Natasya P. Tanri / 0806451486/ Kelompok 12
Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus
A.Diabetes Melitus tipe 1 DM tipe 1 berkembang sebagai akibat dari faktor genetik, lingkungan, dan faktor imunol ogi yang menghancurkan selsel pancreas. Gejala DM tidak akan muncul pada seorang 1
individu hingg a ± 80% sel p ankreas dihanc urkan.
Umumnya berkembang dari masa anak ± anak dan bermanifestasi saat remaja yang kemudian berprogres seiring bertambahnya umur (Gambar A-1). bergantung
dengan
terapi
insulin
DM tipe ini sangat karena
jika
tidak
mendapatkan insulin penderita akan mengalami komplikasi metabolik serius berupa ketoasidosis dan koma.
Faktor Genetik Berdasarkan studi yang ada did apatkan berbagai gen yang dapat memicu timbulnya timbuln ya DM tipe 1. Gen yang paling berpengaruh adalah lokus HLA pada kromosom 6p21 yaitu sekitar 50% penderita DM tipe 1 memiliki HLA-DR3 atau HLA-DR4 haplotype. haplotype. Beberapa gen non-HLA yang dapat memicu timbulnya DM tipe 1 adalah insulin dengan variable number of tandem repeats (VNTRs) pada region pro moter. Polimorfisme Polimorfisme dari CTLA4 dan PTPN22 menganggu fungsi aktivitasnya sebagai inhibitor respon sel T dapat memicu proses autoimun pada DM tipe 1.2
Faktor Autoimmunitas Di antara sekian banyak jenis sel pankreas, hanya sel yang dihancurkan oleh sistem imun. Walaupun demikian tipe sel islet lain seperti sel yang memproduksi glukagon, sel yang memproduksi somatostatin, dan sel PP yang memproduksi polipeptida polip eptida pankreas, masih berfungsi. Terlebih lagi, secara embriologi sel-sel sel-sel islet lain tersebut mirip dengan sel dan juga mengekspresikan protein yang sebagian besar sama dengan sel . Sel peka terhadap efek toksik dari beberapa sitokin seperti T umor umor Necrosis Factor Factor (TNF ), interferon , dan interleukin 1 (IL-1). Mekanisme dari proses kematian sel belum diketahui dengan pasti, namun proses ini dipengaruhi oleh pembentukkan metabolit nitric oxide (NO), apoptosis, dan sitotoksisitas dari sel T 1
CD8+.
Dasar dari abnormalitas imun pada DM tipe 1 adalah kegagalan dari self-tolerance self-tolerance sel T. Kegagalan toleransi ini dapat disebabkan oleh defek delesi klonal pada sel T self-reactive pada timus, defek pada fungsi regulator atau resistensi sel T efektor terhadap supresi sel regulator. Hal
hal tersebut membuat sel T autoreaktif
bertahan dan siap untuk berespon terhadap self-antigens. self-antigens. Aktivasi awal dari sel tersebut terjadi pada nodus limfe peripankreatik sebagai respon terhadap antigen yang dilepaskan dari sel Pulau Langerhans yang rusak.
Natasya P. Tanri / 0806451486/ Kelompok 12
Sel T yang yang teraktivasi bergerak ke pancreas merusak sel . Populasi sel T yang yang dapat menyebab kan kerusakan tersebut adalah TH1 cells (merusak dengan mensekresi sitokin = including IFN- and TNF) dan CD8+ CTLs.2
Sel islet pankreas yang menjadi target autoimun antara lain adalah I slet cell autoantibodies(ICA) autoantibodies (ICA) yang merupakan suatu komposisi dari beberapa antib odi yang sp esifik pada molekul sel islet pankreas seperti insulin, glutamic insulin, glutamic acid decarboxylase(GAD), decarboxylase (GAD), ICA-512/IA-2 (homolog tirosin-fosfatase), dan phogrin dan phogrin (protein granul yang mensekresi insulin). Sehingga antigen tersebut merupakan marker dari proses autoimun DM tipe 1.
1,2
Faktor Lingkungan Berbagai faktor lingkungan s ering dikaitkan dengan DM, na mun tidak satupu n pernah terbukti t erbukti benar-benar -benar berpengaruh. Faktor yang diduga memicu DM antara lain meliputi virus coxsackie ( B, mumps, cytomegalovirus dan rubella rubella). ).1,2 Terdapat 3 hipotesis yang menjelaskan bagaimana virus dapat menimbulkan DM tipe 1 : y
Akibat infeksi virus inflamasi serta kerusakan sel Pulau Langerhans pelepasan antigen sel dan aktivasi sel T autoreaktif
y
Virus memproduksi protein yang mirip dengan antigen sel sehingga memicu respon imun yang juga beraksi dengan sel pada pancreas
y
Infeksi virus terdahulu yang menetap pada jaringan Pankreas kemudian terjadi reinfeksi dengan virus yang sama yang memiliki epitop antigenic yang sama memicu respon imun pada sel s el Pulau Langerhans
Dari ketiga hipotesis tersebut belum ada yang dapat menjelaskan secara pasti pathogenesis infeksi virus 2 terhadap timbulnya DM tipe 1. Vaksinasi pada anak tidak ada hubungannya dengan timbulnya DM tipe 1.
Faktor lain yang dapat memicu DM tipe 1 adalah prot ein susu bovine dan komponen nitrosurea.1
B. Diabetes Melitus tipe 2 Resistensi insulin dan sekresi insulin yang tidak normal menjadi kunci dari berkembangnya DM tipe 2. Obesitas, terutama tipe sentral, sering ditemukan pada penderita DM tipe 2. Pada tahap a wal, toleransi glukosa hampir normal karena sel-sel B pankreas mengkompensasi dengan meningkatkan produksi insulin. Ketika resistensi insulin dan hiperinsulinemia kompensatorik terus terjadi, pankreas tidak mampu mempertahankan keadaan hiperinsulinemia tersebut. Akibatnya, terjadi gangguan toleransi glukosa, yang ditandai dengan peningkatan glukosa darah setelah makan. Setelah itu, penurunan sekresi insulin dan peningkatan produksi 1,2
glukosa hati berlanjut pa da diabetes berat deng an hiperglikemia saat puasa d an kegagalan sel beta.
Berdasarkan studi terbaru dikatakan bahwa dalam timbulnya DM tipe 2 terdapat pengaruh faktor genetik yaitu transcription factor 7±like-2 ( TC F7L2) pada kromosom 10q yang mengkode faktor transkripsi pada WNT TC
Natasya P. Tanri / 0806451486/ Ke
signali gnaling ng pat pat
12
ay. B erbeda dengan DM DM ti pe 1 penyak it ini tidak tidak berhubungan dengan gen yang mengat mengat ur
t l eransi eransi dan regul regulasi asi imun seper ti ti HLA, C LA4, dll dll..
2
Ada 4 karak t er istik tik penyebab DM DM ti pe 2, yaitu itu resi resist ensi ensi insuli nsu lin, n, berkurangnya sekresi sekresi i nsuli nsu lin, n, dan 1,2
meni meni ngkat ngkatnya produksi produksi glukosa hati hati,, dan met metaboli abo lisme sme lemak yang abnormal abnormal.
Resistens i Insulin
R esi esistensi ensi i nsuli nsulin n adal adalah resi resist ensi ensi terhadap efek i nsuli nsu lin n pada upt up t
, met metaboli abo lisme, sme, dan
penyi penyimpanan gl glukosa. Hal Hal t ersebut ersebut dapat dapat ter jad jadii ak i bat bat defek geneti genetik k dan obesit obesitas. as. M enurunnya berfungsi berfungsi
kemampuan
dengan
efek tif ti f
insuli nsu lin n
1,2
unt untuk
pada jar jar ingan
per i fer merupakan gambaran DM DM ti pe 2. M ekani ekanisme
resi resist ensi ensi
insuli nsu lin n
umumnya
disebabkan
ol ol eh gangguan pascaresept pascaresept or
insuli nsulin. n. Poli Polimorf morf isme pada IR IR 1 (Gambar B 1) Gambar
B-
Alur Persi Persinyal nyalan Insuli Insulin n1
berhubungan
dengan
i ntol eransi eransi
glukosa dan meni meni ngkat ngkatkan kemungk i nan
bahwa polimorf li morf isme dar i berbagai berbagai mol mol ekul eku l pascaresept pascareseptor dapat dapat berkombi berkombi nasi nasi dan memuncul memunculkan keadaan yang resi resisten terhadap insuli nsu lin. n. R esi esistensi ensi i nsuli nsu lin n t er jad jadii ak i bat bat gangguan persi persi nyal nyalan PI-3-k inase yang mengurangi mengurangi transl ranslokasi okasi l ucose ucose t
1
spor t t er (GLUT er (GLUT)) 4 ke memb ran pl p lasma.
Ada 3 hal hal yang berperan dal dalam resi resistensi ensi i nsuli nsulin n 2
terkait erkait obesit obesitas, as, yait yaitu u: 1.
Asam lemak bebas ( f f ree f ree f tt aci ac i s/ s/
A)
Peni Pen ingkat ngkatan tr igliser liser i da i ntrasel rasel ular dan produk met metaboli abo lisme sme asam l emak menurunkan efek i efek i nsuli nsulin n yang ber lan ju j ut pada resi resist ensi ensi insuli nsulin. n. 2.
Adi Adi pok pok i n
ti n meni Lepti Leptin n dan adi adi ponek ponek tin meni ngkat ngkatkan kepekaan insuli nsulin, n, sedangkan resi resistin tin meni meni ngkat ngkatkan resi resistensi ensi insuli nsulin. n. 3.
PPAR PPA R K ( peroxi peroxi some some prolif prolif erat era t or-acti or-acti at ed ed
recept recept or or gamma) gamma) dan TZD (t (t iazoli azo lid d i ed iones) ones) Gambar
B- . Hubungan Obesit Obesitas as dengan R esi esistensi ensi Insuli Insulin. n.2
PPAR PPA R K
merupakan
resept resept or
i ntrasel rasel
yang
Natasya P. Tanri / 0806451486/ Kelompok 12
meningkatkan kepekaan insulin. TZD merupakan antioksidan (antidiabetik) yang mampu berikatan dengan PPAR K sehingga menurunkan resistensi insulin. 4
Berikut ini merupakan table b erisi hal hal yang dapat menurunkan respon terhadap insulin : Factors Reducing Response to Insulin Prereceptor inhibitors: Insulin antibodies Receptor inhibitors: Insulin receptor autoantibodies "Down-regulation" of receptors by hyperinsulinism: Primary hyperinsulinism (B cell adenoma) Hyperinsulinism, secondary to a postreceptor defect (obesity, Cushing's syndrome, acromegaly, pregnancy) or prolonged h yperglycemia (diabetes mellitus, post-glucose tolerance test) Postreceptor influences: Poor responsiveness of principal target organs: obesity, hepatic disease, muscle inactivity Hormonal excess: glucocorticoids, gro wth hormone, oral contraceptive ag ents, progesterone, progesterone, human chorionic somatomammotropin, catecholamines, thyroxine
Gangguan Sekresi Insulin Sekresi insulin dan sensitivitasnya saling berhubungan.1 Pada DM tipe 2, sekresi insulin meningkat sebagai respon terhadap resistensi insulin untuk mempertahankan toleransi glukosa.
Namun,
lama
kelamaan
sel
beta
kelelahan
memproduksi insulin sehingga terjadi kegagalan sel Gambar B-3). Kegagalan sel ini tidak terjadi pada semua penderita DM tipe 2 sehingga diduga ada pengaruh faktor intrinsik berupa faktor genetik yaitu gen diabetogenik 2
TCF7L2.
Polipeptida amiloid pada pulau Langerhans
(amilin) disekresikan oleh sel beta dan membentuk deposit fibriler amiloid pada pankreas penderita DM tipe 2 jangka panjang. Diduga bahwa amiloid ini bersifat sitotoksik terhadap sel sehingga massa sel berkurang. Dapat Gambar B 3. Progres Timbulnya DM. 2
disimpulkan bahwa disfungsi yang terjadi dapat bersifat kualitatif
(sel
beta
tidak
mampu
mempertahankan
hiperinsulinemia) atau kuantitatif (populasi sel beta berkurang). Kedua hal tersebut dapat disebabkan oleh 1,2
toksisitas glukosa dan lipotoksisitas.
Peningkatan Produksi Glukosa Hati
Natasya P. Tanri / 0806451486/ Kelompok 12
Ketika tubuh semakin resisten terhadap insulin, kadar gula darah yang tinggi akan memaksa tubuh mensekresikan insulin secara terus menerus ke dalam sirkulasi darah (hiperinsulinemia). Pada keadaan normal, seharusnya hal ini dapat membuat glukosa dikonversi menjadi glikogen dan kolesterol. Akan tetapi, pada pasien DM yang resisten terhadap insulin, hal ini tidak terjadi dan sebaliknya ketiadaan respon terhadap insulin mengakibatkan hati terus menerus memproduksi glukosa (glukoneogenesis).Hal ini pada akhirnya akan berujung pada terjadinya hiperglikemia. Produksi gula hati baru akan terus meningkat akibat terjadinya 1
ketidaknormalan sekresi insulin dan munculnya resistensi insulin di otot rangka.
Abnormalitas Metabolik Abnormalitas
metabolisme otot dan lemak
Resistensi insulin bersifat relatif karena hiperinsulinemia dapat menormalkan kadar gula darah. Akibat resistensi insulin, penggunaan glukosa oleh jaringan sensitif insulin berkurang, sedangkanhepatic sedangkanhepatic glucose 1,2
output bertambah output bertambah sehingga menyebabkan hiperglikemia.
Akumulasi lipid dalam serat otot rangka, yang mengganggu fosforilasi oksidatif dan penurunan produksi ATP mitokondria yang dirangsang insulin, menghasilkanreactive menghasilkan reactive oxygen species (ROS), seperti lipid peroksida. Peningkatan massa adiposit meningkatkan kadar asam lemak bebas dan produk adiposit lainnya. Selain mengatur berat badan, nafsu makan, dan energy expenditure, expenditure, adipokin mengatur sensitivitas insulin. Peningkatan produksi asam l emak bebas dan b eberapa adipokin menyebabkan resistensi insulin pada p ada otot rangka dan hati. Misalnya, asam lemak bebas mengurangi penggunaan glukosa pada otot rangka, merangsang 1,2
produksi glukosa dari hati, dan mengganggu fungsi sel beta. Di sisi lain, produksi adiponektin berkurang pada obesitas dan menyebabkan resistensi insulin hepatik. Adiponektin memegang peranan penting dalam resistensi insulin yang dihubungkan dengan struktur molekul molekul dan mekanisme kerjanya yaitu menurunka menurunkan n kandungan trigliserida, mengaktivasi PPAR- dan AMP-Kinase. Kadar adponektin yang rendah merupakan 3
salah satu faktor risiko dan prediktor terjadinya diabetes melitus tipe 2. Selain itu, beberapa produk adiposit dan adipokin merangsang inflamasi sehingg a terjadi pening katan IL-6 dan da n C-reactive protein reactive protein pada DM tipe 2.2
Peningkatan produksi glukosa dan lipid hati Pada DM tipe 2, resistensi insulin pada hati menggambarkan kegagalan hiperinsulinemia untuk menekan glukoneogenesis sehingga terjadi hiperglikemia saat puasa dan penurunan penyimpanan glikogen hati setelah makan. 1 Peningkatan produksi glukosa hati terjadi pada tahap awal diabetes, setelah terjadi abnormalitas sekresi insulin dan resistensi insulin pada otot rangka. Akibatnya, banyak asam lemak bebas keluar dari adiposit sehingga terjadi peningkatan sintesis lipid (VLDL dan trigliserida) dalam hepatosit. Penyimpanan lipid (steatosis) dalam hati dapat berlanjut pada penyakit perlemakan hati nonalkoholik dan abnormalitas fungsi hati. Selain itu, keadaan tersebut menyebabkan dislipidemia pada penderita DM tipe 2, yaitu peningkatan trigliserida, peningkatan LDL, dan penurunan HDL.1,2
Natasya P. Tanri / 0806451486/ Kelompok 12
Ringkasan DM 1 vs DM 2.
2
Type 1 Diabetes Mellitus CLINICAL Onset: usually childhood and adolescence
Normal weight or weight loss preceding diagnosis Progressive decrease in insulin levels
Type 2 Diabetes Mellitus
Onset: usually adult; increasing incidence in childhood and adolescence Vast majority are obese (80%) Increased blood insulin (early); normal or moderate decrease in insulin (late) No islet auto-antibodies
Circulating islet autoantibodies (anti-insulin, antiGAD, anti-ICA512) Diabetic ketoacidosis in absence of insulin therapy Nonketotic hyperosmolar coma more common GENETICS Major linkage to MHC class I and II genes; also No HLA linkage; linkage to candidate diabetogenic and linked to polymorphisms in CT L A4 and P T PN22 , obesity-related genes ( TC F7L2, F7L2, PP ARG , F TO T PN22, TO, etc.) and insulin gene VNTRs PATHOGENESIS Dysfunction in regulatory T cells (Tregs) leading to Insulin resistance in peripheral tissues, failure of compensation breakdown in self-tolerance to islet auto-antigens by -cells Multiple obesity-associated factors (circulating nonesterified fatty acids, inflammatory mediators, adipocytokines) linked to pathogenesis of insulin resistance PATHOLOGY Insulitis (inflammatory infiltrate of T cells and No insulitis; amyloid deposition in islets macrophages) -cell depletion, islet atrophy Mild -cell depletion
Daftar Pustaka 1. Fauci, et al. Harrison's : Principles of Internal Medicine. 17th edition. USA : McGraw-Hill, inc.,2008. 2. Maitra A, Abbas AK. The endocrine s ystem. Robbins and Cotran Pathologi c Basis of Disease. Edisi k e-7. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005. 3. Umar H, Adam J. Low Adiponectin Levels and The Risk of Type 2 Diabetes Mellitus. The Indonesian Ind onesian Journal of Medical Science Volume 2. 2009 Januari (1) : 56-60. 56-60. 4.German MS, Masharani U. Pancreatic hormones and diabetes mellitus. Greenspan¶s basic and clinical endocrinolog y. Edisi ke-8. ke-8. USA: The McGraw-Hill McGraw-Hill Companies, Inc.; 2 007.
