Obat yang Bekerja pada Sistem Imun
Jaringan tubuh kembangkan sistem imun utk pisahkan dirinya (self) dari benda asing (nonself). Terbagi dua: 1) cepat dan nonspesifik (innate ( innate immunity); 2) lambat dan spesifik (adaptive spesifik (adaptive immunity ). ). Pelaku innate immunity adalah adalah komplemen, granulosit, monosit/makrofag, natural killer cells, mast cells, dan basofil. Pelaku adaptive immunity adalah: adalah: limfosit B & T. Limfosit B buat antibodi (imunoglobulin); limfosit T berfungsi sbg helper cells, cytolytic, dan regulatory (supressor). (supressor). Kedua jenis limfosit ini penting dalam respon imun normal terhadap infeksi, tumor, dan juga memperantarai reaksi transplantasi dan autoimun.
Igs (antibodies (antibodies)) pd permukaan limfosit B adalah reseptor utk berbagai zat yg spesifik. Sebaliknya, limfosit T kenali antigen sbg fragmen peptida dari human leucocyte antigens (HLA) pd (HLA) pd permukaan antigen-presenting cells, seperti sel dendritik, makrofag dan sel lain MHC kelas I dan II. Sekali teraktifasi oleh antigen spesifik, limfosit B&T terangsang utk berdiferensiasi dan membelah yg bertindak sebagai efektor dan regulator respons imun. Sistem imun berperan dalam berbagai penyakit dan reaksi penolakan jaringan pd transplantasi. Ada 3 kelas obat yg mempengaruhi sistem imun: imunosupresan, immunotoleran, dan imunostimulan.
Igs (antibodies (antibodies)) pd permukaan limfosit B adalah reseptor utk berbagai zat yg spesifik. Sebaliknya, limfosit T kenali antigen sbg fragmen peptida dari human leucocyte antigens (HLA) pd (HLA) pd permukaan antigen-presenting cells, seperti sel dendritik, makrofag dan sel lain MHC kelas I dan II. Sekali teraktifasi oleh antigen spesifik, limfosit B&T terangsang utk berdiferensiasi dan membelah yg bertindak sebagai efektor dan regulator respons imun. Sistem imun berperan dalam berbagai penyakit dan reaksi penolakan jaringan pd transplantasi. Ada 3 kelas obat yg mempengaruhi sistem imun: imunosupresan, immunotoleran, dan imunostimulan.
Imunosupresan
Tdd: glukokortikoid, penghambat calcineurin, antiproliferatif/antimetabolik, dan antibodi. Semuanya digunakan jangka lama, tekan seluruh sistem imun, penderita terpapar pd infeksi dan kanker. Glukokortikoid adalah diabetogenik, penghambat calcineurin adalah nefrotoksik. AB monoklonal dan poliklonal yg ditujukan pada sel T reaktif merupakan terapi tambahan yg spesifik. Penghambat mTOR ( mammalian target of rapamycin) sirolimus dan everolimus, Ab anti-CD25 yg targetnya adalah growth factor pathway, bertujuan menekan cloning, berpotensi sbg imunotoleran .
Prinsip Terapi Transplantasi Organ
Ada 5 prinsip: 1)kecocokan golongan darah dengan organ donor; 2) kombinasi imunosupresan; 3) imunosupresi yg lebih kuat pada awal pencangkokan utk tekan reaksi penolakan; 4) evaluasi penolakan, penyulit, infeksi, dan efek toksik obat; 5) penyesuaian dosis obat utk hindari efek toksik. Terapi induksi dengan antibodi utk perlambat efek nefrotoksik penghambat calcineurin atau utk perkuat terapi imunosupresif. Terapi pemeliharaan adalah gunakan kombinasi obat: penghambat calcineurin, glukokortikoid, dan mycophenolate mofetil yang ditujukan pada sel T. Terapi penolakan yang menetap: glukokortikoid dosis tinggi, antibodi antilimfosit poliklonal.
Tempat kerja Imunosupresan pd Sel T
Glukokortikoid: di DNA, kendalikan transkripsi gen. Muromonab-CD3: kompleks reseptor sel T, hambat pengenalan antigen. Cyclosporine: calcineurin, hambat aktifitas fosfatase. Tacrolimus: calcineurin, hambat aktifitas fosfatase. Azathioprine: deoxyribonucleic acid, pengikatan nucleotide yang salah. Mycophenolate mofetil: hambat aktifitas inosine monophosphate dehydrogenase. Daclizumab, basiliximab: di reseptor IL-2, hambat aktifasi sel-T. Sirolimus: hambat protein kinase yang berperan dalam cell-cycle.
Glukokortikoid
Efek antiinflamasi thd berbagai komponen imunitas seluler: turunkan jumlah lekosit di darah perifer, ikat protein pengendali transkripsi gen, tingkatkan apoptosis sel yg aktif, dan yg paling penting tekan sintesis sitokin proinflamasi (IL-2, IL-6). Proliferasi sel T dan sintesis IL-2 dihambat. Kemotaksis netrofil dan monosit ditekan, penglepasan enzim lisosome diturunkan. Indikasi: 1) dengan imunosupresan lain utk cegah dan obati reaksi transplantasi; metil prednisolon IV, dosis tinggi utk hentikan reaksi akut penolakan jaringan dan penyakit otoimun; 2) pengobatan reaksi akut penyakit GVH; 3) pengobatan rutin penyakit otoimun (SLE, asma, psoriasis, dll); 4) tekan reaksi alergi/imunologi oleh imunosupresan lain. Toksisitas: hambatan pertumbuhan anak, nekrosis tulang avaskuler, osteopenia, risiko infeksi, penutupan luka terhambat, katarak, hiperglikemia, hipertensi. Kombinasinya dgn cyclosporine kurangi dosis steroid, ttp tetap ada morbiditas krn steroid.
Cyclosporine
Komplek cyclosporine-cyclophilin (immunophilin) ikat fosfatasehambat defosforilasi calcineurinhambat transkripsi IL-2 dan sitokin hambat proliferasi sel T dan pembentukan sel T yg sitotoksik. Terdapat 3 sediaan: 1) dalam kapsul gelatin lunak (Sandimune®); 2) formulasi mikoemulsi yang BA-nya lebih baik (Neoral®); 3) sediaan generik. Titrasi dosis dengan pengukuran kadar perlu bila dilakukan substitusi generik. Indikasi: 1) berbagai transplantasi organ, dikombinasi dgn steroid, dan salah satu obat lain (azathioprine, mycophenolate mofetil, atau sirolimus); 2)rheumatoid arthritis yg tak respon dgn methotrexate saja; 3) psoriasis yg tak respon dgn obat lain; 4) bbg peny yg diperantai oleh sel T. Toksisitas: disfungsi ginjal, tremor, hirsutism, hipertensi, hiperkolesterolemia, hiperurisemia, peningkatan aktifitas Pglycoprotein. Interaksi: dgn obat yg dimetabolisme mel CYP3A (metabolic inhibitors dan metabolic inducers)
Tacrolimus
Cara kerjanya mirip cyclosporine, hambat aktifitas fosfatase calcineurinhambat aktifitas sel T. Metabolisme ekstensif di hati oleh CYP3A, t 1/2 12 jam, ikatan protein plasma 75-99%, perlu titrasi dosis. Indikasi: 1)utk profilaksis reaksi penolakan alograf jaringan solid; 2) rescue therapy pd reaksi penolakan pd penderita dgn kadar terapi cyclosporin. Toksisitas: nefrotoksik, neurotoksik, keluhan GI, hipertensi, hiperkalemia, hiperglikemia/diabetes, infeksi sekunder, tumor sekunder. Interaksi: kombinasi dgn cyclosporine timbulkan nefrotoksisitas sinergistik, dgn obat yg dimetabolisme oleh CYP3A.
Sirolimus dan Everolimus
Golongan antiproliferatif dan antimetabolik. Kompleks dgn protein FKBP-12 (immunophilin), tak hambat aktifitas calcineurin tapi hambat protein kinasehambat cell-cycle progression pd fase transisi G1S Hambat aktifasi sel T, tekan sintesis IL-2 dan faktor pertumbuhan lain sel T. BA 15%, lemak makanan kurangi absorpsi 34%, pastikan selalu diminum sesudah atau sebelum makan, metabolisme ektensif di hepar oleh CYP3A4 dan transportasi oleh P-glycoprotein, t1/2 62 jam.
Indikasi: 1) reaksi penolakan jaringan, dikombinasi dgn penghambat calcineurin dan steroid; 2) kombinasi dgn steroid dan mycophenolate mofetil pd penderita risiko tinggi nefrotoksik dgn cyclosporine; 3) pd stent cegah proliferasi lokal dan penyumbatan vaskuler. Toksisitas: tak nefrotoksik, ttp perberat efek nefrotoksik cyclosporin, lymphocele, anemia, leucopenia, thrombocytopenia, demam, perlambat penyembuhan luka, risiko neoplasma, dan infeksi. Interaksi dgn obat yg dimetabolisme oleh CYP3A4 dan dgn obat yg sama-sama ditranportasi oleh Pglycoprotein.
Azathioprine
Turunan 6-mercaptopurine, hambat sintesis purinehambat proliferasi dan fungsi limfosit Sbg imunosupresan lebih poten dari 6mercaptopurine; berarti profil kinetiknya lebih baik, punyai bbrp metabolit aktif, retensi di jaringan tinggi, metabolisme ekstensif di hati. Indikasi: terapi tambahan pd reaksi penolakan jaringan, rheumatoid arthritis berat. Toksisitas: depresi SST, infeksi, hepatotoksik, alopesia, pancreatitis, risiko neoplasia. Interaksi: allopurinol tinggikan kadarnya, krn hambatan pd xanthine oksidase.
Mycophenolate mofetil (MM)
Prodrug, lepaskan mycophenolic acid (MPA), penghambat inosine monophosphate dehydrogenase yg selektif, nonkompetitif, dan reversiblehambat sintesis guanine nucleotide hambat selektif proliferasi dan fungsi sel T (sintesis AB, adhesi selular, migrasi). T1/2 MPA 16 jam, dimetabolisme di hati jadi MPA glukoronat. Indikasi: profilaksis penolakan transplantasi, selalu dikombinasi dengan steroid dan penghambat calcineurin, tidak dgn azathiprine. Dpt dikombinasikan dgn sirolimus. Toksisitas: leukopenia, diarrhea, muntah, infeksi cytomegalovirus. Infeksi virus berat oleh kombinasi tacrolimus dan MM. Interaksi: tacrolimus hambat metabolisme MPA, cholestyramine ikat MPA, , antasid hambat absorbsi MM, acyclovir dan ganciclovir hambat sekresi tubuler MPAG.
Methotrexate, Cyclophosphamide, Chlorambucil, Leflunomide
Sitotoksik & antimetabolit yang immunosppresive krn tekan proliferasi limfosit dan sel imun lain. Methotrexate untuk terapi reaksi GVH, RA, dan psoriasis. Cyclophosphamide untuk terapi sindroma nefrotik anak. Leflunomide hambat sintesis pyrimidine, utk pengobatan RA, nefropati polyomavirus pd penerima cangkok ginjal. SE: hepatotoksik.
Antibodi
AB thd surface-AG limfosit luas digunakan utk cegah dan obati penolakan transplantasi organ. Antisera poliklonal dihasilkan dari injeksi berulang thymocyte manusia (antithymocyte globulin, ATG) atau limfosit (antilymphocyte globulin, ALG) ke dalam tubuh kuda, kelinci, kambing, dan kemudian dimurnikan. Walau efektif, khasiat dan keamanannya berbeda dari satu batch ke batch yg lain. AB monoklonal tak perlihatkan keragaman ini, ttp kerjanya lebih spesifik. AB monoklonal generasi I dari murine berkhasiat antigenik, sedangkan AB chimeric yang manusiawi tak antigenik, t 1/2 lebih panjang, dapat dimutasikan utk tingkatkan afinitasnya thd receptor Fc Produk monoklonal dan poliklonal keduanya mendapat tempat dalam pengobatan.
Antithymocyte Globulin (ATG)
Adalah gamaglobulin yg dimurnikan dari serum kelinci yg diimunisasikan dengan thymocyte manusia. Tersedia dalam produk yang dibekukan dan dikeringkan, IV setelah dilarutkan dalam air steril. Berisi AB sitoksik yg ikat CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, CD44, CD 45, dan molekul HLA kelas I dan II pd permukaan limfosit T manusia. AB ini menggusur limfosit sirkulasi dgn cara sitotoksik langsung (dgn perantaraan komplemen atau sel) dan hambat fungsi limfosit dengan cara mengikat molekul di permukaan sel yang terlibat dalam pengaturan fungsi sel. Indikasi: reaksi penolakan akut pd transplantasi ginjal, bersama dgn imunosupresan lain. Perpanjang lama hidup organ cangkok ES: demam, menggigil, hipotensi, leukopenia, trombositopenia, infeksi
Anti CD-3 Antibodi Monoklonal ( Muromonab-CD3 )
Ikat rantai ε CD3, komponen monomorfik kompleks reseptor sel T yg terlibat dalam pengenalan antigen, penandaan sel, dan proliferasi. Pengobatan dgn AB ini percepat internalisasi reseptor sel T, sehingga cegah pengenalan antigen berikutnya. Pemberian AB diikuti dgn cepat oleh hilangnya sel T dari aliran darah dan organ limfosit perifer. Indikasi: pengobatan penolakan akut transplantasi. Toksisitas: Cytokine release syndrome (IL-2, IL-6, TNF-α, interferon-γ), dgn gejala, demam tinggi, menggigil, sakit kepala, muntah, tremor, myalgia, arthralgia. Reaksi fatal: edema paru berat, acute respiratory distress syndrome, kolaps KV, aritmia, cardiac arrest. Berikan steroid mendahului pemberian antibodi ini.
Anti-IL-2 Receptor (anti-CD25) Antibodies (Daclizumab & Basiliximab)
Bekerja mengikat reseptor IL-2 yg ada pd sel T yg aktif. Indikasi: profilaksis penolakan akut pd transplantasi organ. Digunakan bersama imunosupresan lain; gantikan cyclophosphamide. Toksisitas: reaksi anafilaksis, , gangguan limfoproliferatif, infeksi opurtunistik.
Anti-TNF-α Monoclonal AB (Infliximab)
Ikat reseptor TNF-α, hambat kerja TNF-α. Indikasi: rheumatoid arthritis yg tak sembuh dengan methotrexate saja; Crohn disease yg tak responsif dgn obat lain. Toksisitas: reaksi infus(demam, urticaria, hioptensi, sesak nafas),infeksi saluran nafas atas, infeksi saluran kemih, timbulnya ANA dan lupus-like syndrome. Etanercept, bukan AB, ikat reseptor TNF- α, digunakan bersama methotrexate utk RA, dgn ES infeksi berat, dan injection-site reactions. Adalizumab adalah IG1 monoclonal AB yg diindikasikan utk RA.
Penghambat LFA (Lymphocyte Function Associated Antigen)-1 Efalizumab ikat LFA-1cegah interaksi LFA-1 dgn ICAM (intercellular adhesion molecule)hambat adhesi, mobilisasi, dan aktifasi sel T. Indikasi: hambat reaksi penolakan jaringan bersama imunosupresan lain; psoriasis.
Immunotolerance
Imunosupresi berisiko infeksi opurtunistik dan tumor sekunder. Sasaran riset sekarang dalam transplantasi organ adalah menginduksi dan mempertahankan toleransi imunologik, yaitu keadaan nonresponsif thd antigen. Obat yg sedang diuji: antibodi dan antigen
Immunostimulation
Dikembangkan obat perangsang sistem imun (immunostimulant) utk digunakan pd infeksi, imunodefisiensi, dan kanker. Levamisole kembalikan fungsi imun yg tertekan dari limfosit B, limfosit T, monosit, dan makrofag. Digunakan bersama 5-FU pascbedah Ca colon. Thalidomide turunkan TNF-α sirkulasi dan anti angiogenesis. BCG induksi reaksi granulomatosis, digunakan utk profilaksis kanker insitu kd kemih. Interferon tingkatkan fagositosis makrofag dan aktifkan sel T. Recombinant human IL-2 tingkatkan proliferasi limfosit dan sel yg pertumbuhannya tgt IL-2, tingkatkan aktifitas sitotoksik.
Imunisasi
Vaksinasi (imunisasi aktif): pemberian antigen, organisme yg telah dimatikan, organisme yg telah dilumpuhkan, atau protein/peptida yg berasal dari organisme.Dosis penguat (booster) sering diperlukan, terutama bila menggunakan organisme yg sudah dimatikan sbg imunogen. Vaksin telah melenyapkan bbg peny infesi: difteri, campak, gondongan, pertussis, rubella, tetanus, H influenzae type b, dan pneumococcus. Sedang dikembangkan vaksin utk kanker dan penyakit otoimun. Karena sel T diaktifkan secara optimal oleh peptida dan costimulatory ligand yg keduanya terdapat pada antigen-presenting cell (APC ), salah satu cara vaksinasi adalah mengimunisasi penderita dgn APC yg mengeluarkan antigen tumor. Vaksin lain adalah vaksin DNA, tetapi berbahaya krn dapat terjadi mutasi gen.
Imunoglobulin
Imunisasi pasif diindikasikan bila individu yang kekurangan AB, kongenital atau krn penyakit, perlu segera diperkuat imunitasnya karena terpapar infeksi. IgG adalah imunoglobulin nonspesifik, berasal dari plasma manusia, menghasilkan proteksi 1-3 bulan. Tersedia pula globulin imun yang spesifik (hyperimmune) utk hepatitis B, rabies, tetanus, varicella-zoster, CMV, dll. Sediaan plasma ini mengandung risiko tertular penyakit infeksi. Sediaan lain: Rho(D) Immune Globulin, dan IV immunoglobulin (IGIV).
Reaksi Imunologik Obat
Type 1 (immediate drug allergy): obat ikat hapten, dideteksi oleh sistem imun sbg benda asing IgG/IgEfiksasi IgE pd reseptor Fc basofil/makrofag kompleks AG-ABlepaskan histamin dan leuktrienerelaksasi otot polos, peningkatan permeabilitas vaskuler, hipotensi, edema, bronkokonstriksi. Skin test, dgn tetesan larutan encer obat pd kulit yg digores dgn jarum suntik. Dinyatakan positif bila ada flare dan edema; dapat negatif palsu bila telah diberi antihistamin atau steroid. Hasil tes kulit yg positif/negatif tak selalu meramalkan akan timbul/tidaknya reaksi alergi obat.
Selalu sedia epinefrin utk atasi syok anafilaksis. Steroid dosis tinggi diberikan mendahului pemberian obat yg alergenik (misalnya kontras media). Tindakan desensitisasi dgn pengawasan ketat dapat dlakukan bila obat yg alergenik tak ada penggantinya. Type 2 (reaksi otoimun): SLE oleh hydralazine, procainamide; anemia hemolitik oleh metildopa; thrombocytopenic purpura oleh quinidine; aganulositosis oleg banyak obat. Obat merubah protein tubuh, menimbulkan respon antibodi (IgG/IgM) yg terikat sel tubuh kematian sel krn lysis/sitoksik.
Type 3 (vaskulitis/serum sickness): sering bersama type 2, dgn gejala eritema, skin eruption, arthralgia/arthritis, limfadenopati, glomerulonefritis, edema, dan demam. Diperantarai oleh IgG/IgM, terbentuk imun komplekskerusakan membran basalisaktifasi komplemeninfiltrasi lekositkerusakan jaringan. Gunakan steroid utk tekan reaksi. Obat yg timbulkan: sulfonamide, penicillin, thiouracil, antikonvulsan, Ragam reaksi: erythema multiforme, arhtritis, nephritis, myocarditis, dan Steven-Johnson syndrome, Type 4 (cell mediated allergy ): contact dermatitis.
MABs Pengantar Isotop ke Tumor
Arcitumomab: pengantar technetium 99m (99mTc) utk pencitraan Ca colon metastatik. Capromab pendetide: pengantar isotop indium (111In)utk pencitraan Ca prostat setelah biopsi atau operasi. Ibritumomab: pengantar isotop yttrium (90Y) atau 111In, ikat CD20, diindikasikan utk limfoma nonHodgkin sel B yg sdh refrakter thd rituximab. Nofetumomab: pengantar 99mTc utk pencitran SSLC. Tositumomab: anti CD20, pengantar 131I, utk terapi Limfoma non-Hodgkin folikuler yg CD20 positif, dgn ES depressi berat SST.
Monoclonal Antibodies (MABS)
Alemtuzumab: IgG1 dgn rantai kappa yg terikat pd CD25 limfosit B&T yg normal dan malignan, sel NK, monosit, makrofag, dan sbhg kecil granulosit. Indikasi: LLC sel B yg tak sembuh dgn obat lain. Timbulkan lisis pd sel kanker dan normal. ES: netropenia, anemia, trombositopenia. Bevacizumab: IgG1 yg ikat vascular endothelial growth factor (VEGF) hambat kerja VGEF pd reseptor sel endotel antiangiogenikhambat tumor tumbuh. Indikasi: obat lini pertama Ca colon metastatik bersa ma 5 FU dan oxaloplatin. ES: perforasi GI, perdarahan, hambat penutupan luka.
Cetuximab: ikat epidermal growth factor receptor (EGFR) hambat tumor tumbuh krn turunkan aktifitas protein kinase dan matrix metalloproteinase, turunkan produksi GF, tingkatkan apoptosis. Indikasi: Ca colon metastatik bersama irinotecan. Gemtuzumab: IgG4 yg ikat CD33, protein adhesif sel blast leukemik, ditemukan pd 80-90% AML. Indikasi: bersama ozogamicin obati AML. Pd orang tua yg relaps dgn obat lain dan berekspresi CD33 AML. SE: depresi SST berat terutama netropenia, hepatotoksik, hipersensitifitas.
