BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Mual dan muntah merupakan suatu gejala tetapi bukan penyakit yang perlu mendapatkan terapi (baik farmakologi maupun non farmakologi) dan memiliki kaitan dengan sistem saraf pusat. Pusat emesis berada dibagian otak yang bernama vomiting center. Vomiting center menerima sinyal dari neuro transmiter yang berkaitan dengan reseptor emesis. Nantinya vomiting center akan memberi respon baik dari sinyal yang didapat. Respon baiknya bisa berupa rasa mual saja atau bahkan sampai muntah. Tujuan pengobatan obat kemoterapi terhadap kanker adalah mencegah dan menghambat multiplikasi sel kanker, menghambat invasi dan metastase. Proliferasi merupakan proses yang terjadi pada beberapa sel organ normal, kemoterapi juga berefek toksik terhadap sel-sel normal terutama padajaringanjaringan yang mempunyai siklus sel yang cepat, antara lain sumsum tulang, epitel mukosa, dan folikel rambut. Efek samping mual dan muntah terjadi pada 70-80 % pasien kemoterapi kanker. Berdasarkan penelitian yang dilakukan di salah satu rumah sakit di Yogyakarta periode 2004-2005, dari 36 kasus efek samping yang ditemukan paska kemoterapi, efek samping mual muntah terjadi pada 80% pasien kemoterapi resiko sedang, 57% resiko tinggi, dan 100% resiko sangat tinggi. Ada beberapa reseptor mual muntah di dalam tubuh yaitu dopamin, serotonin, histamin, neurokinin (NK 1) dan polinergik miskarinik. Letak reseptor tersebut di beberapa lokasi, diantaranya Kemoreseptor Triger Zone (CTZ), vestibular (di telinga), cotex (di otak bagian depan), dan di peripheral pathway (Gastro Intestinal). Reseptor-reseptor tersebut bisa muncul dan diberikan dengan neuro transmiter karena faktor yang berbeda-beda sesuai dengan lokasi reseptornya. Makalah ini membahas mengenai patofisiologis mual dan muntah secara umum dan yang diinduksi oleh regimen kemoterapi. Makalah ini juga akan membahas mengenai kasus terapi mual dan muntah akibat regimen kemoterapi. 1.2 Rumusan Masalah 1.2.1 Bagaimana patofisiologis dan etiologi mual dan muntah? 1.2.2 Bagaimana terapi yang tepat untuk mual dan muntah? 1.2.3 Bagaimana contoh studi kasus mual dan muntah?
1.3 Tujuan 1.3.1 Mengetahui patofisiologis dan etiologi mual dan muntah. 1.3.2 Mengetahui terapi yang tepat untuk mual dan muntah. 1.3.3 Mampu menyikapi kasus dan memahami pertimbangan assesment terapi.
BAB II KAJIAN PUSTAKA
2.1 Patofisiologi dan Etiologi Mual dan Muntah Jalur alamiah dari muntah juga belum sepenuhnya dimengerti namun beberapa mekanisme patofisiologi diketahui menyebabkan mual dan muntah telah diketahui. Koordinator utama adalah pusat muntah, kumpulan saraf-saraf yang berlokasi di medulla oblongata. Saraf-saraf ini menerima input dari : a. Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ) di area postrema b. Sistem vestibular (yang berhubungan dengan mabuk darat dan mual karena penyakit telinga tengah) c. Nervus vagus (yang membawa sinyal dari traktur gastrointestinal) d. Sistem spinorecticular (yang mencetuskan mual yang berhubungan dengan cedera fisik)
e. Nukleus traktur solitarius (yang melengkapi refleks dari gag refleks) Sensor utama stimulus somatik berlokasi di usus dan CTZ. Stimulus emetik dari usus berasal dari dua tipe serat saraf aferen vagus : a. Mekanoreseptor : berlokasi pada dinding usus dan diaktifkan oleh kontraksi dan distensi usus, kerusakan fisik dan manipulasi selama operasi. b. Kemoreseptor : berlokasi pada mukosa usus bagian atas dan sensitif terhadap stimulus kimia. Pusat muntah, disisi lateral dari retikular di medula oblongata, memperantarai refleks muntah. Bagian ini sangat dekat dengan nukleus tractus solitarius dan area postrema. Chemoreseptor Trigger Zone (CTZ) berlokasi di area postrema. Rangsangan perifer dan sentral dapat merangsang kedua pusat muntah dan CTZ. Afferent dari faring, GI tract, mediastinum, ginjal, peritoneum dan genital dapat merangsang pusat muntah. Sentral dirangsang dari korteks serebral, cortical atas dan pusat batang otak, nukleus tractus solitarius, CTZ, dan sistem vestibular di telinga dan pusat penglihatan dapat juga merangsang pusat muntah. Karena area postrema tidak efektif terhadap sawar darah otak, obat atau zat-zat kimia di darah atau di cairan otak dapat langsung merangsang CTZ. Kortikal atas dan sistem limbik dapat menimbulkan mual muntah yang berhubungan dengan rasa, penglihatan, aroma, memori dan perasaaan takut yang tidak nyaman. Nukleus traktus solitaries dapat juga menimbulkan mual muntah dengan perangsangan simpatis dan parasimpatis melalui perangsangan jantung, saluran billiaris, saluran cerna dan saluran kemih. Sistem vestibular dapat dirangsang melalui pergerakan tiba-tiba yang menyebabkan gangguan pada vestibular telinga tengah. Reseptor sepeti 5-HT3, dopamin tipe 2 (D2), opioid dan neurokinin-1 (NK-1) dapat dijumpai di CTZ. Nukleus tractus solitarius mempunyai konsentrasi yang tinggi pada enkepalin, histaminergik, dan reseptor muskarinik kolinergik. Reseptor-reseptor ini mengirim pesan ke pusat muntah ketika di rangsang. Sebenarnya reseptor NK-1 juga dapat ditemukan di pusat muntah. Pusat muntah mengkoordinasi impuls ke vagus, frenik, dan saraf spinal, pernafasan dan otototot perut untuk melakukan refleks muntah.
Gambar 2.1 Patofisiologi Mual Muntah 1. 2. 3. 4. 5.
Etiologi : Penyakit psikogenik Proses-proses sentral (misal : tumor otak) Proses sentral tak langsung (misal : obat-obatan, kehamilan) Penyakit perifer (misal : peritonitis) Iritasi lambung atau usus (Walsh, 1997: 310).
2.2 Terapi Mual Muntah Secara Farmakologi dan Non Farmakologi 2.2.1 Terapi Farmakologi (Sukandar. 2008: 381-384) 2.2.1.1 Obat antiemetik bebas dan dengan resep paling umum direkomendasikan untuk mengobati mual muntah. Untuk pasien yang bisa mematuhi pemberian dosis oral, obat yang sesuai dan efektif dapat dipilih tetapi karena beberapa pasien tidak dapat menggunakan obat oral, obat oral tidak sesuai. Pada pasien tersebut disarankan penggunaa obat secara rektal atau parental. 2.2.1.2 Untuk sebagian besar kondisi, dianjurkan antiemetik tunggal tetapi bila pasien tidak memberikan respon dan pada pasien yang mendapat kemoterapiemetonik kuat, biasanya dibutuhkan regimen multi obat. 2.2.1.3 Terapi mual muntah simpel biasanya membutuhkan terapi minimal. Obat bebas atau reses berguna pada terapi ini pada dosis lazim efektif yang rendah. 2.2.1.4 Penanganan mual muntah komplek membutuhkan terai obat 2.2.2
yang bekerja kuat, mungkin lebih dari 1 obat emetik. Terapi Non Farmakologi (Sukandar, 2008 :381) 2.2.2.1 Pasien dengan keluhan ringan, mungkin berkaitan dengan konsumsi makanan dan minuman, dianjurkan menghindari masuknya makanan
2.2.2.2 Intervensi non farmakologi diklasifgikasikan sebagai intervensi perilaku
termasuk
relaksasi,
biofeedback,
self-hypnosis,
distraksi kognitif dan desensitisasi siseimatik 2.2.2.3 Muntah psikogenik mungkin diatasi dengan
intervensi
psikologik 2.3 Hal yang Diperhatikan Pada Terapi Mual Muntah Karena Induksi Kemoterapi Kemungkinan berkembangnya mual dan muntah pada pasien yang sedang menjalani kemoterapi sangat tergantung pada berbagai faktor. Jenis kelamin dan usia merupakan dua faktor yang sangat berperan dalam hal ini. Pasien wanita dengan usia yang lebih muda merupakan kelompok pasien beresiko tinggi terhadap mual dan muntah akibat kemoterapi. Selain itu pasien yang telah menunjukan mual dan muntah pada masa prekemoterapi, berpotensi mendapati mual dan muntah yang parah setelah menjalani kemoterapi. Sebaliknya pasien dengan riwayat konsumsi alkohol tinggi memiliki resiko mual dan muntah akibat kemoterapi yang lebih rendah. Dalam terapi pendukung terhadap kemoterapi ini, faktor dosis dan tingkat emetogenisitas juga harus diperhatikan agar dapat memberikan terapi pendukung yang tepat dan efektif. Berdasarkan kemampuannya dalam menginduksi mual dan muntah (tingkat emetogenisitas) kemoterapi dibedakan kedalam 4 kategori sebagai berikut: 2.3.1 Kemoterapi dengan tingkat emetogenisitas minimal (<10%) : Bevacizumab, 2.3.2
Bleomycin,
Busulfan,
Cladribine,
Fludarabine,
Vinblastine, Vincristine dan Vinorelbine Kemoterapi dengan tingkat emetogenisitas rendah (10-30%) : Bortezomib, Cetuximab, Cytarabine (≤100 mg/m2 of body-surface area), Docetaxel, Etoposide, Fluorouracil, Gemcitabine, Ixabepilone, Lapatinib,
2.3.3
Methotrexate,
Mitomycin,
Mitoxantrone,
Paclitaxel,
Pemetrexed, Temsirolimus, Topotecan dan Trastuzumab Kemoterapi dengan tingkat emetogenisitas sedang (31-90%) : Carboplatin, Cyclophosphamide (≤1.5 g/m2), Cytarabine (>1 g/m2), Daunorubicin,
Doxorubicin,
Irinotecan dan Oxaliplatin
Epirubicin,
Idarubicin,
Ifosfamide,
2.3.4
Kemoterapi dengan tingkat emetogenisitas tinggi (>90%) : Carmustine, Cisplatin,
Cyclophosphamide (>1.5
g/m2),
Dacarbazine,
Mechlorethamine dan Streptozocin Faktor lain yang juga harus diperhatikan dalam penentuan terapi mual dan muntah yang terinduksi kemoterapi adalah kondisi klinis mual dan muntah yang dialami pasien. Dalam hal ini konsep akut lebih penting untuk dipertimbangkan dibandingkan kondisi emesis (mual) tertunda yang dapat diidentifikasi dengan pemberian cisplatin. Hampir semua pasien akan mengalami mual dan muntah sekitar 1-2 jam setelah pemberian kemoterapi dengan cisplatin. Biasa emesis mereda setelah 18-24 jam dan akan mencapai puncak kekambuhan kedua setelah 48-72 jam. Berdasarkan model cisplatin, emesis yang terjadi dalam waktu 24 jam setelah pemberian kemoterapi disebut sebagai emesis akut, sedangkan emesis yang terjadi setelah 24 jam kemudian disebut emesis tertunda. Selain cisplatin, cyclophosphamide, carboplatin, dan anthracyclines juga dapat menimbulkan emesis tertunda.
BAB III STUDI KASUS
3.1 Kasus KJ adalah seorang perempuan berusia 65 tahun. Dia datang ke klinik kanker untuk menjalani kemoterapi yang pertama. Dia didiagnosa kanker ovarium stage II. Dia direncanakan akan menerima kemoterapi sebanyak 5 kali dengan regimen carboplatin dan paclitaxel (Carboplatin AUC 6 IV selama 30 menit setiap 21 hari sekali + Paclitaxel 175 mg/m2 i.v selama 3 jam setiap 21 hari sekali). Pada hari pertama kemoterapi dia mendapat obat sebagai berikut :
Carboplatin AUC 6 IV selama 30 menit Paclitaxel 175 mg/m2 i.v selama 3 jam Ondansetron 24 mg po 30 menit sebelum chemotherapy Diphenhydramine 25 mg IV 30 minutes sesudah chemotherapy Famotidine 20 mg IV 30 minutes sesudah chemotherapy Ny. KI juga mendapat resep :
ondansetron 8 mg po setiap 6 jam jika mual dan muntah metoclopramide + dexamethasone selama 4 hari Lakukan assesment terhadap terapi yang diterima Ny. KI
3.2 Pembahasan Kasus 3.2.1 Patofisiologis dan Etiologi 3.2.2 Regimen Kemoterapi Regimen kemoterapi menginduksi reseptor reseptor emesis sehingga
menyebabkan
mual
dan
muntah.
Regimen
kemoterapi
menginduksi beberapa reseptor emesis di CTZ yaitu dopamin, serotonin, dan NK1. CTZ sendiri merupakan zona yang berada di medula. 3.2.3 Mekanisme Obat Terapi Terapi untuk mengatasi mual dan muntah yang tepat yaitu menggunakan kombinasi SSRI+kortikosteroid. Terapi pada kasus ini menggunakan beberapa obat berikut diantaranya :
3.2.3.1 Ondansetron Senyawa karbazol ini adalah antagonis serotonin selektif (dari
reseptor
5HT3). Bekerja
antiemetik
kuat
dengan
mengantagoniskan refleks muntah dari usus halus dan stimulasi CTZ, yang keduanya diakibatkan oleh serotonin. Ondansetron biasanya diberikan secara intra vena 30 menit sebelum kemoterapi. Metabolismenya didalam hati secara hidroksilasi dan konjugasi dengan glukoronida atau sulfat dan di eliminasi cepat di dalam tubuh, waktu paruhnyaa adalah 3-4 jam, oleh karena itu ondansetron baik diberikan pada akhir pembedahan efek antiemetik ondansetron ini didapat melalui : Blokade sentral di CTZ pada area postremadan nukleus traktus solitaries sebagai kompetitid selektid reseptor 5HT Memblok reseptor 5-HT di perifer pada ujung saraf vagus di sel enterokromafin di traktus gastrointestinal. Dosis : terapi oral 8-24 mg Pemberian : 30 menit sebelum kemoterapi 3.2.3.2 Deksametason Dosis : 8-20 mg secara intravena Pemberian : 6 jam setelah kemoterapi Golongan kortikosteroid dapat dipakai sebagai pengobatan mual dan muntah sebagai obat tunggal, tetapi umumnya lebih sering dipakai sebagai obat kombinasi. Obat golongan steroid mencegah
pembentukan
prostaglandin
dan
merangsang
pelepasan endorphin. Deksametason sering dipakai sebagai obat pilihan
pada
penderita
mual-muntah
yang
disebabkan
kemoterapi. 3.2.3.3 Metoklopramid Derivat aminoklorobenzamida ini berkhasiat antiemetik kuat berdasarkan awalnya blockade reseptor dopamine di Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ). Di samping itu zat ini juga memperkuat pergerakan dan pengosongan lambung efektif pada semua jenis muntah, terutama akibat kemoterapi. Dosis : 25-50 mg
Mekanisme Kerja : memblokade reseptor dopaminergik di CTZ
(Chemoreceptor
Metoklopramid
Trigger
Zone).
mempengaruhi
medulla
yaitu dengan menghambat reseptor dopamin pada CTZ. Mekanisme kerja dengan cara meningkatkan ambang rangsang CTZ dan menurunkan sensitivitas saraf visceral yang membawa impuls saraf aferen dari Gastro Intestinal ke pusat muntah pada formatio reticularis lateralis. 3.2.3.4 Difenhidramin Dosis Pemberian Mekanisme Kerja
:10 gram secara intravena : 30-60 menit sebelum kemoterapi : Difenhidramin berkompetisi dengan histamin
bebas
untuk
mengikat
reseptor HI. Difenhidramin bersifat antagonis kompetitif terhadap efek histamin
pada
gastrointestinal
uterus,
saluran pembuluh
darah besar, dan obat bronkial. Penghambatan
reseptor
HI
juga
menekan pembentukan edema, panas dan gatal yang disebabkan oleh Onset Durasi Ikatan dengan protein Metabolisme Bioavailabilitas 3.2.3.5 Famotidin Dosis
histamin. : efek sedatif maksimum :1-3 jam : 4-7 jam : 78% : sebagian besar dihati, sedikit di paru dan ganjil. : oral : 40-60%
: 20 mg IV tiap 6 jam sebagai dosis
pemeliharaan Mekanisme Kerja : Famotidine bekerja dengan menghambat secara kompetitif reseptor histamin H2. Aktivitas Farmakologi yang penting dari famotidine
adalah
menghambat
sekresi
gastrik, sehingga volume sekresi gastrik dan konsentrasi asam menurun. 3.2.4 Assesment Terapi pada Kasus Carboplatin memiliki efek mual dan muntah sedang (moderat : 30-90% N/V). Paclitaxel memiliki efek mual dan muntah ringan 10-30% N/V). Mekanisme obat Kemoterapi tersebut sebagai berikut: Carboplatin Carboplatin bekerja sebagai anti kanker dengan cara menempelkan diri pada DNA (deoxyribonucleic acid) sel kanker dan mencegah pertumbuhannya. Pada dasarnya carboplatin merupakan derivat dari senyawa cisplatin yang memperbaiki kinerja dari aksi cisplatin di dalam tubuh. Carboplatin memiliki gugus amina dan ligan bidentate dikarbosilat yang lebih stabil dibandingkan dengan ligan dikloro pada cisplatin. Semakin stabil suatu ligan kereaktifannya semakin berkurang hal ini menyebabkan sukarnya bereaksi pada basa nitrogen sehingga lebih lambat mengikat DNA. Cara kerja alkylator ini adalah membentuk ion karbonium (alkil) yang sangat reaktif, gugus alkil ini akan berikatan kovalen silang pada konstituen sel yang nukleofilik sehingga terjadi miscoding. Alkilasi juga menyebabkan labilnya cincin imidazo sehingga cincin tersebut dapat terbuka ketika masih merupakan bagian DNA. Hal ini menyebabkan ketidakstabilan dan pemecahan DNA. Pada akhirnya akan terjadi ikatan silang (cross link) yang mengikat 2 basa nitrogen guanin dan replikasi DNA tidak terjadi, sehingga sintesis RNA dan protein tidak terjadi
sehingga dapat mengakibatkan matinya sel kanker. Paclitaksel Kemoterapi golongan taxane bekerja dengan berikatan pada tubulin subunit
β,
menginduksi
polimerisasi
tubulin
dan
menstabilkan
mikrotubulus.Mikrotubulus yang dihasilkan dengan kemoterapi golongan taxane resisten terhadap penguraian. Hal ini mengakibatkan gangguan proses mitosis dan akhirnya mengakibatkan apoptosis atau kematian sel1.
Kemoterapi golongan taxane bekerja pada siklus sel fase G2-M. Terapi Ondansetron 24mg po 30 menit sebelum kemoterapi dan Ondansetron 8 mg po setiap 6 jam jika mual dan muntah. Pemberian Ondansetron per oral sebanyak 24 mg 30 menit sebelum kemoterapi bertujuan untuk mencegah timbulnya mual dan muntah antisipatif. Sedangkan pemberian Ondansentron per oral sebanyak
8 mg setiap 6 jam bertujuan untuk mengatasi mual muntah tertunda. Obat perlu diminum jika pasien merasa mual dan muntah. Dosis ondansetron untuk dewasa yaitu 4-8 mg. Dosis 8 mg digunakan untuk emetogenik sedang. Kombinasi antara Carboplatin dan Paclitaxel menyebabkan peningkatan emetogenesis dari moderat menjadi tinggi. Maka diberikan ondansetron dengan dosis yang lebih tinggi yaitu 24 mg. Ondansetron sebanyak 8 mg diberikan di awal kemudian dilanjutkan dengan 2x8 mg untuk mencegah terjadinya mual dan muntah
berulang yang muncul sebelum dan ketika kemoterapi. Terapi Diphenhydramin 25mg IV 30 menit sesudah Kemoterapi Mencegah reaksi hipersensitivitas akibat dari efek samping obat
paklitaksel yaitu gangguan gastrointestinal. Pemberian Famotidin 20mg IV 30 menit sesudah kemoterapi Famotidin digunakan untuk pengobatan ulkus duodenum pada dosis yang dikurangi sesudah sembuh dari tukak aktif. Pengobatan pada kondisi hipersekresi patologis seperti Zollinger-EllisonSyndrome, multiple endocrine adenomas. Famotidin diberikan pada terapi ini untuk mencegah terjadinya mual muntah akibat gangguan gastrointestinal karena Paclitaxel
memiliki efek samping gangguan pada gastrpintestinal. Pemberian terapi Dexamethasone selama 4 hari Dexamethasone digunakan untuk mengatasi mual muntah tertunda. Mual dan muntah tertunda pada pasien kemoterapi dengan regimen yang emetogenisitasnya tinggi diberikan aprepitant+dexamethasone. Sedangkan pada pasien yang mendapatkan regimen kemoterapi emetogenisitas sedang/moderat diberikan SSRI atau dexamethasone. Pada kasus ini pasien mendapatkan SSRI dan dexamethasone. Ondansetron kurang efektif untuk
mual muntah tertunda sehingga dikombinasi dengan Dexamethasone. Pasien mendapat resep Metoclopramide selama 4 hari Metoclopramide bekerja dengan memblok reseptor dopaminergik sentral pada CTZ serta membantu mempercepat pengosongan lambung. Pemberian metclopramide bertujuan untuk melengkapi ondansetron mengatasi mual dan muntah tertunda. Ondansetron kurang efektif untuk mengatasi mual dan muntah tertunda. Penggunaan metclopramide untuk
mual dan muntah tertunda diberikan bersama dexamethasone. 3.2.5 Saran untuk Terapi Berdasarkan kasus tersebut, pemberian Carboplatin dan Paclitaxel merupakan regimen kemoterapi yang memilik emetogenesitas tingkat
moderat. Maka terapi untuk mengatasi mual dan muntah yang tepat yaitu menggunakan kombinasi SSRI+kortikosteroid. Pada kasus ini pasien diberi Ondansetron yang merupakan obat golongan SSRI, dexamethasone
yang
merupakan
golongan
kortikosteroid,
Difenihidramin dan famotidin yang merupakan obat antagonis H2 serta Metclopramide yang merupakan golongan antikolinergik. Pemberian obat untuk mual muntah pada kasus ini terlalu banyak. Mual dan muntah akibat regimen kemoterapi memicu CTZ pada otak sehingga obat yang tepat untuk digunakan adalah SSRI dan Dexamethasone. Pemberin obat antikolinergik dan obat antagonis H2 tidak rasional diberikan pada pasien mual muntah akibat
regimen kemoterapi. Pemberian Ondansetron dengan dosis 24 mg sebelum kemoterapi terlalu tinggi karena dosis ini digunakan untuk resiko emesis yang tinggi. Regimen kemoterapi yang digunakan yaitu Carboplatin dan Paclitaxel, regimen ini memberikan resiko emesis sedang, jadi seharusnya dosis Ondansetron yang diberikan adalah 8mg. Pemberian Ondansetron sebelum kemoterapi secara IV lebih dianjurkan karena efeknya akan lebih cepat.
BAB IV PENUTUP
4.1 Kesimpulan 4.2 Saran
DAFTAR PUSTAKA
Dipiro, Josep, dkk. 2005, Pharmeucitical A Pathophysiologic Approach, Appleton an Lange, USA
Sukandar, Y.E., Andrajati, R., Sigit, I.J., Adnyana, I,K., Setiadi, A.A.P., Kusnandar, 2008.IsoFarmakaterapi. Jakarta: PT.ISFI Penerbitan Walsh,T.D. 1997. Kapita Selekta Penyakit dan Terapi. Jakarta: EGC Buku Kedokteran
