Metabolisme Des Purines Et Des Pyrimidines 2007 2008

UNIVERSITE DE RENNES I FACULTE DE MEDECINE DE RENNES

DEPARTEMENT DE BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE

P.C.E.M. 2

BIOCHIMIE SEMEIOLOGIQUE : module Néphrologie

METABOLISME DES PURINES ET PYRIMIDINES

PROFESSEUR ANDRE LE TREUT

Année Universitaire 2007 – 2008

1

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I. Définition Définition des purines purines et pyrimidines pyrimidines



Les bases libres : puriques et pyrimidiques



Les bases combinées sont représentées par : 

les nucléosides



les nucléotides

II. Rôles biologiques biologiques : constituants cellulaires essentiels essentiels 

Constituants des Acides nucléiques : ADN et ARN



Mise en réserve de l’énergie : ATP



Constituants de Coenzymes divers



Activation de précurseurs métaboliques



Médiateurs métaboliques : AMPc, GMPc



Effecteurs allostériques



Nombreuses anomalies métaboliques congénitales



Constituants d’agents thérapeutiques antirétroviraux



III. Caractérist Caractéristiques iques structurales structurales composés azotés, hétérocycliques, aromatiques III.1. Les bases libres : composés

6

III.1.2. Bases puriques

5

1 N

le noyau purine

N

4 2

8

N

N

3

Guanine OH

NH2 N

9

H

les bases dérivées Adénine

7

N

6

N

N

6 2

N

H2N

N

N

N

H

H

6-amino-purine

2-amino-6-hydroxy-purine

autres bases dérivées

Hypoxanthine

Xanthine

OH N

Acide urique

OH

6

6

N

N

OH N

2

N

N H

6-Hyd Hydroxy-purine

HO

6

HN

N

2

N

N H

2,6-di-Hyd Hydroxy-purine

HO

8

N

N

OH

H

2,6,8-tri-Hydroxy-purine ine



III.1.3. Bases pyrimidiques le noyau pyrimidine

4 5

3 N 2

6

N 1

les bases dérivées Cytosine

Uracile

NH2

OH

N 2

HO

OH

4

N

4

Thymine

2

2

HO

N

2-Hydroxy-4-aminopyrimidine

CH3

4 5

N

N

2,4-di-Hydroxypyrimidine

HO

N

5-méthyl-uracile

III.2. Les bases combinées III.2.1. Les nucléosides

-D-Ribofuranose

Base

-D-2-désoxy-Ribofuranose

Pentose BASE HO CH2

O

O

β 2

OH

BASE HO CH2

1

OH

Ribonucléoside

O

O

β 2

1

OH

2-désoxy-Ribonucléoside



III.2.2. Les nucléotides nucléotides

Base -D-Ribofuranose

-D-2-désoxy-Ribofuranose

Pentose

P

BASE PO3H2

O CH2

O

O

β 2

OH

BASE PO3H2

O CH2

1

β 2

OH

Ribonucléotide

O

O

1

OH

2-désoxy-Ribonucléotide

IV. Caractéristi Caractéristiques ques métaboliques métaboliques IV.1. Purines et pyrimidines sont indispensables aux cellules IV.2. L’approvisionnement se fait selon un double mécanisme 1 : le recyclage recyclage des bases libres c’est la voie d’épargne 2 : la biosynthèse biosynthèse de nucléotides nucléotides à partir de de précurseurs précurseurs c’est la biosynthèse

de novo

L’apport alimentaire en purines et pyrimidines est donc facultatif



IV.3. Schéma général général du métabolisme métabolisme des purines et pyrimidines pyrimidines

alimentaire

endogène Acides Nucléiques

Précurseurs simples

Nucléotides synthèse

de novo

Nucléosides

voie d’épargne

bases libres urines

METABOLISME DES PURINES I. Biosynth Biosynthèse èse des des Ribonuc Ribonucléoti léotides des puriques puriques I.1. Biosynthèse Biosynthèse de novo des Ribonucléotides Ribonucléotides puriques I.1.1. Caractéristiques générales 1- Voie à localisation localisation hépatique hépatique prépondérante prépondérante 2- Cytosol Cytosolique ique 3- Consommatrice Consommatrice d’énergie 4- Produit directement directement des nucléotides nucléotides 5- La biosynthèse biosynthèse des RN (ribonucléotides) (ribonucléotides) précède celle celle des dRN (désoxy-ribonucléot (désoxy-ribonucléotides) ides) correspondants. correspondants.





Schéma général : 2 segments -D-RIB -D-RIBOSE OSE-- 5- PHOSPH PHOSPHATE ATE n u m m o c c n o r T

AMINO-IMIDAZOLE RIBONUCLEOTIDE (AIR)

ACIDE INOSINIQUE (IMP) s n o i t a m r o f s n a r T

ACIDE ADENYLIQUE (AMP)

ACIDE GUANYLIQUE (GMP)

ADP

GDP

ATP

GTP

I.1.2. Les précurseurs précurseurs du Noyau Purique

CO2 GLYCOCOLLE

ASPARTATE (N aminé)

C





I.1.3. Régulation de la biosynthèse de novo : 2 niveaux PRPP amido-transférase amido-transférase : catalyse une réaction réaction limitante • L’enzyme est inhibée par feedback négatif

(régulation allostérique)

- d’une d’une part part par l’AMP, l’AMP, l’ADP et l’ATP l’ATP - d’autre part part par le GMP, le GDP et et le GTP

• Ce contrôle s’exerce sur le tronc commun

- Il règle l’abondance l’abondance absolue en nucléotides nucléotides puriques

Activation Activation de la voie adénylique adénylique ou guanylique • un excès d’ATP active la synthèse synthèse du GMP (voie guanylique) • un excès de GTP active la synthèse de l’AMP (voie adénylique)





Schéma de la régulation -D-RIBO -D-RIBOSE SE-- 5- PHOSPH PHOSPHATE ATE

-

PRPP PRPP PRP P Am Amido ido tra transf nsféra érase se

-

AMINO-IMIDAZOLE RIBONUCLEOTIDE (AIR)

ACIDE INOSINIQUE (IMP)

AMP

-

+

+

-

GMP

ADP

GDP

ATP

GTP

I.2. Biosynthèse selon la voie d’épargne d’épargne I.2.1. Biosynthèse en un seul temps a) Mécanisme PRPP

PYROPHOSPHATE Purine Purin e Phospho Phospho Ribos Ribosyl yl Trans Transféras férase e





I.2.2. Biosynthèse en deux temps a) Mécanisme Ribose-1-P

Phosphate Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP)

Base purique

Purine Ribonucléoside

Purine Ribonucléotide

Purine Nucléoside Kinase (PNK)

ATP

ADP

b) Substrats Hypoxanthine Guanine

Inosine Guanosine

IMP GMP

Efficacité de la voie d’épargne : récupération de de 90% des purines libres

II. Biosynth Biosynthèse èse des désoxy-Ribon désoxy-Ribonucléo ucléotides tides puriques puriques II.1. Caractéristiques II.1.1. Implique la réduction réduction en 2’ du Ribose II.1.2. La biosynthèse part du Ribonucléoside-di-Phosphate II.1.3. Catalysée par un complexe enzymatique comportant :





II.2. Mécanisme Ribo-Nucléoside diphosphate RiboNucléoside di - P réducta réductase se

SH

2’- désoxydésoxyRibo-Nucléoside diphosphate

P

O

P

NADP+

Thiorédoxine Thiorédoxine réduite

Thiorédoxine réductase

SH

Thiorédoxine Thiorédoxine oxydée H2O

O CH2

S

O

O

NADPH NADPH, H+

S

P

O

P

O CH2

H

H OH

OH

OH

Ribo-Nucléoside diphosphate

O

O

H

2’- désoxydésoxyRibo-Nucléoside diphosphate

III. Catabolisme des Nucléotides puriques III.1. Les systèmes enzymatiques III.1.1. Les Les 5’5’- Nucléotidases Nucléotidases III.1.2. Les Nucléosidases III.1.3. Les Nucléosides Phosphorylases (NP)







CATABOLISME DES RIBONUCLEOTIDES PURIQUES AMP

AMP désaminase

IMP

GMP

Nucléotidase

Nucléotidase

ADENOSINE

INOSINE

Nucléosidase

Nucléotidase

GUANOSINE

Nucléosidase

Nucléosidase

Nucléoside phosphorylase ADENINE

HYPOXANTHINE

XO

Adénase

6 2

O

GUANINE

Guanase XO

O HN

XANTHINE

5

NH 8

4

N

N

H

H

9

ACIDE URIQUE







IV. Anomalies du métabolisme métabolisme des des purines purines IV.1. Les hyperuri hyperuricémies cémies primaires IV.1.2. Le syndrome de Lesch-Nyhan a. Manifestations cliniques b. Manifestations biochimiques c. Mécanisme pathogénique d. Génétique

IV.2. Les hyperuricémie hyperuricémies s secondai secondaires res IV.2.1. Les hémopathies malignes IV.2.2. Affections rénales IV.2.3. Les hyperuricémies hyperuricémies d’origine iatrogénique iatrogénique et toxique







IV. Anomalies du métabolisme métabolisme des des purines purines IV.4. Autres pathologies d’origine génétiques IV.4.1. Déficit héréditaire en adénosine désaminase (ADA) IV.4.2. Syndrome Syndrome d’hyperactivité d’hyperactivité de l’ADA IV.4.3. Déficit héréditaire en nucléoside phosphorylase (PNP) IV.4.4. Déficit héréditaire en 5’-Nucléotidase (5’N)

Metabolisme Des Purines Et Des Pyrimidines 2007 2008

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