BAB I PENDAHULUAN
Hidung mempunyai tugas menyaring udara dari segala macam debu yang masuk. Tanpa penyaringan, debu ini dapat mencapai paru-paru. Bagian depan dari rongga hidung terdapat rambut hidung yang berfungsi menahan butiran debu kasar, sedangkan debu halus dan bakteri menempel pada mukosa hidung. Dalam rongga hidung udara dihangatkan sehingga terjadi kelembaban tertentu. Mukosa hidung tertutup oleh suatu lapisan yang disebut epitel respirateris yang yang terdi terdiri ri dari dari sel-se sel-sell rambu rambutt geta getarr dan dan sel “lehe “leher. r. !el-s !el-sel el rambu rambutt getar getar ini ini mengeluarka mengeluarkan n lendir yang tersebar rata sehingga merupakan suatu lapisan tipis yang melapisi mukosa hidung dimana debu dan bakteri ditahan dan melekat. Debu dan bakteri yang melekat dikeluarkan ke arah berla"anan menuju tenggorokan. #emudian #emudian mend mendor oron ong g rambu rambutt geta getarr hidu hidung ng dima dimana na getar getaran anny nyaa selal selalu u meng mengar arah ah kelu keluar ar.. $erakannya seperti cambuk, jadi selalu mencambuk keluar, dengan demikian bagian yang lebih dalam dari lapisan bulu getar ini selalu bersih dan “steril. Biasanya pada pagi hari hal ini dapat dicapai. !elain !elain memilik memilikii peran peran yang yang pentin penting g terhada terhadap p sistem sistem pernafa pernafasan san di dalam dalam tubuh, tubuh, terny ternyata ata hidung hidung juga juga bisa bisa mengal mengalami ami kondis kondisii yang yang tidak tidak normal normal,, seperti seperti terinfeksi, dan adanya inflamasi. %enyakit yang banyak di derita oleh orang de"asa dengan rentang umur antara &'-(' tahun yaitu %olip )asal * %olip Hidung. %olip hidung ialah massa lunak yang mengandung banyak cairan di dalam rongga hidung ber"arna putih keabu-abuan, yang terjadi akibat inflamasi mukosa. Bentuk Bentuk menyer menyerupa upaii buah buah anggur anggur,, lunak lunak dan dapat dapat digerak digerakkan kan.. %olip %olip timbul timbul dari dari dinding lateral hidung. %olip yang diakibatkan proses inflamasi biasanya bilateral +!chlosser ood"orth ''/0 Mangunkusumo ardani ''12. %olip hidung bukan penyakit yang murni berdiri sendiri. %embentukannya sangat terkait erat alergi, asma,
dengan dengan
berbagai berbagai
problem problem
THT
lainnya lainnya
seperti seperti
rinitis rinitis
radang kronis pada mukosa hidung-sinus paranasal, kista fibrosis,
intoleransi pada aspirin. !ampai saat ini para pakar belum mendapatkan ja"aban secara pasti apa yang mendasari munculnya benjolan putih keabu-abuan bertangkai itu. )amun dari studi dan pengamatan medis, baru ditemukan ada sejumlah faktor yang yang “memu “memudah dahkan kan pemunc pemuncula ulan n benjol benjolan an itu. itu. 3ntar 3ntaraa lain lain radang radang kronis kronis yang yang berulang pada mukosa hidung dan sinus paranasal, gangguan keseimbangan
1
4asomotor 4asomotor,, peningkatan peningkatan cairan interstitial interstitial serta oedema oedema +pembengk +pembengkakan2 akan2 mukosa mukosa hidung. 5ndonesia merupakan )egara yang kaya akan sumber daya alam, sehingga melihat dari bermacam-macam tumbuhan yang ada, maka bisa kita gunakan 6at aktif dari tumbuhan tersebut untuk menyembuhkan berbagai penyakit salah satunya adalah %olip hidung, dengan 6at aktif efedrin dari golongan alkaloid yang terkandung dalam Ephedra sinica. sinica. Maka 6at aktif tersebut bisa di gunakan untuk mengobati penyakit polip hidung. Tanaman efedra ini di temukan di 7usia dan sudah di gunakan sejak abad ke 8/, dan pertama kali di isolasi oleh $. 9amanashi dengan di temukannya #ristal murni. #emudian pada tahun 8::1 isolasi alkaloid murni ini di berikan nama ;fedrin oleh )agai. Di tahun 8/81 peneliti asal
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1
Anatomi Fisiologi Hidung
2
2.1. 2.1.1 1
Embi mbiol olog ogii Hidu Hidung ng
%erkem %erkemban bangan gan rongga rongga hidung hidung secara secara embrio embriolog logii yang yang mendasa mendasari ri pembentukan anatomis intranasal dapat dibagi menjadi dua proses. %ertama, embrional embrional bagian bagian kepala kepala berkembang berkembang membentuk dua bagian bagian rongga rongga hidung hidung yang yang berb berbed eda. a. #edu #edua, a, bagi bagian an dind dindin ing g late latera rall hidu hidung ng yang ang kem kemudia udian n berin4aginasi menjadi kompleks padat, yang dikenal dikenal dengan konka +turbinate2, dan membentuk rongga-rongga yang disebut sebagaisinus. +alsh ;, ''2 2.1. 2.1.2 2
Anat Anatom omii Hid Hidun ung g Lua Lua
Hidung Hidung terdiri terdiri atas atas hidung hidung luar dan hidung hidung bagian bagian dalam. dalam. Hidung Hidung bagian luar menonjol pada garis tengah di antara pipi dan bibir atas0 struktur hidung luar dibedakanatas tiga bagian = yang paling atas = kubah tulang yang tak dapat digerakkan0 di ba"ahnya terdapat kubah kartilago yang sedikit dapat digerak digerakkan kan00 dan yang yang paling paling ba"ah ba"ah adalah adalah lobulu lobuluss hidung hidung yang yang mudah mudah digerakkan.Bentuk hidung luar seperti piramid dengan bagian-bagiannya dari atas ke ba"ah = a.pangkal hidung +bridge2, b.batang hidung +dorsum nasi2, c.puncak hidung 2.1. 2.1.! !
Anat Anatom omii Hid Hidun ung g Dal Dalam am
Bagian Bagian hidung hidung dalam dalam terdiri terdiri atas struktu strukturr yang yang memben membentan tang g dari dari os.internum disebelah anterior hingga koana di posterior, yang memisahkan rongga hidung dari nasofaring. #a4um nasi dibagi oleh septum, dinding lateral terdapat konka superior, konkamedia, dan konka inferior. >elah antara konka inferior inferior dengan dengan dasar hidung dinamakan dinamakan meatus meatus inferior, inferior, berikutnya berikutnya celah antara konka media dan inferior disebut meatus media dan sebelah atas konka media disebut meatus superior. +Ballenger <<,8//? 0 Dhingra %@,''10 Hilger %3,8//12
3
"amba
1.
3natomi Aisiologi Hidung
2.1.# .1.#
Fun ungs gsii Hid Hidun ung g
Aungsi dari hidung adalah untuk menghangatkan, membersihkan, dan melembabkan udara yang anda napas serta membantu anda untuk membaui dan mencicipi. !eorang yang normal akan menghasilk menghasilkan an kira-kira kira-kira dua uarts +8 uar uartt C ',/ ',/ lite liter2 r2 cair cairan an setia setiaph phari ari +len +lendi dir2 r2,, yang yang memb memban antu tu dalam dalam memper mempertaha tahanka nkan n saluran saluran pernap pernapasan asan bersih bersih dan lembab lembab.. 7ambut 7ambut-ram -rambut but mikroskopi mikroskopik k yang kecil +cilia2 melapisi melapisi permukaan-p permukaan-permuk ermukaandar aandarii rongga rongga hidung hidung,, memban membantu tu mengha menghapus pus partik partikel-p el-parti artikel kel.. 3khir 3khirnya nya lapisan lapisan lender lender digerak digerakan an ke belaka belakang ng tenggo tenggorok rokan an dimana dimana ia secara secara tidak tidak sadar sadar ditelan ditelan.. !eluruh proses ini diatur secara ketat oleh beberapa sistem-sistem tubuh. 2.2
Poli$ Hidung 2.2.1 D%&inisi %olip hidung ialah massa lunak yang mengandung banyak cairan di
dalam dalam rongga rongga hidung hidung,, ber"ar ber"arna na putih putih keabukeabu-abu abuan, an, yang yang terjadi terjadi akibat akibat infla inflama masi si muko mukosa sa.. Bent Bentuk uk meny menyeru erupa paii buah buah angg anggur ur,, luna lunak k dan dan dapa dapatt digerakkan. %olip timbul dari dinding lateral hidung. %olip yang diakibatkan proses
inflamasi
biasanya
bilateral
+!chlosser
ood"orth ood"orth
''/0
Mangunkusumo ardani ''12.
2.2.2 .2.2
E$id% $id%mi miol olo ogi
%olip hidung biasanya diderita oleh orang de"asa usia &'-(' tahun. @aki-laki lebih dominan dengan perbandingan =8 sampai ?=8. %re4alensi polip 4
hidung dari seluruh orang de"asa Thailand sekitar 8-?. %re4alensi pada anak-anak jauh lebih rendah. %re4alensi polip hidung di !"edia sekitar ,1 dengan laki-laki lebih dominan ,=8. Di Ainlandia, pre4alensi polip hidung sekitar ?,&. Di 3merika !erikat dan ;ropa, pre4alensi polip ,8-?,& +!torms, 9a"n, Aromer ''10 Bachert, atelet, $e4aert, >au"enberge ''E0 #irtsreesakul ''E0 3kerlund, Melen, Holmberg, Bende ''&2. Di 5ndonesia, !ardjono !oejak dan !ri Hera"ati melaporkan penderita polip hidung sebesar ?,(& dari semua pengunjung poliklinik THT-#@ 7!.Dr. !oetomo !urabaya. 7asio pria dan "anita -?=8. Di 7!F% H.3dam Malik Medan selama Maret ''? sampai Aebruari ''E, kasus polip hidung sebanyak ( orang terdiri dari 81 pria +(E2 dan / "anita +&E2. !elama
aucasian dominan polip eosinofilik sementara di 3sia dominan neutrofilik +3aron, >handra, >onley #ern '8'2. 2.2.!
Patog%n%sis Poli$ Hidung
3lergi ditengarai sebagai salah satu faktor predisposisi polip hidung karena mayoritas polip hidung mengandung eosinofil, ada hubungan polip hidung dengan asthma dan pemeriksaan hidung menunjukkan tanda dan gejala alergi. !uatu meta-analisis menemukan 8/ dari polip hidung mempunyai 5g ; spesifik yang merupakan manifestasi alergi mukosa hidung +#irtsreesakul ''E2. #etidakseimbangan 4asomotor dianggap sebagai salah satu faktor predisposisi polip hidung karena sebagian penderita polip hidung tidak menderita alergi dan pada pemeriksaan tidak ditemukan alergen yang dapat mencetuskan alergi. %olip hidung biasanya mengandung sangat sedikit pembuluh darah. 7egulasi 4askular yang tidak baik dan meningkatnya 5
permeabilitas 4askular dapat menyebabkan edema dan pembentukan polip hidung +#irtsreesakul ''E2. Aenomena Bernouilli terjadi karena menurunnya tekanan akibat konstriksi. Tekanan negatif akan mengakibatkan inflamasi mukosa hidung yang kemudian memicu terbentuknya polip hidung +#irtsreesakul ''E2. 7uptur epitel mukosa hidung akibat alergi atau infeksi dapat mengakibatkan prolaps lamina propria dari mukosa. Hal ini akan memicu terbentuknya polip hidung +#irtsreesakul ''E2. 5nfeksi merupakan faktor yang sangat penting dalam pembentukan polip hidung. Hal ini didasari pada percobaan yang menunjukkan rusaknya epitel dengan jaringan granulasi yang berproliferasi akibat infeksi bakteri !treptococcus pneumoniae, !taphylococcus aureus atau Bacteroides fragilis +merupakan bakteri yang banyak ditemukan pada rhinosinusitis2 atau %seudomonas aeruginosa yang sering ditemukan pada cystic fibrosis +@und 8//E2.
"amba 2. %atogenesis %olip Hidung
2.2.#
'a(os(o$is !ecara makroskopik polip hidung tampak sebagai lesi nonneoplastik
yang merupakan edema mukosa sinonasal, yang prolaps ke dalam rongga hidung +>hoi et al ''(2. 6
2.2.)
'i(os(o$is !ecara mikroskopik didapatkan perubahan struktur epitel yaitu
hiperplasia sel goblet, metaplasia skuamosa serta infiltrasi sel-sel radang seperti eosinofil, limfosit dan sel plasma. !elain itu terdapat pula edema hebat lamina propria disertai dengan akumulasi matriks protein dan penebalan membran basal. %ada tingkat seluler, proses inflamasi akan melibatkan epitel, sel dendritik, sel endothelial dan sel inflamasi seperti limfosit, eosinofil, neutrofil dan sel mast. %ada tingkat molekular banyak sekali gen-gen proinflamasi yang sudah dapat diidentifikasi +@iu et al ''?2. 2.2.* Klasi&i(asi +isto$atologi $oli$ +idung ,H%ll-uist 1*/ 1. Ed%matous0 Eosino$+ili Pol$ ,All%gi Pol$/ $ambaran histopatologi berupa edematous stroma, hyperplasia goblet cells di epitel respiratori, didapatinya sejumlah besar eosinofil dan sel mast di stroma polip dan penipisan bahkan adanya hialinisasi minimal pada membran basalis yang terlihat jelas membatasi stroma yang edema dengan epitel. %ada stroma terlihat sejumlah fibroblast yang jarang dimana terdapat juga sejumlah sel inflamasi. !troma yang edema sebagian terisi cairan yang membentuk rongga seperti pseudokista. 5nfiltrasi sel inflamasi dapat sangat tegas. %olip edematous biasanya bilateral.
"amba !. 3. ;dematous, ;osinophilic %olyp. Terdapat banyak sel-sel inflamasi, paling
banyak adalah eosinofil dan sel mast. Terlihat adanya penipisan membran basal +tanda panah2. B. ;dematous polyp dengan hiperplasia sel goblet, penipisan membran basal +tanda panah2 dan stroma longgar yang mengandung pseudocystic berisi cairan.
7
"amba #. 3. 3danya sejumlah sel goblet di epitel saluran nafas yang mengalami hiperplasia.
#ebanyakan sel-sel inflamasi tidak jelas, stroma yang edema didominasi eosinofil. B. !ebuah polip dimana sebagian epitel saluran nafas menggantikan sel goblet.
sel-sel
"amba
).
inflamasi
yang
%olip edematous dengan infiltrasi padat.
2. 3+oni In&lammato Pol$ ,Fiboin&lammato Pol$/ Tidak adanya edema stroma dan hiperplasia sel goblet adalah tanda
khas tipe histopatologi polip ini. Dijumpai sel goblet tetapi epitel de4oid hiperplasia sel goblet. !ering terlihat adanya epitel suamous dan metaplasia epitel cuboidal. Terdapat penipisan membran basal "alaupun tidak sejelas penipisan membran basal pada tipe eosinofilik. !ering terlihat adanya infiltrasi sel inflamasi dengan dominasi limfosit yang sering bercampur dengan eosinofil. !troma mengandung sejumlah fibroblast dan tidak jarang terdapat fibrosis. %ada tipe ini sering kali terlihat adanya hiperplasia minimal kelenjar seromusin dan dilatasi pembuluh darah sering terlihat.
8
"amba *. %olip tipe inflamasi. Terdapat sebagian daeran epitel permukaan saluran nafas
yang mengalami metaplasia kuboidal tetapi tidak terdapat hiperplasia sel goblet. Membran basal menunjukkan tidak adanya hialinisasi. !troma mengandung jaringan ikat dengan beberapa pembuluh darah yang mengalami dilatasi dan sejumlah besar dengan infiltrasi limfosit. Terdapat banyak kelenjar seromusin, lebih banyak daripada polip edematous.
!. Pol$ 4it+ H$%$lasia o& S%omuinous "lands Tipe polip ini ditandai dengan didapatinya banyak kelenjar
seromusin dan stroma yang edema. Tipe ini mempunyai banyak kesamaan dengan tipe edematous. Terdapat kelenjar yang sangat banyak dengan kelenjarnya merupakan gambaran histopatologi yang khas tipe ini. Hiperplasia kelenjar menyebabkan gambaran histopatologi tipe ini mirip neoplasma glandular jinak dan sering disebut pada banyak literature sebagai tubulocytic adenoma. %olip disusun oleh banyak kelenjar dengan sel silindris dengan inti sel ganjil terletak didepan bagian basal sel. #elenjar biasanya berhubungan dengan o4erlying epitel dan menunjukkan ketiadaan atypia. %erbedaan dengan tumor kelenjar, pada tipe ini kelenjar terletak terpisah satu sama lain, berbeda dengan tumor dimana kelenjar sering kali saling bersentuhan bahkan lengket pada bagian leher satu sama lain. Tipe polip ini sangat jarang, hanya sekitar E dari seluruh polip.
"amba 5. %olip hidung dengan hiperplasia kelenjar seromusin. )amun tidak terdapat atipik.
#. Pol$ 4it+ Stomal At$ia Tipe ini adalah tipe yang paling jarang. Dapat dengan mudah dianggap
sebagai suatu neoplasma jika ahli patologi anatomi tidak familiar dengan gambaran histopatologi ini. !ecara makroskopis sama dengan polip hidung yang lain tetapi gambaran histopatologi ditandai dengan stroma yang atypik.
9
"amba 6. 3. %olip dengan
stroma
atipik. !troma lebih gembur
dengan sel-sel inflamasi tetapi terdapat sejumlah sel bi6arre dan sebagian berbentuk seperti bintang berselubung. 5nti sel-sel tersebut atipik dan cenderung hiperkromatik. Tidak adanya mitosis. B. Tipe lain dari polip dengan stroma atipik. !el-sel atipik terlihat berada di tengah gambar. Terlihat inflamasi tegas di gambar 3 dan edema di gambar B.
2.!
P%ng+antaan 7bat Intanasal
!istem penghantaran obat +Drug Deli4ery !ystem2 5ntranasal adalah suatu teknologi penyampaian obat alternatif yang diciptakan untuk mencapai tempat kerja y ang optimal diintranasal.Gbat diberikan secara intranasal untuk efek lokal seperti obat tetes hidung atau spray,rongga hidungdigunakan untuk pelepasan obat sistemik. Beberapa perusahaan farmasi bahkan mengembangkan pemberianinsulin melalui hidung. !elain itu pemberian obat secara intranasal dikembangkan juga untuk 4aksin,contohnya 4aksin antraks yang menggunakan teknologi nano dapat diberikan melalui nasal, pemberian inimenguntungkan pasien yang takut terhadap jarum suntik, yang mana umumnya 4aksin diberikan dalam bentuk injeksi.%ada pemberian obat intranasal dibandingkan obat sistemik atau oral, yang perlu diperhatikan adalahukuran partikel yang didistribusikan dengan alat semprot atau spraynya. Fkuran yang paling umum adalah ' E' Im, ukuran lebih kecil akan memba"a obat sampaitrachea, sedangkan ukuran yang lebih besar dapatdigunakan bila obat ingin disimpan dalam saluran hidung, tetapi bisa jadi malah keluar dari lubang hidungatau bahkan tertelan. Beberapa kategori dari sediaan hidung dapat dibedakan= •
• • • •
)asal drops and liuid nasal sprays. >ontoh obat dipasaran = !terimar )asal Hygiene,5 liadin )asal !pray, AliJonase )asal !pray )asal po"ders * bedak hidung !emisolid nasal preparations * sediaan hidung semisolid )asal "ashes * pencuci hidung )asal sticks 2.# Tanaman E&%da , Ephedra sinica L./ 2.#.1 Klasi&i(asi #ingdom = %lantae 10
Di4isio >lass Grdo Aamily $enus !pesies
= $netophyta = $neptosida = ;phedrales = ;phedraceae = ;phedra = Ephedra sinica +>ronuist, 8/:82
"amba
.
Tanaman
;fedra 2.#.2
E(ologi
dan
P%n%baan
;phedra adalah genus dari semak gymnosperm, satu-satunya genus dalam keluarganya, ;phedraceae, dan ;phedrales. Berbagai spesies ;phedra tersebar luas di banyak negeri, asli barat daya dan 3sia tengah, >hina utara, dan barat 3merika !elatan. Di daerah beriklim sedang, sebagian besar spesies ;phedra tumbuh di pantai atau di tanah berpasir dengan paparan sinar matahari langsung. 2.#.!
'o&ologi
!emak, cemara, tinggi hingga & m. Daun ber"arna hijau dan berukuran kecil. !edangkan bunganya uniseksual, bunga jantan menonjol, benang sari ber"arna kuning. 2.#.#
Kandungan Kimia
Mengandung
alkaloid
efedrin
&'-/',
%seudoefedrin,
norpseudoefedrin. Dapat berkhasiat untuk asma sebagai bronkodilator, simpatomimetik +efek seperti adrenalin2, demam, dekongestan dan gangguan !!%. Bagian yang banyak di gunakan adalahh batang dan daun. 11
2.#.)
P%n%litian E$+%da
Tanaman yang serupa dengan Ma Huang, mempunyai genus ephedra juga ditemukan di 9unani, yaitu ;. fragius 4ar.graeca digunakan sebagai astringen, dimcampurkan bersama anggur untuk diuresis dan pengobatan disentri. Tanaman efedra yang ditemukan di 7usia telah digunakan sejak a"al abd 8/, yaitu ;. 4ulgaris. 5nfus tamanan ini dicampurkan dengan susu dan butter untuk pengobatan rematik +dilaporkan oleh Bectin tahun 8:/82, syphilis dan penyakit saluran napas. Di 3merika beberpa tanaman efedra telah digunakan oleh suku 5ndian untuk berbagai tujuan. ;. antisyphitica, ;. caufornica, dan ;. ne4adensis digunakan untuk pengobatan syphilis dan gonorrhea. %ada tahun 8::E pertama kali tanaman ma huang diisolasi oleh $.9amanashi dan menemukan bahan-bahan berupa kristal yang murni, selanjutnya dilakukan isolasi oleh )agai dan 9.Hori dan telah menemukan alkaloid yang murni +pada tahun 8::12, alkaloid tersebut kemudian diberi nama efedrin oleh )agai. !enya"a yang sama juga ditemukan oleh ;. Merck pada tahun 8:::. %ada tahun 8/81 peneliti asal
S%diaan 7bat T%t%s Hidung
@arutan adalah sediaan cair yang mengandung satu atau lebih 6at kimia yang terlarut, misal = terdispersi secara molekuler dalam pelarut yang sesuai atau campuran pelarut yang saling bercampur. #arena molekul-molekul dalam larutan terdispersi secara merata, maka penggunaan larutan sebagai bentuk sediaan, umumnya memberikan jaminan keseragaman dosis dan memiliki ketelitian yang baik jika larutan diencerkan atau di campur. +A5 5K, 8//E2
12
Gbat tetes hidung adalah larutan dalam air atau pemba"a minyak yang digunakan dengan jalan diteteskan atau disemprotkan ke dalam lubang hidung pada daerah nasopharyngeal, nama lainnya adalah $uttae nasales* )ose drops. Dapat mengandung 6at pensuspensi, pendapar, dan penga"et. >airan pemba"a umumnya menggunakan air. >airan pemba"a sebaiknya mempunyai pH E,E-1,E, kapasitas dapar sedang, isotonis atau hampir isotonis. Minyak lemak atau minyak mineral tidak boleh digunakan sebagai cairan pemba"a karena dapat menimbulkan pneumonia. +H.3 !yamsuni, ''(2 %ada umumnya GTH mengandung 6at aktif yang dapat berperan sebagai antibiotic, 4asokontriktor, germisida, antiseptik, dan anestetika lokal. +Modul Aarmasi, '8'2. 2.*
E&%din (“Sigma Aldrich” PT. Elokarsa Utama)
"amba 18. !truktur #imia ;fedrin 2.*.1
Si&at Fisi(o(imia 9at A(ti&
Nama "%n%i(
;phedrin ;phedrine Hidroklorida ;phedrine !ulfate Nama Kimia
Ben6enemethanol, L-8-+methylamino2ethylN .8 Stu(ti Kimia
>8'H8E)G Si&at Fisi(o(imia
;fedrin anhidrat, putih, serbuk kristal atau kristal tidak ber"arna, larut dalam
13
air, sangat mudah larut dalam alkohol, mudah larut dalam alkohol, mudah larut dalam eter. +Martindale, ''12 ;fedrin adalah senya"a anhidrat atau mengandung tidak lebih dari setengah molekul air hidrat, mengandung tidak kurang dari /:,E dan tidak lebih dari 8'',E > 8'H8E )G. Di hitung terhadap 6at anhidrat. %emerian Oat padat menyerupai lemak, tidak ber"arna, granul atau hablur putih. Terurai secara bertahap bila terkena cahaya, melebur pada suhu && o dan ?'o. ;fedrin anhidrat mempunyai suhu lebur lebih rendah dari efedrin dengan satu s etengah molekul air hidrat. #elarutan efedrin larut dalam air, dalam etanol, kloroform, dan dalam eter. !edikit dan lambat larut dala minyak mineral, larutan menjadi keruh bila efedrin mengadung air lebih dari 8 . +A5 5K, 8//E2 K%las T%a$i
#ardio4askuler. alpha dan beta-adrenergik 3gonis 2.*.2
Sint%sis E&%din
Fsaha pertama untuk sintesis efedrina dilakukan oleh Aourneau pada tahun8/'?, diikuti oleh !chmidt pada tahun 8/'E. )agai pada tahun 8/88 melakukan sintesis efedrina rasemik, tetapi belum tercatat dalam literatur. ;berhard menemukan efedrina rasemik dan pseudoefedrin pada tahun 8/81 melalui hidrogenasi alpha-methylaminopropiophenone. %ada tahun 8/', !pPth dan $Qhring telah mensintesis efedrina, pseudoefedrin dan bahan-bahan rasemik, Berikut adalah beberapa contoh sintesis efedrin = 1. Sint%sis %&%din ol%+ N%ub%g dan His+ ,ta+un 121/
Menggunakan teknik sintesis stereoselektif +asymmetric2. R
Aenilasetilkarbinol diperoleh
dari
reaksi antara ben6aldehid
yang
ditambahkan larutan karbohidrat+glukosa2 dan difermentasikan oleh yeast. Gptik aktif terjadi pada >8 yang merupakan konfigurasi natural dari @efedrin.
14
R
#emudian katalisis hidrogenasi dengan bantuan metilamin, platinum dan HSS, sehingga terbentuk @-efedrin secara langsung dan terbentuk konfigurasi asymmetric pada >.
2. Sint%sis %&%din ol%+ 'ans(%0 Jo+nson dan S(ita ,ta+un 12/
!intesis ini menggunakan deri4at asam propionat pada alkilasi Ariedel->rafts dengan rantai samping mengandung & atom karbon. R
%roses sintesis dimulai dengan mereaksikan fenil dengan propionil klorida. Dengan
bantuan
3luminium
klorida
akan
terbentuk
senya"a
propiophenone.
R
%ropiophenone diubah oleh isoamil nitrit +isonitroso keton2, kemudian dihidrolisis.
R
!elanjutnya efedrin diperoleh dengan hidrogenasi katalitik dengan adanya metilamin dan katalis platinum serta H
15
!. Sint%sis %&%din ol%+ Nagai dan Kanao ,ta+un 12/
Melaporkan sintesis efedriin dari ben6aldehid dan nitro etana, dapat dilihat pada reaksi berikut =
2.*.!
'%(anism% (%:a ;fedrin sebagai obat adrenergik dapat bekerja ganda dengan cara
melepaskan simpanan norepinefrin dari ujung saraf, dan mampu bekerja memacu secara langsung di reseptor L dan . ;fedrin bermanfaat sebagai dekongestan nasal dengan mekanisme kerja L agonis dapat digunakan sebagai dekongestan nasal pada penderita rhinitis alergika atau rhinitis 4asomotor, dan pada penderita infeksi saluran nafas atas dengan rhinitis akut. Gbat-obat ini menyebabkan 4asokontriksi dalam mukosa hidung melalui reseptor L8, sehingga mengurangi 4olume mukosa dan dengan demikian mengurangi penyumbatan hidung. 7eseptor L terdapat pada arteriol yang memba"a suplai makanan bagi mukosa hidung. Kasokontriksi arteriol ini oleh L agonis dapat menyebabkan kerusakan struktural pada mukosa tersebut. %engobatan dengan dekongestan nasal sering kali menimbulkan hilangnya efekti4itas pada pemberian kronik. !erta rebound 16
hyperemia dan memburuknya gejala bila obat dihentikan. Mekanismenya belum jelas tetapi mungkin melibatkan desensitisasi reseptor dan kerusakan mukosa L 8 agonis yang selektif lebih kecil kemungkinannya untuk menimbulkan
2.*.#
kerusakan
mukosa.
Dosis P%mb%ian 7bat
17
•
2.*.) Fama(ologi ,Fama(odinami( dan Fama(o(in%ti( E&%din/ Abso$si =Bioa4ailabilitas, secara cepat dan sempurna diserap setelah
diminum, 5M atau pemberian melalui injeksi. Bronchodilatasi terjadi dalam "aktu 8E-(' menit setelah pemberian oral obat dan nampak tetap ada selama -? jam. @amanya pressor dan reaksi jantung tehadap ephedrin adalah 8 jam setelah aturan 8'-E mg atau 5M atau pemberian injeksi E-E' mg dan sampai ? jam setelah obat 8E-E' mg diminum. Gnset = Gral administrasi +bronkodilatasi terjadi dalam 8E-(' menit2, pemberian 5K +;fek Aarmakologis terjadi hampir seketika setelah penggunaan, 3dministrasi 5M +;fek Aarmakologis terjadi dalam 8'-' menit2. Durasi = Gral +Bronkodilatasi berlangsung selama -? jam0 respon pressor dan jantung bertahan sampai ? jam, %emberian %arenteral +%ressor dan • •
tanggapan jantung bertahan selama 8 jam. Distibusi = ephedrin memasuki plasenta dan menyebar ke air susu. Eliminasi = jumlah kecil dimetabolisme lambat dalam hati oleh oJidati4e deamination, demethylation, aromatic hydroJylation dan konjugasi. ;phedrin dan metabolitnya disekresi dalam urin. tingkat eksresi urin dari obat dan
•
metabolitnya tergantung pada pH urin. +M5M!, ''12 Hal& Tim% ;
2.*.*
Stabilitas P%nim$an
@indungi dari cahaya +3HA!, ''E2 2.*.5
Konta Indi(asi
R %enggunaan bersamaan atau baru akan menggunakan +yaitu, dalam " aktu minggu2 terapidengan inhibitor M3G, R 3nestesi umum dengan siklopropana atau halothane. R !ecara Fmum seharusnya tidak digunakan jika kontraindikasi dengan obat 4asopressor+misalnya, pada pasien dengan tirotoksikosis atau diab etes mellitus,
ketika ibu B%U
8&'*:'
mm
Hg, pada pasien dengan hipertensi atau gangguan kardio4askular lainn ya2 R %asien yang hipersensiti4itas terhadap efedrin atau obat simpatomime tik 18
2.*.6
E&%( Sam$ing
#ardio4askular = 3ritmia, nyeri dada, depresi pada tekanan darah, hipertensi, palpitasi, takikardia, pucat yang tidak biasa. !!% = agitasi, kecemasan, efek menstimulasi !!%, pening, eksitasi ketakutan, hiperakti4itas, insomnia, irritabilitas, gugup, tidak bisa istirahat. $astrointestinal = anoreksia, gangguan lambung, mual, muntah, Jerostamia. )euromaskular dan skletal= tremor, lemah. %ernapasan = dyspnea. +3HA!, ''E2 2.*.
Int%a(si 7bat
Meningkatkan efektoksisitas = Meningkatkan toksisitas pada jantung dengan agen simpatomimetik, teofilin glikosida jantung, atau anastesi umum. Meningkatkan tekanan darah jika digunakan bersamaan dengan atropin atau penghambat M3G. Menurunkan efek pemblok L dan adrenergik menurunkan efek 4asopresor ephedrin. +3HA!,''E2
19
Gbat L-3drenergic blocker -adrenergik blocker
3nestesi, umum +siklopropana atau hidrokarbon terhalogenasi2 3tropin
$likosida
Diuretik $uanethidine
Metildopa M3G5
GJitosin* GJytocics 7eserpin Gbat !imtomimetik
5nteraksi >omentar respon 4asopressor untuk efedrin menurun 3ntagonisme terhadap efek efedrin pada jantung dan bronchodilator %eningkatan #ontraindikasi cardiosensiti4itas dari efedrin Menghambat reflek bradikardi dari efedrin dan meningkatkan penekanan respon dari efedrin Meningkatkan %enggunaan secara hati-hati kardiosensiti4itas terhadap efedrin. %enurunan respon arteri $uanitidin menghasilkan Tingkatkan dosis guanetidin antagonis dari blockade jika dibutuhkan. neuron, menghasilkan kehilangan efek antihipertensi atau peningkatan tekanan darah secara tiba- tiba 7espon penekanan dari efedrin menurun ;fek penekanan dari efedrin Hindari penggunaan efedrin meningkat, mungkin atau tunggu minggu menghasilkan krisis setelah penghentian M3G5 hipertensi Dapat menghasilkan hipotensi parah 7espon penekanan efedrin menurun ;fek aditif dan Hindari penggunaan meningkatkan toksisitas bersamaan
Tab%l 1. 5nteraksi Gbat
20
2.*.18 P%ngau+ •
P%ngau+ Ana(
•
Tidak ada data P%ngau+ Hasil Lab Menyebabkan amfetamin - positif palsu pada pemeriksaan dengan
•
metode ;M5T. P%ngau+ K%+amilan
•
Aaktor risiko > P%ngau+ '%nusui ephedrin didistribusikan pada susu.
2.*.11 Paam%t% 'onitoing
%ada pemberian larutan injeksi = monitor tekanan darah dan denyut nadi.
2.*.12 B%ntu( S%diaan Di Pasaan
kapsul = Emg injeksi = E' mg*m@ l
2.*.1! P%ingatan
penurunan 4olume darah harus dikoreksi sebelum memulai pengobatan dengan ephedrin, digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan mengalami gejala
4asomotor
tidak
stabil0
diabetes,
hiperthyroidisme,
prostatic
hyperplasia, ri"ayat serangan jantung atau agen sympathomimetik lainnya.
Melepaskan simpanan jaringan epinepherin sehingga menghasilkan adrenergic0 kerja lebih lama dan kurang manjur daripada epinephrine. +Martindale, ''12
2.5
9at E(si$i%n
21
2.5.1
Natium Fos&at 'onobasi ; Sodium P+os$+at% 'onobasi (“Merk”PT. Cahaya Mstika Scienti!ic "ndonesia)
)atrium Aosfat Monobasic yang di tambahkan pada sediaan obat tetes hidung berguna sebagai larutan pendapar. 7entang ph yang di milikinya adalah ?,8 -?,E. @arut dalam air dan etanol /E. Di gunakan dalam pelarut air anhydrous sebagai buffer kurang dari ,'. Dalam sediaan penggunaan natrium Aosfat Monobasic adalah ',:(:. )a Aosfat Monobasic merupakan bahan kimia yang stabil dan bisa di sterilisasi dengan autocla4e. Tidak bisa bercampur dengan alkalin dan karbonat. +HG%;, 8//?2
2.5.2
Natium Fos&at Di basi ; Sodium P+os$+at% Dibasi (“Merk”PT. Cahaya Mstika Scienti!ic "ndonesia)
)atrium Aosfat Di basic yang di tambahkan pada sediaan obat tetes hidung berguna sebagai larutan pendapar. %h yang di milikinya /,8. @arut dalam air dan etanol /E. Di gunakan sebagai buffer kurang dari ',. Dalam sediaan penggunaan )a Aosfat Di basic adalah ','1'.
Bersifat
hydroscopic dan stabil pada sterilisasi autocla4e. Tidak bercampur dengan alkaloid, antipyrine, chloral hydrat. +HG%;, 8//?2
2.5.!
Natium EDTA (“Merk”PT. Cahaya Mstika Scienti!ic "ndonesia)
;DT3 merupakan suatu
asam aminopolikarboksilat
dan tidak
ber"arna, 6at padat yang larut dalam air. Basa konjugatnya dinamakan ;tilenadiaminatetraasetat. !odium ;DT3 merupakan serbuk kristal ber"arna putih yang memiliki ph 88,& dalam 8 pelarut air. Memiliki titik leleh U&''G>. @arut di dalam air. #onsentrasi yang biasa di gunakan dalam sediaan farmasi
antara ','8-',8
"*4. Di
gunakan sebagai pengkelat
dan
meningkatkan kerja ben6alkonium klorida. Dalam sediaan obat tetes hidung ini konsentrasi yang di gunakan ',8 . +HG%;, 8//?2
22
2.5.#
B%n>al(onium 3+loida (“Merk”PT. Cahaya Mstika Scienti!ic "ndonesia)
Ben6alkonium chlorida merupakan komponen ammonium uaterner yang digunakan dalam pembuatan obat sebagai antimikroba atau bahan penga"et, hampir sama dengan kerja surfaktan kation. Fntuk penggunaan pada sediaan nassal atau obat tetes hidung konsentrasi yang digunakan ',''',' Memiliki ph E-: dalam 8' pelarut air. #onsentrasi yang di gunakan dalam sediaan adalah ','. Ben6alkonium bersifat hygroscopic dan tidak bercampur dengan aluminium, surfaktan anionik, sitrat, hidrogen peroksida, lanolin, kaolin, tartrat, protein dan salisilat. +HG%;, 8//?2
2.5.)
Natium 3+loida (PT. #rataco)
)atrium klorida digunakan sebagai 6at pengisotonis. Berbentuk serbuk kristal ber"arna putih. #onsentrasi yang di gunakan dalam sediaan Gbat tetes steril termasuk salah satunya obbat tetes hidung adalah kurang dari './. Dalam sediaan menggunakan konsentrasi ','&. +HG%;, 8//?2 2.5.*
3'3 NA (PT. #rataco)
>M> )3 di gunakan dalam sediaan oral dan topikal. Dalam sediaan larutan steril untuk topikal konsentrasi yang di gunakan berkisar antara ','E',1E. #onsentrasi yang di gunakan dalam pembuatan obat tetes hidung adalah ',E. >M> )3 di gunakan sebagai peningkat 4iskositas suatu sediaan, sehingga kontak dengan permukaan lebih lama. +HG%;, 8//?2
2.6 Analisi (ualitati& dan (uantitati& (ada %&%din
23
!alah satu analisa kualitatif untuk efedrin dan deri4atnya adalah reaksi >henkao. 7eaksi ini adalah reaksi dengan >u!G? dan )aGH menghasilkan "arna ungu.
akan terbentuk dua lapisan
ber"arna.
@apisan eter akan ber"arna ungu dan lapisan air akan ber"arna biru. 7eaksi ini adalah reaksi pembentukan kompleks antara >u dengan turunan fenilalkilamin yang mempunyai gugus amino dan gugus hidroksi. !elain menggunakan eter dapat juga digunakan n-butanol yang akan menghasilka n "arna ungu pada lapisan n-butanol dan "arna biru pada lapisan air +7oth, et al., 8//82. %seudoefedrin H>l dapat ditetapkan kadarnya dengan beberapa cara yaitu spektrofotometri ultra4iolet pada panjang gelombang E1 nm +3 8, 8 cm dalam larutan asam C 88,/a2, kromatografi gas, dan dengan kromatografi cair kinerja tinggi +Moffat, ''12. Dapat juga ditetapkan kadarnya secara titrasi bebas air
karena
mempunyai atom ) yang bersifat basa +>airns, '':2. %enyerapan sinar ultra4iolet dan tampak oleh suatu molekul organik akan menghasilkan transisi diantara tingkat energi elektronik pada molekul tersebut, dan karenanya sering dinamakan spektrometri elektronik. Transisi tersebut pada umumnya antara orbital ikatan atau orbital pasangan elektron bebas ke orbital anti ikatan +!upratman, '8'2. !emua molekul dapat mengabsorbsi radiasi dalam daerah FK-tampak karena mengandung elektron, yang dapat dieksitasikan ke tingkat energi yang lebih tinggi. %anjang gelombang dimana absorbsi itu terjadi, bergantung pada berapa kuat elektron itu terikat dalam molekul. %anjang gelombang senya"a yang dapat di deteksi oleh spektrofotometri FK-K5! yaitu sekitar ''-1'' nm +Fnder"ood,''2. #romofor adalah suatu gugus ko4alen tak jenuh yang bertanggung ja"ab terhadap absorpsi elektronik +gugus fungsi yang menyerap radiasi pada daerah ultra4iolet2. !truktur kromofor memiliki ikatan rangkap terkonjugasi. ;fedrin mempunyai kromofor cincin ben6en yang sederhana dan mempunyai spektrum dengan pita simetri terlarangyang lemah pada kurang lebih ('nm. 2. As$%(?as$%( 3P7B ang T%(ait Pos%s Podu(si
>%GB merupakan suatu konsep dalam industri farmasi mengenai prosedur atau langkah-langkah yang dilakukan dalam suatu industri farmasi untuk menjamin mutu obat jadi, yang diproduksi dengan menerapkan “Good Manufacturing Practices dalam seluruh aspek dan rangkaian kegiatan produksi sehingga obat yang dihasilkan senantiasa
24
memenuhi persyaratan mutu yang ditentukan sesuai dengan tujuan penggunaannya. >%GB bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. >%GB mencakup seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu. %roses produksi meliputi semua kegiatan pembuatan mulai dari penerimaan bahan a"al , pengelolaan sampai dengan pencetakan tablet hingga menghasilkan produk jadi. %roses produksi dilaksanakan dengan mengikuti instruksi pelaksanaan !tandard Gperating %rocedure +!G%2 untuk menghasilkan obat jadi yang memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. Fntuk memastikan suatu proses produksi selalu memenuhi syarat yang ditetapkan, dibutuhkan personalia yang terkualifikasi serta bangunan, fasilitas dan peralatan produksi yang sesuai dengan yang dipersyaratkan.
P%%nanaan dan P%ngadaan Ba+an A4al
%engadaan bahan a"al harus dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi yang rele4an. !emua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa harus selalu dicatat. >atatan berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bets*lot, tanggal penerimaan, tanggal pelulusan, dan tanggal kadaluarsa. %erencanaan dan pengadaan bahan a"al disesuaikan dengan banyaknya produk yang akan diproduksi sesuai dengan formula. P%n%imaan
Bahan a"al meliputi bahan baku ataupun bahan kemas diterima dari 4endor yang kemudian bahan a"al tersebut dikarantina terlebih dahulu. !ebelum diluluskan terhadap bahan a"al tersebut dilakukan serangkaian pengujian kadar, identifikasi kebenaran bahan, dan diperksan kesesuaiannya dengan !ertifikat analisis +>o32. Fntuk bahan pengemas biasanya di cek bahan pengemas tersebut bersifat inert atau tidak serta ketahanannya tahan terhadap proses pengemasan. %enerimaan bahan a"al dilakukan oleh bagian gudang dan disimpan dalam gudang sesuai kriteria penyimpanan masing-masing bahan. 1
'ana:%m%n 'utu 5ndustri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan
penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen i6in edar +registrasi2 dan tidak menimbulkan resiko yang membahayakan penggunanya. Manajemen bertanggungja"ab untuk mencapai tujuan ini melalui suatu kebijakan mutu, yang memerlukan partisipasi dan komitmen dari semua jajaran di semua departemen di dalam perusahaan, para pemasok dan para distributor. 3gar mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan manajemen
25
mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar. Fntuk itu, diterapkan aspek manajemen mutu dengan konsep dasar pemastian mutu, >%GB, dan penga"asan 2
mutu. Bangunan dan Fasilitas Bangunan dan fasilitas untuk produksi sediaan tetes mata harus memperhatikan sterilitasnya. Fntuk itu berdasarkan >%GB Tahun '8, terdapat persyaratan standar lingkungan produksi steril yaitu = a. White area 3rea ini disebut juga area kelas >, B dan 3 +diba"ah @3A2. 7uangan yang masuk dalam area ini adalah ruangan yang digunakan untuk penimbangan bahan baku produksi steril, ruang mixing untuk produksi steril, background ruang filling , laboratorium mikrobiologi +ruang uji sterilitas2. !etiap karya"an yang akan memasuki area ini "ajib mengenakan pakaian antistatik +pakaian dan sepatu yang tidak melepas partikel2. 3ntara grey area dan white area dipisahkan oleh ruang ganti pakaian white dan airlock . Airlock berfungsi sebagai ruang penyangga antara ruang dengan kelas kebersihan yang berbeda untuk mencegah terjadinya kontaminasi dari ruangan dengan kelas kebersihan lebih rendah ke ruang dengan kelas kebersihan lebih tinggi. Berdasarkan >%GB, ruang diklasifikasikan menjadi kelas 3, B, >, D dan ;, dimana setiap kelas memiliki persyaratan jumlah partikel, jumlah mikroba, tekanan, kelembaban udara dan air change rate. b. Grey area 3rea ini disebut juga area kelas D, ruangan ataupun area yang masuk dalam kelas ini adalah ruang produksi produk non steril, ruang pengemasan primer, ruang timbang, laboratorium mikrobiologi +ruang preparasi, ruang uji potensi dan inkubasi2, ruang sampling di gudang. !etiap karya"an yang masuk ke area ini "ajib mengenakan gowning +pakaian dan sepatu grey2. 3ntara black area dan grey area dibatasi ruang ganti pakaian grey dan airlock . c. Black area 3rea ini disebut juga area kelas ;. 7uangan ataupun area yang termasuk dalam kelas ini adalah koridor yang menghubungkan ruang ganti dengan area produksi, area staging bahan kemas dan ruang kemas sekunder. !etiap karya"an "ajib mengenakan sepatu dan pakaian black area +dengan penutup kepala2.
Tab%l 2. Batas 'i(oba ang Disaan(an untu( P%mantauan A%a B%si+ S%lama K%giatan B%langsung $rade
7ecommended limits for microbial contamination
26
!
!ampel udara +cfu*m&2
>a"an papar +diam. /' mm2 cfu*? hours
>a"an kontak +diam, EE mm2 cfu*plate
!arung tangan E jari cfu*glo4es
3
V8
V8
V8
V8
B
8'
E
E
E
>
8''
E'
E
-
D
''
8''
E'
-
P%sonalia !alah satu faktor yang sangat menentukan keberhasilan atau kegagalan dalam proses
pembuatan produk steril, terutama dengan tehnik pembuatan secara 3!;%T5! adalah faktor personalia. Berikut adalah beberapa persyaratan >%GB yang terkait dengan personalia yang bekerja di ruang steril = a %ersonil yang bekerja di area bersih dan steril dipilih secara seksama untuk memastikan bah"a mereka dapat diandalkan untuk bekerja dengan penuh disiplin dan tidak mengidap suatu penyakit atau dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya pencemaran b
mikrobiologis terhadap produk. Hanya personil dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area bersih0 hal ini penting khususnya pada proses aseptik. 5nspeksi dan penga"asan dilaksanakan sedapat
c
mungkin dari luar area bersih. !tandar higiene perorangan dan kebersihan yang tinggi adalah esensial. %ersonil yang terlibat dalam pembuatan produk steril diinstruksikan untuk melaporkan semua kondisi
d
kesehatan yang dapat menyebabkan penyebaran cemaran %akaian rumah dan pakaian kerja regular tidak boleh diba"a masuk ke dalam kamar ganti pakaian yang berhubungan dengan ruang ber-#elas B dan >. Fntuk tiap personil yang bekerja di #elas 3*B, pakaian kerja steril +disterilkan atau disanitasi dengan memadai2
e
harus disediakan untuk tiap sesi kerja. !arung tangan secara rutin didisinfeksi selama bekerja. Masker dan sarung tangan
hendaklah diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja. f%ersonil yang memasuki area bersih atau area steril harus mengganti dan mengenakan pakaian khusus yang juga mencakup penutup kepala dan kaki. %akaian ini tidak boleh melepaskan serat atau bahan partikulat dan hendaklah mampu menahan partikel yang
#
dilepaskan oleh tubuh. P%alatan !eluruh peralatan utama dan kritis yang digunakan harus dikualifikasi terlebih dahulu meliputi kualifikasi instalasi +5W2, kualifikasi operasional +GW2, dan kualifikasi kinerja 27
+%W2. %eralatan selalu dibersihkan secara teratur sesuai prosedur pembersihan alat yang dirinci dalam prosedur tetap. !emua peralatan memiliki dokumen kualifikasi, prosedur tetap untuk operasional, pembersihan dan pemeliharaan, serta log book untuk kalibrasi dan pemakaian alat. %eralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji, dan mencatat selalu diperiksa ketelitiannya secara teratur dan dikalibrasi berdasarkan jad"al dan prosedur tetap kalibrasi. Tiap peralatan yang digunakan selalu dilengkapi catatan yang menerangkan pemeliharaan, penggunaan, kalibrasi, dan perbaikan dalam satu kesatuan pencatatan. %eralatan yang menggunakan software atau sistem yang diaksess X password harus dalam keadaan terkunci ketika meninggalkan alat atau komputer. !etiap peralatan yang akan digunakan untuk pengujian harus dipastikan bah"a jad"al kalibrasi peralatan tersebut masih berlaku, sehingga hasil yang diperoleh dari pengujian menggunakan peralatan tersebut dapat dipertanggungja"abkan dan menunjukkan hasil yang sebenarnya. Fntuk peralatan yang digunakan untuk proses produksi obat, sebelum digunakan harus dipastikan terlebih dahulu bah"a alat tersebut telah dibersihkan sebelumnya dan telah ditempeli label B;7!5H. Hal ini bertujuan untuk menghindari kontaminasi produk oleh produk yang dibuat sebelumnya. Fntuk peralatan produksi juga terdapat prosedur 4alidasi pembersihan peralatan yang bertujuan untuk memastikan dan membuktikan bah"a prosedur untuk pembersihan yang dilakukan sesuai dengan protap yang telah ditetapkan dapat menghilangkan residu bahan aktif dan deterjen serta mengurangi jumlah cemaran mikroba sesuai dengan persyaratan yang telah ditetapkan. !uatu industri farmasi bertanggung ja"ab menyediakan personil yang sehat, terkualifikasi dan dalam jumlah yang memadai agar proses produksi dapat berjalan dengan baik. %emeriksaan kesehatan personil dilakukan pada saat perekrutan, sehingga dapat dipastikan bah"a semua calon karya"an +mulai dari petugas kebersihan, pemasangan dan pera"atan peralatan, personil produksi dan penga"asan hingga personil tingkat manajerial2 memiliki kesehatan fisik dan mental yang baik sehingga tidak akan berdampak pada mutu produk yang dibuat. %ersonel yang diperlukan dalam area steril terbatas. %elatihan personal sangat ditekankan untuk semua personel yang bekerja dalam area steril tersebut. !tandar higiene perorangan dan kebersihan yang tinggi adalah esensial. %ersonil yang terlibat dalam pembuatan produk steril hendaklah diinstruksikan untuk melaporkan semua kondisi kesehatan yang dapat menyebabkan penyebaran cemaran yang tidak normal jumlah dan jenisnya. %ersonel mengenakan pakaian, masker, penutup kepala, dan sepatu yang benar dan memastikan dapat menjamin kondisi sterilnya. 28
%ersonel harus mampu mensterilisasi dan mengoperasikan peralatan produksi. %akaian kerja yang digunakan pada kelas 3 yaitu = %enutup kepala hendaklah menutup seluruh rambut serta jika rele4an janggut dan kumis, penutup kepala hendaklah diselipkan ke dalam leher baju, penutup muka hendaklah dipakai untuk mencegah penyebaran percikan. Model terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat dan memiliki leher tinggi 0 hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung tangan plastik atau karet steril yang bebas serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. Fjung celana hendaklah diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. %akaian pelindung ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat dan mampu menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh.
"amba 2. Pa(aian (%:a $ada (%las A;B %akaian kerja steril reguler termasuk sarung tangan untuk #elas B dan > hendaklah selalu diganti tiap kali karya"an memasuki * memasuki kembali ruang berkelas tersebut.
)
Sanitasi dan Higi%n% 7uang lingkup sanitasi dan higiene menurut >%GB meliputi personal , bangunan, fasilitas,
peralatan dan setiap aspek yang mungkin dapat menjadi sumber pencemaran produk. !elain itu juga perlu dilakukan 4alidasi terhadap prosedur pembersihan dan sanitasi. Mutu
29
produk harus dijaga agar terbebas dari kontaminasi akibat pengaruh lingkungan maupun karya"an. Gleh karena itu, penerapan sanitasi dan higiene karya"an mutlak diperlukan *
dalam proses pembuatan obat. Podu(si Mutu obat yang dihasilkan tidak hanya ditentukan pada hasil akhir analisa obat tetapi juga ditentukan sejak kedatangan material serta a"al proses produksi dimulai. Fntuk menjamin kualitas obat yang dihasilkan dilakukan penga"asan baik terhadap bahan a"al, bahan pengemas, produk ruahan maupun produk jadi. !elain persyaratan terhadap bahan dan produk obat juga ada persyaratan yang diperuntukkan bagi karya"an yang bertugas di area produksi,
seperti
menggunakan
pakaian
khusus
yang
meminimalkan
terjadinya
kontaminasi dari tubuh karya"an ke dalam area produksi. !emua bahan a"al yang digunakan dalam kegiatan produksi, telah dinyatakan lulus oleh unit W>. !ebelum proses pengolahan dilaksanakan, dilakukan check list terhadap suhu, kelembaban dan tekanan udara dan semua hasil pemeriksaan tersebut dicatat. !emua peralatan yang digunakan dalam proses produksi harus diperiksa sebelum digunakan. !emua peralatan dan ruangan diberi identitas yang jelas sehingga tidak menimbulkan salah identifikasi. !elama proses produksi maupun pengemasan, selalu dilakukan In Process ontrol +5%>2 sebagai suatu bentuk penga"asan mutu produk. 5%> dilaksanakan melalui kerjasama antara Departemen %roduksi dan Fnit W>. !elama proses 5%>, dilakukan e4aluasi parameter-parameter kritis sesuai dengan ketentuan sediaan yang diproduksi. !ampling dilakukan oleh Departemen %roduksi, sedangkan pemeriksaannya dilakukan bersamasama oleh Departemen %roduksi dan W>. %roses pengemasan dilakukan di dua tempat, yaitu pengemasan primer dilakukan di white area, sedangkan pengemasan sekunder dilakukan di grey area. 5
P%nga4asan 'utu !ebagai salah satu bagian penting dari >%GB, penga"asan mutu merupakan bagian yang
harus dapat memastikan bah"a setiap produk obat yang dibuat mulai dari bahan baku, bahan kemasan, hingga produk jadi telah memenuhi persyaratan mutu. #eterlibatan dan komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari a"al pembuatan sampai kepada distribusi produk jadi. Terdapat dua departemen yang paling bertanggung ja"ab terhadap mutu produk atau mutu secara keseluruhan, yaitu= Departemen "uality Assurance +W32 dan Departemen "uality ontrol +W>2. W3 bertanggungja"ab dalam pemberian jaminan bah"a obat yang dibuat dan dipasarkan telah memenuhi persyaratan >%GB dan standar yang ditetapkan. Mutu produk tidak hanya diperoleh dari serangkaian pengujian yang dilakukan terhadap produk akhir tetapi mutu 30
harus dibentuk ke dalam produk sejak a"al. Gleh karena itu, W3 selalu mengontrol setiap langkah dalam proses produksi, melakukan analisa bila terjadi kegagalan, serta melakukan audit terhadap supplier dan semua aspek yang mempengaruhi mutu produk. !edangkan akti4itas W> meliputi pemeriksaan raw material# baik bahan aktif +acti$e pharmaceutical ingredient 2 maupun eksipien, pemeriksaan packaging material + secondary dan primary2, pemeriksaan produk ruahan dan obat jadi serta penanganan dan penyimpanan contoh pertinggal. 6 Do(um%ntasi !alah satu hal yang sangat esensial dalam pengoperasian suatu perusahaan farmasi agar dapat memenuhi persyaratan >%GB adalah dokumentasi. Dokumen pembuatan obat yang meliputi
spesifikasi, prosedur, metode dan
instruksi, perencanaan,
pelaksanaan,
pengendalian serta e4aluasi seluruh rangkaian kegiatan pembuatan obat merupakan bagian dari sistem informasi manajemen. !istem dokumentasi yang dirancang atau digunakan hendaknya mengutamakan tujuannya yaitu menentukan, memantau atau mencatat mutu dari seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu. Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bah"a setiap petugas mendapat instruksi secara rinci dan jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakan sehingga memperkecil risiko kekeliruan. Dengan sistem dokumentasi yang rapi memungkinkan dilakukannya penelusuran apabila terjadi kesalahan atau keluhan terhadap produk dikemudian hari. Dokumentasi dirancang dan digunakan untuk menentukan, memantau dan mencatat mutu dari seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu. @alidasi a 7encana 5nduk Kalidasi b #ualifikasi #ualifikasi dilakukan untuk alat-alat yang berkaitan selama proses produksi. Diantaranya = 8 !istem pengolahan air %urified ater HK3> & Fdara bertekanan ? @istrik darurat E Mesin pencampuran ( Mesin pengisi 1 Mesin @abel c Kalidasi Metode 3nalisis d Kalidasi %roses Kalidasi proses menggunakan metode 4alidasi prospektif. Bets hasil 4alidasi prospektif
minimal & bets berturut-turut hanya dapat diluluskan untuk dijual berdasarkan hasil serangkaian uji penga"asan mutu intensif, pengkajian kondisi pembuatan, hasil uji stabilitas, dan persetujuan dari bagian pemastian mutu. e Kalidasi %embersihan Kalidasi prosedur pembersihan dilakukan untuk setiap peralatan * mesin yang kontak 31
langsung dengan produk +6at aktif2. #ajian risiko dilakukan untuk mengkaji apakah suatu prosedur pembersihan, setelah dipakai untuk membuat semua produk yang menggunakan alat yang sama perlu di4alidasi. 2.18 D%sain IP3 , "n Process Control /
8 In Process ontrol %IP& a Fji #ejernihan dan arna +$oes"in, '82 Tujuan = memastikan bah"a setiap larutan obat suntik jernih dan bebas pengotor. %rinsip = "adah-"adah kemasan akhir diperiksa satu persatu dengan menyinari "adah dari samping dengan latar belakang hitam untuk menyelidiki pengotor ber"arna putih dan latar belakang putih untuk menyelidiki pengotor ber"arna. b %emeriksaan pH +A5 5K, 8//E2 3lat = pH meter. Tujuan = mengetahui pH sediaan sesuai dengan persyaratan yang telah ditentukan. %rinsip = pengukuran pH cairan uji menggunakan pH meter yang telah dikalibrasi. Hasil
memenuhi syarat apabila ekui4alen dengan pH cairan mata yaitu 1,?. %emeriksaan Bahan %artikulat +A5 5K, 8//E2 Tujuan = memastikan larutan tetes mata, termasuk larutan yang dikonstitusi dari 6at padat steril untuk penggunaan ophtalmic, bebas dari partikel yang dapat diamati pada pemeriksaan secara 4isual. %rinsip =!ejumlah tertentu sediaan uji difiltrasi menggunakan membran, lalu membran tersebut diamati di ba"ah mikroskop dengan perbesaran 8''J.
a 8 &
? b
dimensi linier efektif 8' Ym atau lebih dan sama atau lebih besar dari E Ym dihitung. . %enga"asan Mutu Gbat . %emeriksaan pH Mengacu pada 5%>. #eseragaman #andungan Tujuan = menjamin keseragaman kandungan 6at aktif. %rinsip = menetapkan kadar 8' satuan sediaan satu per satu sesuai penetapan kadar. ;4aluasi #ejernihan Mengacu pada 5%>. ;4aluasi Biologi +A5 5K, 8//E2 82 Fji !terilitas Tujuan
=menetapkan apakah bahan Aarmakope
yang
harus
steril
memenuhi
persyaratan berkenaan dengan uji sterilitas yang tertera pada masing-masing monografi. %rinsip
= menguji sterilitas suatu bahan dengan melihat ada tidaknya pertumbuhan
mikroba pada inkubasi bahan uji menggunakan cara inokulasi langsung atau filtrasi dalam 32
medium Tioglikonat cair dan !oybean >asein Digest prosedur uji dapat menggunakan teknik inokulasi langsung ke dalam media pada &'-&E o> selama tidak kurang dari 1 hari. 2
Fji ;ndotoksin
Tujuan = untuk memperkirakan kadar endotoksin bakteri yang mungkin ada didalam atau pada bahan uji. %rinsip = pengujian dilakukan menggunakan 'imulus Amebocyte 'ysate +@3@2, deteksi dilakukan dengan metode turbidimetri atau kolorimetri, penetapan titik akhir reaksi dilakukan dengan membandingkan langsung enceran dari 6at uji dengan enceran endotoksin baku, dan jumlah endotoksin dinyatakan dalam Fnit ;ndotoksin +F;2. c
;4aluasi #imia %enetapan kadar dilakukan dengan menggunakan #romatografi >air #inerja Tinggi +#>#T2. Tujuan = mengindentifikasi masing-masing 6at yang terkandung dalam sampel dan menetapkan kadarnya dengan metode analitik. %rinsip = pemisahan 6at terlarut oleh suatu proses migrasi diferensial dinamis dalam sistem yang
terdiri
dari
fase atau lebih, salah
satu diantaranya
bergerak secara
berkesinambungan dalam arah tertentu dan di dalamnya 6at-6at itu menunjukkan perbedaan mobilitas yang disebabkan adanya perbedaan dalam adsorpsi, partisi, kelarutan, tekanan uap, ukuran molekul, atau kerapatan muatan ion.
33
Penimbangan aktif tambahan Diagram alir bahan uji desain 5%> dan terdapat pada "amba #.2
Pencampuran bahan aktif dan tambahan Pemeriksaan p IPC Pengamatan secara !rgan!"eptik Pen#aringan dengan membran 0$45 %m
Pengisian ke da"am &adah '(i )e(ernihan IPC Pemeriksaan bahan partiku"at *teri"isasi akhir ,+a"uasi sediaan Penetapan +!"ume tetes mata '(i bahan partiku"at Penetapan p '(i ke(ernihan '(i keb!c!ran
IPC
Identi.kasi bahan aktif Penetapan kadar *teri"isasi 34
Pengemasan sekunder
,nd!t!ksin bakteri
2.11 P%mili+an '%sin Podu(si A 3lat untuk proses produksi 1 3lat Timbang )ama = %latform !cales Z!G)5>Z T 8' eighing 5ndicators $ambar =
"amba #.2
Alat Timbang
!pesifikasi = !ensiti4itas = 'aminary !istem udara
#apasitas = 8E' kg ' g Air (low laminar hendaklah
mengalirkan
udara
dengan
kecepatan merata antara ',&( ',E? m*detik
+nilai acuan2
pada posisi uji 8E &' cm di ba"ah filter
terminal. #ecepatan aliran udara di daerah kerja minimal ',&( m*detik. 3liran udara searah +unidirectional airflow ) *+A( 2 dengan kecepatan yang lebih rendah dapat digunakan pada isolator yang tertutup dan kotak bersarung tangan +Glo$e boxes2. Fntuk mencapai kebersihan udara #elas B, > dan D, perhitungan frekuensi pertukaran udara hendaklah disesuaikan dengan ukuran ruangan, mesin yang digunakan dan jumlah personil yang bekerja di dalam ruangan. Hendaklah dilakukan tes integritas * kebocoran pada filter H;%3 terpasang sesuai dengan 5!G 8?(??-& dengan inter4al "aktu tiap ( bulan, atau tidak lebih dari 8 bulan. Tujuan pelaksanaan tes ini adalah untuk memastikan bah"a media filter, bingkai dan semua segel + seal 2 pada filter yang terpasang bebas dari kebocoran. Bahan aerosol yang dipilih untuk melakukan tes kebocoran hendaklah tidak mendukung pertumbuhan mikroba, misal polyalphaolefine + PA,2, dan terdiri dari partikel aerosol dalam jumlah yang cukup besar +%%G% jilid , '8?2.
35
'aminary Air (low >rescendo Bench &
Mesin pengisi +Ailling Machine2 Mesin pengisi larutan dari rentang ',''8-E' m@ hasilnya hingga (.''' uph. Dosis akurasi [ ','E, sistemnya dapat mengkalibrasi ulang secara otomatis dimana pemeliharaannya mudah dan cepat serta seuai dengan peraturan c$M%, F! AD3, dan persyaratan khusus dari industri farmasi. %eralatan yang digunakan terdiri dari mesin pengisi dengan 4al4eless rotary piston pumps untuk mengisis secara otomatis seperti botol, jarum suntik, dan 4ial untuk produk larutan dan semi solid dalam daerah steril atau ruangan yang bersih. !istem dosis ini dilengkapi dengan 8 atau silinder 4al4eless 4olumetrik yang terbuat dari stainles steel 35!5-&8(@ atau kemarik untuk menjamin kondisi maksimum aseptik. !emua parameter dosis dapat disimpan dalam %ro-face %@> dan diambil dari HM5 sampai '' resep yang berbeda dapat dengan mudah dibuat dan diedit. %eralatan ini cocok untuk uji klinis atau batch produksi media karena peralatan ini dirancang untuk bekerja secara mandiri atau terintegrasi dalam pengisisan larutan di industri.
$ambar &. !\-E' Kolumetric Tabletop 4olumetric dosing piston ?
Mesin %encampuran +MiJing2 MiJing adalah pencampuran partikel-partikel untuk 36
membentuk
atau mencapai
keseragaman. %roses miJing meliputi pembasahan fase solid oleh fase cair, dispersi partikel atau deagglomeration menjadi fase yang continous. %emanasan dan pendinginan melalui konduksi langsung dapat digunakan dalam proses ini untuk memfasilitasi terjadinya pencampuran +)ia6i, ''?2. Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk hendaklah dilengkapi dengan sistem pengendali debu, kecuali digunakan sistem tertutup. %arameter operasional yang kritis +misal= "aktu, kecepatan dan suhu2 untuk tiap proses pencampuran, pengadukan dan pengeringan hendaklah tercantum dalam dokumen produksi induk, dan dipantau selama proses berlangsung serta dicatat dalam catatan bets. )ama = !uper Mixer 9>-!M$D ('' $ambar =
"amba #.# '%sin P%nam$uan
E
#apasitas total = ('' @ #apasitas kerja = ?' @ 3utoklaf +!terilisasi 3khir2 !terilisasi panas lembab adalah sterilisasi dengan menggunakan uap panas diba"ah tekanan berlangsung didalam autoklaf, umumnya dilakukan dalam uap jenuh dalam "aktu &' menit dengan suhu 88E]> - 88(]> +A5 5K, 8//E2.
"amba #.) Alat Auto(la&
B 3lat untuk uji 5%> dan sediaan 8 3lat pengukur pH
37
"amba #.* Alat P%ngu(u $H
3lat Fji %artikulat
"amba #.5 Alat U:i Pati(ulat
2.12
@alidasi Pos%s Podu(si
Kalidasi proses produksi berlaku untuk pembuatan sediaan obat, yang mencakup 4alidasi proses baru +initial $alidation2, 4alidasi bila terjadi perubahan proses dan 4alidasi ulang. %ada umumnya 4alidasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan +4alidasi prospektif2. Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, 4alidasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan +4alidasi konkuren2. %roses yang sudah berjalan hendaklah juga di4alidasi +4alidasi retrospektif2. Dalam hal ini 4alidasi proses produksi yang dilakukan adalah 4alidasi prospektif, yaitu tiga bets pertama produksi +berturut-turut2. !ebelum dilakukan 4alidasi proses, harusnya dipastikan bah"a telah dilakukan 4alidasi metode analisa, dan peralatan yang digunakan telah terkualifikasi dan terkalibrasi. Tahapan pelaksanaan 4alidasi proses produksi = 8 & ? E ( 1 :
%emilihan proses produksi yang Diuji %embuatan %rotokol Kalidasi %embuatan lembar kerja + "orksheet 2 4alidasi %elaksanaan 4alidasi %engujian !ampel %enentuan #riteria +Batas2 %enerimaan Membuat #esimpulan %embuatan @aporan Kalidasi
38
2.1! P%ng%masan Tipe "adah yang biasa digunakan untuk tetes mata adalah botol gelas dan botol plastik.
8 & ?
!ifat-sifat yang penting yang perlu diperhatikan yaitu sebagai berikut = adah dilengkapi dengan uji untuk membatasi alkali gelas. adah melindungi isi bahan terhadap cahaya. Banyak bahan obat sensitif terhadap cahaya. adah mempunyai segel. %entil karet atau pentil dari bahan-bahan lain adalah penyerap dan sebaiknya dijenuhkan dengan penga"et yang digunakan dalam larutan mata dimana mereka
E
digunakan. adah di desain untuk penetes yang siap digunakan dan melindungi terhadap
( 1
kerusakan dan kontaminasi. adah dilengkapi dengan pengaturan racun. Banyak obat mata adalah racun. adah non gelas tidak bereaksi dengan obat-obat atau partikel lain yang menjadi isi larutan +@achman dkk, 8//?2. adah yang digunakan adalah botol plastik. Botol kemudian dikemas dalam dus*karton agar botol terlindung dari guncangan dan tetap aman saat dilakukan pemindahan dan saat distribusi obat.
BAB III 'ET7D7L7"I PENELITIAN !.1
E(sta(si
8. 8 kg bubuk ma huang diekstraksi dengan ben6ene dingin ditambah larutan )a>G& encer . ;kstraksi di kocok kemudian masukkan H>l encer yang bertujuan untuk menghapus bahan dasar.
39
&. @arutan di buat solid dengan #>G& untuk pembebasan dasar kemudian ekstraksi dengan kloroform ?. @arutan kloroform menghasilkan anhidrat dan )a!G?
kemudian
dikeringkan dan di suling di hasilkan ,(gr basis mentah
!.2
Kistalisasi
8. Hasil yang didapat di tambahkan alcohol dengan 4olume dua kali, di netralkan denga H>l pekat dan diencerkan dengan alcohol dengan 4olume dua kali. .
Di dapat ephedrine H>l yang hamper mengekristal kemudian disaring dandicuci dengan campuran alcohol dan eter , kemudian dengan eter murni dan di keringkan
&. $aram ephedrine di dapat dengan bentuk jarum prismatic. ?. $aram di kristalisasi fraksional hingga menunjukkan perubahan titik lebur !.!
P%misa+an 7(salat d%ngan $%b%daan (%lautan
8. Basis kasar yang diperoleh di tambahkan asam oksalat yang kemudian akan membentuk pemisahan yang jelas dari dua garam alkaloid . ;phedrin oksalat mempunyai sifat sedikit larut dalan air dingin dan pseudoefedrine yang sangat larut
!.#
P%munian E$+%din%
8. E gr ;phedrine H>l murni dilaritkan dengan air secukupnya, alkali di bentuk dengan penambahan #>G& padat sampai dua lapisan terbentuk dan di ekstraksi dua kali dengan kloroform. . @arutan kloroform di tambah )a!G? anhidrat keringkan dan di suling. &.
Dalam pendinginan residu mengkristal dengan bentuk seperti belah ketupat.
40
?. #emudian di rekristalisasi dengan alcohol sedikit mungkin dan di sejumlah petroleum eter secukupnya. E. Di dapat #ristal ephedrine
!.)
Fomula 7bat T%t%s Hidung E&%din H3L
Bahan Efedrin -l .a (osfat Monobasic .a (osfat +i basic .a E+/A Ben0alkonium hlorida M .a .al A1uadest ad
(ormula ',& gr ',8 ml ','8 ml ','8E ml ',''& ml ','1E ml ',''?: ml 8E ml
Tab%l 2. Aormulasi Gbat Tetes Hidung ;fedrin H>l !.*
P%mbuatan S%diaan
$rey 3rea= 8.
Disterilkan semua bahan yang akan digunakan
.
Ditimbang semua bahan pada kaca arloji sesuai dengan formula dan dilakukan sterilisasi akhir dari sediaan
hite 3rea= 8.
Dibuat mucilage )a->M> dengan menggunakan 8*& dari air formula +>ampuran 32
.
Dilarutkan buffer fosfat dengan menggunakan air formula, dan dilihat kesesuaian dari buffer yang diinginkan +>ampuran B2
&.
Dilarutkan ;fedrin , Ben6iklonium #lorida, )a-;dta, )a>l dengan menggunakn air formula +>ampuran >2
?.
Dicampurkan larutan 3 dan larutan > menjadi larutan yang homogen, kemudian dilihat kesesuaian pH +hidung2
41
larutan sesuai dengan pH target
E.
Dicamprkan dengan larutan buffer yang telah dilarutkan dengan campuran yang telah dicek pH
$rey 3rea= 8.
Dimasukkan larutan steril kedalam botol kemasan dengan cara difiltrasi kembali dengan menggunakan filtrat ',8-', mikro meter
. !.5
Dilakukan sterilisasi akhir pada sediaan
Ealuasi S%diaan
)o
pH !ediaan Fji %artikulat
!yarat !esuai monografi sediaan
meter Menggunakansuatusi
Tidakadapartikulatberukuranlebihda
stemelektronikpenghi
ri 8' Im
tungcairan yang dilengkapidengan sensor cahayaredupdenganal atuntukmemasukkanc !
%enetapan
ontoh yang sesuai 5si
Kolume tidakkurangdari 4olume
4olume
dari"adahdipindahka
yang
injeksidalam"a
nmenggunakanalatsu
terterapada"adahbiladiujisatupersat
dah
ntikhipodermikkering
u
kedalamgelasukurkeri ng, kemudian di ukur #
%enetapan
4olumenya
#ejernihan
tabungreaksidiisi6atuj
idanlarutanpadanandi bandingkansetelah E menitpembuatanpada nan, denganlatarbelakangh itam, cahaya yang 42
berdifusitegakluruske arahba"ah tabung, sehinggalarutanpadan an 8 dapatlangsungdibeda kandariair dandarilarutanpadana )
Fji #ebocoran
n !terilisasidenganposi
Kolume
si"adahterbalik.
larutandalam"adahtidakberkurang
3nalisis #imia
song !pektrofotometri *
%enetapan kadar pada panjang gel
H%@>
maJ kurang lebih (' nm, untuk mengetahui kestabilan 6at
aktif
terhadap lama penyimpanannya. DAFTA PUSTAKA
8. Mangunkusomo, ;ndang., ardani,
7etno
!.,polip
hidung, Bu(u
A:a
Ilmu K%s%+atan T%linga Hidung T%nggoo( K%$ala L%+% . ;disi keenam.
handra,>onley,#ern.
'8'.
E$id%miolog
o&
Nasal
Pol$s
in
NasalPol$osis. T.M.Gnerci and B.<. Aerguson +eds2, !pringer-KerlagBerlin
Heidelberg. ?. !torms, 0 9a"n, B0 Aromer, @. ''1. T+%a$%uti o$tions &o %duing sl%%$ im$aim%nt in all%gi +initis0 +inosinusitis0 and nasal $ol$osis in= 3u%nt m%dial %s%a+ and o$inions , 4ol &, no./, p. 8&E-?(.
43
