não metástase. Por isso, podem ocorre casos, de que tumores de 23 cm tenham menor probabilidade de dá metástase do que tumorações de 2,5 cm. OBS7: Na OBS4 vimos o exemplo da progressão de uma lesão pré-neoplásica em epitélio cervical escamoso. Contudo, podemos ainda falar do mesmo exemplo em glândulas. Na imagem ao lado, percebe-se a evolução de alterações pré-neoplásicas da mucosa glandular do estômago ou do intestino. Nesta mucosa, mediadas por fatores carcinogênicos, as alterações seguem a seguinte cronologia: as células começam a sofrer displasias e passam a não sofrer diferenciação; à medida que se tornam menos diferenciadas, as células passam a apresentar-se tortuosas; pode chegar ao ponto em que um grupo populacional de células neoplásicas mostre a capacidade de romper a membrana basal e invadir o estroma para ganhar os vasos sanguíneos. METÁSTASE Metástase significa o desenvolvimento de uma segunda população tumoral a partir da primeira, mas sem uma conexão direta entre as duas. Em outras palavras, metástase ocorre quando um tumor primário localizado em uma dada região é submetido a uma proliferação celular neoplásica e ainda sofreria uma expansão clonal (as células se multiplicariam) e, decorrente disto, iria surgir um subclone que teria capacidade de invadir a membrana basal. Ocorrendo o rompimento desta membrana basal, as células neoplásicas migram através dos tecidos até alcançar as paredes dos vasos, invadindo-os e caindo na circulação onde sofrem ação de células do sistema imunitário. Sobrevivendo a ação das células imunológicas (por meio do mecanismo de escape tumoral), as células neoplásicas continuam migrando até chegar a um novo sítio de instalação. Para que o processo de metástase se estabeleça é necessário uma série de ações pelas células tumorais e pelo sangue. No local onde ocorre o extravasamento a distância, ocorre a liberação de fatores angiogênicos que promover a nutrição do tumor e seu crescimento. Por isto é importante tratar o tumor o quanto antes, prevenindo o surgimento de um subclone metastásico. Acredita-se que alguns tumores têm maior predileção para desenvolver metástases para alguns lugares. Isso se dá principalmente devido a interação de vasos sanguíneos entre o local sede e o local hospedeiro. Por exemplo, tumores de pulmão dão metástases para supra-renal: quando se faz necropsia de neoplasia de pulmão, pode-se identificar a supra-renal com neoplasias provenientes de metástases. Existem alguns tumores de mama (carcinoma lobular) que dão

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metástases para parede intestinal ou útero (dada pela interação de receptores do tumor com a parede destes locais). O osteossarcoma, muito comumente (e principalmente, em adolescentes), produz metástase para o pulmão, sendo ele muito maligno. Contudo, nem toda neoplasia maligna promove metástase. Por exemplo, o carcinoma basocelular de pele, apenas infiltra o sentido da pele e área circunvizinha sem produzir metástase. Os tumores do SNC (como os astrocitomas) vão apenas infiltrando as estruturas neurais circunvizinhas, porém não dão metástases. Em um laudo médico, pode-ser perceber ou não se a neoplasia pode desenvolver metástase. O tamanho e a característica de diferenciação são os principais fatores na análise nestes laudos (embora não seja uma regra geral). VIAS DE DISSEMINAÇÃO • Disseminação por esfoliação (por cavidades corporais): a metástase pode ocorrer por implantação pelas cavidades corporais (saco pericárdico, espaço pleural, cavidade peritoneal, etc). A principal via de disseminação pelas cavidades corporais ocorre pela cavidade peritoneal (principalmente em tumores de ovário e apêndice). O ovário é um órgão que está livre dentro do próprio peritônio, daí que é facilmente disseminado. o Os tumores mucossecretores de ovário e apêndice enchem a cavidade peritoneal de muco (pseudomixoma peritoneal: quando se abre o abdômen, a cavidade peritonial está cheia de muco por conta desses tumores metastáticos). o Quando o cirurgião faz uma laparotomia e observa múltiplos nódulos tumorais na cavidade peritoneal a olho nu, indicando a carcinomatose peritoneal. o Um tumor de Krukenberg se refere a uma malignidade ovariana secundária cuja localização primária foi o trato gastrointestinal. Os tumores de Krukenberg frequentemente são encontrados em ambos os ovários. Ocorre quando os dois ovários recebem células metastáticas que extravasaram de tumores do trato gastrintestinal (geralmente, do estômago). O tumor pode romper a parede gástrica e, via cavidade peritoneal, alcançar os dois ovários. Eles aumentam de volume e ficam comprometidos quanto a sua função. • Disseminação linfática: é a principal via de disseminação dos carcinomas. Todos os órgãos apresentam uma cadeia ganglionar relacionada para onde a sua linfa será drenada em um primeiro plano. Um tumor invasivo que se origina em um determinado órgão, quando chega à via linfática, segue para o primeiro linfonodo da cadeia ganglionar. A expressão “linfonodo sentinela” é o conceito anatômico que foi definido para o primeiro linfonodo a receber a drenagem da linfa de um determinado órgão. Com isso, em casos de metátase, trata-se do primeiro linfonodo a receber a linfa do órgão que vai apresentar uma determinada neoplasia. Contudo, pode haver algumas exceções, como no caso do gânglio de Virchow, que é um linfonodo sentinela para carcinomas esofágicos ou gástricos invasores de esôfago. Este gânglio localiza-se na fossa supra-clavicular esquerda (quando aumentado, temos o sinal de Troisier) e, portanto, não faz parte da cadeia ganglionar do estomago ou do esôfago. Hoje em dia, se o tumor não for muito grande e o paciente não apresentar nódulos palpáveis, pode-se optar por realizar um exame pré-operatório que consiste na congelação e infusão de corante para identificar linfonodo sentinela e avaliar se seria realmente necessária a retirada do complexo ganglionar do paciente (processo cirúrgico necessário em casos de metástases mas que traz complicações adversas, como o surgimento de edemas). Em casos de câncer de mama, por exemplo, injetase o corante na árvore ductal da mama. Para o primeiro linfonodo que ser corar, o patologista deve realizar o seu congelamento e identificar se houve disseminação para cadeias ganglionares próximas. Com isto, pode-se fazer o tratamento seletivo de somente retirar um quadrante ou toda a mama, em casos de câncer de mama, sem ser necessário realizar o esvaziamento ganglionar. O linfonodo sentinela (LNS) é definido, portanto, como o primeiro linfonodo a drenar o câncer, e por esta razão será o primeiro sítio a receber metástases se ocorrer disseminação linfática. A biópsia de linfonodo sentinela no câncer de mama está emergindo como um método de amostragem axilar seletiva, minimamente invasivo e altamente sensível na identificação de metástases. Se o exame histopatológico do LNS evidenciar que este está livre de comprometimento tumoral, então o restante dos linfonodos da mesma axila tem baixa probabilidade (1% a 2%) de conter células tumorais. Ele será o único linfonodo acometido em mais de 40% dos casos. Em caso de melanoma do pé, se retira o primeiro linfonodo inguinal e se faz o estudo histopatológico. • Disseminação hematogênica: é a via preferencial dos sarcomas, sendo o fígado (recebe a veia porta) e pulmões (sangue de todo o corpo) os principais órgãos de predileção.

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Carcinogênese Um câncer se forma a partir das alterações genéticas (mutações) dos genes que controlam a proliferação celular normal. Dentre os genes que podem sofrer alterações, destacam-se: Proto-oncogenes (promotores do crescimento): genes que codificam, por exemplo, fatores de crescimento que estimula seu próprio crescimento ou o crescimento de células vizinhas. Uma vez alterado, o proto-oncogene pode promover uma maior produção de fatores de crescimento ou um aumento na expressão de receptores destes fatores, promovendo uma aceleração do crescimento celular. Este crescimento acelerado predispõe a alterações de outros genes celulares, como o próprio gene que regula a síntese de DNA, promovendo, assim, mutações celulares. Genes supressores de tumor/inibidores de crescimento Genes que regulam a apoptose Genes envolvidos no reparo do DNA Os proto-oncogenes e os antioncogenes (genes supressores de crescimento) controlam diretamente o crescimento do tumor ao funcionar, respectivamente, como aceleradores e freios para a proliferação celular. Na neoplasia maligna ocorre mutação combinada, ou seja, são mutações que ocorrem em vários genes concomitantemente. Quando ocorre mutação em um dos genes, não é possível a transformação neoplásica. Em (a), na figura ao lado, pode-se perceber a ativação de oncogenes que codifica um fator de crescimento, ocorrendo produção anormal de determinados fatores de crescimento. Este se liga ao receptor e ativa-o, ligando a uma molécula transdutora e sinalizando ao núcleo, ocorrendo a formação de sinais positivos de crescimento que estimulam a divisão da célula. Em (b), pode-se perceber que a ampliação de oncogenes que codificam receptores para fator de crescimento, ocorrendo grande quantidade de receptores que estimulam a proliferação celular. As células podem produzir fatores de crescimento que estimulam seu próprio crescimento. Se estes proto-oncogenes sofrerem uma mutação genética, vai se transformar em oncogenes. Uma vez alterado, produz uma maior quantidade de receptor de crescimento ou de fator de crescimento e as células se proliferam muito rapidamente. A taxa de mitoses vai aumentar, predispondo mutação em outro gene. A multiplicação celular muito rápida favorece a mutação de uma segunda carga genética (por exemplo, gene do reparo do DNA). Em (c) um protooncogene que se transformou em oncogene começa a secretar uma determinada proteína que vai simular a ligação dos receptores de crescimento com os fatores de crescimento. Ocorrendo, deste modo a sinalização para o núcleo promover a divisão celular, sem ser necessário a interação com fatores de crescimento. Em (d), observa-se um oncogene que produziu um agente ativador da transcrição responsável por promover a produção de uma proteína mutante ativadora da transcrição. Isso faz com que ocorra uma estimulação inadequada do crescimento celular pela ativação da transcrição. Em (e) e (f), observamos carcinogênese mediada pela inativação dos genes responsáveis pela apoptose celular (morte celular programada). A própria célula determina através de mecanismos genéticos a sua morte. Por exemplo, tem-se o gene bcl-2 que codifica um fator que inibe a morte celular (pois vai determinar a produção de uma proteína que vai estabilizar a membrana mitocondrial, evitando o escape de determinadas enzimas saiam da mitocôndria e gerem a destruição celular). O gene BAX, ao contrário da bcl-2 que inibe a apoptose, favorece a saída de caspases que vão destruir o núcleo. Quando há mutação do gene que codifica a enzima do reparo do DNA, a síntese deste ácido nucléico não passará por suas correções necessárias. O p53 é considerado um gene guardião do genoma e representa uma das mutações mais freqüentes encontradas nos tumores. É ativado quando ocorre uma mutação do DNA: as enzimas codificadas por este gene são responsáveis por inibir a multiplicação celular quando há um erro no metabolismo do DNA, ocorrendo diminuição da mitose para que haja correção dos ácidos nucléicos por enzimas competentes. Se a mutação não é corrigida, o gene p53 induz a expressão de outro gene, que é o gene BAX (responsável pela apoptose), fazendo com que as membranas mitocondriais tornem-se mais permeáveis e as enzimas passem para o citosol e promovam a apoptose. Caso ocorra mutação no gene p53, ocorre repercussão em uma série de outros genes e na proliferação celular normal. A proliferação celular já não teria seu gene guardião e as células passariam a se proliferam erroneamente. Isto favorece uma progressão das mutações, que serão passadas para as células filhas.

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OBS8: Gene p53 – o “Guardião do genoma”. O gene p53 está localizado no cromossomo 17p13.1 e é o alvo mais comum para alterações genéticas nos tumores humanos. Um pouco mais de 50% dos tumores apresentam mutações neste gene. A perda homozigótica da atividade do p53 pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de câncer, inclusive carcinomas de pulmão, cólon e mama (três principais causas de morte por câncer). Na maioria dos casos, as mutações de inativação afetam ambos os alelos p53 e são adquiridas nas células somáticas (não são herdadas na linhagem germinativa). Com menor freqüência, indivíduos herdam um alelo p53 mutante. O fato de as mutações p53 serem comuns em diversos tumores humanos sugere que a proteína do p53 funciona como um guardião crítico contra a formação do câncer. As principais atividades funcionais da proteína p53 são a parada do ciclo celular defeituoso para sua correção e início do processo de apoptose (por ativação do gene BAX) em resposta a lesão do DNA. O gene é chamado para aplicar freios de emergência quando o DNA é lesionado pela radiação, luz UV ou agentes químicos mutagênicos e também em respostas a alterações no potencial celular de oxirredução, hipóxia, senescência e outras condições de estresse que podem não lesionar diretamente o DNA. Seguindo a lesão do DNA, existe um aumento rápido nos níveis de p53. Ele estimula a produção de diversos genes que medeiam a parada do ciclo celular (tardiamente na fase G1 por meio da proteína CDK inibidor p21) e a apoptose (por meio da ativação de genes indutores da apoptose, como o BAX, que se liga e antagoniza a proteína inibidora da apoptose, a bcl-2, promovendo a morte celular). A p53 modificada não se liga ao DNA e produz uma proteína defeituosa (mutação missense) que bloqueia a atividade da proteína normal. OBS9: Alterações essenciais para a transformação maligna. Com a visão que tivemos no nosso estudo até agora, podemos abordar algum detalhe da patogênese molecular do câncer e então discutir os agentes carcinogênicos que infligem lesão genética. São eles; Auto-suficiência nos sinais de crescimento: os tumores apresentam capacidade própria de proliferação sem estímulos externos, em geral como consequência da ativação de oncogenes. Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: os tumores podem não responder às moléculas inibidoras da proliferação de células normais. Evasão da apoptose: os tumores podem ser resistentes à morte celular programada, como conseqüência da inativação do p53. Defeitos no reparo do DNA: os tumores deixam de reparar a lesão no DNA causada por carcinógenos ou proliferação celular desregulada. Potencial infinito de replicação: células tumorais apresentam uma capacidade infinita de proliferação associada a manutenção do comprimento e da função do telômero. Angiogênese mantida: os tumores não são capazes de crescer sem a formação de um aporte vascular, que é induzido por diversos fatores (como o fator de crescimento endotelial vascular – VEGF). Capacidade de invadir e metastizar: as metástases tumorais são a causa da maior parte de mortes por câncer e dependem de processos intrínsecos à célula ou são iniciados por sinais do ambiente tissular. CONDIÇÕES PREDISPONENTES NÃO-HEREDITÁRIAS Há fatores ambientais que favorecem a mutação genética. Há ainda fatores congênitos que também favorecem o processo de formação tumoral. A única maneira segura de evitar um câncer é “não nascer”: viver significa correr este risco. Como a replicação celular está envolvida na transformação neoplásica, as proliferações regenerativas, hiperplásicas e displásicas consistem num solo fértil para a origem de um tumor maligno. As principais condições que podem predispor a formação de neoplasias, sem que haja um componente genético, são: • Inflamação crônica: em 1863, Virchow propôs que o câncer se desenvolve em locais de inflamação crônica, e as relações potenciais entre o câncer e inflamação crônica foram estudadas desde então. É fato que pacientes afetados por diversas doenças inflamatórias do aparelho gastrintestinal, por exemplo, apresentam maior risco de desenvolvimento de câncer. Entre elas, inclui-se colite ulcerativa, doença de Chron, gastrite pelo Helicobacter pylori, hepatite viral e pancreatite crônica. Os mecanismos exatos que relacionam a inflamação e os processos inflamatórios podem resultar na produção de citocinas, que estimulam o crescimento das células transformadas. Em alguns casos, a inflamação crônica pode aumentar o grupo de células-tronco tissulares, que se tornam sujeitas ao efeito de mutágenos. É interessante notar que a inflamação crônica também pode promover uma instabilidade genômica através da produção de espécies reativas ao oxigênio, predispondo assim a uma tranformação maligna. Seja qual for o mecanismo exato, tal elo pode apresentar implicações de ordem prática. Por exemplo, a expressão da enzima cicloxigenase-2 (COX-2), que converte o ácido araquidônico em prostaglandinas, é induzida por estímulos inflamatórios e está aumentada nos tumores de cólon e noutros tumores. O desenvolvimento dos inibidores da COX2 para o tratamento de câncer é uma área promissora. É necessário lembrar também que a simples presença dos mediadores inflamatórios (como citocinas e fatores de crescimento) em um microambiente de proliferação celular neoplásica cria um efeito sinérgico neste processo. • Condições pré-cancerosas: algumas condições não-neoplásicas (a gastrite crônica atrófica da anemia perniciosa, a ceratose cutânea solar, a colite ulcerativa crônica e a leucoplasia da cavidade oral, da vulva e do pênis) apresentam uma associação tão bem definida com o câncer que foram denominadas condições pré-cancerosas.

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CARCINOGÊNESE MICROBACTERIANA 1. Vírus de DNA • Vírus do papiloma humano (HPV): alguns subtipos do HPV (1, 2, 4 e 7) causam os papilomas escamosos benignos (verrugas) em humanos. Contudo, outros subtipos do HPV foram relacionados experimentalmente com diversos tipos de tumor (carcinoma de células escamosas da cérvice interna, da região anoretal, cavidade oral e faringe). As sequências de DNA do HPV 16 e 18, e com menor frequência 31, 33, 35 e 51 são encontrados em aproximadamente 85% dos carcinomas invasivos de células escamosas e seus precursores presumidos (displasias graves e carcinomas in situ). O potencial oncogênico do HPV16 e 18 pode ser relacionado com dois produtos genéticos virais iniciais que agem em conjunto para causar danos à célula: as proteínas E6 e E7. A proteína E6 se liga ao gene p53 e E7 se liga ao gene RB, p21 e também ao p53. Assim, a E6 e E7 bloqueiam as vias de supressão do ciclo celular da p53 e da RB. Assim, as proteínas E6 e E7 do HPV de alto risco incapacitam dois genes supressores de tumor importantes que regulam o ciclo celular. o O APV apresenta um tropismo/afinidade pelo epitélio escamoso cervical. o Pode provocar proliferações hiperplásicas do epitélio escamoso. Os subtipos que apresentam tropismo pelo epitélio escamoso cervical podem causar lesões pré-neoplásicas intra-epiteliais (in situ) cervicais escamosas do colo uterino ou mesmo carcinomas invasores de células escamosas. o Contudo, alguns subtipos de HPV pode causar ainda verrugas vulgares, papiloma de laringe com hiperplasia de epitélio laríngeo, condilomas aculminados, o O vírus do HPV produz duas proteínas (E6 e E7) que vai interromper a função das proteínas do gene p53. •

Vírus da hepatite B (HBV): a infecção pelo HBV e a ocorrência do câncer de fígado estão diretamente associadas. Contudo, fatores ambientais favorecem nesta associação: nos países do Oriente de da África, em que o HBV é endêmico, apresentam uma incidência maior de carcinoma hepatocelular. Em praticamente todos os casos de câncer de células hepáticas relacionadas com o HBV, o DNA viral está integrado no genoma da célula hospedeira e como ocorre com o HPV, os tumores são clonais em relação com estas inserções. O genoma do HBV não codifica qualquer oncoproteína e foi sugerido que os tumores poderiam se desenvolver através da mutagênese de inserção. Causando uma lesão hepática crônica e a hiperplasia regenerativa consequente, o HBV aumenta o número de células no ciclo celular com risco de subsequentes alterações genéticas. O HBV codifica ainda um elemento regulador chamado de proteína HBx que interrompe o controle do crescimento celular normal dos hepatócitos infectados. Além disso, o processo inflamatório (e seus mediadores) produzido pela infecção do HBV, associado à capacidade de auto-regeneração hepática, gera um microambiente proliferativo alterado e, presumivelmente, gera uma instabilidade genética e desenvolvimento do câncer. o 5% dos indivíduos portadores podem se tornar portadores crônicos, tornando-se 200x mais susceptíveis a desenvolver o hepatocarcinoma. o Ocorre não só pela integração do DNAviral e DNAhospedeiro, mas também pelo processo inflamatório que o vírus determina no fígado. o Durante o processo inflamatório ocorrem liberação de citocinas, fatores de crescimento (em um microambiente em que já se tem mutação), radicais livres de oxigênio (que podem promover mais mutação), restos de células mortas, regeneração celular rápida, etc. Promove-se, portanto, um microambiente propício ao desenvolvimento da neoplasia devido aos mediadores da inflamação.

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Vírus Epstein-Barr (EBV): o EBV, membro da família do herpes, foi implicado na patogênese de quatro tipos de tumores: a forma africana dos linfomas de Burkitt, os linfomas de células B nos pacientes imunossuprimidos, linfomas de Hodgkin e carcinomas da nasofaringe. O EBV infecta células epiteliais da faringe e os linfócitos B. Conseguem entrar nessas células por meio da molécula CD21. Sugere-se que os genes virais desregulam os sinais proliferativos e de sobrevida normais das células portadoras da infecção latente. A membrana protéica 1 latente (LMP-1) se liga e ativa uma molécula de sinalização que normalmente é ativada pelo receptor CD40 nas células B. A LMP-1, simulando a CD40, ativa as vias NFκB e JAK/STAT e promove sobrevida e proliferação das células B o O EBV tem tropismo por células B e está relacionado com a mononucleose infecciosa (doença infecciosa auto-limitada e debelada pela imunidade do portador). o Está relacionado ainda com linfomas de células B e com o subgrupo de Linfoma de Hodgkin (principalmente, em pacientes imunodeprimidos). o O linfoma de Burkitt (um tipo de linfoma não-Hodgkin) é um tumor de linfócitos B mais comum na infância em certas regiões da África e em Nova Guiné. Nestas regiões, a forma mais comum deste tipo de tumor é o que se manifesta na região malar e mandibular. A sorologia destes pacientes indica imunosupressão e malária concumitante. Existe, portanto, um co-fator ambiental – a malária.

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2.

Vírus de RNA • Vírus da Leucemia de Células T Humanas tipo 1 (HTLV1): o HTLV1 está associado com uma forma de leucemia/linfoma de células T (principalmente no Caribe e no Japão). Este vírus apresenta tropismo por células T CD4+ (assim como o HIV) e promove uma aceleração na proliferação celular. Contudo, a leucemia só se desenvolve entre 3 a 5% dos indivíduos infectados depois de um grande período de latência de 40 a 60 anos. O vírus infecta a célula T, promove a alteração de protooncogenes que regulam a proliferação celular e faz com que ocorra grande quantidade de fatores de crescimento e expressão de receptores na superfície celular. Essas células infectadas começam a se multiplicar de forma exacerbada. Também determina a liberação do fator estimulador de colônias de monócitos-granulócitos (GM-CSF), estimulando a mitose de macrófagos que, por sua vez, estimulam mais ainda a mitose de linfócitos que já se encontravam em rápida proliferação, gerando um clone neoplásico. Ocorre também mutação do gene supressor do tumor.

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Bactérias • Helicobacter pylori: existem muitas evidências que relacionam a infecção gástrica com a bactéria H. pylori na etiologia dos carcinomas gástricos e dos linfomas gástricos, como também de ulceras pépticas. Acredita-se que a infecção crônica com H. pylori leva à formação de infiltrados linfóides em que as células B se proliferam ativamente e podem adquirir anormalidades genéticas. O crescimento do tumor é inicialmente dependente de estímulo imune pelo H. pylori, mas em estágios posterior não requer mais a presença da bactéria. Toxinas desta bactéria funcionam como fator mitogênico, no momento em que estimula o processo de proliferação celular. Estas células vão se proliferar muito rapidamente e, podem ocorrer algumas alterações em outros genes ainda. A bactéria também provoca a inflamação (ocorre estimulação de proliferação) em um meio cheio de citocinas pró-estimulatórias.

CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÕES A energia radioativa, seja sob a forma de raios UV ou como radiação eletromagnética, e a radiação de partículas são capazes de transformar praticamente todos os tipos celulares in vitro e induzir neoplasmas in vivo em humanos e nos modelos experimentais. • Raios ultravioletas: os raios UV derivados do sol levam a uma maior incidência de carcinoma de células escamosas, carcinomas basocelulares e possivelmente de melanoma cutâneo maligno. Esses raios apresentam alguns efeitos sobre as células, inclusive a inibição da divisão celular, a inativação das enzimas, indução das mutações e, numa dose suficiente, morte celular. A carcinogenicidade da luz UVB é atribuída a formação de dímeros de pirimidina no DNA. Este tipo de lesão no DNA é dificilmente corrigido pela via de excisão de nucleotídeos. Isto leva a grandes erros de transcrição e, em alguns casos, ao câncer. o São os principais responsáveis pelo carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas e pelos melanomas, determinando mutações no DNA. Ocorre formação de pontes de pirimidina. o O xeroderma pigmentoso é um distúrbio autossômico recessivo que se caracteriza por extrema fotossensibilidade, gerando um aumento de 2000 vezes no risco de câncer de pele nas áreas expostas e em alguns casos em anormalidade neurológicas. A base molecular das alterações degenerativas na pele exposta ao sol e a ocorrência de tumores cutâneos encontram-se numa incapacidade hereditária de corrigir a lesão causada pelos raios UV no DNA. A incapacidade está exatamente em um dos genes que controla a via de excisão de nucleotídeos. • Raios-X: promove quebra direta da estrutura do DNA. No pescoço, podem desenvolver o microcarcinoma papilífero de tireóide. • Fissão nuclear: Promove quebra direta da estrutura do DNA. • Radionuclídeos: Promove quebra direta da estrutura do DNA. CARCINOGÊNESE POR AGENTES QUÍMICOS Como sabemos, a carcinogênese é um processo que se manifesta em etapas múltiplas. A carcinogênese por agentes químicos é dividida em três estágios: Iniciação: resulta da exposição de células a uma dose suficiente de um agente carcinogênico (iniciador); uma célula iniciada está alterada geneticamente, tornando-se potencialmente capaz de dar origem a um tumor. A iniciação isolada, no entanto, não é suficiente para a formação do tumor. A iniciação causa lesão DNA permanente (mutações) Promoção: os promotores (tais como ésteres de forbol, hormônios, fenóis e drogas) podem induzir tumores nas células previamente iniciadas, mas não são tumorigênicos por si só. Além do mais, os tumores não ocorrem quando o agente promotor é aplicado antes, em vez de depois, do agente iniciador. Isto significa dizer que os agentes químicos promotores não afetam o DNA diretamente e são reversíveis.

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Progressão: indução de novas mutações genéticas com desenvolvimento de subclones de células neoplásicas. Onde o desenvolvimento de uma neoplasia invasiva é o ponto final da progressão.

Os agentes químicos que iniciam a carcinogênese são de estrutura extremamente diversa e incluem tanto os produtos sintéticos como os naturais. Eles podem ser de dois tipos: (1) os carcinógenos de ação direta não precisam sofrer metabolismo hepático já agem aderindo às moléculas de DNA e as lesando; (2) e os carcinógenos de ação indireta (hidrocarbonetos policíclicos - fumaça de churrasco; aminas aromáticas – corantes; nitrosaminas – alimentos enlatados; asbestos – que causam mesotelioma; cloreto de vinil – que causam hepatocarcinoma; cromo – presente no cimento que câncer de pele) precisam de conversão metabólica para produzir carcinógenos finais capazes de transformar células. Os principais agentes químicos carcinogênicos são: • Agentes alquilantes com ação direta: parecem exercer efeitos terapêuticos com a interação e lesão do DNA, mas são exatamente estas ações que os tornam carcinogênicos. • Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: precisam de ativação metabólica e podem induzir tumores numa grande variedade de tecidos e espécies. Eles podem ser produzidos a partir da combustão do tabaco, especialmente com o fumo de cigarros, e acredita-se que contribuem com o estabelecimento dos tumores do pulmão e bexiga. Também são produzidos a partir da gordura animal no processo de cozimento de carnes (como em churrascos) e presentes nas carnes defumadas e nos peixes. • Aminas aromáticas e corantes nitrogenados: a ação carcinogênica destes elementos se dá principalmente no fígado, onde o agente carcinogênico final se forma pela ação dos sistemas do citocromo p450 oxigenase. • Agentes carcinogênicos de ocorrência natural: a aflatoxina b1, potente agente carcinogênico hepático, é produzida naturalmente por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus que cresce no milho mal armazenado, arroz e amendoins. A aflatoxina e o HBV colaboram na produção de carcinoma hepatocelular em algumas partes da África e da China. • Agentes diversos: o Arsênico ou compostos de arsênico: é um subproduto da fundição de metais, componente de ligas, equipamentos elétricos e semicondutores. Causam tumores de pulmão, pele e hemangiossarcomas. o Asbestos: usado em diversas aplicações devido a sua resistência ao fogo, calor e atrito. Causa câncer de pulmão, mesotelioma (tumor maligno de serosas, como a pleura), trato gastrointestinal. o Benzeno: principal componente da luz a óleo e de algumas tintas, borrachas e adesivos. Causa leucemia, linfoma de Hodgkin. o Compostos do cromo: componente de ligas metálicas, tinas, pigmentos, preservativos, cimento. Causa câncer de pulmão e do pelo o Óxido de etileno: agente usado para o amadurecimento de frutas e nozes. Causa leucemia. o Cloreto de vinil: é utilizado como refrigerantes, monômero para polímeros de vinil, adesivos para plásticos, entre outros. Causa angiossarcoma e câncer de fígado.

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