MAKALAH SISTEM PENGHANTAR OBAT “PENERAPAN NANOTEKNOLOGI DALAM SISTEM PENGHANTARAN OBAT BERTARGET”
Disusun oleh : Kelompok 11 Bella Rusna Gustika 1408010005 Brilliana Febridianti 1408010041 Inarningtyas Ismi Kirana 1408010057 Nailassifa 1408010061
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PURWOKERTO 2017
i
KATA PENGANTAR
Dengan menyebut nama Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Panyayang, kami panjatkan puja dan puji syukur atas kehadirat-Nya, yang telah melimpahkan rahmat, hidayah, dan inayah-Nya kepada kami, sehingga kami dapat menyelesaikan makalah tentang “Penerapan Nanoteknologi dalam Sistem Penghantaran Obat Bertarget”. Makalah ini telah kami susun dengan maksimal dan mendapatkan bantuan dari berbagai pihak sehingga dapat memperlancar pembuatan makalah ini. Untuk itu kami menyampaikan banyak terima kasih kepada semua pihak yang telah berkontribusi dalam pembuatan makalah ini. Terlepas dari semua itu, kami menyadari sepenuhnya bahwa masih ada kekurangan baik dari segi susunan kalimat maupun tata bahasanya. Oleh karena itu dengan tangan terbuka kami menerima segala saran dan kritik dari pembaca agar kami dapat memperbaiki makalah ilmiah ini. Akhir kata kami berharap semoga makalah tentang “Penerapan Nanoteknologi dalam Sistem Penghantaran Obat Bertarget” ini dapat memberikan manfaat maupun inspirasi terhadap pembaca.
Purwokerto, Oktober 2017
Penyusun
ii
DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL ............................................................................................... i KATA PENGANTAR............................................................................................ii DAFTAR ISI......................................................................................................... iii BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Masalah ............................................................................. 1 B. Rumusan Masalah ...................................................................................... 2 C. Tujuan Penulisan ........................................................................................ 2 BAB II ISI A. Liposom 1. Definisi Liposom……………………………………………………….. 3 2. Keuntungan dan Kerugian Liposom………………………………….... 6 3. Metode Pembuatan Liposom…………………………………………... 7 B. Dendrimer 1. Definisi Dendrimer……………………………………………………... 8 2. Keuntungan dan Kerugian Dendrimer………………………………….. 9 3. Metode Pembuatan Dendrimer………………………………………….10 BAB III PENUTUP
A. Kesimpulan……………………………………………………………….13 DAFTAR PUSTAKA…………………………………………………………… 14
iii
BAB I PENDAHULUAN
A. LatarBelakang
Penghantaran nanopartikel dideskripsikan sebagai formulasi suatu partikel yang terdispersi pada ukuran nanometer atau skala per seribu mikron. Batasan ukuran partikel yang pasti untuk sistem ini masih terdapat perbedaan karena nanopartikel pada sistem penghantaran obat berbeda dengan teknologi nanopartikel secara umum. Pada beberapa sumber disebutkan bahwa nanopartikel baru menunjukkan sifat khasnya pada ukuran diameter di bawah 100 nm, namun batasan ini sulit dicapai untuk sistem nanopartikel sebagai sistem penghantaran obat. Nanopartikel obat secara umum harus terkandung obat dengan jumlah yang cukup di dalam matriks pada tiap butir partikel, sehingga memerlukan ukuran yang relatif lebih besar dibanding nanopartikel non-farmasetik. Meskipun demikian secara umum tetap disepakati bahwa nanopartikel merupakan partikel yang memiliki ukuran di bawah 1 mikron (Tiyaboonchai, 2003; Buzea et al., 2007). Ukuran ini dapat dikarakterisasi secara sederhana dan secara visual menghasilkan dispersi yang relatif transparan, serta perpanjangan lama pengendapan disebabkan karena resultan gaya ke bawah akibat gravitasi sudah jauh berkurang. Hal tersebut sebagai akibat dari berkurangnya massa tiap partikel dan peningkatan luas permukaan total yang singnifikan menghasilkan interaksi tolak menolak antar partikel yang besar dan muncul fenomena gerak Brown sebagai salah satu karakter spesifik partikel pada ukuran koloidal (Gupta dan Kompella, 2006). Beberapa kelebihan nanopartikel adalah kemampuan untuk menembus ruangruang antar sel yang hanya dapat ditembus oleh ukuran partikel koloidal (Buzea et al., 2007), kemampuan untuk menembus dinding sel yang lebih tinggi, baik melalui difusi maupun opsonifikasi, dan fleksibilitasnya untuk dikombinasi dengan berbagai teknologi lain sehingga membuka potensi yang luas untuk dikembangkan pada berbagai keperluan dan target. Kelebihan lain dari nanopartikel adalah adanya peningkatan afinitas dari sistem karena peningkatan luas permukaan kontak pada jumlah yang sama (Kawashima, 2000). Pembentukan nanopartikel dapat dicapai dengan berbagai teknik yang sederhana. Nanopartikel pada sediaan farmasi dapat berupa sistem obat dalam matriks seperti nanosfer dan nanokapsul, nanoliposom, nanoemulsi, dan sebagai sistem yang dikombinasikan dalam perancah (scaffold) dan penghantaran transdermal. 1
B. Rumusan Masalah
1. Apa definisi dari liposom ? 2. Apa saja keuntungan dan kerugian dari liposom ? 3. Apa saja metode yang digunakan dalam pembuatan liposom ? 4. Apa definisi dari dendrimer ? 5. Apa saja keuntungan dan kerugian dari dendrimer ? 6. Apa saja metode yang digunakan dalam pembuatan dendrimer ?
C. Tujuan
1. Mengetahui definisi dari liposom 2. Mengetahui keuntungan dan kerugian dari liposom 3. Mengetahui metode yang digunakan dalam pembuatan liposom 4. Mengetahui definisi dari dendrimer 5. Mengetahui keuntungan dan kerugian dari dendrimer 6. Mengetahui metode yang digunakan dalam pembuatan dendrimer
2
BAB II PEMBAHASAN
A. Liposom 1. Definisi Liposom
Liposom mulai diperkenalkan pada tahun 1965 dan merupakan sistem pengantar yang paling umum dan banyak digunakan dalam produk kosmetik. Liposom tersusun oleh material yang bersifat fosfolipid atau sphingolipid yang memudahkannya untuk beragregasi dan membentuk struktur seperti bola dalam suatu sediaan cair. Bagian ekor kutub phospholipidanya saling terikat dan bagian kepala kutubnya menghadap keluar membentuk suatu bulatan. Bagian inilah yang bermanfaat untuk melindungi bahan didalamnya. Etiologi nama liposom berasal dari bahasa Yunani
yaitu
“LIPO”
yang
berarti
lipid/lemak dan “SOMA” yang berarti tubuh. Dengan demikian, posisi lipid berada pada bagian badan dari liposom. Liposom merupakan partikel berbentuk vesikel sferis yang dindingnya tersusun atas molekul lipid (konstituen utamanya fosfolipid) lapis ganda yang membungkus kompartemen cairan didalamnya. Fosfolipid merupakan senyawa yang ampifilik dan mempunyai struktur dasar gliserol, terdiri dari bagian kepala yang polar (gugus fosfat) dan bagian hidrofobik (satu atau dua molekul asam lemak). Senyawa ini bermuatan netral sampai sedikit negatif. Fosfatidil kolin adalah salah satu fosfolipid yang paling banyak digunakan dalam sistem liposom. Karena terbuat dari bahan alami membran yang terbentuk menyerupai lipid membran sel dan bersifat biokompatibel (biodegradasi, nontoksik, dan tidak memicu respon imun).
3
Liposom memiliki struktur lipid lapis ganda, sedangkan lipid lapis tunggal disebut misel. Lipid lapis ganda terbentuk karena sifat termodinamika
fosfolipid,
terjadi
karena
transisi struktur lipid lapis ganda dari fasa padat
menjadi
fasa
Kristal
cair
karena
pengaruh perubahan temperatur. Lipid lapis ganda terbentuk dengan stabil karena mempunyai tingkat energi yang minimal. Hal tersebut disebabkan bagian hidrofil fosfolipid menjauhi bagian lipofilik dan juga adanya interaksi van der Waals yang kuat antar rantai asil. Komponen yang paling sering digunakan dalam pembuatan liposom yaitu :
Lipid bermuatan negatif, fosfolipid asam : dipalmitoil-fosfatifilgliserol (DPPG) dan dipalmitoil-fosfatidilkolin (DPPC),
Lipid bermuatan netral : sfingomielin dan fosfatidiletanolamin
Umum (paling sering) : fosfatidilkolin
Tambahan lain : kolesterol untuk meningkatkan stabilitas, menurunkan porositas atau kebocoran melalui membran, dan mencegah agregasi dan fusi liposom.
Liposom terbagi menjadi 3 jenis liposom, yaitu : a. Vesikel Multi Lamelar (MLV) Liposom MLV dapat dikatakan sebagai bentuk awal liposom. MLV merupakan liposom multikompartemen dengan ukuran vesikel 100 nm sampai dengan 1000 nm dan setiap vesikel biasanya terdiri atas lima atau lebih lamela konsentris. Liposom MLV sangat cocok untuk proses enkapsulasi dari berbagai substansi dan dapat dibuat berbagai macam komposisi lipid. Keterbatasan MLV adalah mempunyai kapasitas enkapsulasi 4
b. Vesikel Unilamelar kecil (SUV) SUV memiliki variasi ukuran terkecil. Ukuran SUV didasarkan pada kekuatan ionisasi medium cair dan komposisi lemak pada membran, yaitu ukuran vesikel ± 15 nm untuk liposom yang berasal dari lesitin telur murni pada salin normal dan ± 25 nm untuk liposom DPC. c. Vesikel Unilamelar besar (LUV) LUV memiliki ukuran lebih besar dari SUV. Liposom ini memiliki ukuran 5001000 nm. Vesikel ini dapat dibuat dengan metode injeksi eter dan fusi liposom jenis SUV dengan diinduksi kalsium. d. Vesikel Unilamelar intermediet (IUV) Liposom ini berukuran 100-200 nm. IUV dapat bertahan lebih lama dalam sirkulasi dan stabilitasnya baik sehingga sangat bermanfaan dalam penghantaran obat.
Liposom dapat diisi dengan obat-obatan, dan digunakan untuk memberikan obat untuk kanker dan penyakit lainnya. Kelebihan li posom yaitu :
Bersifat biokompatibel (biodegradasi, nontoksik, dan tidak memicu respon imun)
Meningkatkan efektivitas kerja obat dan mengurangi toksisitas teurapeutik
Melindungi jaringan sehat dari pengaruh obat toksik Klasifikasi dari Liposom (pada gambar di bawah) :
5
A. Liposom konvensional dengan lipid lapis ganda dalam lingkungan berair B. Imunoliposom yang memiliki target berupa antibody C. Long-circulating liposome dengan polimer protektif seperti PEG yang melindungi permukaan liposom dari interaksinya dengan protein opsonin D. Long-circulating immunoliposome dengan polimer protektif dan antibody E. Liposom generasi baru, dengan berbagai modifikasi seperti partikel magnetic, polimer stimuli-sensitif, dll dengan tujuan untuk meningkatkan waktu edar yang lebih lama, memperbaiki stabilitas, dan meningkatkan efek.
2. Keuntungan dan Kerugian Liposom
Keunggulan atau keuntungan liposom adalah ia sangat kompatibel dengan lapisan tanduk epidermis (stratum korneum), karena dapat diurai menjadi senyawa lipid yang menyerupai lipida kulit. Senyawa lipidanya sendiri memiliki efek pelembaban (moisturizing) dan memperbaiki struktur permukaan kulit. Penggunaan liposom dalam dunia farmasi berkembang pesat karena liposom memiliki banyak kelebihan seperti: dapat menghantarkan obat secara tertarget, meningkatkan efikasi dan indeks terapi, meningkatkan stabilitas obat dengan sistem enkapsulasi; tidak toksik, biokompatibel; dan lain lain. Namun sayangnya, liposom memiliki kekurangan yaitu relatif tidak stabil karena sensitif terhadap panas, surfaktan, garam, dan derajat keasaman (pH) yang terlalu ekstrem.
3. Metode Pembuatan Liposom
Dua metode yang sering digunakan untuk membuat preparat liposom khususnya sebagai pembawa obat adalah : 6
a. Metode hidrasi lipid yang diikuti dengan agitasi intensitas tinggi dengan menggunakan sonikasi atau high-sheer propeller . Sonikasi adalah metode yang sampai saat ini paling baik digunakan untuk membuat Small Unilamellar Vesicles (SUV) dalam skala kecil. Metode ini adalah salah satu pemberi energi tertinggi terhadap dispersi lipid dan dapat diaplikasikan ke Multilamellar Vesicles (MUV) untuk diubah menjadi SUV. b. Metode lainnya yaitu dengan cara pertama-tama melarutkan fosfolipid dalam larutan oragnik dan selanjutnya ditambahkan dalam media aqueus dengan diikuti agitasi. Setelah itu, larutan oragnik dipisahkan dari fosfolipid dalam keadaan hampa udara yang akan menghasilkan emulsi/dispersi liposom.
7
B. Dendrimer 1. Definisi Dendrimer
Dendrimer adalah makromolekul yang memiliki struktur nano, berbentuk globular, memiliki monodispersitas dalam ukuran, dan gugus fungsional pada permukaannya. Dendrimer berasal dari bahasa Yunani yaitu dendron yang bermakna pohon dan meros yang berarti cabang. Hal ini sesuai dengan bentuk dari unit polimer ini yang bercabang seperti pohon. Komponen pertama yang memiliki struktur dendritik dilaporkan oleh Vogtle dan tim pada tahun 1970. Berikut ini adalah gambar dari dendrimer (Tomalia, 1985).
Gambar 2. Bentuk dan Struktur Dendrimer (Tomalia, 1985) Dendrimer dibentuk dari atom awalan, misalnya nitrogen, kemudian karbon atau unsur-unsur lainnya ditambahkan secara berulang melalui reaksi kimia sehingga menghasilkan struktur sferis yang bercabang. Pada saat proses pengulangan penambahan karbon atau unsur lainnya tersebut, lapisan dendrimer secara berturutturut bertambah dan struktur sferis akan semakin berkembang sesuai dengan kebutuhan.
Jumlah
cabang
pada
dendrimer
meningkat
secara
eksponensial
membentang dari inti hingga ke tepi. Percabangan akan berhenti ketika halangan 8
sterik berhenti untuk pertumbuhan cabang selanjutnya. Karakteristik dendrimer bergantung pada ukuran, tingkat generasi, dan gugus-gugus permukaannya yang meningkat seiring dengan meningkatnya generasi dendrimer (Jain et al , 2010).
Dendrimer memiliki struktur tersusun rapat, berbentuk bulat, bersifat sferis, memiliki kelarutan yang tinggi dalam air, reaktifitas yang tinggi, dan memiliki sifat monodispersi. Sifat-sifat tersebut yang membedakan dendrimer dengan polimer linear. Selain itu, dendrimer disintesis secara bertahap dengan beberapa pengulangan (Narayan et al, 2010).
Dendrimer memiliki tiga komponen dasar dalam strukturnya, yaitu inti (core), bagian dalam (interior ) yang terdiri dari unit percabangan yang berulang, dan gugus fungsional pada permukaan dendrimer. Monomer yang terikat pada gugus inti (G0) disebut dengan generasi 1 (G1), cabang yang terikat pada G1 dendrimer disebut dengan generasi 2 (G2), dan seterusnya. (Tomolia, 2005).
2. Keuntungan dan Kerugian Dendrimer Dendrimer berukuran kecil antara 1-100 nm. Ukuran nano ini membuat dendrimer
urang rentan terkena uptake dari reticuloendhothelia system (RES).
Dendrimer memiliki indeks polidipersitasnya yang rendah karena kontrol yang ketat selama sintesis. Ketika kerapatan cabang meningkat, maka cabang yang paling luar mengatur dirinya menutupi kerapatan yang rendah dari inti dalam bentuk sferis sehingga kerapatan permukaan luar menyediakan ruang kosong pada bagian inti, bagian ruang yang kosong ini dapat dimanfaatkan dalam menjerap obat. Gugus-gugus fungsi yang terdapat pada permukaan dendrimer dapat dimanfaatkan untuk mengikat ligan dalam hal penghantaran obat tertarget. Dendrimer juga dapat dimodifikasi sebagai stimulant responsif dalam pelepasan obat, dendrimer dapat meningkatkan permeabilitas dan efek retensi yang dapat digunakan untuk penghantaran obat tertarget sel tumor. Secara fisik ukuran partikel dendrimer mirip dengan polimer-polimer biologis penting seperti DNA (Garg et al , 2011).
9
Dendrimer yang dapat larut dalam pelarut organik memiliki gugus-gugus reaktif pada permukaannya yang dapat dimodifikasi sehingga dapat mengontrol ukuran, berat molekul dan sifat percabangan dari dendrimer. Dendrimer memiliki si fat unik karena berbentuk sferis mirip bola atau globul yang memiliki rongga internal (internal cavity) pada bagian percabangannya. Hal ini menyebabkan dendrimer dapat mengenkapsulasi/menjerat molekul asing ke dalam rongga internal tersebut. Ketika dendrimer membawa obat yang terenkapsulasi ke tempat aksinya, maka obat tersebut harus dilepaskan untuk mencapai bioaktivitasnya. Struktur interior dendrimer yang sferik dengan adanya banyak percabangan dapat mencegah pelepasan obat sebelum mencapai tempat aksinya. Pelepasan obat terenkapsulasi dari dendrimer terjadi melalui degradasi dendrimer pada kondisi aqueous (Sampathkumar and Yarema, 2007).
Dendrimer memiliki sifat biokompatibilitas dan nonimunogenik yang tinggi. Sifat inilah yang menjadi dasar pembuatan dendrimer, sehingga memungkinkan untuk dilakukan sintesa berbagai macam komposit dendrimer nanopartikel untuk aplikasi biomedis. Sintesa nanokomposit logam dendrimer keberadaannya telah menyebar. Contoh nanokomposit yang sering digunakan adalah tembaga, emas, perak, platinum, dan palladium dengan menggunakan dendrimer sebagai template (Esumi et al, 2003). Selain itu dendrimer memiliki sifat nontoksik dan mampu melewati membran biologis (biopermeabel), sehingga memungkinkan dendrimer sebagai pembawa obat untuk berada dalam sirkulasi sistemik selama waktu yang dibutuhkan untuk dapat memberikan efek klinis dan mencapai sel target (Kumar et al , 2010).
3. Metode Pembuatan Dendrimer
Sintesis pembentukan suatu dendrimer ada dua macam, yaitu sintesis konvergendan divergen. Metode pembuatan dendrimer lainnya berupa tambahan atau variasi dari dua metode konvergen dan divergen. a. Metode konvergen Metode konvergen merupakan proses pendekatan yang dimulai dari permukaan dan bekerja di dalam dengan bertahap menempel dengan bagian dalam. Metode ini memberikan sintesis dendrimer biproduk yang lengkap dan produk dari reaksi yang tidak lengkap dihilangkan dengan menggunakan langkah purifikasi. Metode initidak praktis jika digunakan untuk produksi dendrimer dalam skala besar karena 10
membutuhkan proses purifikasi di setiap langkah atau tahapan pembuatan dendrimer. Sintesis dendrimer secaraconvergent dimulai dengan reaksi kovalen antara satu monomer dengan monomer yang sama. Kemudian dilakukan reaksi yang sama berulang untuk membentuk lapisan-lapisan yang merupakan kulit dalam
dan
kulit
luar.
Setelah
kuli
terbentuk
secara
homogen
maka
dengansendirinya terbentuk inti.Berikut ini adalah gambar bentuk umum dendrimer dan tahapan pada pembuatan dendrimer (Touzani, 2011).
Pembuatan Dendrimer Menggunakan Metode Konvergen (Touzani, 2011).
b. Metode divergen Metode
divergen
merancang
dendrimer
dengan
cara
linear.
Sementara
reaksidiferensiasi pada dendrimer perifer menawarkan rute sintesis untuk mencapai kompleksitasyang berbeda melalui prosedur sintesis yang berbeda. Hal itu menyebabkan induksipertumbuhan dendrimer dari inti keluar. Sintesis secara divergent dimulai dengan pembentukan inti yang multifungsi, kemudian dengan reaksi Michael direaksikan dengan monomer dendriticyang merupakan group fungsional yang aktif. Setiap langkah sintesis dilakukan dengansempurna untuk menghindari
terbentuknya
cabang
pendek.
Ketidaksempurnaan
(tingkat
kemurnian rendah) menimbulkan dampakkepada fungsi dan bentuk yang tidak simetri. Kekurangan dari pendekatan ini adalah pertumbuhanyang tidak lengkap dan reaksi samping yang membuat dendrimer tidak sempurna.Penggunaan reagen dalam jumlah banyak direkomendasikan untuk meminimalisir rekasisampingan
11
dan reaksi yang tidak sempurna. Berikut ini adalah tahapan rekasi yang terjadipada metode divergent (Touzani, 2011).
12
BAB III PENUTUP
A. Kesimpulan
1. Liposom merupakan partikel berbentuk vesikel sferis yang dindingnya tersusun atas molekul lipid (konstituen utamanya fosfolipid) lapis ganda yang membungkus kompartemen cairan didalamnya. 2. Liposom terbagi menjadi 3 jenis liposom, yaitu : a. Vesikel Multi Lamelar (MLV) b. Vesikel Unilamelar kecil (SUV) c. Vesikel Unilamelar besar (LUV) d. Vesikel Unilamelar intermediet (IUV) 3. Penggunaan liposom dalam dunia farmasi berkembang pesat kar ena liposom memiliki banyak kelebihan seperti: dapat menghantarkan obat secara tertarget, meningkatkan efikasi dan indeks terapi, meningkatkan stabilitas obat dengan sistem enkapsulasi; tidak toksik, biokompatibel; dan lain lain. Namun sayangnya, liposom memiliki kekurangan yaitu relatif tidak stabil karena sensitif terhadap panas, surfaktan, garam, dan derajat keasaman (pH) yang terlalu ekstrem. 4. Dendrimer adalah makromolekul yang memiliki struktur nano, berbentuk globular, memiliki monodispersitas dalam ukuran, dan gugus fungsional pada permukaannya. 5. Metode sintesis dendrimer ada dua yaitu sintesis dendrimer secara convergent dan divergent.
13
DAFTAR PUSTAKA
Jain, A., S. Dubey, A. Kaushik, dan A. K. Tyagi. 2010. Review Dendrimer a Complete DrugCarrier. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. 1(4).38 – 51. Jufri, Mahdi. Arah dan Perkembangan Liposome Drugs Delivery System. Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. I, No.2, Agustus 2004, 59 – 68. Kumar M. N. V. R., Bakowsky U., dan Lehr, C. M., 2004, Preparation and characterization of cationic PLGA nanospheres as DNA carriers, Biomaterials, 25: 1771-1777 Kumar, P., K.P. Meena, P. Kumar, C. Choundhary, D.S. Thakuri, dan P. Bajpayeen. 2010. Review Dendrimer : A Novel Polymer For Drug Delivery. JITPS . 1(6). 252 – 269 Lasic, D.D. Applications of Liposomes. California : Liposome Technology, Inc Jufri, Mahdi. Arah dan Perkembangan Liposome Drugs Deliver y System. Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. I, No.2, Agustus 2004, 59 – 68. Lasic DD. (ed). Liposomes as a drug delivery system. In: Liposomes from Physics to Application. Elsevier Science Publisher BV 1993: p.265-324. Martien, Ronny et al.2012. Perkembangan Teknologi Nanopartikel Sebagai Sistem Penghantaran Obat. Majalah Farmaseutik, Vol. 8 (1):133-144 Narayan , P.S., S. Pooja , A. Khushboo, T. Diwakar, S. Ankit, dan A. K. Singhai. 2010.Dendrimers – A NoVel Drug Delivery System. International Journal of PharmacyLife Sciences, 382 -388. New RRC (ed.). Introduction. In: Liposomes. A practical Approach. IRL Press 1900: 1-31. Rahmi, Dwinna. 2013. Dendrimer: Sintesis dan Potensi Aplikasi. Jurnal Kimia Kemasan, Vol. 35 No.2 Oktober 2013 : 137-144. Tiyaboonchai W., 2003, Chitosan nanoparticles: A promising system for drug delivery, Naresuan Univ. J., 11(3): 51-66 Tomalia, D. A. 1985. Polymer Journal. V12 No.1. 117-132. Touzani, R. 2011. Dendrons, Dendrimers New Materials for Environmental and Science Applications. J. Mater. Environ. Sci. 2(3). 201-214. Tranggono, R.I., Latifa, F. 2007. Buku Pegangan Ilmu Pengetahuan Kosmetik . Jakarta: PT Gramedia Pustaka Utama.
14
