hati bukanlah target utama dari reaksi obat yang dapat merugikan organ-organ dalam tubuh. Hanya sekitar 9,5% reaksi obat yang menimbulkan kerusakan hati (1)
. Meskipun prevalensi kerusakan hati yang diinduksi obat-obatan mungkin
relatif tidak tidak terlalu tinggi dalam masyarakat, namun angka kematian dalam kasus-kasus tersebut seringkali cukup tinggi, dan pada banyak kasus juga dapat menimbulkan kegagalan hati
(2)
. Sebagai contoh, angka kematian dari halotan-
hati akibat kegagalan adalah sekitar 50% pada populasi umum. Obat-obatan dan senyawa-senyawa eksogen lain dapat mempengaruhi hati dengan berbagai cara. Beberapa zat kimia seperti bahan-bahan yang digunakan di laboratorium dan industri, bahan kimia alami (microcystins misalnya) maupun obat herbal dapat menyebabkan hepatotoksisitas. Bahan kimia yang menyebabkan luka hati yang disebut hepatotoxins. Asetaminofen, secara umum dianggap sebagai obat yang sangat aman selama ini. Namun demikian, penggunaan acetaminophen dalam dosis yang berlebih adalah penyebab yang sering dari kerusakan hati, dengan insidensi 40% dari seluruh kasus gagal hati akut di Amerika Serikat
(4).
Hepatotoksisitas
dari obat-obat anti tuberkulosis juga menyebabkan diperlukannya pembatasan serta pengontrolan yang ketat dalam penggunaannya, terlebih lagi, karena penggunaannya dalam jangka waktu yang cukup lama. Aspirin dan salisilat barubaru ini telah terbukti sebagai obat-obatn yang berpotensi hepatotoksik
(5).
Fenilbutazon juga dapat menyebabkan cedera hati akut, bahkan dengan penggunaan dalam dosis terapieutik.
Tujuan Penulisan Penulisan ini bertujuan untuk mengingatkan kembali, efek samping maupun ancaman bahaya yang ditimbulkan dari penggunaan obat-obatan terutama pengaruhnya terhadap kerusakan sel-sel hepar.
Batasan Masalah Masalah yang dibahas pada penulisan ini ialah mengenai obat-obatan yang dapat mengakibatkan kerusakan maupun jejas pada sel-sel hepar, mekansime obat-obat tersebut dalam menimbulkan kerusakan serta tipe-tipe hepatotoksisitas.
2
Mekanisme Kerusakan Sel-sel hepar akibat Induksi Obat-obatan
Gambar 1. Ilustrasi mekanisme dari kerusakan sel-sel hepar akibat obatobatan, yang melibatkan metabolisme obat, kerusakan hepatosit, aktivasi sel-sel imun innate, dan produksi mediator-mediator.
Tipe Hepatotoksisitas Akibat Obat-obatan Ada berbagai macam obat yang dapat menyebabkan injury pada hepar, baik secara klinis maupun patologis. Tie-tipe hepatotoksisitas tersebut diilustrasikan pada gambar 2 berikut ini.
3
Gambar 2. Tipe-tipe hepatotoksisitas akibat obat-obatan.
1. 1. Interferensi uptake bilirubin, ekskresi dan konjugasi: Tipe ini bisa dilihat sebagai suatu varian dati toksisitas kolestasis. Sebagai contoh, Rifampicin dapat mengganggu transportasi bilirubin sehingga menimbulkan hiperbilirubinemia
(7).
2. 2. Sitotoksik injury Tipe ini mengacu pada kerusakan dari parenkim dan merupakan tipe hepatotoksisitas yang relatif lebih serius daripada tipe sebelumnya
(8).
3. 3. Cholestatic injury Jenis ini meliputi terperangkapnya aliran empedu dan menimbulkan jaundice yang dapat terlihat mirip dengan obstruksi bilier. Tipe ini relatif kurang serius dibanding sitotoksik injury, dengan tingkat kematian yang lebih rendah.
4. 4. Campuran sitotoksik dan cholesatic injury:
4
Kerusakan hati yang bersifat sitotoksik terkdang dapat disertai dengan kolestasis, misalnya setelah penggunaan terapi-p asam aminosalisilat
(9).
5. 5. Lemak hat: Lemak hati (steatosis) dapat dianggap sebagai jenis cedera sitotoksik, tetapi juga bisa menjadi bentuk kerusakan hati kronis.
6. 6. Sirosis: Sirosis makronodular dapat langsung terjadi setelah kerusakan hati akut, dan kolestasis jaundice dapat mengakibatkan sirosis bilier primer.
7. 7. Phospholipidosis: Hal ini mungkin dapat terjadi akibat dari penggunaan obat-obatan seperti Coralgil, (4, 4'-diethylaminoethoxyhexestrol dihidroklorida), dan ditandai oleh hepatosit yang penuh dengan lipid
(10).
8. 8. Tumor hepar Lesi neoplastik dapat muncul akibat penggunaan obat-obatan. Adenoma dari sel hati telah terbukti memiliki keterkaitan dengan penggunaan kontrasepsi steroid (11)
.
9. 9. Lesi vascular Oklusi vena hepatika, seperti efek thrombogenic dari kontrasepsi steroid, dapat mengakibatkan kerusakan hati.
10. 10. Hepatitis Kronis Aktif Ini merupakan penyakit hati necroinflammatory yang bersifat progresif yang mungkin memiliki banyak penyebab termasuk obat.
11. 11. Nekrosis hepatik subakut Sindrom ini terdiri penyakit hati yang progresif, disertai dengan sirosis dan jaundice
5
Obat-obat Penyebab Hepatotoksisitas 1. Analgesik Asetaminofen (parasetamol) merupakan salah satu analgesik yang paling umum digunakan. Obat ini secara efektif menurunkan demam dan mengurangi nyeri ringan sampai sedang, dan dianggap, secara umum, sebagai obat yang sangat aman. Kerusakan sel yang disebabkan oleh acetaminophen tidak hanya berhubungan dengan overdosis atau penggunaan dosis tinggi, melainkan juga dapat diakibatkan oleh penggunaan kronis pada dosis rendah (<4g / hari), terutama ditambah faktor predisposisi lain, seperti konsumsi alkohol kronis. Injury sel hati setelah meminum acetaminophen bukan karena disebabkan oleh obat itu sendiri, tetapi karena metabolit beracun dari acetaminophen yang dihasilkan oleh kelompok enzim dalam hati,yaitu sitokrom P450. Metabolit ini biasanya tidak berbahaya melalui karena berinteraksi dengan antioksidan endogen, glutathione. Namun, bila terjadi overproduksi dari metabolit asetaminofen, cadangan glutathione dalam hati menjadi habis, dan metabolit mulai menumpuk dan menyebabkan kerusakan jaringan. Injury sel hepar dapat dibatasi dengan pemberian N-acetylcysteine, yang mengembalikan cadangan glutathione liver. Baru-baru ini, Aspirin telah diketahui berpotensi hepatotoksik. Hampir semua kasus yang dilaporkan terjadi pada anak-anak dan dewasa muda dengan kelainan pada jaringan ikat seperti Still's disease, rheumatoid arthritis dan systemic lupus erythematosus,, dan perempuan telah lebih sering terpengaruh daripada laki-laki. Aspirin terlibat dalam sebagian besar kasus tersebut. Sekitar 50%
dari
pasien
dengan
juvenile
rheumatoid
arthritis
terbukti
menderita/mengalami berbagai derajat injury sel liver yang ditandai oleh peningkatan dari plasma aminotransferases selama menjalani terapi aspirin dosis tinggi konvensional (conventional high-dosage aspirin therapy). Obat lain dalam kategori ini termasuk gabapentin yang menunjukkan hepatotoksisitas sebagai salah satu efek samping.
2. Obat-obatan anti tuberkulosis Hepatotoksisitas adalah salah satu efek samping obat paling penting yang terkait dengan obat anti-tuberkulosis yang mungkin membatasi penggunaan obat tersebut. Beberapa studi sebelumnya menunjukkan peningkatan sementara
6
serum enzim hepatoseluler (misalnya alanine aminotransferase dan aspartat aminotransferase) pada sekitar 10% dari pasien yang menerima kombinasi kemoterapi standar, termasuk isoniazid dan rifampisin, dari 1-2% penderita keluar/menghentikan terapi karena hepatotoksisitas berat yang akhirnya menyebabkan hepatitis fulminan. Meskipun terjadinya hepatotoksisitas yang diinduksi obat sulit diprediksi, telah diamati bahwa pasien tertentu memiliki risiko lebih tinggi untuk mengalami hepatotoksisitas selama menjalani kemoterapi antituberkulosis.
Obat
anti-tuberkulosis
lain
yang
dapat
menyebabkan
hepatotoksisitas yaitu pirazinamid, rifabutin.
3. Anti-hyperlipidemic Obat anti-hiperlipidemia dengan potensi tertinggi untuk menyebabkan injury sel hepar adalah sediaan lepas lambat dari niacin. Statin, yang merupakan HMG CoA reductase inhibitors, sangat jarang menimbulkan hepatotoksisitas yang signifikan secara klinis, meskipun sering didapatkan elevasi asimtomatik dari aminotransferases. Dugaan bahwa ezetimibe mungkin memiliki risiko rendah hepatotoksisitas baru-baru ini telah dipertanyakan dan mungkin bukan merupakan "alternatif statin yang aman" pada pasien yang memiliki penyakit liver sebelumnya.
Pola injury liver yang disebabkan oleh obat anti-hyperlipidemics
biasanya hepatoseluler atau bercampur dengan gambaran cholestatic. 3.1 HMG CoA reduktase inhibitor (Statin): Penelitian awal statin yang dilakukan pada hewan coba menunjukkan bahwa statin pada dosis yang sangat tinggi dapat menyebabkan hepatotoksisitas, tetapi pada dosis terapi statin tidak menyebabkan liver injury yang signifikan. lovastatin dosis tinggi menyebabkan nekrosis hepatoseluler yang signifikan pada kelinci. Pola injury juga terlihat pada model marmot (guinea pig) yang dipapar simvastatin dosis tinggi. Namun, nekrosis hepatoseluler akibat statin ini sangat jarang terjadi pada manusia. 3.1.1 Atorvastatin: Atorvastatin-related hepatotoxicity dikaitkan dengan pola campuran liver injury yang biasanya terjadi beberapa bulan setelah dimulai pengobatan. 3.1.2 Lovastatin: Telah dilaporkan terjadi liver injury campuran antara pola hepatoseluler dan kolestasis pada penggunaan lovastatin. 3.1.3 Simvastatin:
7
Simvastatin hepatotoksisitas dihipotesiskan terjadi karena drug-drug interactions. 3.1.4 Pravastatin: Pravastatin telah dilaporkan menyebabkan acute intrahepatic cholestasis. Dalam hal ini, toksisitas hati terjadi dalam waktu 2 bulan setelah dimulainya pengobatan dan membaik dalam waktu 2 bulan setelah penghentian terapi.
3.2 Niacin: Penggunaan sediaan lepas-lambat niacin diluar pengawasan dokter sering mengakibatkan dose-related toxicity. Terjadinya hepatotoksisitas yang umumnya muncul antara 1 minggu sampai 48 bulan setelah dimulainya pengobatan dan biasanya reda dengan penghentian terapi. 3.3 ezetimibe: Penelitian
terbaru
menunjukan
bahwa
ezetimibe
jarang
menyebabkan
hepatotoksisitas dalam severe cholestatic hepatitis dan acute autoimmune hepatitis. Terjadinya hepatotoksisitas yang umumnya muncul antara 1 minggu sampai 48 bulan setelah dimulainya pengobatan dan biasanya reda dengan penghentian terapi.
4. Obat-obatan anti hipertensi Metil dopa digunakan dalam pengobatan hipertensi. Telah dilaporkan terjadi kerusakan liver ringan atau berat pada pasien yang mendapat terapi methyldopa. Pada kasus yang ringan bias asimtomatik, peningkatan sementara dari transaminases, dan menurut berbagai laporan dapat terjadi pada 2% sampai 10% pasien yang mendapat methyldopa. Kerusakan hati dalam bentuk acute hepatitis, chronic active hepatitis atau cholestasis wanita
(83)
lebih sering terjadi pada
dan tidak ada yang temporal hubungan dekat sama antara waktu onset
klinis cedera hati terbuka, yang pada 50% kasus terjadi setelah empat minggu. Dalam studi in vitro telah ditunjukkan bahwa obat ini dimetabolisme oleh mikrosom liver baik pada manusia atau pada tikus, oleh system cytochrome P450 , dengan konsekuensi terbentuk ikatan kovalen dengan makromolekul seluler. Ikatan kovalen ini dihambat oleh berbagai agent, termasuk gluthatione, ascorbic acid, dan superoxide dismutase.
5. Agen-agen anaesthesi
8
Halotan, anestesi yang paling banyak digunakan saat ini diterima sebagai penyebab kerusakan hati. Multiple eksposur merupakan faktor utama yang menjadi predisposisi pasien terhadap liver injury, terutama jika paparan kembali terjadi dalam waktu 3 bulan. Pasien obesitas dan perempuan tampak lebih rentan tetapi anak-anak dan dewasa muda kurang beresiko. Serangkaian penyelidikan yang dilakukan di Liver Unit mengidentifikasi sebuah antibodi diarahkan terhadap hepatocyte surface antigen diubah oleh metabolit halotan. Perubahan pada determinan antigenic (antigenic determinant) tersebut mungkin disebabkan oleh hasil dari metabolisme oksidatif halotan yang menghasilkan protein trifluroacetylated. (Gambar 5)
Gambar 3. Mekanisme yang mendasari predictable dan immune mediated hepatotoxicity dari halotan
Sangat
mungkin
bahwa
semua
individu
yang
terpapar
obat
tersebut
menghasilkan perubahan pada hepatocyte membrane determinants tetapi hanya sebagian kecil yang mencapai/mengalami reaksi imunologis melawan perubahan
9
tersebut. Fakta bahwa banyak pasien dengan severe halothane hepatitis memiliki circulating antibodies yang ditujukan terhadap organ lain memunculkan dugaan yang kuat bahwa ada factor yang mendasari, yaitu adanya defek genetic yang meregulasi system imun. Sebaliknya, pada beberapa pasien dengan hepatitis akibat halotan tidak memiliki bukti keterlibatan system immune, dan kerusakan hati pada kasus-kasus ini mungkin diakibatkan oleh overproduksi turunan hepatotoksik dari reductive halothane metabolism. Stimulasi khusus yang sama dengan proses ini dengan menggunakan hewan coba didapatkan dose related hepatotoxicity.
Kesimpulan Sudah jelas bahwa obat dapat menyebabkan berbagai lesi pada hepar. Dalam beberapa kasus mungkin tidak dapat dibedakan dari penyebab lainnya, baik secara patologis atau secara biokimia. Drug-induced hepatic damage bervariasi mulai dari yang tidak dapat diprediksi (unpredictable) dan non-dose related sampai sampai dapat diprediksi setelah overdosis. Heptatotoksisitas obat mungkin melibatkan metabolism menjadi toksik/beracun, reaksi intermediet dan ikatan kovalent dengan komponen sel, mengganggu membrane transport
atau
biokimia selular seperti sintesa protein, atau mekanisme immunologis. Kejadian kerusakan sel-sel hepar mungkin dapat diubah dengan adanya perbedaan dalam respon imun dan genetik, pola diet dan faktor-faktor lainnya. Berbagai terapi klinis harus melibatkan drug induced hepatotoxicity sebagai parameter penting. Penelitian yang intensif terhadap obat yang sudah beredar di pasar dan obat yang masih dalam tahap clinical trial harus dilakukan untuk menjawab pertanyaan managemen penalaksanaan dari drug inducing hepatotxicity. Masa depan penelitian harus mempertimbangkan aspek multi-faktorial diinduksi obat luka hati. Penelitian masa depan diarahkan pada aspek multi-faktorial dari drug induced hepatic injury.
Daftar Pustaka 1. Davis M, Williams R. 1977. Hepatic Disorders. In: Davies DM, editor. Textbook of Adverse Drug Reactions, Oxford: Oxford University Press.
10
2. Zimmerman HJ. 1978. Hepatotoxicity . New York: Appleton Century Crofts.. 3. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV. 2002. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med. 137(12):947–954 4. Lee WM. 2003. Acute liver failure in the United States. Semin Liver Dis. 23:217–226
11
