PANSITOPENIA A. DEFI DEFINI NISI SI Pansito ansitopen penia ia adala adalah h keadaan eadaan diman dimana a terjad terjadii penuru penurunan nan jumlah jumlah eritr eritrosi osit, t, leuk leukosit, osit, dan trom trombos bosit. it. Pansito ansitopen penia ia ini merup merupak akan an suatu suatu kelainan di dalam darah tepi. Biasanya kadar hb juga ikut rendah akibat rendahnya eritrosit.1 Pansitopenia ini merupakan suatu gejala, bukan penyakit. Ada dua kelomp elompok ok penyak penyakit it yang yang bis bisa a menyeb menyebabk abkan an kondisi ondisi ini; ini; produ produksi ksi sel darah di sumsum tulang yang menurun, atau akibat penghancuran sel di darah tepi meningkat walaupun produksi sel darah di sumsum tulang berlangsung baik. Terdapat dua contoh penyakit yang menggambarkan geja gejala la pans pansit itop open enia ia yang yang sang sangat at jela jelas s adal adalah ah An Anem emia ia Ap Apla last stik ik dan dan Leukemia.1 Anemia aplastik merupakan hasil dari kegagalan produksi sel darah pada sumsum tulang belakang. Anemia aplastik juga merupakan anemia yang disertai oleh pansitopenia pada darah tepi yang disebabkan oleh kelai elaina nan n prim primer er pada pada su sum msu sum m tula tulang ng dala dalam m bent bentuk uk apla aplasi sia a atau atau hipoplasia. arena sumsum tulang pada sebagian besar kasus bersi!at hipoplastik, bukan aplastik total, maka anemia ini disebut juga sebagai anemia hipoplastik. elainan ini ditandai oleh sumsum hiposelular dan berbagai "ariasi tingkat anemia, granulositopenia, dan trombositopenia. trombositopenia .#,$ Leukemia adalah suatu keadaan di mana terjadi pertumbuhan yang bersi!at irre"ersibel dari sel induk dari darah. Pertumbuhan dimulai dari mana mana sel sel itu itu bera berasa sal. l. %el&s %el&sel el tese tesebu but, t, pada pada berb berbag agai ai stad stadiu ium m akan akan membanjiri aliran darah. Pada kasus Leukemia 'kanker Leukemia 'kanker darah(, sel darah putih putih tidak tidak meresp merespon on kepad kepada a tanda) tanda)sig signal nal yang yang diberi diberika kan. n. Akhir Akhirnya nya produks produksii yang berlebihan berlebihan tidak terkontr terkontrol ol 'abnor 'abnormal( mal( akan keluar keluar dari sumsum tulang dan dapat ditemukan di dalam darah peri!er atau darah tepi. tepi. *umlah *umlah sel darah darah putih putih yang yang abnor abnormal mal ini bila bila berleb berlebiha ihan n dapat dapat mengganggu !ungsi normal sel lainnya, %eseorang dengan kondisi seperti ini ini 'Leu 'Leuk kemia( emia( akan akan menu menunj njuk ukka kan n bebe bebera rapa pa geja gejala la sepe sepert rti; i; muda mudah h terkena penyakit in!eksi, anemia dan perdarahan B. ETIO ETIOL LOGI OGI Anemia Aplastik +asih belum terdapat bukti yang sangat jelas mengapa seseorang dapat diduga secara potensial menderita keracunan sumsum tulang berat berat dan sering sering terdap terdapat at kasus kasus cedera cedera sumsum sumsum tulang tulang yang yang tidak tidak dapa dapatt dise disemb mbuh uhka kan. n. leh leh karen arena a itu, itu, peny penyeb ebab ab past pastii sese seseor oran ang g menderita anemia aplastik juga belum dapat ditegakkan dengan pasti. -amu -amun n terdap terdapat at bebera beberapa pa sumber sumber yang yang berpo berpoten tensi si sebaga sebagaii !aktor !aktor yang menimbulkan anemia aplastik. Anemia aplastik dapat 1
diggolongkan menjadi tiga berdasarkan penyebabnya yaitu anemia apla aplast stik ik dida didapa patt 'acqu acquir ired ed apla aplast stic ic anem anemia ia((; !amilial 'inherited(; inherited(; idiopathik idiopathik 'tidak 'tidak diketahu diketahui(. i(. %umber %umber lainnya lainnya membagi membagi penyebabn penyebabnya ya menja menjadi di prime primerr 'kon 'kongen genita ital, l, idiopa idiopatik tik(( dan sekund sekunder er 'radia 'radiasi, si, obat, obat, penyebab penyebab lain(. lain(. Beriku Berikutt ini merupaka merupakan n penjelasan penjelasan mengenai mengenai ketiga ketiga penyebab tersebut
Anemia Aplastik Didapat ( Acquired Aplastic Aplastic Anemia) Anemia) Bahan Kimia. Kimia . Berdasarkan pengamatan pada pekerja pabrik sekitar abad ke&#/an, keracun eracunan an pada pada sumsum sumsum tulang, tulang, benz benzen ene e juga sering digunakan seba sebaga gaii baha bahan n pela pelaru rut. t. Benzene merupa merupaka kan n bahan bahan kimia kimia yang yang paling paling berhubu berhubungan ngan dengan dengan anemia anemia aplastik. aplastik. +eskipun +eskipun diketahu diketahuii sebagai penyebab dan sering digunakan dalam bahan kimia pabrik, sebagai obat, pewarna pakaian, dan bahan yang mudah meledak. %elain penyebab keracunan sumsum tulang, benzene juga meny menyeb ebab abka kan n abno abnorrmali malita tas s hema hemato tolo logi gi yang yang meli melipu puti ti anem anemia ia hemo hemoli liti tik, k, hipe hiperp rpla lasi sia a su sums msum um,, meta metapl plas asia ia miel mieloi oid, d, dan dan akut akut mielogenous leukemia. Benzene dapat meracuni tubuh dengan cara dihiru dihirup p dan dengan dengan cepat cepat dis disera erap p oleh oleh tubuh, tubuh, namun namun terka terkadan dang g benz benzen ene e juga dapat meresap meresap melalui membran mukosa mukosa dan kulit deng dengan an inte intens nsit itas as yang yang kecil ecil.. Terda erdapa patt juga juga hubu hubung ngan an anta antara ra penggu pengguana anaan an insekt insektisi isida da mengg mengguna unaka kan n benze enzen ne dengan dengan anemia anemia aplast aplastik. ik. Chlorinate Chlorinated d hydrocarb hydrocarbons ons dan organoph organophospat ospat menambah banyaknya kasus anemia aplastik seperti yang dilaporkan #0/ kasus dala dalam m lite litera ratu turr. %ela %elain in itu itu T' T'chlorophenothane chlorophenothane(, (, lind lindan ane, e, dan dan chlordane chlordane juga sering sering digunakan digunakan dalam insektisida.1 insektisida.1 Trinitrotolune 'T-T(, bahan peledak yang digunakan pada perang dunia pertama dan kedua juga terbukti sebagai salah satu !aktor penyebab anemia aplast aplastik ik !atal. !atal. 2at ini meracu meracuni ni dengan dengan cara cara dihiru dihirup p dan dis disera erap p melalui kulit. asus serupa juga diamati pada pekerja pabrik mesia di 3reat Britain dari tahun 145/ sampai 1456. Obat Beberapa jenis obat mempunyai asosiasi dengan anemia aplastik, baik baik itu memp mempuny unyai ai pengar pengaruh uh yang yang kecil ecil hingga hingga pengar pengaruh uh berat berat pada pada peny penyak akit it anem anemia ia apla aplast stik ik.. 7ubu 7ubung ngan an yang yang jela jelas s anta antara ra penggu penggunaa naan n obat obat terten tertentu tu dengan dengan masal masalah ah kegagal egagalan an su sumsu msum m tulang masih dijumpai dalam kasus yang jarang. 7al ini disebabkan oleh dari beberapa beberapa interpre interpretasi tasi laporan laporan kasus kasus dirancuk dirancukan an dengan dengan kombin ombinasi asi dalam dalam pemak pemakaia aian n obat. obat. irany iranya, a, banyak banyak agen agen dapat dapat mempenga mempengaruhi ruhi !ungsi !ungsi sumsum sumsum tulang tulang apabila apabila menggunak menggunakan an obat dalam dalam dosis dosis tinggi tinggi serta serta tingk tingkat at keracun eracunan an tidak tidak memp mempeng engaru aruhi hi organ lain. Beberapa obat yang dikaitkan sebagai penyebab anemia #
aplastik yaitu obat dose dependent 'sitostatika, preparat emas(, dan obat dose independent 'kloram!enikol, !enilbutason, antikon"ulsan, sul!onamid(
adiasi Penyinaran yang bersi!at kronis untuk radiasi dosis rendah atau radiasi lokal dikaitkan dengan meningkat namun lambat dalam perkembangan anemia aplastik dan akut leukemia. Pasien yang diberikan thorium dio8ide melalui kontras intra"ena akan menderita sejumlah komplikasi seperti tumor hati, leukemia akut, dan anemia aplastik kronik. Penyinaran dengan radiasi dosis besar berasosiasi dengan perkembangan aplasia sumsum tulang dan sindrom pencernaan.1 +akromolekul besar, khususnya -A, dapat dirusak oleh 'a( secara langsung oleh jumlah besar energi sinar yang dapat memutuskan ikatan ko"alen; atau 'b( secara tidak langsung melalui interaksi dengan serangan tingkat tinggi dan molekul kecil reakti! yang dihasilkan dari ionisasi atau radikal bebas yang terjadi pada larutan. %ecara mitosis jaringan hematopoesis akti! sangat sensiti! dengan hampir segala bentuk radiasi. %el pada sumsum tulang kemungkinan sangat dipengaruhi oleh energi tingkat tinggi sinar , yang dimana dapat menembus rongga perut. edua, dengan menyerap partikel dan 'tingkat energi yang rendah membakar tetapi tidak menembus kulit(. Pemaparan secara berulang mungkin dapat merusak sumsum tulang yang dapat menimbulkan anemia aplastik.
!i"#s Beberapa spesies "irus dari !amili yang berbeda dapat mengin!eksi sumsum tulang manusia dan menyebabkan kerusakan. Beberapa "irus seperti par"o"irus, herpes"irus, 9a"i"irus, retro"irus dikaitkan dengan potensi sebagai penyebab anemia aplastik
Familial (Inherited ) Anemia Aplastik Beberapa !aktor !amilial atau keturunan dapat menyebabkan anemia aplastik antara lain pansitopenia konstitusional :anconi, desiensi pancreas pada anak, dan gangguan herediter pemasukan asam !olat ke dalam sel
Le#kemia Pada sebagian besar kasus, etiologi dari Leukemia tidak diketahui. +eskipun demikian ada beberapa !aktor yang diketahui dapat menyebabkan atau setidaknya menjadi !aktor prediposisi Leukemia pada populasi tertentu. Ben
digunakan pada insidens penyamakan kulit di negara berkembang, diketahui merupakan
. ?!ek leukomogenik dari paparan ion radiasi tersebut mulai tampak sejak 1,> tahun sesudah pengeboman dan mencapai puncaknya 6 atau @ tahun sesudah pengeboman. :aktor lain yang diketahui sebagai predisposisi untuk Leukemia adalah trisomi kromosom #1 yang dijumpai pada penyakit herediter sindrom down. Pasien %indrom own dengan trisommi kromosom #1 mempunyai resiko 1/ hingga 10 kali lebih tinggi untuk menderita leukemia, khususnya Leukemia tipe +@. %elain itu pada beberapa pasien sindrom genetik seperti sindrom bloom dan anemia :anconi juga diketahui mempunyai resiko yang jauh lebih tinggi dibandingkan populasi normal untuk menderita Leukemia. :aktor lain yang dapat memicu terjadinya Leukemia adalah pengobatan dengan kemoterapi sitotoksik pada pasien tumor padat. Leukemia akibat terapi adalah komplikasi jangka panjang yang serius dari pengobatan lim!oma, mieloma multipel, kanker payudara, kanker o"arium, dan kanker testis. *enis terapi yang paling sering memicu timbulnya Leukemia adalah golongan alkylating agent dan topoisomerase == inhibitor. $. PATOGENESIS Anemia Aplastik Pansitopenia dalam anemia aplastik menggambarkan kegagalan proses hematopoetik yang ditunjukkan dengan penurunan drastis jumlah sel primiti! hematopoetik. ua mekanisme dijelaskan pada kegagalan sumsum tulang. +ekanisme pertama adalah cedera hematopoetik langsung karena bahan kimia seperti benzene, obat, atau radiasi untuk proses proli!erasi dan sel hematopoetik yang tidak bergerak. +ekanisme kedua, didukung oleh obser"asi klinik dan studi laboratorium, yaitu imun sebagai penekan sel sumsum tulang, sebagai contoh dari mekanisme ini yaitu kegagalan sumsum tulang setelah graft versus host disease, eosinophilic fascitis, dan hepatitis. +ekanisme idiopatik, asosiasi dengan kehamilan, dan beberapa kasus obat yang berasosiasi dengan anemia aplastik masih belum jelas tetapi dengan terperinci melibatkan proses imunologi. %el sitotoksik T diperkirakan dapat bertindak sebagai !aktor penghambat dalam sel hematopoetik dalam menyelesaikan produksi hematopoesis inhibiting cytokinesis seperti inter!eron dan tumor nekrosis !aktor .. ?!ek dari imun sebagai media penghambat dalam hematopoesis mungkin dapat menjelaskan mengapa hampir sebagian
5
besar pasien dengan anemia aplastik didapat memiliki respon terhadap terapi imunosupresi!. Pasien dengan anemia aplastik biasanya tidak memiliki lebih dari 1/ jumlah sel batang normal. Bagaimanapun, studi laboratorium menunjukkan bahwa sel stromal dari pasien anemia aplastik dapat mendukung pertumbuhan dan perkembangan dari sel induk hematopoetik dan dapat juga menghasilkan kuantitas !aktor pertumbuhan hematopoetik dengan jumlah normal atau meningkat.
Le#kemia Patogenesis utama Leukemia adalah adanya blokade maturitas yang menyebabkan proses di!erensiasi sel&sel seri mieloid terhenti pada sel&sel muda 'blast( dengan akibat terjadi akumulasi blast di sumsum tulang. Akumulasi Blast di dalam sumsum tulang akan menyebabkan gangguan hematopoesis normal dan pada gilirannya akan mengakibatkan sindrom kegagalan sumsum tulang 'bone marrow !ailure syndrome( yang ditandai dengan adanya sitopenia ' anemia, leukopeni, trombositopeni(. Adanya anemia akan menyebabkan pasien mudah lelah dan pada kasus yang lebih berat akan sesak na!as, adanya trombositopenia akan menyebabkan tanda&tanda perdarahan, sedang adanya leukopenia akan menyebabkan pasien rentan terhadap in!eksi, termausk in!eksi oportunis dari 9ora normal bakteri yang ada di dalam tubuh manusia. %elain itu, sel&sel blast yang terbentuk juga punya kemampuan untuk migrasi keluar sumsum tulang dan berinltrasi ke organ&organ lain seperti kulit, tulang, jaringan lunak dan sistem syara! pusat dan merusak organ&organ tersebut dengan segala akibatnya. alam hematopoiesis normal, myeloblast merupakan prekursor belum matang myeloid sel darah putih, sebuah myeloblast yang normal secara bertahap akan tumbuh menjadi sel darah dewasa putih. -amun, dalam Leukemia, sebuah myeloblast tunggal akumulasi perubahan genetik yang membekukan sel dalam keadaan imatur dan mencegah di!erensiasi.%eperti mutasi saja tidak menyebabkan leukemia, namun ketika seperti penangkapan di!erensiasi dikombinasikan dengan mutasi gen lain yang mengganggu pengendalian proli!erasi, hasilnya adalah pertumbuhan tidak terkendali dari klon belum menghasilkan sel, yang mengarah ke entitas klinis Leukemia. %ebagian besar keragaman dan heterogenitas Leukemia berasal dari kenyataan bahwa trans!ormasi Leukemia dapat terjadi di sejumlah langkah yang berbeda di sepanjang jalur di!erensiasi. Para translokasi kromosom yang abnormal menyandikan protein !usi, biasanya !aktor transkripsi yang mengubah si!at dapat menyebabkan penangkapan di!erensiasi. %ebagai contoh, pada leukemia promyelocytic akut, t '1>; 1@( translokasi menghasilkan protein !usi P+L&CACD yang mengikat ke >
reseptor unsur asam retinoat dalam beberapa promotor myeloid&gen spesik dan menghambat di!erensiasi myeloid. linis tanda dan gejala hasil A+L dari kenyataan bahwa, sebagai klon leukemia sel tumbuh, ia cenderung untuk menggantikan atau mengganggu perkembangan sel&sel darah normal dalam sumsum tulang. 7al ini menyebabkan neutropenia, anemia, dan trombositopenia. D. GE%ALA KLINIS Anemia Aplastik Pada anemia aplastik terdapat pansitopenia sehingga keluhan dan gejala yang timbul adalah akibat dari pansitopenia tersebut. 7ipoplasia eritropoietik akan menimbulkan anemia dimana timbul gejala&gejala anemia antara lain lemah, dyspnoe dEeFort, palpitasi cordis, takikardi, pucat dan lain&lain. Pengurangan elemen lekopoisis menyebabkan granulositopenia yang akan menyebabkan penderita menjadi peka terhadap in!eksi sehingga mengakibatkan keluhan dan gejala in!eksi baik bersi!at lokal maupun bersi!at sistemik. Trombositopenia tentu dapat mengakibatkan pendarahan di kulit, selaput lendir atau pendarahan di organ&organ. Pada kebanyakan pasien, gejala awal dari anemia aplastik yang sering dikeluhkan adalah anemia atau pendarahan, walaupun demam atau in!eksi kadang&kadang juga dikeluhkan. Anemia aplastik mungkin asimtomatik dan ditemukan pada pemeriksaan rutin. eluhan yang dapat ditemukan sangat ber"ariasi. Pada tabel dibawah ini terlihat bahwa pendarahan, lemah badan dan pusing merupakan keluhan yang paling sering dikemukakan.
eluhan Pasien Anemia Aplastik *enis keluhan Pendarahan Lemah badan Pusing *antung berdebar emam -a!su makan berkurang Pucat %esak na!as Penglihatan kabur Telinga berdengung
6
0$ 0/ 64 $6 $$ #4 #6 #$ 14 1$
Pemeriksaan sis pada pasien anemia aplastik pun sangat ber"ariasi. Pada tabel dibawah ini terlihat bahwa pucat ditemukan pada semua pasien yang diteliti sedangkan pendarahan ditemukan pada lebih dari setengah jumlah pasien. 7epatomegali, yang sebabnya bermacam&macam ditemukan pada sebagian kecil pasien sedangkan splenomegali tidak ditemukan pada satu kasus pun. Adanya splenomegali dan lim!adenopati justru meragukan diagnosis. Pemeriksaan sik pada Pasien Anemia Aplastik *enis pemeriksaan sik Pucat Pendarahan ulit 3usi Cetina 7idung %aluran cerna Gagina emam 7epatomegali %plenomegali
1// 6$ $5 #6 #/ @ 6 $ 16 @ /
Le#kemia Berbeda dengan anggapan umum selama ini, pada pasien Leukemia tidak selalu dijumpai leukositosis. Leukositosis terjadi pada sekitar >/ kasus Leukemia, sedang 1> pasien mempunyai angka leukosit yang normal dan sekitar $> mengalami netropenia. +eskipun demikian, sel&sel blast dalam jumlah yang signikan di darah tepi akan ditemukan pada 0> kasus Leukemia. leh karena itu sangat penting untuk memeriksa rincian jenis sel&sel leukosit di darah tepi sebagai pemeriksaan awal, untuk menghindari kesalahan diagnosis pada orang yang diduga menderita L+A. Tanda dan gejala utama Leukemia adalah adanya rasa lelah, perdarahan dan in!eksi yang disebabkan oleh sindrom kegagalan sumsum tulang sebagaimana telah disebutkan di atas. Perdarahan biasanya terjadi dalam bentuk purpura atau petekia yang sering dijumpai di ekstremitas bawah atau berupa epistaksis, perdarahan gusi dan retina. Perdarahan yang lebih berat jarang terjadi kecuali pada kasus yang disertai dengan =H. asus =H ini pling sering dijumpai pada kasus L+A tipe +$. =n!eksi sering terjadi di tenggorokan, paru& paru, kulit dan daerah peri rektal, sehingga organ&organ tersebut harus diperiksa secara teliti pada pasien Leukemia dengan demam. @
Pada pasien dengan angka leukosit yang sangat tinggi 'lebih dari 1// ribu)mm$(, sering terjadi leukositosis, yaitu gumpalan leukosit yang menyumbat aliran pembuluh darah "ena maupun arteri. 3ejala leukositosis sangat ber"ariasi, tergantung lokasi sumbatannya. 3ejala yang sering dijumpai adalah gangguan kesadaran, sesak na!as, nyeri dada dan priapismus. =nltrasi sel&sel blast akan menyebabkan tanda)gejala yang ber"ariasi tergantung organ yang di inltrasi. =nltrasi sel&sel blast di kulit akan menyebabkan leukemia kutis yaitu berupa benjolan yang tidak berpigmen dan tanpa rasa sakit, sedang inltrasi sel&sel blast di jaringan lunak akan menyebabkan nodul di bawah kulit 'kloroma(. =nltrasi sel&sel blast di dalam tulang akan meninbulkan nyeri tulang yang spontan atau dengan stimulasi ringan. Pembengkakkan gusi sering dijumpai sebagai mani!estasi inltrasi sel&sel blast ke dalam gusi. +eskipun jarang, pada Leukemia juga dapat dijumpai inltrasi sel& sel blast ke daerah menings dan untuk penegakan diagnosis diperlukan pemeriksaan sitologi dari cairan serebro spinal yang diambil melalui prosedur pungsi lumbal. E. DIAGNOSIS Anemia Aplastik Intuk menegakkan diagnosis anemia aplastik dan menyingkirkan berbagai kemungkinan penyakit penyebab pansitopenia sehingga tidak meragukan hasil diagnosisnya, kita dapat memulainya dengan melakukan anamnesis seputar keluhan dari pasien, kemudian melakukan pemeriksaan sik dan pemeriksaan penunjang baik pemeriksaan laboratorium ataupun radiologis. 1. Anamnesis ari anamnesis bisa kita dapatkan keluhan pasien mengenai gejala&gejala seputar anemia seperti lemah, letih, lesu, pucat, pusing, penglihatan terganggu, na!su makan menurun, sesak na!as serta jantung yang berdebar. %elain gejala anemia bisa kita temukan keluhan seputar in!eksi seperti demam, nyeri badan ataupun adanya riwayat terjadinya perdarahan pada gusi, hidung, dan dibawah kulit. ita juga bisa menanyakan apakah anggota keluarga lain mengeluhkan gejala seperti ini atau apakah gejala ini sudah terlihat sejak masih kecil atau tidak. imana nantinya akan dapat mengetahui penyebab dari anemia aplastik ini sendiri. Apakah karena bawaan 'kongenital( atau karena didapat. #. Pemeriksaan sik ita akan menegaskan kembali apa yang sudah dikeluhkan oleh pasien. $. Pemeriksaan laboratorium 1( Pemeriksaan darah 0
Pada pemeriksaan darah lengkap kita dapat mengetahui jumlah masing&masing sel darah baik eritrosit, leukosit maupun trombosit. Apakah mengalami penurunan atau pansitopenia. Pasien dengan anemia aplastik mempunyai bermacam&macam derajat pansitopenia. Tetapi biasanya pada stadium awal penyakit, pansitopenia tidak selalu ditemukan. Anemia dihubungkan dengan indeks retikulosit yang rendah, biasanya kurang dari 1 dan kemungkinan nol walaupun eritropoetinnya tinggi. *umlah retikulosit absolut kurang dari 5/.///)JL '5/81/4)L(. *umlah monosit dan netrol rendah. *umlah netrol absolut kurang dari >//)JL '/,>81/4)L( serta jumlah trombosit yang kurang dari $/.///)JL'$/81/4)L( mengindikasikan derajat anemia yang berat dan jumlah netro!il dibawah #//)JL '/,#81/4)L( menunjukkan derajat penyakit yang sangat berat. *enis anemia aplastik adalah anemia normokrom normositer. Adanya eritrosit muda atau leukosit muda dalam darah tepi menandakan bukan anemia aplastik. Persentase retikulosit umumnya normal atau rendah. =ni dapat dibedakan dengan anemia hemolitik dimana dijumpai sel eritrosit muda yang ukurannya lebih besar dari yang tua dan persentase retikulosit yang meningkat. Laju endap darah biasanya meningkat. Kaktu pendarahan biasanya memanjang dan begitu juga dengan waktu pembekuan akibat adanya trombositopenia. 7emoglobin : meningkat pada anemia aplastik anak dan mungkin ditemukan pada anemia aplastik konstitusional. Plasma darah biasanya mengandung growth !actor hematopoiesis, termasuk eritropoietin, trombopoietin, dan !aktor yang menstimulasi koloni myeloid. adar :e serum biasanya meningkat dan klirens :e memanjang dengan penurunan inkorporasi :e ke eritrosit yang bersirkulasi. #( Pemeriksan sumsum tulang Pada pemeriksaan sumsum tulang dilakukan pemeriksaan biopsi dan aspirasi. Bagian yang akan dilakukan biopsi dan aspirasi dari sumsum tulang adalah tulang pel"is, sekitar # inchi disebelah tulang belakang. Pasien akan diberikan lokal anastesi untuk menghilangkan nyerinya. emudian akan dilakukan sayatan kecil pada kulit, sekitar 1)0 inchi untuk memudahkan masuknya jarum. Intuk aspirasi digunakan jarung yang ukuran besar untuk mengambil sedikit cairan sumsum tulang 'sekitar 1 teaspoon(. Intuk biopsi, akan diambil potongan kecil berbentuk bulat dengan diameter kurang lebih 1)16 inchi dan panjangnya 1)$ inchi dengan menggunakan jarum. edua sampel ini diambil di tempat yang sama, di belakang dari tulang pel"is dan pada prosedur yang 4
sama. Tujuan dari pemeriksaan ini untuk menyingkirkan !aktor lain yang menyebabkan pansitopenia seperti leukemia atau myelodisplastic syndrome (MD!. Pemeriksaan sumsum tulang akan menunjukkan secara tepat jenis dan jumlah sel dari sumsum tulang yang sudah ditandai, le"el dari sel&sel muda pada sumsum tulang 'sel darah putih yang imatur( dan kerusakan kromosom '-A( pada sel&sel dari sumsum tulang yang biasa disebut kelainan sitogenik. Pada anaplastik didapat, tidak ditemukan adanya kelainan kromosom. Pada sumsum tulang yang normal, 5/&6/ dari ruang sumsum secara khas diisi dengan sel&sel hematopoetik 'tergantung umur dari pasien(. Pada pasien anemia aplastik secara khas akan terlihat hanya ada beberapa sel hematopoetik dan lebih banyak diisi oleh sel&sel stroma dan lemak. Pada leukemia atau keganasan lainnya juga menyebabkan penurunan jumlah sel&sel hematopoetik namun dapat dibedakan dengan anemia aplastik. Pada leukemia atau keganasan lainnya terdapat sel&sel leukemia atau sel&sel kanker. %uatu spesimen biopsi dianggap hiposeluler jika ditemukan kurang dari $/ sel pada indi"idu berumur kurang dari 6/ tahun atau jika kurang dari #/ pada indi"idu yang berumur lebih dari 6/ tahun. "nternational #plastic tudy $roup mendenisikan anemia aplastik berat bila selularitas sumsum tulang kurang dari #> atau kurang dari >/ dengan kurang dari $/ sel hematopoiesis terlihat pada sumsum tulang. $(Pemeriksaan :low cytometry dan :=%7 ':luoresence =n %itu 7ybridi
Transplantasion(. Par"o"irus menyebabkan aplasia sel darah merah namun bukan merupakan anemia aplastik. >( Le"el "itamin B&1# dan :olat Le"el "itamin B&1# dan :olat harus diukur untuk menyingkirkan anemia megaloblastik yang mana ketika dalam kondisi berat dapat menyebabkan pansitopenia 6( Pemeriksaan radiologi Pemeriksaan radiologis umumnya tidak dibutuhkan untuk menegakkan diagnosa anemia aplastik. %ur"ei skletelal khususnya berguna untuk sindrom kegagalan sumsum tulang yang diturunkan, karena banyak diantaranya memperlihatkan abnormalitas skeletal a. Pemeriksaan &ray rutin dari tulang radius untuk menganalisa kromosom darah tepi untuk menyingkirkan diagnosis dari anemia !anconi b. I%3 abdominal. Intuk mencari pembesaran dari limpa dan) atau pembesaran kelenjar lim!a yang meningkatkan kemungkinan adanya penyakit keganasan hematologi sebagai penyebab dari pansitopenia. Pada pasien yang muda, letak dari ginjal yang salah atau abnormal merupakan penampakan dari anemia :anconi. c. uclear Magnetic )esonance "maging. Pemeriksaan ini rnernpakan cara terbaik untuk mengetahui luasnya perlemakan karena dapat membuat pemisahan tegas antara daerah sumsum tulang berlemak dan sumsum tulang berselular. d. )adionuclide Bone Marro& "maging (Bone Marro& canning. Luasnya kelainan sumsum tulang dapat ditentukan oleh scanning tubuh setelah disuntik dengan koloid radoakti! technetium sul!ur yang akan terikat pada makro!ag sumsum tulang atau iodium chloride yang akan terikat pada trans!erin. engan bantuan scan sumsum tulang dapt ditentukan daerah hemopoesis akti! untuk memperoleh sel&sel guna pemeriksaan sitogenik atau kultur sel&sel induk
Le#kemia %ecara klasik diagnosis Leukemia ditegakkan berdasarkan pemeriksaan sik, mor!ologi sel dan pengecatan sitokimia. %eperti sudah disebutkan, sejak sekitar dua dekade tahun yang lalu berkembang # 'dua( teknik pemeriksaan terbaru immunophenotyping dan analisis sitogenik. Pertama, tes darah dilakukan untuk menghitung jumlah setiap jenis sel darah yang berbeda dan melihat apakah mereka berada dalam batas normal. alam A+L, tingkat sel darah merah mungkin rendah, menyebabkan anemia, tingkat&tingkat platelet mungkin 11
rendah, menyebabkan perdarahan dan memar, dan tingkat sel darah putih mungkin rendah, menyebabkan in!eksi. Biopsi sumsum tulang atau aspirasi 'penyedotan( dari sumsum tulang mungkin dilakukan jika hasil tes darah abnormal. %elama biopsi sumsum tulang, jarum berongga dimasukkan ke tulang pinggul untuk mengeluarkan sejumlah kecil dari sumsum dan tulang untuk pengujian di bawah mikroskop. Pada aspirasi sumsum tulang, sampel kecil dari sumsum tulang ditarik melalui cairan injeksi. Pungsi lumbal, atau tekan tulang belakang, dapat dilakukan untuk melihat apakah penyakit ini telah menyebar ke dalam cairan cerebrospinal, yang mengelilingi sistem sara! pusat atau sistem sara! pusat '%%P( & otak dan sumsum tulang belakang. Tes diagnostik mungkin termasuk 9ow cytometry penting lainnya 'dimana sel&sel melewati sinar laser untuk analisa(, imunohistokimia 'menggunakan antibodi untuk membedakan antara jenis sel kanker(, %itogenetika 'untuk menentukan perubahan dalam kromosom dalam sel(, dan studi genetika molekuler 'tes -A dan C-A dari sel&sel kanker(. Penyakit Leukemia dapat dipastikan dengan beberapa pemeriksaan, diantaranya adalah ; Biopsy, Pemeriksaan darah Mcomplete blood count 'HBH(N, HT or HAT scan, magnetic resonance imaging '+C=(, & ray, Iltrasound, %pinal tap)lumbar puncture. Kelainan hemat&l&'is Anemia dengan jumlah eritrosit yang menurun sekitar 1&$ 8 1/6)mm$. $ $ Leukositosis dengan jumlah leukosit antara >/&1// 8 1/ )mm . Leukosit yang ada dalam darah tepi terbanyak adalah myeloblas. Trombosit jumlah menurun. +ieloblas yang tampak kadang&kadang mengandung Obadan auer suatu kelainan yang pathogonomis untuk L+A. %umsum tulang hiperseluler karena mengandung mieloblas yang masi!, sedang megakariosit dan pronormoblas dijumpai sangat jarang. elainan sumsum tulang ini sudah akan jelas meskipun myeloblas belum tampak dalam darah tepi. *adi kadang&kadang ditemukan kasus dengan pansitopenia peri!er akan tetapi sumsum tulang sudah jelas hiperseluler karena inltrasi dengan myeloblas. adang&kadang ditemukan OAuer body dalam mieloblas. adang mani!estasi pertama sebagai eritroleukemia 'plori!erasi eritroblas dan mieloblas dalam sumsum tulang( yang berlangsung beberapa bulan)tahun sebelum !ambaran mieloblastiknya menjadi jelas benar. F. TEAPI Anemia Aplastik Anemia berat, pendarahan akibat trombositopenia dan in!eksi akibat granulositopenia dan monositopenia memerlukan tatalaksana 1#
untuk menghilangkan kondisi yang potensial mengancam nyawa ini dan untuk memperbaiki keadaan pasien. Terapi standar untuk anemia aplastik meliputi immunosupresi atau transplantasi sumsum tulang 'T%T(. :aktor&!aktor seperti usia pasien adanya donor saudara yang cocok 'matched sibling donor (, dan !aktor&!aktor risiko seperti in!eksi akti! atau beban trans!usi harus dipertimbangkan untuk menentukan apakah pasien paling baik mendapatkan terapi immunosupresi atau T%T. Pasien yang lebih mudah mentoleransi T%T lebih baik dan sedikit mengalami 3G7. Pasien yang lebih tua dan mempunyai komorbiditas biasanya ditawarkan serangkaian terapi immunosupresi!. Pasien berusia lebih dari #/ tahun dengan hitung neutrol #//&>//) mm$ tampaknya lebih mendapat man!aat man!aat immunosupresi dibandingkan T%T. %ecara umum pasien dengan hitung neutrol yang sangat rendah cenderung lebih baik dengan T%T., karena dibutuhkan waktu yang lebih pendek untuk resolusi neutropenia 'harus diingat bahwa neutropenia pada pasien yang mendapat terapi immunosupresi! mungkin baru membaik setelah 6 bulan(. Intuk pasien usia menengah yang memiliki donor saudara yang cocok, rekomendasi terapi harus dibuat setelah memperhatikan kondisi kesehatan pasien secara menyeluruh, derajat keparahan penyakit, dan keinginan penyakit. %uatu algoritme terapi dapat dipakai untuk panduan penatalaksanaan anemia aplastik. +anajemen Awal Anemia Aplastik 1. +enghentikan semua obat&obat atau penggunaan agen kimia yang diduga menjadi penyebab anemia aplastik. 2. Anemia trans!usi PCH bila terdapat anemia berat sesuai yang dibutuhkan. 3. Pendarahan hebat akibat trombositopenia trans!usi trombosit sesuai yang dibutuhkan. 4. Tindakan pencegahan terhadap in!eksi bila terdapat neutropenia berat. 5. =n!eksi kultur mikroorganisme, antibiotik spektrum luas bila organisme spesik tidak dapat diidentikasi, 3&H%: pada kasus yang menakutkan; bila berat badan kurang dan in!eksi ada 'misalnya oleh bakteri gram negati! dan jamur( pertimbangkan trans!usi granulosit dari donor yang belum mendapat terapi 3&H%:. 6. Assessment untuk transplantasi stem sel allogenik pemeriksaan histocompatibilitas pasien, orang tua dan saudara kandung pasien. Pengobatan spesik aplasia sumsum tulang terdiri dari tiga pilihan yaitu transplantasi stem sel allogenik, kombinasi terapi imunosupresi! 'AT3, siklosporindan metilprednisolon( atau pemberian dosis tinggi siklo!os!amid. a. Pengobatan %uporti! 1$
Bila terapat keluhan akibat anemia, diberikan trans!usi eritrosit berupa packed red cells sampai kadar hemoglobin @&0 g atau lebih pada orang tua dan pasien dengan penyakit kardio"askular. Cesiko pendarahan meningkat bila trombosis kurang dari #/.///)mm$. Trans!usi trombosit diberikan bila terdapat pendarahan atau kadar trombosit dibawah #/.///)mm$ sebagai prolaksis. Pada mulanya diberikan trombosit donor acak. Trans!usi trombosit konsentrat berulang dapat menyebabkan pembentukan
dengan kecocokan 7LA '7uman leukocyte antigen(. Akan tetapi, transplantasi sumsum tulang allogenik tersedia hanya pada sebagian kecil pasien 'hanya sekitar $/ pasien yang mempunyai saudara dengan kecocokan 7LA(. Batas usia untuk transplantasi sumsum tulang sebagai terapi primer belum dipastikan, namun pasien yang berusia $>&$> tahun lebih baik bila mendapatkan terapi imunosupresi! karena makin meningkatnya umur, makin meningkat pula kejadian dan beratnya reaksi penolakan sumsum tulang donor '$raft +ersus ,ost Disesase)3G7(. Pasien dengan usia Q 5/ tahun terbukti memiliki respon yang lebih jelek dibandingkan pasien yang berusia muda. Pasien yang mendapatkan transplantasi sumsum tulang memiliki sur"i"al yang lebih baik daripada pasien yang mendapatkan terapi imunosupresi!. Pasien dengan umur kurang dari >/ tahun yang gagal dengan terapi imunosupresi! 'AT3( maka pemberian transplantasi sumsum tulang dapat dipertimbangkan. Akan tetapi sur"i"al pasien yang menerima transplanasi sumsum tulang namun telah mendapatkan terapi imunosupresi! lebih jelek daripada pasien yang belum mendapatkan terapi imunosupresi! sama sekali. Pada pasien yang mendapat terapi imunosupresi! sering kali diperlukan trans!usi selama beberapa bulan. Trans!usi komponen darah tersebut sedapat mungkin diambil dari donor yang bukan potensial sebagai donor sumsum tulang. 7al ini diperlukan untuk mencegah reaksi penolakan cangkokan 'graft re-ection( karena antibodi yang terbentuk akibat tans!usi. riteria respon terapi menurut kelompok ?uropean +arrow Transplantation '?B+T( adalah sebagai berikut - Cemisi komplit bebas trans!usi, granulosit sekurang&kurangnya #///)mm$ dan trombosit sekurang&kurangnya 1//.///)mm$ - Cemisi sebagian tidak tergantung pada trans!usi, granulosit dibawah #///)mm$ dan trombosit dibawah 1//.///)mm$ - Ce!rakter tidak ada perbaikan.
Le#kemia Penanganan leukemia meliputi kurati! dan suporti!. Penanganan suporti! meliputi pengobatan penyakit lain yang menyertai leukemia, komplikasi dan tindakan yang mendukung penyembuhan, termasuk perawatan psikologi. Perawatan suporti! tersebut antara lain trans!usi darah) trombosit, pemberian antibiotik pada in!eksi) sepsis, obat anti jamur, pemberian nutrisi yang baik dan pendekatan aspek psikososial. Terapi kurati!) spesik bertujuan untuk menyembuhkan penderita. %trategi umum kemoterapi leukemia akut meliputi induksi remisi, 1>
intensikasi 'prolaksi susunan sara! pusat( dan lanjutan. lasikasi resiko standar dan resiko tinggi, menentukan protokol kemoterapi. Pada induksi remisi diberikan kemoterapi maksimum yang dapat ditoleransi dan perawatan suporti! yang maksimum. emungkinan hasil yang dicapai remisi komplet, remisi parsial atau gagal. =ntensikasi merupakan kemoterapi intensi! tambahan setelah remisi komplet dan untuk prolaksi terjadi leukemia pada saluran syara! pusat. 7asil yang diharapkan adalah tercapainya perpanjangan remisi dan meningkatkan kesembuhan. Pengobatan lanjutan sampai sekitar # tahun, diharapkan tercapai perpanjangan remisi dan dapat bertahan hidup. %itostatika yang digunakan pada tiap tahap pengobatan leukemia merupakan kombinasi dari berbagai sitostatika. Pengobatan dengan granulocyte&colony stimulating !actor '3&H%:( berman!aat untuk mengatasi penurunan granulosit sebagai e!ek samping sitistatika, namun tidak mengurangi lama perawatan di rumah sakit. Penderita dinyatakan remisi komplit apabila tidak ada keluhan dan bebas gejala leukemia, pada aspirasi sumsum tulang didapat selularitas normal dan jumlah sel blast R > dari sel berinti, hemoglobin Q 1# gr)dL tanpa trans!usi, jumlah sel leukosit Q $///)Sl, dengan hitung jenis leukosit normal, jumlah granulosit Q #///) Sl, jumlah trombosit Q 1//.///) Sl, dan pemeriksaan cairan serebropinal normal. Permasalahan yang dihadapi pada penanganan pasien leukemia adalah obat yang mahal, ketersediaan obat yang belum tentu langkap, dan adanya e!ek samping, serta perawatan yang lama. bat untuk leukemia dirasakan mahal bagi kebanyakan pasien apalagi dimasa krisis sekarang ini, %elain macam obat yang banyak , juga lamanya pengobatan menambah beban biaya untuk pengadaan obat. ?!ek samping sitostatika bermacam&macam seperti anemia, pedarahan, rambut rontok, granulositopenia 'memudahkan terjadinya in!eksi(, mual) muntah, stomatitis, miokarditis dan sebagainya. Penderita dengan granulositopenia sebaiknya dirawat di ruang isolasi. Intuk mengatasi kebosanan karena perawatan yang lama perlu disediakan ruang bermain dan pelayanan psikologis. Penderita yang telah remisi dan selesai pengobatan kondisinya akan pulih seperti anak sehat. Problem selama pengobatan adalah terjadinya relap 'kambuh(. Celaps merupakan pertanda yang kurang baik bagi penyakitnya. Pada dasarnya ada $ tempay relaps =ntramedular '%umsum tulang( ?kstramedular '%usunan sara! pusat, testis, iris( =ntra dan ekstra meduler. • • •
16
Celaps bisa terjadi pada relaps awal 'early relaps( yang terjadi selama pengobatan atau 6 bulan dalam masa pengobatan dan relaps lambat 'late relapse( yang terjadi lebih dari 6 bulan setelah pengobatan
G. DIAGNOSIS BANDING Pansitopenia merupakan ciri&ciri yang sering muncul dari kebanyakan penyakit. Kalaupun anamnesis, pemeriksaan sik, dan studi laboratorium dasar sering dapat mengeksklusi anemia aplastik dari diagnosis, perbedaan merupakan hal yang lebih susah dalam penyakit hematologi tertentu, dan tes lanjutan sangat diperlukan. Penyebab dari pansitopenia perlu dipertimbangkan dalam diagnosis banding yang meliputi %anconis anemia' paro/ysmal nocturnal hemoglobinuria (0,!' myelodysplastic syndrome (MD!' myelo1brosis' aleukemic leukemia' agranulocytosis' dan pure red cell aplasia. Berikut ini merupakan penjelasan lebih lanjut mengenai penyakit&penyakit tersebut. Fanconi’s anemia. =ni merupakan bentuk kongenital dari anemia aplastik dimana merupakan kondisi autosomal resesi! yang diturunkan sekitar 1/ dari pasien dan terlihat pada masa anak&anak. Tanda& tandanya yaitu tubuh pendek, hiperpigmentasi pada kulit, mikrose!ali, hipoplasia pada ibu jari atau jari lainnya, abnormalitas pada saluran urogenital, dan cacat mental. :anconiEs anemia dipertegas dengan cara analisis sitogenetik pada lim!osit darah tepi, yang dimana menunjukkan patahnya kromosom setelah dibiakkan menggunakan 4, antigen pada permukaan eritrosis yang menghambat lisis reakti!, sangat bertanggung jawab terhadap hemolisis. ira&kira 1/ sampai $/ pada pasien anemia aplastik mengalami P-7 pada rangkaian klinis nantinya. =ni menunjukkan bahwa sangat mungkin bahwa mayoritas pasien dengan P7- dapat mengalami proses aplastik. iagnosis P-7 biasanya dibuat dengan menunjukkan pengurangan ekpresi dari sel antigen H>4 permukaan dengan cara aliran sitometri, mengantikan tes skrining yang sebelumnya dipergunakan seperti tes hemolisis sukrosa dan pemeriksaan urin untuk hemosiderin. Myelodiysplastic Sindrome. +%s adalah sebuah kumpulan dari kerusakan sel batang hematopoetik klonal yang ditandai oleh di!erensiasi 1@
dan maturasi abnormal sumsum tulang, dimana dapat menyebabkan kegagalan sumsum tulang dengan peripheral sitopenias, dis!ungsional elemen darah, dan memungkinkan perubahan leukemi. %umsum tulang pada +% memiliki tipe hiperselular atau normoselular, walaupun hiposelular biasanya juga ditemukan. %angat penting membedakan hiposelular +% dengan anemia aplastik karena diagnosis yang ditegakkan untuk penanganan dan prognosis. Idiopathic Myelobrosis. ua keistimewaan idiopathic myelobrosis adalah hematopoesis ekstramedulari menyebabkan hepatosplenomegali pada kebanyakan pasien. Biopsi spesimen sumsum tulang menunjukkan berbagai tingkat retikulin atau brosis kolagen, dengan megakariosit yang mencolok. Aleu!emic "eu!emia. #leukemic leukemia merupakan suatu kondisi yang jarang yang ditandai oleh tidak adanya sel blast pada darah tepi pasien leukemia, terjadi kurang dari 1/ dari seluruh pasien leukemi dan penyakit ini biasanya terjadi pada remaja atau pada orang tua. Aspirasi sumsum tulang dan biopsy menunjukkan sel blast. Pure red cell aplasia. erusakan ini jarang terjadi dan hanya melibatkan produksi eritrosit yang ditandai oleh anemia berat, jumlah retikulosit kurang dari 1, dan normoselular sumsum tulang kurang dari /.> eritroblast yang telah matang. Agranulocytosis. Agranulocytosis adalah kerusakan imun yang mempengaruhi produksi granulosit darah tetapi tidak pada platelet atau eritrosit . P"&'n&sis Anemia Aplastik Prognosis berhubungan dengan jumlah absolut netrol dan trombosit. *umlah absolut netrol lebih bernilai prognostik daripada yang lain. *umlah netrol kurang dari >//)l '/,>81/4)liter( dipertimbangkan sebagai anemia aplastik berat dan jumlah netrol kurang dari #//)l '/,#81/4)liter( dikaitkan dengan respon buruk terhadap imunoterapi dan prognosis yang jelek bila transplantasi sumsum tulang allogenik tidak tersedia. Anak&anak memiliki respon yang lebih baik daripada orang dewasa. Anemia aplastik konstitusional merespon sementara terhadap androgen dan glukokortikoid akan tetapi biasanya !atal kecuali pasien mendapatkan transplantasi sumsum tulang.
Le#kemia :aktor prognosis yang kurang baik antara lain usia kurang dari # tahun, usia lebih dari 1/ tahun, jumlah leukosit 'sel darah putih( saat awal lebih dari >/81/4)L, jumlah trombosit 'keping darah( kurang dari 1//81/4)L, ada masa mediastinum, ras hitam, laki&laki, ada pembesaran kelenjar lim!e, pembesaran hati lebih dari $ cm, tipe 10
lim!oblas L# atau L$, dan adanya penyakit susunan syara! pusat saat diagnosisi. Giana dkk '1445( mendapatkan, penderita dengan gi tahun LLA sekitar 66& 6@. Pada L+A, jumlah lekosit yang tinggi 'Q1//.///)SL(, ras hitam, koagulasi abnormal berprognosis jelek.
A:TAC PI%TAA 1. American Hancer %ociety. Aplastic Anemia. alam AH% =n!ormation and3uide, #//>. iakses 1#)/1)#/15. ari ICL http))www.cancer.org)cancer)aplasticanemia) #. Bakhsi %. Aplastic Anemia, alam ?medicine Article, #//5. iakses 1$)/1)#/15, ari ICL http))emedicine.medscape.com)article)140@>4 14
$. an L, Longo., enis L, asper,. ?t al, Aplastic anemia, +yelodisplasia, and Celated Bone +arrow :ailure syndromes, dalam 7arrisonEs Principles ! =nternal +edicine, ?d. 10. -ework Lange +c3raw 7ill, #//0 5. 7illman C%, Ault A, Cinder 7+. 7ematology in Hlinical Practice 5th ed. -ework Lange +c3raw 7ill, #//>. 7al. $1&5/ >. 7oFbrand, AG., Pettit, *.?, et al, Anemia Aplastik dan egagalan %umsum Tulang, dalam apita %elekta 7ematologi. Penerbit buku kedokteran, ?3H, *akarta. 7al. 0$&0@. 6. L in ke r H A, A pl as ti c a ne mi a. = n + cP he e % *, Pa pa da ki s + A, e t a l 'e ds (. Hu rre nt +edical iagnosis and Treatment. -ew ork Lange +c3raw 7ill, #//@;>1/&11. @. PaUuette C, +unker C. Aplastic Anemias. =n +unker C, 7iller ?, et al 'eds(. Aplastic anemia, dalam +odern 7ematology Biology and Hlinical +anagement #nd ed. -ew *ersey7umana Press, #//@. 7al. #/@ 0. %hadduck C, Aplastic anemia. =n Lichtman +A, Beutler ?, et al 'eds(. Killiam 7ematology @th ed. -ew ork +c3raw 7ill +edical; #//@
#/
