CASE REPORT DILI (Drug Induced Liver Injury) Identitas Pasien

CASE REPORT
DILI (Drug Induced Liver Injury)

Oleh :
Nabilah 1102010198
Ashilah H Assegaff 1102013045
M Gilang Gumilar 1102011176

Pembimbing :
dr. Endah Sp.P

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
2018

Identitas Pasien
Nama : Tn. H
Jenis Kelamin : Laki-laki
Nomor RM : 0903XX
Umur : 58 tahun
Alamat : JL. Bunga Rampai
Agama : Islam
Suku Bangsa :
Status Pernikahan : Menikah
Status Pekerjaan : TNI AD
Tanggal Masuk : 27 April 2018
Tanggal Keluar :
Ruangan : Lavender

Anamnesis
Sesuai dengan rekam medis pasien
Keluhan utama
Badan terasa lemas, sesak nafas, mual dan disertai batuk-batuk.

Riwayat penyakit sekarang
Pasien datang dengan keluhan badan lemas disertai mual tanpa muntah sejak satu minggu yang lalu, pasien juga mengeluhkan batuk-batuk tanpa disertai dahak. Pasien mengeluh sesak, sesak dirasakan memberat ketika batuk terutama di pagi dan malam hari. Tidak terdapat penurunan berat badan selama sebulan terakhir, tidak ada keringat malam. Pasien sudah minum obat batuk warung namun tidak ada perbaikan.

Riwayat penyakit dahulu
Pasien mempunyai riwayat mengkonsumsi OAT pada tahun 1990 selama 6 bulan.

Riwayat penyakit keluarga
Keluhan yang sama tidak terdapat pada anggota keluarga lainya

Riwayat alergi
Pasien tidak memiliki riwayat alergi terhadap obat maupun makanan.

Keadaan sosial-ekonomi
Pasien tinggal bersama keluarganya.

Pemeriksaan Fisik
Keadaan umum
TB : 162cm
TD : 130/80
BB : 56 Kg
Nadi : 92x /mnt
Suhu : 36.5c

Status Generalis
Kepala :
Mata : Ikterik +/+
Telinga : DBN
Hidung : DBN
Gigi : DBN
Mulut : DBN
Leher : DBN

Thorax :
Paru : Vasikular +/+, Rhonki -/-, Mengi +/+
Jantung : S1 S2 (N), Murmur (-), Gallop (-)

Abdomen :
Hati : dbn
Limpa : dbn

Genitalia : tidak dilakukan pemeriksaan

Ekstrimitas : DBN

Kulit : Tampak Ikterik

Status lokalis : DBN

Pemeriksaan penunjang
Dilakukan pemeriksaan darah lengkap, LED, SGOT/SGPT, Bilirubin direk/ indirek, Ureum/kreatinin.

Diagnosa Primer
Drug Induced Liver Injury

Diagnosa sekunder
PPOK
Asma
Sindrom Dispepsia

Tatalaksana
IVFD RL 500cc /8 jam
O2 3L/m
Lesicol 3x300 mg
Hp-Pro 3x1 tab (po)
Curcuma 3x1 tab (po)
Inj Omeprazole 1x 40 mg IV
Inj Ondancentron 3x8mg
Inhalasi Combivent 4x/hari
Inhalasi Pulmicort 2x/hari
Neurodex 2x1tab (po)
Codein 3x10mg (po)

Prognosis
Quo ad Vitam : dubia ad bonam
Quo ad Fungsional : dubia ad bonam
Quo as Sanationam : dubia ad bonam

Follow up
Tanggal
S
O
A
P
27 April 2018
Lemas, Batuk (+), Sesak
TSS, CM
TD : 130/70
N : 100
Rr. 20
S : 36.2
PPOK
Asma
Sindroma Dyspepsia
O2 3lpm
Lesicol 3x300 mg
Hp-Pro 3x1 tab (po)
Codein 3x10mg (po)

HEMATOLOGI (27 APRIL 2018)
Jenis pemeriksaan
Hasil
NIlai Refrensi
Satuan
HEMATOLOGI
LENGKAP
Hemoglobin
Jumlah leukosit
Jumlah hematocrit
Jumlah trombosit
Laju endap darah

HITUNG JENIS
Basofil
Eusinofil
Batang
Segmen
Limfosit
Monosit
KIMIA DARAH
FUNGSI HATI
Bilirubin
Total
Direk
Indirek
SGOT/ASAT
SGPT/ALAT
FUNGSI GINJAL
Ureum
Kreatinin

13.3
7.5
39*
251
96*

0
2
1
77*
18*
2

0.89
0.5*
0.39
42*
162*

29
1.05

13.2-17.3
3.8-10.6
40-52
150-440
<10

< 1
< 3
< 6
50-70
20-40
< 8

< 1
< 0.4
< 0.6
< 37
< 42

10-50
0.7-1.3

g/dL
Ribu/uL
%
Rubu/uL
mm/Jam

%
%
%
%
%
%

mg/dL
mg/dL
mg/dL
U/L
U/L
mg/dL
mg/dL

Tanggal
S
O
A
P
28 April 2018
Batuk berdahak, sesak nafas, dan lemas
TD : 110/70
Hr : 110
Rr : 24
S : 36.5

PPOK
Asma
Sindroma Dyspepsia
O2 3lpm
Lesicol 3x300 mg
Hp-Pro 3x1 tab (po)
Codein 3x10mg (po)

Tanggal
S
O
A
P
29 April 2018
Batuk +, Sesak nafas -
TSS, CM
TD : 120/80
N : 120
Rr : 22x/mnt
S : 36.7

PPOK
Asma
Sindroma Dyspepsia
O2 3lpm
Lesicol 3x300 mg
Hp-Pro 3x1 tab (po)
Codein 3x10mg (po)

Tanggal
S
O
A
P
30 April 2018
Basan Lemas, Batuk -
Paru : Vesikuler +/+
Rh -/-
Mengi +/+

PPOK Eksaserbasi Akut dd/ Asma
Sindroma Dyspepsia
Drip Aiminopilin 360mg/ 12 jam
Lesicol 3x300 mg
Hp-Pro 3x1 tab (po)
Inj Metilprednisolon 3x33,25mg
Codein 3x10mg (po)

Tanggal
S
O
A
P
1 Mei 2018
Batuk +, Sesak nafas +
TSS, CM
TD : 100/60
Rr : 26
N : 70
S : 36
Pulmo : Vesikuler +/+
Mengi +/+
Cor
S1 S2 (n)
Murmur (-)
Gallop (-)

Sindroma Dyspepsia
Lesicol 3x300 mg
Hp-Pro 3x1 tab (po)
Codein 3x10mg (po)

Tanggal
S
O
A
P
2 Mei 2018
Batuk berkurang, Sesak Berkurang
TSS, CM
TD : 120/70
N : 110
S : 36
Rr : 22
Pulmo : Vesikuler +/+
Mengi +/+
Rh -/-
Cor :
S1 S2 (n)
Murmur (-)
Gallop (-)

Sindroma Dyspepsia
Lesicol 3x300 mg
Hp-Pro 3x1 tab (po)
Codein 3x10mg (po)

ANALISA KASUS

Apa diagnosis pada pasien ini?
Berdasarkan anamnesis, didapatkan pasien seorang Laki-laki 58 tahun dengan keluhan badan lemas disertai mual tanpa muntah sejak satu minggu yang lalu, pasien juga mengeluhkan batuk-batuk tanpa disertai dahak. Pasien mengeluh sesak, sesak dirasakan memberat ketika batuk terutama di pagi dan malam hari. Tidak terdapat penurunan berat badan selama sebulan terakhir, tidak ada keringat malam. Pasien sudah minum obat batuk warung namun tidak ada perbaikan.
Pasien pernah terdiagnosis TB paru pada tahun 1990 dan diberikan terapi OAT selama 6 bulan.
Pada kasus ini kemungkinan terjadinya peningkatan SGOT/SGPT karena adanya hepatotoksisitas oleh obat OAT.
Bagaimana penanganan pada pasien ini ?
IVFD RL 500cc/12 jam
Inhalasi combivent 4x/hari
Combivent merupakan obat berisi albuterol (salbutamol) dan ipratropium bromida. Combivent digunakan sebagai terapi pada penyakit saluran napas obstruksi atau sumbatan, seperti penyakit paru obstruksi kronik (PPOK) atau pada asma. Combivent bekerja dengan cara melebarkan saluran napas bawah (bronkus). Dengan demikian keluhan sesak napas dan bunyi mengi akan berangsur hilang setelah dilakukan nebulisasi maupun semprot aerosol dengan combivent.

Inhalasi pulmicort 2x/hari
Berisi Budesonide yaitu Kortikosteroid yang digunakan untuk pengendali penyakit asma kronis berupa sesak napas dan mengi. Obat ini bekerja langsung pada saluran pernapasan yang mengalami iritasi atau pembengkakan saat asma terjadi. Selain untuk meredakan, budesonide juga bisa digunakan untuk mencegah serangan asma.

Inj. Metilprednisolon 3x1/4 amp
Methylprednisolone bekerja dengan cara menembus membran sel sehingga akan terbentuk suatu kompleks steroid-protein reseptor. Di dalam inti sel, kompleks steroid-protein reseptor ini akan berikatan dengan kromatin DNA dan menstimulasi transkripsi mRNA yang merupakan bagian dari proses sintesa protein. Sebagai anti inflamasi, obat ini menekan migrasi neutrofil, mengurangi produksi prostaglandin (senyawa yang berfungsi sebagai mediator inflamasi), dan menyebabkan dilatasi kapiler. Hal ini akan mengurangi repon tubuh terhadap kondisi peradangan (inflamasi).
Inj. Omeprazole 1x1 amp
Omeprazole adalah obat maag untuk mengobati masalah-masalah pada lambung dan kerongkongan (esofagus) akibat asam lambung yang tinggi. Omeprazole berfungsi menurunkan produksi asam lambung dengan cara menghalangi pompa proton di sel-sel lambung, sehingga obat ini masuk dalam golongan obat pronton pump inhibitor (PPI).

Inj. Ondancetron 3x8 mg
Ondansetron adalah obat yang digunakan untuk mencegah serta mengobati mual dan muntah yang disebabkan oleh efek samping kemoterapi, radioterapi, atau operasi.
Terjadinya mual dan muntah disebabkan oleh senyawa alami tubuh yang bernama serotonin. Jumlah serotonin dalam tubuh akan meningkat ketika kita menjalani kemoterapi, radioterapi, dan operasi. Seretonin akan bereaksi terhadap reseptor 5HT3 yang berada di usus kecil dan otak, dan membuat kita merasa mual. Ondansetron akan menghambat serotonin bereaksi pada reseptor 5HT3 sehingga membuat kita tidak mual dan berhenti muntah.

Vit B kompleks (Neurodex) 2x1 tab
Vitamin B Kompleks merupakan vitamin yang larut dalam air dan tidak dapat diproduksi oleh tubuh, sehingga harus didapatkan dari asupan makanan yang dikonsumsi. Ciri khas dari vitamin yang satu ini juga bahwa mereka tidak dapat disimpan secara baik di dalam tubuh. Oleh sebab itu, asupan secara rutin sangat dianjurkan supaya tubuh kita tidak kekurangan vitamin B Kompleks.
Berikut ini adalah 8 unsur utama pembentuk vitamin B Kompleks, dan fungsi yang dikandung dari masing-masing unsur tersebut :
1. Vitamin B1 (Thiamine) : berfungsi membantu sel tubuh menghasilkan energi, kesehatan jantung, serta metabolisme karbohidrat.
2. Vitamin B2 (Riboflavin) : berfungsi melindungi tubuh dari penyakit kanker, mencegah migrain, serta katarak.
3. Vitamin B3 (Niacin), bermanfaat untuk melepaskan energi dari zat-zat nutrien, membantu menurunkan kadar kolesterol, mengurangi depresi, dan gangguan pada persendian.
4. Vitamin B5 (Asam Panthothenate) : membantu sistem saraf dan metabolisme, mengurangi alergi, kelelahan, dan migrain. Penting bagi aktivitas kelenjar adrenal, terutama dalam proses pembentukan hormon.
5. Vitamin B6 (Pyridoxine) : membantu produksi sel darah merah dan meringankan gejala hipertensi (darah tinggi), asma, serta PMS.
6. Vitamin B7 (Biotin) : bermanfaat dalam proses pelepasan energi dari karbohidrat, pembentukan kuku, serta rambut.
7. Vitamin B9 (Asam Folic) : membantu perkembangan janin, pengobatan anemia, dan pembentukan hemoglobin.
8. Vitamin B12 (Cobalamine) : membantu merawat sistem saraf dan pembentukan sel darah merah.

Curcuma 3x1 tab
Suplemen untuk menambah nafsu makan dan membantu perbaikan fungsi hati.
Lesichol 3x150 mg
Lesichol adalah obat atau suplemen yang digunakan untuk membantu menunjang fungsi organ hati agar tetap sehat, terutama jika hati mengalami peningkatan enzim hati saat dalam kondisi sakit. Suplemen ini merupakan kombinasi dari beragam kandungan terutama lesitin, beberapa jenis vitamin B, dan vitamin E yang sangat baik untuk fungsi hati.

Hp Pro 3x1 tab
Digunakan untuk menghentikan nekroinflamasi hepar, meningkatkan kemampuan detoksifikasi (menetralkan racun) sel hepar terhadap bahan toksik, mencegah kerusakan sel hepar akibat lipid peroksida, radikal bebas, meningkatkan salah satu enzimanti oksidan fisiologi sel hepar yaitu super oxide dismutase (SOD), menstimulasi sintesa albumin dan glikogen oleh sel hepar.

Bagaimana prognosis pada pasien ini?
Prognosis hepatotoksisitas imbas obat bervariasi tergantung keadaan klinik pasien dan tingkat kerusakan hati.
Quo ad Vitam : dubia ad bonam
Quo ad Fungsional : dubia ad bonam
Quo as Sanationam : dubia ad bonam

PEMBAHASAN
Hepatotoksisitas Imbas Obat
Metabolisme Obat
Hati memetabolisme hampir setiap obat atau racun yang masuk ke dalam tubuh. Sebagian besar obat bersifat lipofilik sehingga mampu menembus membran sel intestinal. Kemudian obat di ubah menjadi hidrofilik melalui proses biokimiawi dalam hepatosit, sehingga lebih larut air dan diekskresi dalam urin atau empedu. Biotransformasi hepatic ini melibatkan jalur oksidatif terutama melalui system enzim sitokrom P-450. Metabolisme obat terjadi dalam 2 fase. Pada fase pertama, terjadi reaksi oksidasi atau hidroksilasi. Semua obat tidak mungkin menjalani langkah ini, dan beberapa dapat langsung menjalani fase kedua.
Sitokrom P-450 mengkatalisis reaksi pada fase pertama (terletak dalam retikulum endoplasma halus hati). Sebagian besar produk bersifat sementara dan sangat reaktif. Reaksi ini dapat mengakibatkan pembentukan metabolit yang jauh lebih beracun daripada substrat induk dan dapat mengakibatkan luka pada hati. Sebagai contoh, metabolit acetaminophen, N-asetil-p-benzoquinon-imina (NAPQI), bersifat toksik apalagi jika dikonsumsi dengan dosis tinggi. NAPQI bertanggung jawab atas luka pada hati dalam kasus keracunan.
Setidaknya 50 enzim telah diidentifikasi, dan berdasarkan struktur, mereka dikategorikan ke dalam 10 kelompok, dengan kelompok 1, 2, dan 3 menjadi yang paling penting dalam metabolisme obat. Sitokrom P-450 dapat memetabolisme banyak obat. Obat dapat mengalami biotransformasi kompetitif dan menghambat satu sama lain, sehingga terjadi interaksi obat. Beberapa obat dapat menginduksi dan menghambat Sitokrom P-450 enzim. Fase kedua dapat terjadi baik di dalam ataupun di luar hati. Terjadi reaksi konjugasi dengan bagian (yaitu, asetat, asam amino, sulfat, glutathione, asam glukuronat) sehingga akan meningkatkan kelarutan obat. Selanjutnya, obat dengan berat molekul tinggi akan dikeluarkan dalam empedu, sementara ginjal mengeluarkan obat dengan molekul yang lebih kecil. Obat yang menginduksi dan menghambat sitokrom P-450 enzim adalah sebagai berikut:

Inducers
Phenobarbital
Phenytoin
Carbamazepine
Primidone
Ethanol
Glucocorticoids
Rifampin
Griseofulvin
Quinine
Omeprazole - Induces P-450 1A2
Inhibitors
Amiodarone
Cimetidine
Erythromycin
Grape fruit
Isoniazid
Ketoconazole
Sebagian besar obat memasuki saluran cerna, dan hati sebagai organ diantara permukaan absorptif dari saluran cerna dan organ target obat dimana hati berperan penting dalam metabolisme obat. Sehingga hati rawan mengalami cedera akibat bahan kimia terapeutik. Hepatotoksisitas imbas obat merupakan komplikasi potensial yang hampir selalu ada pada setiap obat. Walaupun kejadian jejas hati jarang terjadi, tapi efek yang ditimbulkan bisa fatal. Reaksi tersebut sebagian besar idiosinkratik pada dosis terapeutik yang dianjurkan, dari 1 tiap 1000 pasien sampai 1 tiap 100.000 pasien dengan pola yang konsisten untuk setiap obat dan untuk setiap golongan obat. Sebagian lagi tergantung dosis obat. Hepatoksisitas imbas obat merupakan alasan paling sering penarikan obat dari pasaran di Amerika Serikat dan di dalamnya termasuk lebih dari 50 persen kasus gagal hati akut.

Mekanisme Hepatotoksisitas
Mekanisme jejas hati imbas obat yang mempengaruhi protein-protein transport pada membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit imbas empedu. Terjadi penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan transport pada kanalikuli yang meghasilkan translokasi fassitoplasmik ke membrane plasma, dimana reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan memicu kematian sel melalui apoptosis. Di samping itu banyak reaksi hepatoseluler melibatkan system sitokrom P-450 yang mengandung heme dan menghasilkan reaksi-reaksi energy tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen obat dengan enzim, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tak punya peran. Kompleks obat-enzim ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel untuk berperan sebagai imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitim ke sel T, merangsang respon imun multifaset yang melibatkan sel-sel T sitotoksik dan bebagai sitokin. Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksis yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu. Cedera pada hepatosit dapat terjadi akibat toksisitas langsung, terjadi melalui konversi xenobiotik menjadi toksin aktif oleh hati, atau ditimbulkan oleh mekanisme imunologik (biasanya oleh obat atau metabolitnya berlaku sebagai hapten untuk mengubah protein sel menjadi immunogen).
Reaksi obat diklasifikasikan sebagai reaksi yang dapat diduga (intrinsic) dan yang tidak dapat diduga (idiosinkratik). Reaksi Intrinsik terjadi pada semua orang yang mengalami akumulasi obat pada jumlah tertentu. Reaksi idiosinkratik tergantung pada idiosinkrasi pejamu (terutama pasien yang menghasilkan respon imun terhadap antigen, dan kecepatan pejamu memetabolisme penyebab).

Implikasi Klinis
Gambaran klinis hepatoksisitas imbas obat sulit dibedakan secara klinis dengan penyakit hepatitis atau kolesatsis dengan etiologi lain. Riwayat pemakaian obat-obat atau substansi-substansi hepatotoksiklain harus dapat diungkap.
Cedera hati mungkin timbul atau memerlukan waktu beberapa minggu dan bulan, dan dapat berupa nekrosis hepatosit, kolestasis, disfungsi hati. Gambaran klinis pada hepatitis kronis akibat virus atau autoimun, tidak dapat dibedakan dengan hepatitis kronis akibat obat, baik secara klinis maupun histologist, sehingga pemeriksaan serologis virus sering dipakai untuk mengetahui perbedaannya.
Beberapa International Consensus Criteria, maka diagnosis hepatotoksisitas imbas obat berdasarkan :
Waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai awitan reaksi nyata adalah sugestif (5-90 hari dari awal minum obat) atau kompatibel (kurang dari 5 hari atau lebih dari 90 hari sejak mulai minum obat dan tidak lebih dari 15 hari dari penghentian obat untuk reaksi hepatoseluler dan tidak lebih dari 30 hari dari penghentian obat dan tidak lebih dari 15 hari dari penghentian obat.
Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (penurunan enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 8 hari) atau sugestif (pemurunan konsentrasi enzim hati paling tidak 50% dalam 30 hari untuk reaksi hepatoseluler dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat.
Alternatif sebab lain dari reaksi telah diekslusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk biopsy hati pada tiap kasus
Dijumpai respon positif pada pemeriksaan ulang dengan obat yang sama paling tidak kenaikan dua kali lipat enzim hati
Dikatakan reaksi drug related jika semua tiga kriteria pertama terpenuhi atau jika dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respon positif pada pemaparan ulang obat.
Mengidentifikasikan reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit, tetapi kemungkinan sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada setiap pasien dengan disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya obat herbal atau obat alternative lainnya. Obat harus selalu menjadi diagnosis banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati dan/atau histologi. Keterlambatan penghentian obat yang menjadi penyebab berhubungan dengan risiko tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak sakit sebelum minum obat, menjadi sakit selama minum obat tersebut dan membaik secara nyata setelah penghentian obat merupakan hal essensial dalam diagnosis hepatotoksisitas imbas obat.
Awitan umumnya cepat, gejalanya dapat berupa malaise, ikterus, gagal hati akut terutama jika masih meminum obat setelah awitan hepatotoksisitas. Apabila jejas hepatosist lebih dominan maka konsentrasi aminotransferas dapat meningkat hingga paling tidak lima kali batas atas normal, sedangkan kenaikan alkali fosfatase dan bilirubin menonjol pada kolestasi. Mayoritas reaksi obat idiosinkratik melibatkan kerusakan hepatosit seluruh lobul hepatic dengan derajat nekrosis dan apoptosis bervariasi. Pada kasus ini gejala hepatitis biasanya muncul dalam beberapa hari atau minggu sejak minum obat dan mungkin terus berkembang bahkan sesudah obat penyebab dihentikan pemakaiannya.
Beberapa obat menunjukkan reaksi alergi yang menonjol, seperti fenitoin yang berhubungan dengan demam, limfadenopati, rash, dan jejas hepatosit yang berat. Pemenuhan reaksi imunoalergik umumnya lambat sehingga diduga allergen tetap bertahan di hepatosit selama berminggu-minggu bahkan berbulan-bulan. Overdosis asetaminofen (lebih dari 4 gram per 24 jam) merupakan contoh hepatoksisitas obat yang tergantung dosis (dose dependent) yang dengan cepat menyebabkan jejas hepatosit terutama area sentrilobular. Konsentrasi aminotransferase biaanya sangat tinggi, melebihi 3500 IU/L.

Faktor Risiko Kelainan Hapatoseluler Imbas Obat

Ras: Beberapa obat tampaknya memiliki toksisitas yang berbeda berdasarkan ras/suku bangsa. Misalnya, orang kulit hitam dan Hispanik mungkin lebih rentan terhadap isoniazid (INH). Tingkat metabolisme berada di bawah kendali sitokrom P-450 dan dapat bervariasi antar individu.
Umur: Terlepas dari paparan disengaja, reaksi obat pada hati jarang terjadi pada anak-anak. Orang tua mempunyai risiko lebih tinggi cedera hati karena clearance menurun, adanya interaksi antar obat, berkurangnya aliran darah ke hati, dan menurunnya volume hati. Selain itu, pola makan yang buruk, infeksi, dan rawat inap yang sering menjadi salah satu alasan penting terjadinya hepatotoksisitas imbas obat.
Jenis Kelamin : Meskipun alasan tidak diketahui, reaksi obat hati lebih sering terjadi pada wanita.
Konsumsi alkohol: orang yang sering mengkonsumsi alkohol rentan terhadap keracunan obat karena alkohol menyebabkan cedera pada hati yang mengubah metabolisme obat. Alkohol menyebabkan deplesi penyimpanan glutation (hepatoprotektif) yang membuat orang lebih rentan terhadap toksisitas obat.
Penyakit hati: Secara umum, pasien dengan penyakit hati kronis mengalami peningkatan risiko cedera hati. Meskipun total sitokrom P-450 berkurang, beberapa orang mungkin akan terpengaruh lebih dari yang lain. Modifikasi dosis pada orang dengan penyakit hati harus didasarkan pada pengetahuan enzim spesifik yang terlibat dalam metabolisme. Pasien dengan infeksi HIV yang koinfeksi dengan virus hepatitis B atau C akan meningkatkan risiko untuk efek hepatotoksik apabila diobati dengan terapi antiretroviral. Demikian pula, pasien dengan sirosis beresiko mengalami peningkatan dekompensasi dengan obat beracun.
Faktor genetik: Sebuah gen yang unik pada pengkodean P-450 protein. Perbedaan genetik di P-450 enzim dapat menyebabkan reaksi yang abnormal terhadap obat. Debrisoquine adalah obat antiaritmiayang mengalami metabolisme yang tidak baik karena ekspresi abnormal P-450-II-D6. Hal ini dapat diidentifikasi dengan amplifikasi polymerase chain reaction gen mutan. Hal ini mengakibatkan kemungkinan deteksi masa depan orang-orang yang dapat memiliki reaksi abnormal terhadap suatu obat.
Komorbiditas lain: penderita AIDS, orang-orang yang kekurangan gizi, dan orang-orang yang berpuasa mungkin rentan terhadap reaksi obat karena penyimpanan glutation rendah.
Formulasi obat: obat long-acting dapat menyebabkan cedera lebih pendek dibandingkan obat short-acting
Faktor Host dapat meningkatkan kerentanan terhadap obat dan kemungkinan mendorong terjadinya penyakit hati, yakni:
Wanita - Halotan, nitrofurantoin, sulindac
Pria - Asam Amoksisilin-klavulanat (Augmentin)
Usia Dewasa- Asetaminofen, halotan, INH, asam amoksisilin-klavulanat
Usia Muda - Salisilat, asam valproik
Puasa atau malnutrisi – Asetaminofen
Indeks massa tubuh Besar / obesitas – Halotan
Diabetes mellitus - Methotrexate, niacin
Gagal ginjal - Tetracycline, allopurinol
AIDS - Dapson, trimetoprim-sulfametoksazol
Hepatitis C - Ibuprofen, ritonavir, flutamide
Penyakit Hati sebelumnya - Niasin, tetrasiklin, methotrexate

Hepatotoksisitas Imbas Obat Anti Tuberkulosis (OAT)
Penyebab Tuberkulosis (TB) diketahui lebih dari satu abad dan selama hampir 50 tahun sudah ditemukan berbagai macam obat yang efektif untuk mengatasinya. Namun, masalah TB dunia sekarang lebih besar dari sebelumnya. Penyebab pasti ini tidak diketahui. Hal ini diperkirakan karena hubungan antara TB dengan infeksi HIV serta terjadinya Multiple Drug Resistant Tuberkulosis (TB-MDR). Setiap tahun diperkirakan ada satu juta kasus baru dan dua juta kematian terjadi akibat TB di dunia.
Selain itu, efek samping dan toksisitas obat juga memiliki sebuah ancaman baik untuk dokter dan pasien dalam melanjutkan terapi. Di antara berbagai efek yang disebabkan oleh obat TB, kerusakan hati yang paling banyak. Kerusakan hati disebabkan oleh sebagian besar obat lini pertama dan hal ini tidak hanya menjadi sebuah tantangan serius dalam menghadapi pengobatan dan perawatan TB tetapi juga menimbulkam kesulitan dalam memulai pengobatan. Regimen pengobatan untuk TB Nasional yang direkomendasikan yakni Isoniazid (INH), Rifampisin (R), Etambutol (E), pirazinamid (P) dan Streptomisin (S).
Rifampisin (R), Isoniazid (H), Pirazinamid (Z) dan etambutol (E)/ streptomisin (S) (3 obat pertama bersifat hepatotoksik). Factor risiko hepatotoksisitas: Faktor Klinis (usia lanjut, pasien wanita, status nutrisi buruk, alcohol, punya penyakit dasar hati, karier HBV, prevalensi tinggi di negara berkembang, hipoalbumin, TBC lanjut, pemakaian obat tidak sesuai aturan dan status asetilatornya) dan Faktor Genetik. Risiko hepatotoksisitas pasien TBC dengan HCV atau HIV yang memakai OAT adalah 4-5 x lipat. Telah dibuktikan secara meyakinkan adanya keterkaitan antara HLA-DR2 dengan tuberculosis pada berbagai populasi dan keterkaitan variasi gen NRAMPI dengan kerentanan terhadap tuberculosis.

Manifestasi Klinis Hepatotoksisitas Imbas OAT
Presentasi klinis hepatitis akibat Obat Anti Tuberkulosis (OAT) terkait mirip dengan hepatitis virus akut. OAT bisa menyebabkan hepatotoksisitas dengan tingkat gejala yang bervariasi dari asimtomatik hingga simptomatik seperti mual, muntah, anoreksia, jaundice, dll. Enzim hati transaminase mengalami kenaikan seperti pada kegagalan hati akut.
Jika dalam pasien tuberculosis yang sedang dalam pengobatan OAT dan memberikan gejala hepatitis akut seperti di bawah ini, maka hal ini dapat dijadikan acuan diagnose hepatotoksisitas imbas OAT telah terjadi. Individu yang dijangkit akan mengalami sakit seperti kuning, keletihan, demam,hilang selera makan, muntah-muntah, sclera ikterik, jaundice, pusing dan kencing yang berwarna hitam pekat.
Efek Hepatotoksik OAT

Disfungsi hati dapat didefinisikan sebagai peningkatan enzim hati alanine transaminase (ALT) hingga 1,5 kali di atas batas atas normal atau paling tidak terdapat peningkatan dua kali dalam empat minggu pengobatan tuberculosis. Kenaikan progresif ALT dan kadar bilirubin jauh lebih berbahaya. Beberapa penulis menyarankan menghentikan obat-obatan hepatotoksik jika tingkat ALT meningkat tiga kali atau lebih dibandingkan dengan normal, sementara yang lain merekomendasikan lima kali. Drug-Induced Hepatitis dapat diklasifikasikan berdasarkan potensi masing-masing OAT yang menyebabkan hepatotoksisitas.

Isoniazid (INH)
Sekitar 10-20% dari pasien selama 4-6 bulan pertama terapi memiliki disfungsi hati ringan yang ditunjukkan oleh peningkatan ringan dan sementara serum AST, ALT dan konsentrasi bilirubin. Beberapa pasien, kerusakan hati yang terjadi dapat menjadi progresif dan menyebabkan hepatitis fatal. Asetil hidrazin, suatu metabolit dari INH bertanggung jawab atas kerusakan hati. INH harus dihentikan apabila AST meningkat menjadi lebih dari 5 kali nilai normal. Sebuah penelitian prospektif kohort, sebanyak 11.141 pasien yang menerima terapi pencegahan INH dilaporkan memiliki tingkat terjangkit hepatitis lebih rendah. Sebanyak 11 dari mereka (0,10% dari mereka yang memulai, dan 0,15% dari mereka yang menyelesaikan terapi) terjangkit hepatitis. Dilaporkan juga dari bulan Januari 1991 sampai Mei 1993, oleh Pusat Transplantasi Hati di New York dan Pennsylvania bahwa terkait hubungan antara pasien hepatitis dengan terapi INH. Terdapat 8 pasien yang sedang menjalankan monoterapi INH dg dosis biasa 300 mg per hari (untuk mencegah TB) terjangkit hepatitis.

Hepatotoksisitas jarang terjadi pada anak-anak yang menerima INH. Dalam 10 tahun analisis retrospektif, kejadian hepatotoksisitas pada 564 anak yang menerima INH (10 miligram per kilogram per hari (mg / kg / hari) dan dosis maksimum 300 mg / hari) untuk profilaksis pada pengobatan TB adalah 0,18% . Namun demikian, kejadian hepatotoksisitas pada anak-anak yang menerima INH dan rifampisin untuk TB adalah 3,3% di lain Studi retrospektif (14 dari 430 anak-anak).

Rifampisin
Rifampicin dapat mengakibatkan kelainan pada fungsi hati yang umum pada tahap awal terapi.
Bahkan dalam beberapa kasus dapat menyebabkan hepatotoksisitas berat, lebih lagi pada mereka dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, sehingga memaksa dokter untuk mengubah pengobatan dan memilih obat yang aman untuk hati. Rifampicin menyebabkan peningkatan transient dalam enzim hati biasanya dalam 8 minggu pertama terapi pada 10- 15% pasien, dengan kurang dari 1% dari pasien menunjukkan rifampisin terbuka-induced hepatotoksisitas. Sebanyak 16 pada 500.000 pasien yang menerima rifampisin dilaporkan meninggal berkaitan dengan hepatotoksisitas Rifampicin. Insiden hepatotoksisitas yang lebih tinggi dilaporkan terjadi pada pasien yang menerima rifampisin dengan anti TB lain terutama Pirazinamid, dan diperkirakan sebanyak kurang dari 4%. Data ini telah merekomendasikan bahwa rejimen ini tidak dianjurkan untuk pengobatan laten tuberculosis.

Pirazinamid
Efek samping yang paling utama dari obat ini adalah hepatotoksisitas. Hepatotoksisitas dapat terjadi sesuai dosis terkait dan dapat terjadi setiap saat selama terapi. Di Centre Disease Control (CDC) Update, 48 kasus hepatotoksisitas yang dilaporkan pada pengobatan TB dengan rejimen 2 bulan Pirazinamid dan Rifampisin antara Oktober 2000 dan Juni 2003. 37 pasien pulih dan 11 meninggal karena gagal hati. Dari 48 kasus yang dilaporkan, 33 (69%) terjadi pada kedua bulan terapi.

Etambutol
Ada sedikit laporan hepatotoksisitas dengan Etambutol dalam pengobatan TB. Tes fungsi hati yang abnormal telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan etambutol yang dikombinasi dengan OAT lainnya yang menyebabkan hepatotoksisitas.
Streptomisin
Tidak ada kejadian hepatotoksisitas yang dilaporkan.

Penatalaksanaan Tuberkulosis pada Hepatotoksisitas Imbas Obat
Penatalaksanaan:
Bila Klinis (+) (Ikterik, gejala mual, muntah), maka OAT distop
Bila gejala (+) dan SGOT, SGPT > 3 kali, maka OAT distop
Bila gejala klinis (-), laboratorium terdapat kelainan (Bilirubin>2), maka OAT distop
SGOT dan SGPT >5 kali nilai normal, maka OAT distop
SGOT dan SGPT> 3 kali, maka teruskan pengobatan dengan pengawasan

Paduan obat yang dianjurkan
Stop OAT yang bersifat hepatotoksik (RHZ)
Setelah itu monitor klinis dan laboratorium, bila klini dan laboratorium kembali normal (bilirubin, SGOT dan SGPT), maka tambahkkan Isoniazid (H) desensitisasi sampai dengan dosis penuh 300 mg. selama itu perhatikan klinis dan periksa laboratorium saat Isoniazid dosis penuh. Bila klinis dan laboratorium kembali normal, tambahkan Rifampicin, desensitisasi sampai dengan dosis penuh (sesuai berat badan). Sehingga paduan obat menjadi RHES.
Pirazinamid tidak boleh diberikan lagi

Pada pasien tuberculosis dengan hepatitis C atau HIV mempunyai risiko hepatotksisitas terhadap obat aniti tuberculosis lima kali lipat. Sementara pasien dengan karier HBsAg positif dan HBeAg negative yang inaktif dapat diberikan obat standard jangka pendek, yakni Isoniazid, Rifampisin, Etambutol, dan/atau Pirazinamid dengan syarat pengawasan tes fungsi hati paling tidak dilakukan setiap bulan. Sekitar 10% pasien tuberculosis yang mendapatkan Isoniazid mengalami kenaikan konsentrasi aminotransferase serum dalam minggu-minggu pertama terapi yang nampaknya menunjukkan respon adaptif terhadap metabolit toksik obat. Isoniazid dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi penurunan konsentrasi aminotransferase sampai batas normal dalam beberapa minggu. Hanya sekitar 1% yang berkembang menjadi seperti hepatitis viral, 50% kasus terjadi pada 2 bulan pertama dan sisanya baru muncul beberapa bulan kemudian.

Rekomendasi Mengelola OAT
Pengelolaan OAT perlu diperhatikan agar kejadian hepatitis imbas obat dapat diminimalisir sehingga pengobatan TB dapat berjalan efektif. Rekomendasi Nasional untuk mengelola hepatotoksisitas imbas OAT antara lain:
Jika pasien tediagnosis hepatitis imbas obat OAT, maka pemberian OAT tersebut harus dihentikan
Tunggu sampai jaundice hilang atau sembuh terlebih dahulu
Jika jaundice muncul lagi, dan pasien belum menyelesaikan tahap intensif, berikan dua bulan Streptomisin, INH dan Etambutol diikuti oleh 10 bulan INH dan Etambutol.
Jika pasien telah menyelesaikan tahap intensif, berikan INH dan Etambutol sampai 8 bulan pengobatan untuk Short Course Kemoterapi (SCC) atau 12 bulan untuk rejimen standar.
Rekomendasi British Thoracic Society (BTS) untuk restart terapi pada pasien hepatotoksisitas
INH harus diberikan dengan dosis awal 50 mg / hari, dinakikkan perlahan sampai 300 mg / hari setelah 2-3 hari. Jika tidak terjadi reaksi, lanjutkan.
Setelah 2-3 hari tanpa reaksi terhadap INH, tambahkan Rifampisin dengan dosis 75 mg / hari lalu naikkan menjadi 300 mg setelah 2-3 hari, dan kemudian 450 mg (<50 kg) atau 600 mg (> 50 kg) yang sesuai untuk berat badan pasien. Jika tidak ada reaksi yang terjadi, lanjutkan.
Akhirnya, pirazinamid dapat ditambahkan pada dosis 250 mg / hari, meningkat menjadi 1,0 g setelah 2-3 hari dan kemudian ke 1,5 g (<50 kg) atau 2 g (> 50 kg).

Strategi Untuk Meminimalisir Terjadinya Hepatotoksisitas OAT

Tes fungsi hati harus dilakukan sebelum memulai pengobatan TB dan sebaiknya dipantau setiap 2 minggu selama awal dua bulan pada kelompok berisiko seperti pasien dengan gangguan hati yang sudah ada, alkoholik, yang lansia dan kurang gizi. Hal ini tidak hanya menjadi tanggung jawab para profesional kesehatan akan tetapi pendidikan kesehatan ini harus dibebankan kepada semua pasien yang menjalani pengobatan TB secara rinci tidak hanya mengenai kepatuhan dan manfaat dari OAT tetapi juga efek samping. Para pasien harus waspada dan melaporkan segera jika terjadi gejala yang mengarah pada hepatitis seperti hilangnya nafsu makan, mual, muntah, jaundice, yang terjadi selama pengobatan. Selanjutmya, kondisi klinis pasien harus dinilai tidak hanya dalam hal pengendalian penyakit tetapi juga dalam gejala dan tanda-tanda hepatitis pada mereka ikuti. OAT harus dihentikan segera jika ada kecurigaan klinis reaksi hepatitis. Lalu tes fungsi hati harus diperiksa seperti ALT, AST dan kadar bilirubin.

Kriteria yang Dapat Digunakan Untuk Menentukan Perkembangan Hepatotoksisitas Imbas OAT
Periksa kimia normal hati sebelum memulai rejimen obat OAT
Tidak ada penggunaan alkohol atau penyalahgunaan obat sebelum memulai pemberian OAT
Pasien harus menerima INH, Rifampicin atau Pirazinamid dengan dosis standar, sendiri atau dalam kombinasi untuk minimal sebelum pengembangan kimia hati yang abnormal.
Saat menerima pengobatan OAT, harus ada peningkatan ALT dan / atau untuk AST> 120 IU / L (normal <40 IU / L) dan kadar bilirubin total. 1,5 mg / dl (normal, 1,5mg/dl).
Tidak ada penyebab jelas lainnya untuk peningkatan chemistries hati.
Penghapusan obat mengakibatkan normalisasi atau setidaknya peningkatan 50% dari kimia hati yang abnormal.

Daftar Pustaka
Amin, Zulkifli dan Asril Bahar. Pengobatan Tuberkulosis Mutakhir. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Universitas Indonesia Jilid II. Balai Penerbit FK-UI. Jakarta. 2006.
Bayupurnama, Putut. Hepatotoksisitas Imbas Obat. Ajar Ilmu Penyakit Dalam Universitas Indonesia Jilid I. Balai Penerbit FK-UI. Jakarta. 2006.
Aditama, Yoga dkk. Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Tuberkulosis di Indonesia. Indah Offset Citra Grafika. Jakarta. 2006
Mansjoer, Arief dkk. Kapita Selekta Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. Media Aesculapius FKUI. 2001
Kishore PV, Palaian S, Paudel R, Mishra P, Prabhu M, Shankar PR. Drug Induced Hepatitis with Anti-tubercular Chemotherapy: Challenges and Difficulties in Treatment. Kathmandu University Medical Journal (2007), Vol. 5, No. 2, Issue 18, 256-260
Xial, Yin Yin dkk. Adverse Reactions in China National Tuberculosis Prevention and Control Scheme Study (ADACS). BMC Public Health 2010, 10:267
Jaime, Ungo dkk. Antituberculosis Drug–induced Hepatotoxicity The Role of Hepatitis C Virus and the Human Immunodeficiency Virus. The University of Miami School of Medicine, Division of Pulmonary Diseases and Critical Care Medicine
Mehta, Nilesh MD dkk. Drug-Induced Hepatotoxicity. Department of Gastroenterology and Hepatology. 2010
World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Program. 2003

CASE REPORT DILI (Drug Induced Liver Injury) Identitas Pasien

Recommend Documents