MEMBUAT ARTIKEL
Biosintesis Kolesterol
Untuk Memenuhi Tugas Mata Kuliah Biokimia 2(ABKC 3603)
Dosen Pembimbing:
Dra. Hj. Rilia Iriani, M.Si
Rahmat Eko Sanjaya, M.Si
Oleh:
Yuniza Shafarina
A1C314055
Kelas : A-01/2014
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN KIMIA
JURUSAN PENDIDIKAN MATEMATIKA DAN IPA
FAKULTAS KEGURUAN DAN ILMU PENDIDIKAN
UNIVERSITAS LAMBUNG MANGKURAT
BANJARMASIN
2017
BIOSINTESIS KOLESTEROL
Biosynthesis Cholesterol
Yuniza Shafarina
Program Studi Pendidikan Kimia Universitas Lambung Mangkurat
Jl. Brigjen Hasan Basri, Banjarmasin
E-mail :
[email protected]
Abstrak : Kolesterol adalah lemak berwarna kekuningan dan berupa seperti lilin yang diproduksi oleh tubuh manusia terutama di dalam hati. Mekanisme penganturan kompleks memastikan bahwa kolesterol disintesis hanya ketika dibutuhkan. Asetil CoA adalah prazat utama dalam biosintesis kolesterol. Asetil CoA ini terutama diperoleh dari hasil proses glikolisis dan oksidasi asam lemak.Tahap reaksi jalur biosintesis kolesterol dibagi menjadi tiga bagian: (1) pembentukan asam mevalonat dari asetil CoA; (2) pembentukan skualen dari asam mevalonat; dan (3) pembentukan kolesterol dari skualen.
Kata kunci : biosintesis kolesterol, asam mevalonat
Abstract : Cholesterol is yellowish fat and like a candle produced by the human body in the liver. The compilation c mechanism is synthesized only when needed. Acetyl CoA is a major precursor in cholesterol biosynthesis. Acetyl CoA is obtained from the process of glycolysis and the oxidation of fatty acids. The physiological reaction path of cholesterol biosynthesis is divided into three parts: (1) the formation of mevalonate acid from acetyl CoA; (2) the formation of a squalene of mevalonic acid; And (3) cholesterol formation from squalene.
Keyword :biosynthesis cholesterol. mevalonate acid
PENDAHULUAN
Makanan yang kita makan mengandung karbohidrat, protein dan lipid yang kemudian harus diproses menjadi berbagai produk melalui pencernaan karbohidrat, protein dan lipid, menjadi molekul sederhana berupa glukosa, asam amino, serta asam lemak dan gliserol. Semua produk hasil pencernaan diproses melalui tahapan masing-masing menjadi produk umum, asetil KoA, yang kemudian dioksidasi secara sempurna melalui siklus asam sitrat.
Kandungan lipid dalam makanan terdiri dari trigliserida, kolesterol, dan fosfolipid. Kolesterol adalah lemak berwarna kekuningan dan berupa seperti lilin yang diproduksi oleh tubuh manusia terutama di dalam hati (Lars, 1997). Mekanisme penganturan kompleks memastikan bahwa kolesterol disintesis hanya ketika dibutuhkan. Asetil CoA adalah prazat utama dalam biosintesis kolesterol. Asetil CoA ini terutama diperoleh dari hasil proses glikolisis dan oksidasi asam lemak.Tahap reaksi jalur biosintesis kolesterol dibagi menjadi tiga bagian: (1) pembentukan asam mevalonat dari asetil-CoA; (2) pembentukan skualen dari asam mevalonat; dan(3) pembentukan kolesterol dari skualen.
STRUKTUR KOLESTEROL
Kolesterol adalah suatu isoprena yang terdiri 4 cincin hidrokarbon dan hidrokarbon alifatik. Dimana cincin hidrokarbonya sebanyak C17. (Gambar 1). Semua hidrokarbon yang terkandung dalam satu molekul kolesterol sebanyak 27 karbon dan terdapat gugus hidroksil pada karbon nomor 3. Kolesterol bersifat sangat hidrofobik dengan hanya keterbatasan polaritas dari gugus hidroksil (Plösch, 2004).
Gambar 1. Struktur Kolesterol
FUNGSI KOLESTEROL
Kolesterol berfungsi membentuk membran sel dan merupakan penyusun utama batu empedu. Selain itu, kolesterol juga berfungsi sebagai prekursor berbagai macam hormon steroid, seperti testosteron, progesteron, estrogen, endogen, kortikosterol, dan aldosterol yang bertanggung jawab pada perkembangan seksual dan kontrol metabolisme (Gambar 2), dan sebagai prekursor dalam pembentukan asam folat serta berperan penting untuk pertumbuhan embrio (Nastri, 1997).
Gambar 2. Produksi Macam-macam Hormon Steroid
BIOSINTESIS KOLESTEROL
Bahan utama untuk sintesis kolesterol adalah asetat. Terdapat tiga tahap utama dalam proses sintesis kolesterol (Berg dkk., 2012)
Separuh kolesrol dalam tubuh berasal dari biosintesis de novo. Biosintesis kolestrol terjadi di sel hati menyumbangkan sekitar 10% dan di usus sekitar 15% dari jumlah yang dihasilkan setiap hari (King, 2017). Bahan utama untuk sintesis kolesterol adalah asetat yang menjadi asetil KoA dua karbonat (Berg dkk., 2012).
Asetil KoA yang digunakan untuk biosintesis kolesterol berasal dari reaksi oksidasi (mis., Asam lemak atau piruvat) di mitokondria dan diangkut ke sitoplasma (Gambar 3). Asetil KoA juga dapat disintesis dari sitosolik asetat yang berasal dari oksidasi sitoplasma etanol yang diawali oleh sitoplasma alkohol dehidrogenase (ADH). Semua reduksi reaksi biosintesis kolesterol menggunakan NADPH sebagai kofaktor. Intermediet biosintesis kolesterol isoprenoid dapat dialihkan ke reaksi sintesis lainnya, seperti pada dolichol (digunakan dalam sintesis glikoprotein terkait-N, koenzim Q (jalur fosforilasi oksidatif) atau rantai samping heme-a. Selain itu, Zat antara ini digunakan dalam modifikasi lipid beberapa protein.
Gambar 3. Jalur untuk pergerakan unit asetil-CoA dari dalam mitokondria menuju sitoplasma
Pada gambar diatas, reaksi sitoklasik malokimia yang dikatalisis menghasilkan NADPH yang dapat digunakan untuk reaksi biosintesis reduktif seperti sintesis asam lemak dan kolesterol. Solute Carrier Family 25 Member 1 (SLC25A1) adalah transporter sitrat (juga disebut transporter asam dikarboksilat). Gen SLC25A1 memberikan instruksi untuk membuat protein yang ditemukan di mitokondria, yang merupakan pusat penghasil energi dalam sel.. Transportasi piruvat melintasi membran plasma dikatalisis oleh protein SLC16A1 (juga disebut transporter asam monokarboksilat 1, MCT1) dan pengangkutan melintasi membran mitokondria luar melibatkan transporter porin yang bergantung pada tegangan. Transportasi piruvat melintasi membran mitokondria bagian dalam memerlukan kompleks transportasi heterotetramerik (pembawa umpan piruvat mitokondria) yang terdiri dari gen MPC1 dan protein dikodekan MPC2.
Pembentukan Asam Mevalonat Dari Asetil-CoA
Jalur mevalonate (MVA) untuk biosintesis isoprenoids dari asetat (Gambar 3) merupakan langkah awal dalam serangkaian reaksi enzim. Kunci pengaturan biosintesis kolesterol adalah enzim 3-hidroksi-3-metilglutaril KoA (HMG-CoA) reduktase (Miziorko, 2011). Enzim HMG-CoA reduktase (HGMR) adalah enzim pengatur yang kompleks dimana aktivitasnya dipengaruhi dalam kisaran ratusan kali kecepatan. Enzim ini dihambat oleh kolesterol yang merupakan produk akhir dari biosintesis ini (Lehninger, 1982).
Enzim HMG-CoA terdapat di sitosol maupun mitokondria sel hati. Mitokondria zat antara ini terutama merupakan prekursor senyawa-senyawa keton, sedangkan yang di sitoplasma menghasilkan mevalonat yang digunakan untuk sintesis kolesterol (Stryer, 1996). jalur dan enzim yang diperlukan serupa dengan yang ada di mitokondria. Dua mol asetil-KoA dikondensasi dalam pembalikan reaksi tiolase, membentuk acetoacetyl-CoA. Enzim tiolase sitoplasma yang terlibat dalam biosintesis kolesterol adalah acetoacetyl-CoA tiolase (acetyl-CoA acetyltransferase 2) yang dikodekan oleh gen ACAT2. Meskipun sebagian besar asetoasetil-KoA diturunkan melalui proses ini, adalah mungkin untuk beberapa asetoasetat, yang dihasilkan selama ketogenesis, untuk berdifusi keluar dari mitokondria dan dikonversi menjadi acetoasetil-KoA dalam sitosol melalui aksi asetoasetil-CoA sintetase (AACS ). Acetoacetyl-CoA dan mol asetil-KoA ketiga diubah menjadi HMG-CoA dengan aksi versi sitosol sintesis HMG-CoA yang dikodekan oleh gen HMGCS1.
HMG-CoA kemudian diubah menjadi mevalonate oleh HMG-CoA reductase, HMGR (enzim ini terikat pada retikulum endoplasma, ER). HMGR benar-benar membutuhkan NADPH sebagai kofaktor dan dua mol NADPH dikonsumsi selama konversi HMG-CoA menjadi mevalonate. Reaksi yang dikatalisis oleh HMGR adalah laju pembatas langkah biosintesis kolesterol, dan enzim ini tunduk pada kontrol peraturan yang kompleks seperti yang dibahas di bawah ini. HMGR berasal dari gen HMGCR yang terletak pada kromosom 5q13.3 dan terdiri dari 22 ekson yang menghasilkan dua mRNA alternatif yang menyandi HMGR isoform 1 (888 asam amino) dan HMGR isoform 2 (835 asam amino).
Mevalonate kemudian diaktifkan oleh dua fosforilasi berturut-turut (dikatalisis oleh mevalonate kinase (MVK) , dan phosphomevalonate kinase(PMVK)) yang menghasilkan, secara berurutan, mevalonate 5-fosfat dan kemudian mevalonate 5-difosfat (senyawa yang terakhir disebut juga 5-pirofosporon atau mevalonat 5-pirofosfat). Pada manusia, mevalonate kinase adalah enzim lokal peroksisom yang dikodekan oleh gen MVK. Gen MVK terletak pada kromosom 12q24 dan terdiri dari 12 ekson yang menghasilkan tiga mRNA alternatif. Phosphomevalonate kinase juga merupakan enzim peroksisom dan berasal dari gen PMVK. Gen PMVK terletak pada kromosom 1q22 dan terdiri dari 6 ekson yang mengkodekan protein asam amino 192.
Setelah pembentukan mevalonate 5-difosfat, hasil dekarboksilasi ATP-dependent isopentenylpyrophosphate (IPP) yang merupakan molekul isoprenoid yang diaktifkan. Sintesis IPP dikatalisis oleh diphosphomevalonate decarboxylase (juga disebut mevalonate-5-pyrophosphate decarboxylase) yang berasal dari gen MVD
Gambar 3. Skema Pembentukan Asam Mevalonat
Pembentukan Skualen Dari Asam Mevalonat
Pada tahap ini, tiga gugus fosfat diikat pada mevalonat. Mevalonat yang terfosforilasi yang terbentuk ini, kemudian kehilangan gugus karboksil dan sepasang atom hidrogen, menghasilkan 3-isopentenil pirofosfat, yaitu bentuk teraktivasi suatu unit isoprena. Enam gugus isopenteil lalu bergabung dengan membebaskan gugus pirofosfatnya sehingga menghasilkan hidrokarbon skualen yang memiliki 30 atom karbon, 24 karbon dalam rantai utama dan 6 karbon dalam bentuk cabang gugus metil (Lehninger, 1982).
Satu molekul isopentenil pyrophosphat (IPP) mengembun dengan satu molekul dimetylalliyl diphosphat (DMPP) untuk menghasilkan geranyl pirofosfat (GPP). GPP selanjutnya mengembun dengan molekul IPP lain untuk menghasilkan farnesyl pyrophosphate (FPP). Sintesis kedua GPP dan FPP dikatalisis oleh enzim, farnesyl diphosphate synthase. Farnesyl diphosphate synthase berasal dari gen FDPS yang terletak pada kromosom1q22 dan terdiri dari 11 ekson yang menghasilkan lima alternatif mRNA yang disatukan, yang keduanya mengkodekan tiga isoform berbeda dari enzim.
Sintesis squalene, dari FPP, merupakan langkah spesifik kolesterol pertama dalam jalur sintesis kolesterol. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa, seperti yang digambarkan pada jalur Gambar di atas, beberapa zat antara di jalur dapat dialihkan ke produksi molekul biologis lain yang relevan. Sintesis squalene dikatalisis oleh enzim yang membutuhkan NADPH, farnesyl-difosfat farnesyltransferase 1 (biasa disebut squalene synthase). Farnesyl-difosfat farnesyltransferase 1 (dikodekan oleh gen FDFT1) mengkatalisis dua langkah kondensasi head-to-head dari dua molekul FPP, menghasilkan squalene. Gen FDFT1 terletak pada kromosom 8p23.1 dan terdiri dari 14 ekson yang menghasilkan 11 mRNA yang disambung secara alternatif. Ke 11 mRNA yang dikodekan FDFT1 ini secara kolektif mensintesis lima isoform farnesyltransferase farnesyl-difosfat 1 yang berbeda.
Gambar 4. Pembentukan Skualen
Pembentukan Kolesterol Dari Skualen
Pada tahap ke tiga reaksi di dalam biosintesis kolesterol, skualen mengalami serangkaian reaksi ezimatik kompleks, di mana struktur linearnya melipat dan membuat lingkaran membentuk lanosterol dengan menggunakan enzim siklase, yang memiliki empat cincin terkondensasi yang merupakan karakteristik steroid (Lehninger, 1982).
Squalene kemudian mengalami siklisasi dua langkah untuk menghasilkan lanosterol. Reaksi pertama dalam siklisasi dua langkah ini dikatalisis oleh enzim, squalene epoxidase (juga disebut squalene monooxygenase). Enzim ini menggunakan NADPH sebagai kofaktor untuk mengenalkan oksigen molekuler sebagai epoksida pada posisi 2,3 squalene yang membentuk zat antara, 2,3-oksosqualene. Pada tahap kedua, zat antara epoksida ini diubah menjadi lanosterol melalui aksi enzim lanosterol sintase (2,3-oksososferal-lanosterol siklase). Squalene epoxidase berasal dari gen SQLE yang terletak pada kromosom 8q24.13 dan terdiri dari 12 ekson yang mengkodekan protein dari 574 asam amino. Lanosterol sintase berasal dari gen LSS yang terletak pada kromosom 21q22.3 dan terdiri dari 25 ekson yang menghasilkan empat mRNA yang disatukan secara gabungan yang bersama-sama menghasilkan tiga isoform berbeda dari enzim.
MANFAAT KOLESTEROL
Manfaat kolestrol nonmembran yang paling banyak digunakan dalam tubuh yaitu untuk membentuk asam kolat di dalam liver. Hampir sebanyak 80% kolestrol dokonversi menjadi aam kolat. Kolestrol berkonjugasi dengan zat lain membentuk garam empedu yang digunakan untuk membantu pencernaan dan obsorpsi lemak. Sebagian kecil kolestrol lainnya digunakan oleh kelenjar adrenal untuk pembentukan hormon adrenokortiol ; ovarium untuk pembentukan hormon progesteron dan estrogen ; dan oleh testis untuk pemebentukan testosteron. Kelenjar-kelenjar ini juga dapat membentuk sterol sendiri dan kemudian membentuk hormon dari sterol tersebut. Sejumlah besar kolesterol diendapkan dalam lapisan korneum kulit. Hal ini bersama dengan lemak lainnya, membuat kulit lebih resisten terhadap absorbsi zat yang larut dalam air dan juga kerja dari berbagai zat kimia, karena kolesterol dan lemak lain sangat tidak berdaya terhadap zat-zat seperti asam lemak dan berbagai pelarut, yang bila tidak dapat lebih mudah menembus tubuh. Juga, zat lemak ini membantu mencegah evaporasi air dari kulit; tanpa proteksi ini jumlah evaporasi (seperti terjadi pada pasien yang kehilangan kulitnya karena luka bakar) dapat mencapai 5 sampai 10 liter setiap hari sedangkan kehilangan yang biasa hanya 300 sampai 400 mililiter.
SIMPULAN
Kolesterol adalah lemak berwarna kekuningan dan berupa seperti lilin yang diproduksi oleh tubuh manusia terutama di dalam hati. Kolesterol berfungsi membentuk membran sel dan merupakan penyusun utama batu empedu. Mekanisme penganturan kompleks memastikan bahwa kolesterol disintesis hanya ketika dibutuhkan. Asetil CoA adalah prazat utama dalam biosintesis kolesterol. Asetil CoA ini terutama diperoleh dari hasil proses glikolisis dan oksidasi asam lemak.Tahap reaksi jalur biosintesis kolesterol dibagi menjadi tiga bagian: (1) pembentukan asam mevalonat dari asetil CoA; (2) pembentukan skualen dari asam mevalonat; dan (3) pembentukan kolesterol dari skualen.
Referensi
King, M. W. (2017, Mei Senin). the medical biochemistry. Diambil kembali dari the medical biochemistry: https://themedicalbiochemistrypage.org/cholestrol.php
Lars, H. (1997). Kolesrterol. Kesaint Blanc: Diterjemahkan oleh Anton Adiwiyoto.
Lehninger, A. L. (1982). Principles of Biochemistry. Maryland: Worth Pub. Inc.
Miziorko, H. M. (2011). Enzymes of the Mevalonate Oathway of Isoprenoid Biosynthesis. Archives of Biochemistry and Biophysics, 131-143.
Nastri, R. E. (1997). Studi Pengaruh Perebusan terhadap Kadar Kolesterol Berbagai Jenis Telur. Yogyakarta: Laporan Penelitian.
Plösch, T. (2004). The ABC of cholesterol transport Groningen. s. n: PDF.
Stryer, L. (1996). Biochemistry vol 2 edition 4 diterjemahkan Moamad Sadikid, dkk. Jakarta: EGC.
