NORMA OFICIAL MEXICANA DEL PARACETAMOL NOM-ENCB 2012
PREFACIO En la elaboración de la presente norma participaron:
INDICE
INTRODUCCION Las primeras observaciones sobre las propiedades analgésicas y antipiréticas del Paracetamol fueron descubiertas en el siglo XIX (1893), cuando se buscaban compuestos alternativos para reducir la fiebre en el tratamiento de las infecciones, los únicos agentes antipiréticos conocidos eran compuestos presentes en la corteza del sauce (una familia de compuestos conocidos como salicilinas, los cuales finalmente dieron lugar al ácido acetilsalicílico), y otros contenidos en la corteza de la quina. La corteza de la quina asimismo era usada para la obtención de quinina, compuesto con actividad antimalaria. La quinina en sí misma también tiene actividad antipirética. Cuando la quina empezó a escasear en los años 1880, la gente empezó a buscar alternativas. Dos agentes antipiréticos alternativos fueron
desarrollados en los años 1880: la acetanilida en 1886 y la fenacetina en 1887. En ese momento, el paracetamol ya había sido sintetizado por Harmon Morse de Northrop mediante la reducción del p-nitrofenol en ácido acético glacial. Este hecho se produjo en 1873, y el paracetamol no se usó con fines médicos durante dos décadas. En 1893, el paracetamol fue encontrado en la orina de personas que habían ingerido fenacetina y fue aislado como un compuesto blanco y cristalino de sabor amargo. En 1899, el paracetamol fue identificado como un metabolito de la acetanilida. Dicho descubrimiento fue ampliamente ignorado en aquel momento. En 1946, el Instituto para el Estudio de Drogas Analgésicas y Sedantes otorgó una subvención al Ministerio de Sanidad de Nueva York para estudiar los problemas asociados con el uso de analgésicos. Bernard Brodie y Julius Axelrod fueron asignados para investigar por qué compuestos no relacionados con la aspirina daban lugar a metahemoglobinemia, un síndrome no letal consistente en la deformación de la molécula de la hemoglobina y por tanto causante de su incapacidad para transportar oxígeno de forma efectiva. En 1948 ambos investigadores relacionaron el uso de la acetanilida con la metahemoglobinemia y dedujeron que su efecto analgésico era debido a su metabolito paracetamol. Propusieron el uso de paracetamol (acetaminofén) ya que éste no tenía los efectos tóxicos de la acetanilida. El paracetamol fue puesto a la venta en los Estados Unidos en 1955 bajo el nombre comercial Tylenol. En 1956, pastillas de 500 mg de paracetamol se pusieron a la venta en el Reino Unido bajo el nombre de Panadol, producido por Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling Drug Inc. Al principio Panadol estuvo disponible únicamente con receta médica, para el alivio del dolor y la fiebre, y fue anunciado como "inocuo para el estómago", debido a que otros analgésicos de la época contenían ácido acetilsalicílico, un irritante conocido del estómago, pero ya en abril del 2009 la Administración de Alimentos y Medicamentos de EUA obliga a fabricantes a informar que el paracetamol, cuando se administra en dosis muy altas o junto con bebidas alcohólicas, puede ser altamente tóxico y potencialmente mortal, en virtud de los daños que puede causar al hígado. En junio de 1958 se comercializó una formulación para niños, Panadol Elixir. En 1963 el paracetamol se añadió al vademécum británico, y desde entonces se ha popularizado como un analgésico con pocos efectos secundarios y con pocas interacciones con otros medicamentos. La patente sobre el paracetamol ha expirado en los Estados Unidos, y varios genéricos están ampliamente disponibles bajo el Acta de Competitividad de Precios y la Ley de Restauración de Patentes de 1984, aunque ciertos preparados de Tylenol estuvieron protegidos hasta el 2007. En los EE.UU., la patente número 6.126.967 del 3 de septiembre de 1998 fue concedida para la "liberación extendida de preparados de acetaminofén". Propiedades.
La eficacia clínica del paracetamol como analgésico y antipirético es similar a la de los antiinflamatorios no esteroides ácidos. El fármaco resulta ineficaz como antiinflamatorio y en general tiene escasos efectos periféricos relacionados con la inhibición de la ciclooxigenasa salvo, quizá, la toxicidad en el nivel de la médula suprarrenal. En cuanto al mecanismo de acción se postula que: a) el paracetamol tendría una mayor afinidad por las enzimas centrales en comparación con las periféricas y b) dado que en la inflamación hay exudación de plasma, los antiinflamatorios no esteroides ácidos (elevada unión a proteínas) exudarían junto con la albúmina y alcanzarían, así, altas concentraciones en el foco inflamatorio, las que no se obtendrían con el paracetamol por su escasa unión a la albúmina. El paracetamol se absorbe con rapidez y casi por completo en el tracto gastrointestinal. La concentración plasmática alcanza un máximo en 30 a 60 minutos y la vida media es de alrededor de dos horas después de dosis terapéuticas. La unión a proteínas plasmáticas es variable. La eliminación se produce por biotransformación hepática a través de la conjugación con ácido glucurónico (60%), con ácido sulfúrico (35%) o cisteína (3%). Los niños tienen menor capacidad que los adultos para glucuronizar la droga. Una pequeña proporción de paracetamol sufre N -hidroxilación mediada por el citocromo P450 para formar un intermediario de alta reactividad, que en forma normal reacciona con grupos sulfhidrilos del glutatión.
Farmacocinética El paracetamol se absorbe rápida y completamente por vía oral, y bastante bien por vía rectal, teniendo la ventaja de evitar el primer paso hepático. Existen también preparaciones intravenosas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en función de la forma farmacéutica, con un tiempo, hasta la concentración máxima, de 0,5-2 horas. El paracetamol se distribuye rápidamente por todos los tejidos. Las concentraciones son similares en la sangre, la saliva y el plasma. La tasa de unión a las proteínas plasmáticas es baja. La biodisponibilidad es muy elevada (cercana al 100%), siendo la biodisponibilidad por vía oral del 75-85%. El paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del hígado. Las dos principales rutas metabólicas son la glucuro y sulfuroconjugación. Esta última vía se satura rápidamente con dosis superiores a las terapéuticas. Solamente una pequeña proporción se metaboliza mediante el sistema enzimático del citocromo P-450 en el hígado, por acción de las oxidasas mixtas,generando
un intermedio reactivo, N-acetilbenzoquinoneimida que en condiciones normales es inactivado (se detoxifica) por reacción con los grupos sulfhidrilo del glutatión y eliminado en la orina conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico. Por el contrario, durante las intoxicaciones graves aumenta la cantidad de este metabolito tóxico. Dosis elevadas de paracetamol, saturan sus otras dos vías metabólicas y se crea un exceso de Nacetilbenzoquinoneimida que agota los niveles hepáticos de glutatión. Entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminoácidos de las enzimas y proteínas hepáticas, a las que inactiva y llega a provocar necrosis hepática aguda. Los niños tienen una menor capacidad de glucuronidación, lo que los hace más susceptibles a sufrir este trastorno. La eliminación es principalmente urinaria. El 90% de la dosis ingerida la elimina el riñón en 24 horas, principalmente como glucurónidos (60 a 80%) y sulfoconjugados (20 a 30%). Menos del 5% se elimina sin modificar. La semivida de eliminación del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la función hepática normal, siendo prácticamente indetectable en el plasma 8 horas después de su administración. En los pacientes con disfunción hepática la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis hepática.
OBJETIVO El objetivo de la presente norma es que el producto denominado PARACETAMOL, cumpla con los requisitos de esta en todo el territorio nacional.
CAMPO DE APLICACIÓN En la presente norma la deben de cumplir todos los productores, distribuidores, comercializadores y producto de importación en todo el territorio nacional.
REFERENCIAS
DEFINICION El paracetamol es un metabolito de la fenacetina, un analgésico muy utilizado, posee propiedades analgésicas y antipiréticas parecidas a las de la aspirina pero no tiene actividad antiinflamatoria, ni ejerce ningún efecto antiplaquetario.
TERMINOLOGIA Sinónimo de cómo podemos encontrar el paracetamol de manera comercial ACETAMINOFEN (315) ACETOAMINOFENOL (315) APAP (315) NAPA (315) P-ACETAMOL (315) ACECAT Polvo efervescente 1 g ACERTOL Comp. 500 mg ACTRON COMPUESTO Comp. efervescente ADALGUR Comp. 2/500 mg ALADOR Polvo efervescente 1 g ALERGICAL EXPECTORANTE Jarabe ALGIDOL Granulado para solución oral 650/10/500 mg ALIGRIP Comp. ANALGILASA Comp. recub. 500/10/30 mg ANALGIPLUS Comp. recub. 500/30 mg ANALTER Comp. 500 mg ANTICATARRAL EDIGEN Granulado ANTIDOL Comp. 500 mg ANTIDOL Comp. recub. 650 mg ANTIDOL Polvo efervescente 1g ANTIDOL Polvo para sol. oral 1 g APIREDOL Sol. oral 100 mg/ml APIRETAL Comp. 160 mg APIRETAL Comp. bucodispersable 250 mg APIRETAL Comp. bucodispersable 325 mg APIRETAL Comp. bucodispersable 500 mg APIRETAL Sol. oral 100 mg/ml APIRETAL Sup. ads. 500 mg APIRETAL Sup. inf. 250 mg APIRETAL CODEÍNA Sol. oral 120/12 mg APIRETAL FLAS Comp. dispersable 125 mg APIRETAL FLAS Comp. dispersable 250 mg APOGRIP Polvo para sol. oral AUXIDOR Sol. gotas 100 mg/ml BANDOL Comp. 500 mg
BISOLGRIP Granulado para sol. oral BISOLGRIP Polvo para sol. oral Acetaminofeno. P-hidroxiacetanilida P-acetamidofenol P-acetaminofenol. P-acetilaminofenol.
SIMBOLOS Y ABREVIATURAS
CLASIFICACION Y ASIGNACION DEL PRODUCTO Paracetamol Solucion Oral Solucion oral de paracetamol en un vehiculo adecuado, adicionado de edulcorantes, colorantes y saborizantes adecuados; no contiene alcohol. Contiene menos del 90,0 porciento y no mas de 11º,o por ciento de cantidad de C8H9NO2, indicada en el marbete.
Sustancia de referencia Paracetamol, secar sobre gel de sílice durante 18hr.
Aspecto La muestra es una solución transperente y libre de partículas visibles.
Variacion de Volumen MGA 0981. Cumple con los requisitos.
Ph Mga 0701. Entre 3.8 y 6.1
Ensayos de Identidad A. MGA 0241, CLAR. Proceder como se indica en la valoración. El tiempo de retención obtenido en el cromatograma con la preparación de la muestra corresponde al obtenido con la preparación de referencia. B. MGA 0241.Capa delgada. Soporte: Gel de sílice con indicador de fluorescencia. Fase Movil: Cloruro de metileno: metanol (4:1)
Preparacion de referencia: Pesar una cantidad de la SRef equivalente a 10 mg de paracetamol, pasar a un matraz volumétrico de 10 ml, disolver y llevar al aforo con metanol, mezclar. Esta solución contiene 1mg/ml de paracetamol. Preparacion de la muestra: pasar una alícuota de la muestra, equivalente a 100mg de paracetamol, a un matraz volumétrico de 100 ml, llevar al aforo con metanol y mezclar. Procedimiento: Aplicar a la cromatoplaca, en carriles separados 10 uL de la preparación de referencia y 10 uL de la preparación de la muestra.Desarrollar el cromatograma dejando correr la fase móvil hasta tres cuartas partes arriba de la línea de aplicación. Retirar la cromatopplaca de la cámara, marcar el frente de la fase móvil, dejar evaporar el disolvente y observar bajo lámpara de luz UV. La mancha principal obtenida en el cromatograma con la preparación de ka muestra correspondiente en tamaño, color, Rf a la mancha obtenida con la preparación de referencia.
Limites Microbianos MGA 0571. La muestra no contiene mas de 100 UFC/mL de organismos mesolifilicos aerobios. No mas de 10 UFC/ mL de hongos filanmentosos y levaduras. Libre de patógenos.
4- AMINOFENOL MGA 0241. CLAR Fase móvil: Disolver 1,602g de butanosulfato de sodio en 1000 mL de una mezcla de agua: metanol, acido formico (85:15:0,4), filtrar y desgasificar. Preparacion de referencia: pesar una cantidad de 4-aminofenol de pureza conocida equivalente a 24 mg de 4-aminofenol, pasar por un matraz al aforo con fase móvil, mezclar. Pasar una alícuota de 10 mL de esta solución a un matraz vo lumétrico de 100 mL, llevar al aforo con el mismo disolvente y mezclar. Esta solución contiene 24 ug/mL de 4-aminofenol. Preparacion de la Muestra: Pasar una alícuota de la muestra equivalente a 480 mg de paracetamol a un matraz volumétrico de 100 mL agregar 50 mL de la fase móvil, agitar, llevar al aforo con la fase móvil, mezclar y filtrar si es necesario. Condiciones del equipo: Detector de luz UV, a una longitud de onda de 271 nm; flujo de 2mL/min; temperatura, ambiente, columna de acero inoxidable de 200 nm x 4,6 mm, empacado L1. Procedimiento: Inyectar al cromatografo, repetidas veces volúmenes iguales (10 uL) de la preparación de referencia, ajustar los parámetros de operación y el tamaño de los picos, el factor de resolución (R) es no mayor de 1,0. Una vez ajustados los parámetros de operación, inyectar al cromatografo, por separado, volúmenes iguales (10 Ul ) de la preparación de referencia y de la preparación de muestra. Obtener sus correspondientes cromatogramas y clacular el area bajo los picos. En el cromatograma obtenido con la preparación de la muestra, el area de cualquier pico corresponde a 4-aminofenol, No es mas grande que el area del pico obtenida en el cromatograma de la preparación de referencia, lo que corresponde a no mas del 0,5 por ciento de 4-aminofenol. En el cromatograma obtenido de la preparación de la
muestra pueden aparacer picos con un tiempo de retención mayor, debido a los conservadores de la formulación.
Valoracion Fase móvil: agua, metanol (3:1) filtrar y desgrafinar. Hacer los ajustes necesarios para obtener el sistema de cormatografico adecuado. Preparacion de referencia: Pesar una cantidad de la SRef equivalente a 10mg de paracetamol, pasar por un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y llevar al aforo con la fase móvil. Pasar una alícuota de 5 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, llevar al aforo con el mismo disolvente y mezclar. Esta solución contiene 10ug/mL de paracetamol. Preparacion de la muestra: Pasar una aliciota de la muestra equivalente a 500 mg de paracetamol, pasar a un matraz volumétrico de 100 mL, llevar al aforo con la fase móvil y mezclar. Pasar una alícuota de 2 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 20 ml, llevar al aforo con la fase móvil, mezclar y filtrar a través de un filtro de 0,5 micrometros de porosidad, descartando los primeros 10 mL de filtrado, utilizar el filtrado claro para la prueba. Condiciones de equipo: Detector de luz Uv, a una longitud de onda de 243 nm; flijo; 1,5 mL/min; temperatura ambiente; columna de 300 mm x 3,9 mm, empacada con Li de 3 a 10 micrometros de diámetro. Procedimiento: Inyectar al cromatografo, repetidas veces, volúmenes igaules ( 10 uL) de la preparación de referencia, ajustar los parámetros de operación y registrar los picos respuesta, la eficacia de la columna no es menos de 1000 platos teoricos, el factor de coleo es no mayor de 2, y el coeficiente de variación es no mayor del 2,0 por ciento. Una vez ajustados los parámetros de operación , inyectar al cromtografo, por separado, volúmenes iguales d ela preparación de referencia y de la preparación de la muestra. Obtener sus cromatografías correspondientes y calcular el area bajo los picos. Calcular la cantidad de C8H9NO2 por mililitro de la muestra por medio de la siguiente fórmula: CD(Am/Aref) Donde: C: cantidad por militro de paracetamol en la preparación de referencia. D: Factor de dilución de la muestra. Am: Area obtenida con la preparación de la muestra. Aref: area obtenida con la preparación de referencia.
Paracetamol Supositorios Contiene no menos del 90,0 por ciento y no mas del 110,0 por ciento de la cantidad C8H9NO2, indicando en el marbete.
Sustancia referencia Paracetamol, secar sobre gel de sílice durante 18 h.
Licuefaccion MGA. 0531 Tiepo máximo 15 min.
Limites Microbianos MGA 0571. La muestra contiene no mas de 100 UFC/g de organismos mesofilicos aerobios, ni mas de 10 UFC/g de hongos filamentosos y levadras. Libre de patógenos.
ENSAYOS DE IDENTIDAD A. MGA0241 CLAR. El tiempo de retención obtenido en el cromatograma con la preparación de la muestra, según se intecica en la valoración, corresponde al obtenido con la preparación de referencia. B. MGA 0241 Capa delgada
SOPORTE: Gel de sílice FASE MOVIL: Cloruro de mtileno: metanol (4:1). PREPARACION DE REFERENCIA: Preparar una solución de paracetamol SRef en metanol que contenga 1,0 mg/mL de paracetamol.
PREPARACION DE LA MUESTRA: Pasar una cantidad de supositorios equivalente a 20 mg de paracetamol a un vaso de precipitados, adicionar 20 mL de metanol y calentar sobre un BV hasta fusión, retirar el vaso de precipitados del BV, dehar enfriar agitando ocasionalmente y filtrar. Usar un filtrado claro para la muestra.
PROCEDIMIENTO: Aplicar a la cromatoplaca, en carriles separados uL de la prepararcion de referencia y de 20 uL de la preparación de la muestra, desarrollar ek cromatograma en la fase móvil sin previa saturación de la cámara y dejar correr la fase móvil hasta ¾ partes arriba de la línea de aplicación, retirar la cromatoplaca de la cámara, marcar el frente de la fase móvil, secar con corriente de aire y observar bajo una lámpara de luz UV.L a
mancha principal obtenida del cromatograma con la preparación de la muestra, corresponde en tamaño, color y Rf a la mancha obtenida en el cormatograma con la preparación de referencia.
UNIFORMIDAD DE DOSIS MGA 0299. Cumple con los requisitos.
DISOLUCION MGA 0291. Aparato 2. Q= 80 por ciento.
Medio de disolución: SA de fosfatos ph 5,8 (fosfato monobásico de potasio-hidroxido de sodio) que contenga 5,0 ug/mL de paracetamol.
Procedimiento: Colocar cada tableta en el aparato con 900 mL de SA de fosfatos pH 5,8 (fosfato monobásico de potasio-hidroxido de sodio) accionar el aparato a 50 rpm durante 20 mi n, filtrar inmediatamente una porción de esta solución. Tomar una alícuota de esta solución y diluir con SA de fosfatos pH 5,8 (fosfato monobásico de postasio-hidroxido de sodio) para tener una concentración aproximada de 5ug/Ml de paracetamol y mexclar. Determinar la absorbancia de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra, a la longitud de onda de máxima absorbancia de 243 nm, emplear celdas de 1 cm y SA de fosfatos pH 5,8 (fosfato monobásico de potasio-hidroxido de sodio) como blanco de ajuste. Calcular el porcentaje C8H9NO2 disuelto, por medio de la siguiente formula. (100 CD/M)(Am/Aref) Donde: C= Cantidad por mililitro de paracetamol en la preparacion de referencia. D= Factor de dilución de la muestra. M= Cantidad del principio activo indicada en el marbete. Am= Absorbancia obtenida con la preparación de la muestra. Aref= Absorbancia ontenida con la preparación de referencia.
p-AMINOFENOL LIBRE: MGA 0361 no mas de 0,005 por ciento.
Preparacion de referencia:
Preparar una solución de p-aminofenol de pureza conocida en metanol al 50 por ciento (v/v), que contenga 250 ug/mL de p-aminofenol.
Procedimiento: Pesar no menos de 20 tabletas, calcular su peso promedio, triturar hasta polvo fino, pesar una cantidad de polvo equivalente a 5g de paracetamol y pasar a un matraz volumétrico de 100 mL. En otro matraz volumétrico de 100 mL, pasar una alícuota de 1 mL de la preparación de referencia. Agragar a cada mattraz 75 mL de solución alcalina de nitroderricianuro ( preparada disolviendo 1 g de nitroferricianuro de sodio y 1 g de carbonato de sodio en 100 mL de agua), llevar al aforo con metanol al 50 por ciento (v/v), mezclar y dejar reposar 30 min, filtar y obtener las absorbancias de las preparaciones de referencia y de la muestra a la longitud de onda de máxima absorbancia de 710 nm; emplear celdas de 1 cm y una solución (5:1 00) de la solución alcalina de nitroferricianuro en metano al 50 por ciento (v/v) como blanco de ajuste. La absorbancia obtenida con la preparación de la muestra, no excede a la obtenida con la preparación de referencia, lo que corresponde a no mas de 0,005 por ciento.
Valoracion: MGA 0241, CLAR
Fase móvil: Agua: metanol (3:1), filtrar y desgasificar, hacer los ahustes necesarios para obtener el sistema cromatografico deseado.
Preparacion de referencia: Preparar una solución de la fase móvil de la SRef que contenga 10g/mL de paracetamol.
Preparacion de la muestra: Pesar no menos de 20 tabletas, calcular su peso promedio, triturar hasta polvo fino, pesar una cantidad de polvo equivalente a 100 mg de paracetamol, pasar a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar 100 mL de la fase móvil, agitar mecánicamente durante 10 min, someter a la acción del ultrasonido durante 5 min y llevar al aforo con la fase móvil, mezclar. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro de porosidad de 0,5 micormetros, decartando los primeros 10 mL, del filtrado. Utilizar el filtrado claro para la prueba.
Condiciones del equipo : Detector de luz UV a una longitud de onda de 243 nm; columna de 30 cm x 3,9 nm, empacada con L1: flujo, 1,5 mL / min.
Procedimiento: Inyectar al cromatografo, repetidas veces, volúmenes iguales (10 uL) de la preparación de referencia y registrar los picos de respuesta. La eficacia de la columna es no menos de 1000 platos teoricos, el factor de coleo es no mayor que 2,0 y la desviación estándar relativa es no mayor que 2,0 por ciento. Una vez ajustados los parámetros de operación, inyectar al cromatografo, por separado volúmenes iguales (10 uL) de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra. Obtener sus correspondientes cromatogramas y calcular el area bajo los picos. Calcular la cantidad de C8H9NO2 en la porción de la muestra tomada, por medio de la siguiente fórmula: DC(Am/Aref) Donde: D= Factor de dilución de la muestra. C= Cantidad por mililitro de paracetamol en la preparación de referencia. Am= Area bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparación de la muestra. Aref = Area bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparación de referencia.
MUESTREO
Se toma una porción de todo el producto en total, la cual se someterá a pruebas y si estas pruebas son satisfactorias, el producto podrá ser aceptado. El paracetamol debe ser estable física y químicamente; seguros, no se deben generar más efectos de los deseados con la dosificación correcta; y eficaces.
ENVASADO Y ACONDICIONAMIENTO
Acondicionamiento primario es el que está en contacto directo con el medicamento, es el más importante. El secundario es el que contiene al primario. El acondicionamiento primario está compuesto por cualquier componente en contacto directo con el medicamento, sirve para aislarlo y conservarlo, protegiéndolo del exterior. Ha de ser hermético. Este etiquetado con el nombre del producto y la dosis. El acondicionamiento secundario es el estuche y el prospecto. El estuche es un embalaje de cartulina que contiene al acondicionamiento primario, lo protege e identifica al producto y algunas de sus características como composición, caducidad. El prospecto es una hoja introducida en el estuche que informa al paciente y al personal sanitario.
Función del embalaje.-
Protección, identificación, información, presentación, dosificación, manipulación, almacenamiento, dispensación y utilización. Protege al medicamento de su deterioro por causas físicas como golpes, gases como el oxigeno y dióxido de carbono, luz, humedad y microorganismos. El cierre también forma parte del envase y ha de permitir la extracción del contenido de forma apropiada al uso al que está destinado. Protege al contenido del medio ambiente y limita la perdida de componentes. Envase unidosis es el que contiene una cantidad de preparación destinada a ser utilizada una sola vez; envase multidosis es el que contiene al menos dos dosis del medicamento; Envase bien cerrado es el que protege al contenido de la condensación y perdida de contenido; envase hermético es aquel que es impermeable a sólidos, líquidos y gases y que recupera su hermeticidad cada vez que se vuelve a cerrar; envase sellado es aquel que se cierra por fusión (ampollas); envase de cierre inviolable es el que tiene un dispositivo que indica inequívocamente que he sido abierto; envase con cierre a prueba de niños es aquel que previene de su apertura por niños. Información que debe contener el etiquetado de medicamentos 5.1 Denominación distintiva.
En el caso de que la denominación distintiva esté compuesta por dos o más palabras, éstas deberán figurar en el mismo renglón o a renglón seguido, con el mismo tamaño de letra. 5.2 Denominación genérica.
En el caso de los medicamentos que se expenden al público en general, la denominación genérica y la denominación distintiva o marca comercial de los medicamentos, deberán estar impresas en forma legible y color contrastante con respecto al fondo, tanto en el envase primario como en el secundario; en una proporción tal que el tamaño de la denominación genérica sea de la tercera parte de la distintiva, medida en puntos tipográficos con la misma tipografía o en su defecto letra helvética.
Esta impresión se efectuará cuando los medicamentos sean monofármacos o que contengan hasta tres fármacos, en cuyo caso sus denominaciones genéricas se imprimirán una a continuación de la otra.
