I.
PENDAHULUAN
MDS ( Myelodysplastic Myelodysplastic Syndrome) Syndrome ) adalah suatu kelainan dari sel punca (stem cell) darah yang ditandai dengan terganggunya proliferasi dan pendewasaan sel hematopoiesis. Karakteristik dari MDS adalah hematopoiesis yang tidak efektif dan adanya displasia sel punca akibat proliferasi dan maturasi yang abnormal. Dua karakteristik inilah yang menyebabkan terjadinya sitopenia pada penderita MDS. Gejala dan tanda klinis yang dialami merupakan akibat dari menurunya jumlah sel darah, yaitu mudah lelah, rentan terkena infeksi karena leukopenia, petekie, purpura, dan ekimosis karena trombositopenia. Meningkatnya angka mortalitas pada pasien MDS terutama karena perdarahan dan infeksi. Selain itu, penderita MDS memiliki resiko resi ko yang lebih tinggi untuk berkembang menjadi leukemia akut. 1
II.
EPIDEMIOLOGI
MDS pertama kali ditempatkan sebagai penyakit yanng terpisah adalah pada tahun 1976, dan pada saat itu diestimasikan terdapat 1500 kasus baru tiap tahun nya. Insidensi MDS meningkat, dahulu hanya pasien yang memiliki blast <5% saja yang diidentifikasikan ke dalam penyakit ini, namun saat ini dengan peningkatan kriteria untuk diagnosis, jumlahnya meningkat. Berdasarkan data dari National Cancer institute’s Surveillanve, Epidemyology, & End Reports (SEER) sebanyakk 0,7 kasus per 100.000 penduduk yang berusia berusia 30 tahun sampai dengan 20,8-36,3 kasus per 100.000 penduduk pada usia >70 tahun mengidap penyakit MDS. SEER mengindikasikan bahwa 865 kasus MDS terdiagnosis saat pasien berusia 60 tahun atau lebih. MDS lebih sering terjadi pada laki-laki daripada perempuan. Data SEER pda tahun 2001-2003 menunjukkan insidensi laki-laki dibanding wanita adalah 4,5 vs 2,7 kasus dalam 100.000 1 00.000 penduduk. 1,2 III.
ETIOLOGI
Berdasarkan etiologinya, MDS dibagi menjadi MDS primer (idiopatik) dan MDS sekunder. MDS sekunder erat hubungan nya dengan paparan kimia, infeksi virus, dan radiasi dari lingkungan. Contohnya yakni: paparan benzene, bahan tambang seperti petroleum, efek radiasi tinggi pada survival bom nuklir maupun pendudukk yang tinggal dekat dengan lokasi smber nuklir juga memiliki resiko yang tinggi terkena MDS. MDS primer (idiopatik) dihubungkan dengan perubahan biologis, seperti mutasi DNA. 4 Kelainan sitogenetik yang sering terjadi adalah delesi dari kromosom 5, 7, atau Y parsial atau total atau trisomi 8.
Hilang nya pita q13 sampai q33 kromosom 5 pda wanita lanjut usia dengan anemia makrositik, hitung trombosit yang normal atau meningkat, serta mikromegakariosit atau disebut dengan sindrom 5q- ,serta mutasi onkogen RAS (N-RAS) terjadi pada 20 % kasus MDS, dan mutasi FMS pada15 % kasus MDS. 1,3 IV.
PATOFISIOLOGI
Berikut adalah 5 teori yang merupakan implikasi dari patofisiologi MDS: 6 1. Kerusakan seluler karena paparan toksin dan penuaan sel 2. Kerusakan sel yang disebabkan oleh sitogenetik dan abnormatitas gen 3. Perubahan pada sumsum tulang 4. Disregulasi sistem imun
1. Kerusakan seluler karena paparan toksin dan penuaan sel Paparan toksin dari lingkungan dapat bersumber dari tembakau, penggunaan alkohol, dan infeksi. Salah satu contoh yang sudah melalui penelitian cohort adalah paparan benzena. Mekanisme yang dapat meningkatkan kejadian MDS adalah genotoksik dan non – genotoksik. Mekanisme Genotoksik diakibatkan oleh terbentuknya oksigen radikal bebas dari metabolit benzene dengan kerusakan DNA. Ini dibuktikan dengan adanya abnormalitas pada kromosom +9 (trisomi), -5 atau -7 (delesi) dan t(8,21) (translokasi). Selain itu, mutasi somatik selain dikarenakan oleh paparan benzena, juga disebabkan oleh penuaan dan paparan agen genotoksik yang lain. MDS paling sering terdiagnosis pada pasien berumur >70 tahun, hal ini menunjukan hubungan MDS dan proses aging sangat erat. Dimana aging dapat menyebakan mutasi genetik dan perubahan biologis yang dapat menyebabkan MDS.
3,5
Mekanisme non-genotoksis diakibatkan oleh menurun nya sistem imun. Dapat disebabkan oleh paparan radiasi dan kemoterapi, terutama treatment dengan menggunakan Inhibitor Topoisomerase II, antrasiklin, dan agen alkil.Topoisomerase II Inhibitor dan antrasiklin dapat menyebabkan perubahan pada kromosom 11q23 (Mixed Lineage leukemia, gen MLL), sementara paparan dengan agen alkil dapat menyebabkan perubahan pada kromosom 5 dan 7. Hubungan aging, kerusakan sel, dan MDS juga ditunjukan dengan penelitian terhadap aktifitas telomerase. Telomer memendek seiring usia, hal ini menyebabkan instabilitas genom, abnormalitas subsekuen kromosom, bahkan mutasi genetik. Penelitian yang dilakukan pada pasien MDS menunjukkan telomer yang memendek tidak
berimbang dengan jalan nya usia, hal ini menyebabkan hematopoietic stem cell pada MDS tidak memiliki telomerase yang cukup, sehingga menyebabkan ketidakstabilan genetik. 5 2. Kerusakan sel yang disebabkan oleh sitogenetik dan abnormatitas gen Salah satu dari akibat dari paparan lingkungan adalah kerusakan DNA. Berikut Berikut adalah tabel penyebab dari kerusakan DNA, serta kromosom apa saja yang mengalami kerusakan.3,5 Perubahan
Insidensi
Penyebab
Deskripsi
Abnormalitas
10 %-20 % kasus
-Kemoterapi
-5q sindrom (anemia
Kromosom 5
MDS
-Paparan bahan kimia
makrositik,
Kromosom
rendah
normaltrombosit,
dominasi wanita) Delesi
kromosom
5 % kasus MDS
Polisitemia vera
20q
Diseritropoiesis, progresi rendah
AML Abnormalitas
5% kasus MDS
kromosom 7
Dihubungkan dengan anemia AML,
-
Fanconi, Down
Syndrome
3. Perubahan pada sumsum tulang Raza et al. Melaporkan bahwa kenaikan TNF- alpha memiliki dampak pada perkembangan MDS. Peningkatan TNF alpha dan INF gamma pada MDS menyebabkan timbulnya faktor angiogenic yang bermacam macam yaitu VEGF (vascular endothelial growth factor), bFGF (fibroblast growth factor), angiogenin, HGF (hepatic growth factor), EGF (epidermal growth factor), and TGF-beta (transforming growth factor) telah dibuktikan meningkat pada lasma pasien dengan MMDS. Temuan ini juga didukung oleh peningkatan densitas mikrovaskular pada biopsi sumsum tulang (MVD). Level plasma VEGF dan peningkatan MVD memiliki korelasi dengan MDS. Dimana peningkatan VGEFB, dapat meningkatkan MVD, hal ini menyebabkan prognosis MDS untuk berkembang menjadi AML semakin tinggi.6
4. Disregulasi Sistem Imun Disregulasi sistem imun merupakan dampak dari penyakit kanker.Hal ini dibuktikan dengan penggunaan terapi imunosupresif seperti siklosporin-A, Anti-timosit globulin, dapat menyebakan sitopenia. Perubahan sel B dan sel T juga merupakan dampak pada perkembangan MDS.6 V.
DIAGNOSIS
Klasifikasi diagnosis pasien dengan suspect MDS memerlukan pemeriksaan yang mencakup hapusan darah tepi, hitung jumlah eritrosit, leukosit, dan limfosit untuk mengetahui sitopeni, aspirasi sumsum tulang, dan biopsy spesimen sumsum tulang. Diagnosis dapat tegak dengan pengamatan mikroskopik darah perifer, dan aspirasi sumsum tulang. Klasifikasi MDS berdasarkan hitopatologisnya dibedakan menjadi klasifikasi menurut WHO dan klasifikasi menurut FAB (Franch-British-America).5,6
Klasifikasi MDS menurut WHO tahun 2008:
Subtipe
Pemerikasaan Darah
Pemeriksaan
Sumsum
Tulang Refractory
cytopenia
with Tunggal maupun bisitopenia
unlineage dysplasia (RCUD) Refractory anemia with ring
Displasia pada >10% sel, blast <5%
Anemia, tidak terdapat blast
sideroblast (RARS)
Ditemukan >15% prekursor pembentuk eritrosit dengan ring sideroblast
Refractory multilineage
cytopenia
with
Sitopenia,
jumlah
monosit
dysplasia <1x109/L
(RCMD) Refractory
15% ring sideroblast, blast kurang dari 5%
anemia
with Sitopenia, jumlah blast <2%-
excess blasts-1 (RAEB 1) Refractory
Displasia pada >10% sel,
anemia
4%,jumlah monosit <1x10 9/L
with Sitopeni, jumlah blast 5%-19
Tidak terdapat Auer Rods, terdapat blast 5%-9% Tidak terdapat Auer Rods,
excess blasts-2 (RAEB 2)
%, jumlah monosit <1x10 9/L
terdapat blast 10%-19%
MDS, unclassified (MDS-U)
Sitopenia
Dengan atau tanpa displasia, dengan jumlah blast <5%
MDS associated with isolated Anemia, trombosit normal
Erythroid dysplasia, delesi
del (5q)
kromosom 5q, blast <5%
atau meningkat
Klasifikasi MDS menurut FAB:
Subtipe menurut FAB
Blast pada hapusan
Blast pada sumsum tulang
darah perifer (%)
(%)
<1
<5
<1
<5
with
<5
5-20
with
>/ sama dengan 5
21-30
<5
5-20
Refractory anemia (RA) Refractory
anemia
with
ringed sideroblast (RARS) Refractory
anemia
excess blasts (RAEB) Refractory
anemia
excess
blasts
in
transformation (RAEB-T) CMML (Monosit >1000/mcL
Refractory cytopenia with unlineage dysplasia (RCUD)
Pada kasus RCUD, biasanya juga ditemukan refractory Anemia (RA). Anemia paling sering jenis makrositik. Tidak ditemukan blast pada darah, bahkan maksimal hanya 1% yang dapat saat differential count. Sumsum tulang pada RCUD biasanya hiperselular disebabkan oleh displasia erythroid. Displasia ini juga ditandai oleh adanya sel megakariosit dan granulositik. Tidak ditemukan adanya Auer Rods, pada anamnesis dapat diketahui bahwa pasien biasanya mengeluhkan anemia yang tak kunjung sembuh hingga 6 bulan lamanya. Kasus RA pada RCUD dapat digolongkan menjadi kasus yang prognosisnya tinggi, dengan angka survival 6-7 tahun dam hanya 5%-10% yang yang berkembang menjadi leukemia akut. 5,6
Refractory anemia with ring sideroblast (RARS)
RARS pada MDS memiliki karakteristik anemia yang tidak dapat ditemukan penyebabnya, displasia erythroid, dan ring sideroblast pada >15% prekursor erythroid dan sumsum tulang. Bentukan eritrosit adalah dismorfik (campuran maksrositik normokromik dan hiperkromik). Pasien dengan RARS memiliki angka ketahanan hidup sebesar 7-9 tahun, dan <5% yang berkembang menjadi leukemia akut. 5,6
Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD)
RCMD memiliki karakteristik satu atau lebih sitopenia pada darah perifer dan terdapat dua atau lebih displasia pada prekursor myeloid (erytroid, granulositik, dan/atau megakariositik). Terdapat <1% blast pada darah dan <5% blast pada sumsum tulang, serta tidak terdapat Auer Rods. Pasien dengan RCMD memiliki prognosis yang kurang baik, yakni 7-13 bulan. 1,5
Refractory anemia with excess blasts (RAEB 1 dan RAEB-2)
RAEB adalah MDS dengan blast sebanyak 5%-19% pada sumsum tulang atau darah. RAEB-1 memiliki karakteristik ditemukan nya blast sebanyak <5% di sumsum tulang dan 2%-4% pada darah tepi. Sedangkan RAEB-2 ketika blast ditemukan sebanyak >10% pada sumsum tulang dan 5% pada darah. Pasien dengan RAEB-2 memiliki prognosis yang buruk, yaitu kurang dari 2 tahun, serta 30%-40% kasusnya berkembang menjadi leukemia akut. 1,5
MDS, unclassified (MDS-U)
Tiga kemungkinan yang masuk pada kriteria unclassified MDS adalah: -
1,5
Karakteristiknua masuk ke dalam RCMD namun presenase blast 1% pada darah ditemukan pada dua kesempatan.
-
MDS dengan unliniage displasia ditambah pansitopenia.
-
Adanya kasus sitopenia yang persisten, dan <10% sel displastik pada seluruh prekursor.
MDS with associated deletion on 5q
MDS subtipe ini memiliki karakteristik anemia dengan atau tanpa sitopenia, dengan kelainan sitogenetik berupa delesi pada kromosom 5q, terutama delesi pada kromosom 5q21 and 5q32. Pasien dengan delesi pada kromosom 5q ini memiliki respon yang baik tehadap pengobatan dengan lenalidomide.1,5
VI.
-
TREATMENT
Terapi suportif
Terapi suportif mencakup tranfusi eritrosit (RPC) pada anemia, atau transfusi trombosit pada trombositopenia. Pada pasien dengan transfusi yang sering, dikhawatirkan akan terjadi disfungsi organ, maka dari itu selain diberikan transfusi, monitoring juga sangat penting untuk dilakukan, salah satunya dengan pemberian terapi kelasi sampai tingkat ferritin menurun hingga <1000 mcg/L. -
6
Hypomethylating Agents
Transisi MDS menuju leukemia akut dapat dicegah dtau diperpanjang waktunya dengan kemoterapi intensitas rendah menggunakan DMTI (DNA methyltransferase inhibitor), 5azacytidine (AzaC) dan decitabine (5-aza-2’ (5-aza-2’-deoxycytidine). -deoxycytidine). Penggunaan hypomethylating agen memiliki dampak yang semakin baik apabila dimulai lebih dini penggunaannya. Dosis penggunaan AzaC 75 mg/hari selama 7 hari setiap 28 hari sekali melalui suntikan subkutan menunjukkan 10-17% pasien yang berhasil remisi. 6
DAFTAR PUSTAKA 1. Attilio Orazi, MD.Myelodysplastic Syndromes, Journal of American Society for Clinical Pathology. 2009;132:290-305 Acessed on May, 10th 2014 2. American Cancer Society.2012. Myelodisplastic Syndrome. Available at acs.org acessed on May, 10th 2014 3. J. Mufti Ghulam, Bennett, John M. Diagnosis and classification of myelodysplastic syndrome: International Working Group on Morphology of myelodysplastic syndrome (IWGM-MDS) consensus proposals for the definition and enumeration of myeloblasts and ring sideroblasts. haematologica | 2008; 93. Acessed on May, 11th 2014 4. Kasper et al (2005). Harisson’s Principles of Internal Medicine 16
th
Edition .
New
York: McGraw-Hill
5. Warlick E.D., Smith B.D.Myelodysplastic Syndromes: Review of Pathophysiology and Current Novel Treatment Approaches. Current Cancer Drug Targets, 2007, 7, 541-558. Acessed on May, 12th 2014 6. Greenberg Peter L., Attar Eyal., Myelodysplastic Syndromes, The Journal of the National Comprehensive Cancer Network, J Natl Compr Canc Netw 2011;9:30-56. Acessed on May, 12th 2014
