RESPUESTA NEURONAL FRENTE A LA LESIÓN Lesión Neuronal Cuando se lesiona una neurona o sus prolongaciones ocurren dos procesos degenerativos: El Anterógrado y el Retrógrado (al soma), que se activan sobre elementos cercanos y tejido a distancia. Afectan al axón, vaina mielínica, la sinapsis y las células a distancia sináptica (Cromatólisis)
Degeneración Walleriana - El aplastamiento o sección secc ión de un axón provoca el inicio i nicio de un proceso degenerativo degener ativo que se extiende distalmente a la lesión Tambien compromete al cabo proximal por una corta distancia si es una lesión de intensidad moderada; al mismo tiempo comienza la reparación con la aparición de nuevos brotes axonales. - Por otra parte, la porción distal del axón, incluyendo su arborización terminal, degenera completamente y la vaina de mielina se fragmenta y reabsorbe. Lo anterior es bastante lógico si se considera como centro trófico al soma. - Para una mejor descripción se puede agregar que la vaina de mielina se fragmenta hasta convertirse en pequeñas gotas de lípido que rodean al axón. Posteriormente, llegan los macrófagos para eliminar los detritos celulares y lipídicos. Durante la degeneración, las células de Schwann permanecen intactas, pero luego de unos instantes se hipertrofian, se dividen y se disponen en fila con sus extremos superpuestos hasta formar una especie de tubo que contiene en su interior restos axonales. - Este proceso se ha denominado 1852, Augustus Waller.
Degeneración Walleriana (anterógrada) en honor a quien lo describió en
El Soma puede evolucionar en 3 direcciones: - Si la lesión es muy importante, la neurona degenera y muere - Si los cambios no son tan graves, la neurona se puede recuperar algo, pero queda como neurona atrófica - Puede recuperarse completamente, sobre todo esto pasa en el sistema nervioso periférico, en lesiones muy leves y en condiciones óptimas ( neuroplasticidad).
Las alteraciones de la neurona y también las de la glía son numerosas. A continuación se tratan sólo algunas de entre las más importantes.
Alteración Neuronal Retrograda Esta alteración, llamada también irritación primaria o reacción axonal , se produce por sección del axón. Al microscopio de luz se manifiesta en tigrolisis central, marginación del núcleo y marginación del nucléolo (Fig. 91). La tigrolisis, examinada con el microscopio electrónico, corresponde en las primeras fases, principalmente a una pérdida de la organización en capas paralelas del retículo endoplasmático rugoso; en fases más avanzadas se produce disolución del retículo. La lesión neuronal es tanto más intensa cuanto más cerca del cuerpo neuronal esté la interrupción del axón. La neurona puede recuperarse o sufrir necrosis.
Figura 9.1 a: alteración neuronal retrógrada: cromatolisis, migración del núcleo y nucléolo; b: lesión neuronal isquémica: homogenización y eosinofilia del citoplasma, picnosis del núcleo; c: cuerpo de Lewy (junto al núcleo).
Lesión Neuronal Isquemica Esta alteración se produce en verdad no sólo por isquemia sino en general, por hipoxia, en cualquiera de sus formas patogenéticas. La lesión completamente desarrolllada corresponde a una necrosis, cuyos signos de necrofanerosis son similares a los que se manifiestan en otras células. El cuerpo neuronal se retrae con tigrolisis total, el citoplasma se hace eosinófilo y homogéneo, con la tinción de Nissl con Cresil Violeta toma una coloración Verde Nilo; el núcleo se retrae y se hace anguloso y picnótico (Fig. 9-1). A diferencia de la necrofanerosis de otras células, las alteraciones citoplasmáticas suelen ser más manifiestas que las del núcleo. La neurona así necrosada puede sufrir una mineralización con sales de calcio o fierro, lo que se denomina momificación neuronal.
Cuerpos de Lewy Corresponden a una degeneración hialina intracitoplasmática que es similar a los cuerpos de Mallory y que se encuentra de modo característico en la enfermedad de Parkinson. Rara vez ocurren en otras enfermedades. En la enfermedad de Parkinson se produce una atrofia numérica degenerativa de las neuronas de las formaciones pigmentadas del sistema nervioso central que conduce a una liberación de la melanina con despigmentación de esas formaciones, especialmente de la substantia nigra. Los cuerpos de Lewy son aproximadamente esféricos, de tamaño variable, a veces mayores que el núcleo, acidófilos, no rara vez estratificados y con la porción central más densa (Fig. 9-1). Están formados principalmente de filamentos intermedios. No son estrictamente específicos de la enfermedad de Parkinson, pero en ésta se encuentran de regla.
Alteraciones Microscopicas Principales en la Enfermedad de Alzheimer Ellas son fundamentalmente tres: degeneración neurofibrilar, placas seniles o neuríticas y angiopatía congofílica. Las más constantes son las placas seniles, luego, la degeneración neurofibrilar, las cuales se acompañan de una atrofia degenerativa numérica de neuronas. La degeneración neurofibrilar y las placas neuríticas ocurren principalmente en el asta de Amón, corteza entorrinal y áreas de asociación. Alteraciones similares a las tres mencionadas y con igual distribución, se producen en el síndrome de Down y en la senectud. Las diferencias entre las alteraciones de la senilidad y las de la enfermedad de Alzheimer son, hasta el momento, de orden cuantitativo.
Degeneración neurofibrilar Esta aparece como un ovillo apretado de filamentos anormales que reemplazan las neurofibrillas normales (Fig. 9-2). Puede reconocerse con hematoxilina-eosina, pero se destaca con tinciones con plata, en particular, la de Bielschowsky o la de Bodian. El ovillo presenta propiedades tintoriales y ópticas como el amiloide: se tiñe con Rojo de Congo y muestra una birrefringencia verde después de teñido con dicho colorante. Ultraestructuralmente el ovillo está hecho, por una parte, de filamentos pareados helicoidales, enrollados entre sí y de 10 nanómetros de diámetro cada uno, y, por otra parte, de filamentos aislados, rectos, de alrededor de 15 nanómetros de diámetro. Se produce una atrofia numérica degenerativa de patogenia aún no aclarada.
Figura 9.2 Degeneración neurofibrilar: citoplasma con ovillos de filamentos anómalos.
Placas seniles Estas lesiones se producen en la neuropila en forma de cuerpos esferoideos de alrededor de 200 micrones de diámetro. La placa clásica muestra al microscopio de luz una zona central de amiloide y una periférica fibrilar, junto a la cual suele haber microglía y astroglía (Fig. 9-3). La parte filamentosa está hecha principalmente de neuritas y dendritas alteradas y de fibrillas gliales. En algunas placas puede predominar el componente fibrilar, en otras, el amiloide.
Figura 9.3
Placas seniles: a: placa joven (placa fibrilar), b: placa madura (placa fibrilar con centro amiloideo), c: placa vieja (masa amiloidea).
Angiopatía congofílica Corresponde a una infiltración amiloidea principalmente de vasos pequeños. El amiloide suele insinuarse en la neuropila vecina en forma de incrustaciones espiculares. En particular, la angiopatía congofílica no está
asociada necesariamente a la enfermedad de Alzheimer, se la observa a lo menos en el 80% de los casos, pero puede ocurrir como una lesión aislada de presentación esporádica o en formas hereditarias, que habitualmente se manifiesta en una hemorragia cerebral en sitio atípico. En las formas hereditarias se trata de tipos diferentes de amiloide.
Patogenia Dentro de los problemas en discusión en la actualidad cabe referirse a dos: naturaleza de la degeneración neurofibrilar y significado patogenético de las lesiones mencionadas. De acuerdo con una de las concepciones actuales, la degeneración neurofibrilar corresponde a amiloide intracelular del mismo tipo del que se deposita en las placas seniles y vasos, a saber, de amiloide ßA4. Estas unidades amiloidogénicas se formarían por un trastorno metabólico a nivel de la membrana neuronal, en la cual normalmente la proteína precursora se fragmentaría sin dar origen a unidades amiloidogénicas. Según esta concepción, de las tres lesiones mencionadas, la alteración primaria está en la neurona. Según otras investigaciones, la degeneración neurofibrilar no corresponde a amiloide sino principalmente a proteína tau alterada por fosforilación. La proteína tau normal parece desempeñar un papel de estabilización de los neurofilamentos normales. Los argumentos en contra de la naturaleza amiloidea de la degeneración neurofibrilar son principalmente de orden inmunohistoquímico: por un lado, tinción positiva del ovillo con anticuerpos contra la proteína tau; por otro lado, tinción negativa del ovillo con anticuerpos obtenidos del amiloide de placas seniles. La observación de casos con placas seniles y sin degeneración neurofibrilar ha hecho plantear la concepción extraneuronal; según ésta, la lesión primaria es la placa senil, la degeneración neurofibrilar representaría una alteración secundaria producida por vía transináptica o retrógrada. Sin embargo, aun en el caso de que la degeneración neurofibrilar no corresponda a amiloide, no se excluye la posibilidad de una alteración primaria a nivel de la neurona. En la formación de amiloide de las placas seniles y de los vasos desempeñarían un papel importantes factores locales. El gen que codifica la proteína precursora se halla en el brazo largo del cromosoma 21, que se encuentra triplicado en el síndrome de Down. Según una hipótesis patogenética, la alteración metabólica celular en la enfermedad de Alzheimer se debería en último término a un defecto de este gen. De hecho, los mongólicos de más de 30 años todos tienen manifiestación microscópica de enfermedad de Alzheimer.
Alteraciones de la Fibra Nerviosa Degeneración de Waller Cuando se interrumpe una fibra nerviosa, el cabo proximal puede regenerar, el cabo distal sufre una degeneración walleriana y termina por desintegrarse (Fig. 9-5). En la degeneración walleriana se distinguen tres fases según las alteraciones de la vaina de mielina; una fase temprana durante la primera semana, una fase de Marchi durante la primera mitad de la segunda semana y una fase sudanofílica hasta cerca de la mitad del segundo mes. Fase temprana. La mielina y el axón se fragmentan sin que se detecten cambios químicos de la mielina. Las células de Schwann comienzan a proliferar. Fase de Marchi . Con este método de coloración a base de un mordiente como el bicromato de potasio, que satura el poder oxidante de los constituyentes normales de la mielina, y de ácido ósmico, se detectan productos grasos anormales osmiofílicos que se tiñen de negro. Ha comenzado la esterificación del colesterol. Los fragmentos de mielina muestran disminución de la birrefringencia normal. Se inicia la remoción de los detritus de mielina y del axón. Las células de Schwann forman las bandas de Büngner, por las que atravesará el axón en regeneración. Fase sudanofílica . Los restos de mielina pierden totalmente la birrefringencia, los ésteres del colesterol aumentan y aparecen triglicéridos. Estos se forman supuestamente a partir del glicerol liberado de los fosfolípidos y de ácidos grasos liberados de los glicolípidos y fosfolípidos. En las bandas de Büngner se encuentra el axón regenerado a partir del cabo proximal. La degeneración walleriana no se produce necesariamente por sección traumática del axón, ocurre también en diversos procesos patológicos en que se destruyen axones o neuronas. Así, por ejemplo, la degeneración de los cordones posteriores de la tabes dorsal secundaria a lesiones inflamatorias de las raíces posteriores. Una degeneración similar se produce en el síndrome paraneoplástico por pérdida de neuronas en los ganglios espinales.
Desmielinización primaria En un conjunto de enfermedades de patogenia diversa se presenta una desmielinización segmentaria como fenómeno morfológico principal. Cuando es muy intensa puede degenerar secundariamente el axón. Entre las
enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central están la esclerosis múltiple (esclerosis en placa) y la mielosis funicular. A las del sistema nervioso periférico pertenecen el síndrome de Guillain-Barré (desmielinización alérgica) y una forma poco frecuente de neuropatía diabética (desmielinización segmentaria primaria). Las demás neuropatías de este tipo son menos frecuentes.
Lesión Axonal Primaria Otro grupo de enfermedades, muchísimo más frecuentes en el sistema nervioso periférico, se caracteriza por una lesión axonal primaria. La lesión es distal, focal y de progresión retrógada. La mielina se desintegra alrededor del segmento axonal comprometido. La lesión puede producirse por alcohol, deficiencias vitamínicas del grupo B, drogas como la vincristina y la isoniazida, substancias tóxicas y en la diabetes (la forma más común de neuropatía diabética).
Alteraciones de la Astroglia Solo se tratarán brevemente cuatro: gliosis reactiva, gemistocitos, glía II de Alzheimer y fibras de Rosenthal.
Gliosis reactiva
Es la alteracion más frecuente de los astrocitos y representa una reacción inespecífica de vecindad. Consiste en una proliferación celular con hipertrofia de la célula, a veces en forma de gemistocitos, y que termina con la producción de fibras gliales. Estas fibras pueden constituir una cicatriz glial , que representa una forma de reparación propia del tejido nervioso.
Gemistocitos Corresponden a una transformación patológica de los astrocitos que se encuentra principalmente en gliosis reactivas. Una forma tumoral se presenta en un tipo de astrocitoma. Los astrocitos aumentan de tamaño especialmente por desarrollo del citoplasma, que es característico: al microscopio de luz aparece uniforme, denso, eosinófilo, de contornos festoneados; el núcleo suele estar desplazado a la perifieria (Fig. 9-4).
Figura 9.4 a: gemistocito, b: glía II de Alzheimer (núcleo de astrocito con la alteración, n: núcleo de astrocito normal), c: glía en bastón, d: fibras de Rosenthal (en negro).
Figura 9.5 Degeneración de Waller (según Poirier et al. 1990, modificado).
Glía II de Alzheimer Se le llama también glía hepática. Se presenta especialmente en enfermedades crónicas del hígado. Lo característico de esta transformación celular es el núcleo: se hace acentuadamente vesiculoso, de aspecto ópticamente vacío similar al de la glicogenosis nuclear de los hepatocitos (Fig. 9-4); los contornos suelen ser indentados. La glía II de Alzheimer se produce especialmente en los núcleos grises de la base cerebral, capas profundas de la corteza cerebral y substancia blanca subcortical.
Fibras de Rosenthal Las fibras de Rosenthal se producen en gliosis astrocíticas y especialmente en tumores de estirpe astrocitaria. Al microscopio de luz se presentan, en cortes longitudinales, como bandas fuertemente eosinófilas, homogéneas, a veces fragmentadas, que, en cortes transversales, aparecen de contornos circulares u ovaladas (Fig. 9-4). Su aspecto es similar a la degeneración fibrinoide del colágeno. Al microscopio electrónico aparecen formadas de un material granular osmiofílico y fibrillas gliales.
Alteraciones de la Microglia La microglía representa el histiocito del sistema nervioso central. Su capacidad macrofágica se manifiesta en la remoción de detritus en diversas lesiones destructivas. Una de estas formas características es el llamado corpúsculo gránulo-adiposo. Otra forma de reacción de la microglía se manifiesta en el fenómeno de la neuronofagia: en necrosis neuronales, especialmente en encefalitis, en el lugar de la neurona destruida se producen acúmulos de células microgliales en que destacan los núcleos hipercromáticos de citoplasma inaparente. Una tercera forma de reacción corresponde a la llamada glía en bastón (Fig. 9-4), que se presenta casi exclusivamente en la substancia gris: las células microgliales aparecen en filas y con los núcleos elongados. Aparentemente esta forma de reacción se produce en la vecindad de neuronas necrosadas y se la encuentra especialmente en encefalitis.
Figura 9.6 Tabase dorsalis: desmielinización (y alteración axonal) de cordones posteriores.
Necrosis Electiva del Parenquima El parénquima del sistema nervioso central es particularmente vulnerable frente a la hipoxia. Se estima que en el hombre las neuronas no resisten más de 10 minutos hipoxias acentuadas. En una escala de mayor a menor sensibilidad, a la neurona le siguen la oligodendroglía, la astroglía y por último, la microglía. Esta mayor vulnerabilidad de las neuronas se manifiesta en una necrosis selectiva cuando el grado de hipoxia no alcanza a producir la necrosis de otros elementos. La necrosis neuronal afecta, sin embargo, por lo general solo a algunas neuronas de ciertas áreas de predilección. No está aclarado por qué se comprometen de preferencia ciertas áreas ni por qué se afectan habitualmente sólo algunas neuronas. Según la teoría vascular de Spielmeyer, ello se debe a diferentes condiciones de irrigación; según la teoría de la patoclisis de Vogt, ello ocurre por diferentes condiciones metabólicas de las neuronas.
Extensión de las lesiones En el compromiso parenquimatoso puro, se encuentra necrosis neuronal correspondiente al grado más avanzado de la llamada lesión neuronal isquémica. Rara vez se produce neuronofagia. La lesión deja como secuela una depoblación neuronal. En hipoxias acentuadas se compromete la glía, se destruye la neuropila y se produce neoformación vascular que lleva a una desorganización arquitectural y formación de una cicatriz. Estas lesiones de mayor extensión toman la forma, en la corteza cerebral, de una necrosis laminar, que puede reconocerse macroscópicamente; en los núcleos grises de la base, aparecen como focos circulares mal delimitados de algunos milímetros de diámetro, por lo general bilaterales, simétricos.
Patogenia Las lesiones descritas se pueden producir en cualquier forma patogenética de hipoxia: circulatoria, anoxémica, anémica o histotóxica; además, en la hipoglicemia. Las necrosis laminares pueden ser indistinguibles de microinfartos intracorticales cerebrales. Corrientemente, sin embargo, la necrosis laminar es más difusa y se encuentra también en otros territorios del sistema nervioso central.
Distribución de las lesiones Los sitios de predilección son los siguientes: Cerebro: 1) corteza de lóbulos parietales y occipitales, en éstos, preferentemente el fondo de los surcos, especialmente capas III, V y VI; 2) sector de Sommer del asta de Amón (Fig. 9-7); 3) núcleos grises de la base; 4) cuerpos mamilares.
Figura 9.7 Corte transversal por es asta de Amón. dentatus, S: sector de Sommer.
F: fimbria, Gd:gyrus
Cerebelo : células de Purkinje y núcleo dentado. Tronco cerebral: cuerpos cuadrigéminos posteriores, oliva bulbar y ciertos núcleos de pares craneanos. En los adultos predominan las lesiones en el cerebro y cerebelo; en los niños, en el tronco cerebral.
Las causas del autismo Mientras que las causas del autismo no se conocen a fondo, los científicos sí conocen que el autismo no es causado por falta de los padres u otros factores sociales. Es un trastorno biológico que parece estar asociado con anormalidades sutiles del desarrollo en estructuras o funciones específicas del cerebro. Los estudios sugieren que en la mayoría de los casos, múltiples genes contribuyen a este trastorno. Los pocos genes que han estado implicados hasta ahora, solo juegan un papel contribuyente en la causa.
Las vacunaciones sistemáticas son presentadas como uno de los logros más importantes de la medicina preventiva. Esta idea ha calado profundamente entre la población contribuyendo a la génesis del llamado “mito vacunal”, es decir, la creencia de que las epidemias han desaparecido o han sido controladas gracias a las vacunaciones y de que estas apenas tienen efectos adversos, pero existen suficientes indicios que hacen pensar que las vacunaciones pueden estar en la base del incremento de enfermedades. Los fabricantes de vacunas, el Centro de Control de Enfermedades, la FDA ( US Food and Drug Administration ), y varias asociaciones médicas, han fallado en su obligación de proteger a nuestros niños. En lugar de reconocer su papel en la creación del catastrófico e inmenso incremento en el Autismo, estas organizaciones han recurrido a la negación y a la ofuscación. Se exponen a perder su credibilidad. La Sociedad Médica se ha esforzado por trivializar la sólida y apremiante evidencia de culpa que tienen las imperfectas políticas de vacunación como raíz de esta epidemia. Existen muchas líneas consistentes de evidencia que implican las vacunaciones, y no existe ninguna otra hipótesis alternativa que sea, ni de una forma marginal, creíble. Miles de padres aportan y demuestran con videos que ellos mismos han grabado, que sus niños eran normales y respondían bien hasta antes de una reacción adversa a una vacuna. (El Instituto de Investigaciones de Autismo ha monitoreado las reacciones a vacunas relacionadas con el autismo desde 1967). El mercurio, uno de los elementos conocidos más tóxicos, se utiliza como preservativo en muchas vacunas, Algunos infantes reciben una dosis 125 veces más alta inyectado a su torrente sanguíneo, que el máximo permitido en un solo día de vacunaciones múltiples. Los Estados Unidos, han prohibido todo mercurio de las vacunas en 1992. Existen numerosos estudios científicos que muestran las notables diferencias encontradas en pruebas clínicas de laboratorio en sangre, orina y en biopsias que comparan los niños autistas con niños normales. Dichos hallazgos que señalan directamente a las vacunas como causa de estas diferencias entre los grupos, los pasan por alto convenientemente los que intentan ocultar la fuerte conexión entre la epidemia de autismo y el uso excesivo de vacunaciones peligrosas. “Sentencia favorable al demandante en un caso de Vacunas -Autismo en Estados Unidos: Tras años de negar la evidencia de la relación entre las vacunas y el espectacular aumento de casos de desorden autista (ASD), el Gobierno de USA ha reconocido un caso de vacuna-autismo en el Tribunal de Demandas Federales”. Las vacunas siempre causarán mutaciones, daños mitocondriales Una vacuna para cualquier enfermedad puede empezar cualquier otra enfermedad a través de una mutación. La interferencia de las vacunas en el funcionamiento de las mitocondrias tiene graves consecuencias, las células sufren un déficit de energía y al trastocar los mecanismos de oxigenación puede aparecer la enfermedad. Las reacciones adversas de las vacunas no pueden relacionarse con una sola patología, puesto que cada persona, tiene distinta predisposición genética hereditaria a padecer una específica enfermedad (talón de Aquiles). Por este motivo, casi nunca se puede demostrar “causa efecto”. El enigma del autismo sigue sin resolverse, mientras que los casos continúan aumentando exponencialmente constituyendo un verdadero brote epidémico cuya solución aún no se vislumbra. Los tratamientos oficiales siguen presentando resultados inconstantes y la rehabilitación de un niño autista es todavía una utopía. Si la enfermedad puede estar causada por errores en el ADN mitocondrial producidos, en parte, por los agentes inhibidores de las vacunas. Sería muy importante la difusión entre las asociaciones de padres de niños autistas para el conocimiento cabal de las posibilidades terapéuticas.
Las mitocondrias constituyen la fuente energética de las células, ya que mediante el proceso de fosforilación oxidativa producen trifosfato de adenosina (ATP), que es la forma estable de almacenamiento de energía que puede utilizar la célula para llevar a cabo las actividades que la requieren. Las mitocondrias son orgánulos que se encuentran presentes en la gran mayoría de las células eucariontes y que tienen una participación fundamental en el metabolismo celular. Además de producir ATP mediante la fosforilación oxidativa, se relacionan con procesos de muerte celular, y con diversas patologías. Se les atribuyen nuevas y muy variadas responsabilidades, las fallas de su ADN explican la aparición de raras enfermedades, hay una serie de acciones que nadie, hasta hace poco tiempo, se podría haber imaginado que fueran responsabilidad de las mitocondrias. Las mitocondrias se deterioran como consecuencia de la acumulación de mutaciones. Cuando el ADN mutado sobrepasa un umbral determinado se manifestará un fenotipo patogénico, es decir, si la producción de ATP llega a estar por debajo de los mínimos necesarios para el funcionamiento de los tejidos, debido a la producción defectuosa de proteínas codificadas en el ADN mitocondrial, se produce la aparición de la enfermedad. La toxicidad mitocondrial es el daño que disminuye la cantidad de mitocondrias. Si hay muy pocas mitocondrias en la célula, ésta puede dejar de funcionar adecuadamente, o que dejen completamente de funcionar. Las mitocondrias se deterioran con el paso del tiempo como consecuencia de la acumulación de mutaciones. Muchos investigadores genetistas especulan que, con el tiempo, en las mitocondrias se pueden ir acumulando mutaciones hasta llegar gradualmente a erosionar las mitocondrias normales. En consecuencia, las deficiencias en la función enzimática causan patologías, efectos adversos, daños colaterales causados por la acción de los inhibidores de drásticas consecuencias fisiológicas por el deterioro de la actividad enzimática, inclusive de una sola enzima. Para los científicos médicos, si los inhibidores suministrados no logran su efecto, y las enzimas se activan, la inhibición no se considera concluyente, el sustrato fracasa en mantenerse adentro de la célula para bloquearla y las enzimas pueden “leer” el código genético y dar paso al nuevo sustrato, que se convertirá en el “caballo de Troya” de la infección.
