BAB IPENDAHULUAN I.1 Tujuan Percobaan Menguji sterilitas sediaan obat dan alat kesehatan. I.2 Prinsip Percobaan Pertumbuhan mikroorganisme dapat dilihat dengan cara menginokulasikan bahanuji ke dalam media tertentu dan diinkubasi pada suhu yang sesuai. BAB IITINJAUAN PUSTAKA II.1 Teori Dasar Beberapa sediaan Farmasi dan alat kesehatan kesehat an direncanakan untuk digunakan pada organ tubuh yang memiliki resiko tinggi. Larutan injeksi, infus,tetes mata, tetes t elinga, kasa dan benang bedah adalah contoh bahan bahan yang akandig akandigu unakan untuk maksu aksud d di atas atas..Cara pembuatan dan penanganan bahan-bahan tersebut haruslahmemenuhi ketentuan Farmakope Indonesia edisi terbaru (Edisi IV, tahun 1995),yaitu memenuhi persyaratan Uji Sterilitas. Sediaan harus dikondisikan steril danselama penyimpanan sediaan masih dijamin kesterilannya. II.2 Teori Tambahan Sediaan steril memiliki beberapa sifat bentuk takaran yang unik, seperti bebas dari mikroorganisme, bebas dari pirogen, bebas dari partikulat dan standar yang sangat tinggi dalam hal kemurnian dan kualitas; bagaimanapun, tujuanutama pembuatan sediaan steril adalah mutlak tidak ti dak adanya ada nya konta kon tami minas nasii mikro mi kroba. ba.Seb Sebua uah h sedia sediaan an baik baik steril steril mau maupu pun n non non steril steril.. Secar Secaraa historis, pertimbangan sterilitas bersandar pada uji sterilitas lengkap yang resmi, namunsediaan akhir pengujian sterilitas mengalami banyak batasan [1 -4]. Batasan yang paling nyata adalah sifat dasar dari uji sterilitas. s terilitas. Ini adalah uji yang dekstruktif;sehingga, hal ini tergantung pemilihan statistik sampel acak dari keseluruhan lot.Ketidakpastian akan selalu ada selama sampe sa mpell seca se cara ra tega te gass mewa me waki kili li kesel kes elur uruha uhan. n.Jik Jikaa dike diketah tahui ui bah bahwa wa satu satu unit unit dari dari 1000 1000 unit unit terk terkon ontam tamin inasi asi (yakni, angkakontaminasi = 0,1%) dan 20 unit disampel secara acak dari 1000 unit,kemungkinan unit yang terkontaminasi dari 20 sampel itu adalah 0,02 [5]. Dengankata lain, hanya 2% peluang dari yang unit yang terkontaminasi akan dipilihsebagai bagian 20 wakil samp sampel el dari dari kese keselu luru ruha han n 1000 1000 unit unit.Bahkan .Bahkan jika jik a unit yang terkont ter kontami aminas nasii satu sat u dari d ari 20 sampel sam pel dipilih untuk uji sterilitas, kemungkinan uji sterilitas akan gagal masih ada untuk mendeteksikontaminasi. Konsentrasi kontaminan mikroba mungkin saja terlalu rendah untuk terdeteksi selama periode inkubasi atau dapat saja tidak cukup berkembang cukupcep cukupcepaat atau tau tid tidak sama sama sek sekali ali karen rena keti ketida dakc kcuk ukup upan an medi mediaa dan dan inku inkuba basi si.Jika .Jika perkemb per kembanga angan n mikroba mik roba terdete ter deteksi ksi dalam dal am uji steril ste rilita itas, s, maka hal ini dapatmencerminkan pembacaan positif yang salah (false-positive reading) karenamasalah kontaminasi aksidental dari media kultur pada saat uji sterilitas berlangsung. Masalah kontaminasi aksidental adalah hal serius, seri us, merupakan batasan yang masih tidak dapat dihindari dari uji sterilitas.Food and Drug Administration (FDA) menerbitkan pedoman mengenai prinsip umum dari proses validasi [6]. Konsep umum dan elemen kunci dari proses validasi yang betul-betul dapat diterima oleh FDA telah diuraikan. Titik utama yang ditekankan pada pedoman adalah ketidakcukupan kepercayaan kepercayaan dariuji sterilitas sediaan akhir dalam memastikan sterilitas dari kumpulan sediaan parenteral steril. Arti yang lebih besar harus dite di temp mpat atka kan n pada pad a vali va lidas dasii pros pr oses essem semua ua sist sistem em yang yang terlib terlibat at dala dalam m prod produk uksi si hasi hasill akhir akhir.Bat .Batas asanan batasan utama ini menunjukkan bahwa kepercayaan pada pengujian sterilitas produk akhir saja dalam memastikan sterilitas sediaan parenteral dapat mengarahkan kepada hasil yang keliru. Salah satu tujuan validasi pada pembuatan sediaan s teril adalah untuk meminimalkan ketidakpercayaanterhadap pengujian produk akhir. Tiga prinsip yang terlibat dalam proses validasisediaan steril adalah :1.
Untuk membuat sterilitas kedalam sediaan2. Untuk menunjukkan tingkat kemungkinan maksimum yang pasti dimana proses dan metode sterilisasi memiliki sterilisasi yang terpercaya terhadapsemua unit dari batch sediaan.3. Untuk memberikan jaminan yang lebih luas dan mendukung hasil dari ujisterilitas sediaan akhir.Validasi sediaan steril pada konteks bab ini akan merujuk pada konfirmasi bahwa sebuah produk telah terekspos proses pembuatan dan khususnya metodesterilisasi yang sesuai menghasilkan batch sediaan yang diketahui memilikiderajat nonsteril. Uji sterilitas dilakukan untuk memperkirakan jumlah mikroba aerob viabeldi dalam semua jenia perbekalan farmasi, mulai dari bahan baku hinga sediaan jadi dan untuk menetapkan apakah bahan atau produk farmasi yang harus sterilmemenuhi syarat berkenaan dengan uji sterilitas seperti yang tertera pada masing-masing monografi bahan atau produk. Untuk menyatakan bahwa perbekalanfarmasi tersebut bebas dari spesies mikroba tertentu. Pengerjaan harus dilakukansecara aseptic. Jika tidak dinyatakan lain, ³inkubasi´ adalah menempatkan wadahdi dalam ruang terkendali secara termostatik pada suhu antara 30 ± 35°C selama24 ± 48 jam.Istilah ³tumbuh´ ditujukan untuk pengertian adanya dan kemungkinanadanya perkembangan mikroba viabelUji batas mikroba dilakukan untuk memperkirakan jumlah mikroba aerobviabel didalam semua jenis perbekalan farmasi, mulai dari bhan baku hinggasediaan jadi, dan untuk menyatakan perbekalan farmasi tersebut bebas dari spesiesmikroba tertentu.Otomatisasi dapat digunakan sebagai pengganti uji yang akandisajikan, dengan ketentuan bahwa cara tersebut sudah divalidasi sedemikian rupahingga menunjukan hasil yang sama atau lebih baik. Selama menyiapkan danmelaksanakan pengujian, spesimen harus ditangani secar aseptik. Jika tidak dinyatakan dengan lain, jika disebut ³inkubasi´, mak yang dimaksud adalahmenempatkan wadah didalam ruangan terkendali secara thermostatik pada suhuantara 30-35 r C selama 24 jam sampai 48 jam. Istilah ³tumbuh´ ditujukan untuk pengertian adanya dan kemungkinan adanya perkembangan mikroba viabel.Uji sterilitas dapat digunakan untuk menetapkan apakah bahan atausediaanfarmasi yang harus sterilitas seperti yang tertera disetiap monografi (untuk penggunaan prosedur uji sterlitas sebagai bagian dari pengawasan mutu dipabrik seperti yang tertera pada sterilisasi dan jaminan sterilitas bahan kompendia).Mengingat hasil positif dapat disebabkan oleh teknik aseptik yang salah ataukontaminasi lingkungan pada waktu pengujian diberlakukan pengujian 2 tahapseperti yang tertera pada penafsiran hasil uji sterilitas. y Tahap pertamaPada interval waktu tertentu dan pada akhir periode inkubasi, amati isisemua wadah akan adanya pertumbuhan mikroba seperti kekeruhan dan atau pertumbuhan pada permukaan. Jika tidak terjadi pertumbuhan, maka bahan ujimemenuhi syarat.Jika ditemukan pertumbuhan mikroba, tetapi peninjauan dalam pemantauan fasilitas pengujian sterilitas, bahan yang digunakan, prosedur pengujian dan kontrol negatif menunjukan tidak memadai atau teknik aseptik yang salah digunakan dalam pengujian, tahap pertama dinyatakan tidakabsah dandapat diulang. Jika pertumbuhan mikroba teramati tetapi tidak terbukti uji tahap pertama tidak absah, lakukan tahap kedua. y Tahap keduaJumlah spesimen yang diseleksi minimal 2 kali jumlah tahap pertama.Volume minimal tiap spesimen yang diuji dan media dan perioda inkubasi samaseperti yang tertera pada tahap pertama. Jika tidak ditemukan pertumbuhanmikroba, bahan yang diuji memenuhi s yarat. Jika ditemukan pertumbuhan, hasilyang diperoleh membuktikan bahwa bahan uji tidak memenuhi syarat.
Jika dapatdibuktikan bahwa uji pada tahap kedua tidak absah karena kesalahan atau teknik aseptik tidak memadai, maka tahap kedua dapat diulang.Sediaan obat dan alat kesehatan seharusnya bersifat steril, bebas darikuman. Terutama sediaan obat yang langsung kontak dengan mukosa ataulangsung masuk ke aliran darah seperti tetes mata, injeksi, cairan infus, salepmata, dan tablet implant.Demikian juga dengan alat-alat kesehatan seperti kasa, dispossible syringe, dan benang bedah. Standar ini dibuat dengan tujuan agar tidak terjadi infeksi pada pasien yang menggunakan sediaan obat maupun alat kesehatan tersebut akibatkontaminasi kuman patogen.Sediaan steril memiliki beberapa sifat bentuk takaran yang unik, seperti bebas dari mikroorganisme, bebas dari pirogen, bebas dari partikulat dan standar yang sangat tinggi dalam hal kemurnian dan kualitas; bagaimanapun, tujuanutama pembuatan sediaan steril adalah mutlak tidak adanya kontaminasi mikroba.Tidak seperti syarat banyak sediaan yang lain, syarat sterilitas adalah nilaiyang mutlak. Sebuah sediaan baik steril maupun non steril. Secara historis, pertimbangan sterilitas bersandar pada uji sterilitas lengkap yang resmi, namunsediaan akhir pengujian sterilitas mengalami banyak batasan [1 -4]. Batasan yang paling nyata adalah sifat dasar dari uji sterilitas. Ini adalah uji yang dekstruktif;sehingga, hal ini tergantung pemilihan statistik sampel acak dari keseluruhan lot.Ketidakpastian akan selalu ada selama sampel secara tegas mewakili keseluruhan.Jika diketahui bahwa satu unit dari 1000 unit terkontaminasi (yakni, angkakontaminasi = 0,1%) dan 20 unit disampel secara acak dari 1000 unit,kemungkinan unit yang terkontaminasi dari 20 sampel itu adalah 0,02 [5]. Dengankata lain, hanya 2% peluang dari yang unit yang terkontaminasi akan dipilihsebagai bagian 20 wakil sampel dari keseluruhan 1000 unit.Bahkan jika unit yang terkontaminasi satu dari 20 sampel dipilih untuk ujisterilitas, kemungkinan uji sterilitas akan gagal masih ada untuk mendeteksikontaminasi. Konsentrasi kontaminan mikroba mungkin saja terlalu rendah untuk terdeteksi selama periode inkubasi atau dapat saja tidak cukup berkembang cukupcepat atau tidak sama sekali karena ketidakcukupan media dan inkubasi.Jika perkembangan mikroba terdeteksi dalam uji sterilitas, maka hal ini dapatmencerminkan pembacaan positif yang salah (false-positive readin g) karenamasalah kontaminasi aksidental dari media kultur pada saat uji sterilitas berlangsung. Masalah kontaminasi aksidental adalah hal serius, merupakan batasan yang masih tidak dapat dihindari dari uji sterilitas.Sampel yang dipakai untuk pengujian sterilitas harus mewakili seluruh bets tetapi mencakup semua sampel yang diambil dari bagian bets yang dianggapmemiliki resiko kontaminasi paling besar, contohnya :a.
Untuk produk produk yang telah diisi secara aseptik, sampel harus meliputiwadah yang diisi pada awal dan akhir bets setelah semua gangguan kerjadisignifikan. b. untuk produk produk yang telah disterilisasi secara panas dalam wadahakhirnya, perlu mempertimbangkan pengambilan sample dari bagian isi yangsecara potensial paling dingin.Sterilitas produk jadi dipastikan dengan validasi siklus sterilisasi jika produk disterilisasi akhir dan dengan memasukkan µmedia fill¶ untuk produk yangdiproses secara aseptic. Dalam pengolahan aseptis, catatan mutu lingkungan perludiperiksa bersama dengan uji sterilitas. Prosedur uji sterilitas perlu divalidasi untuk prodok tertentu. Metode Farmakope harus digunakan untuk validasi dan performa ui sterilitas.Untuk produk injeksi, air untuk injeksi, produk antara, dan produk jadiharus dipantau adanya endotoksin menggunakan metode farmakope yang telahditetapkan dan divalidasi
untuk setiap jenis produk.Area bersih untuk pembuatan sediaan steril digolongkan berdasarkankarakteristik lingkungan yang dipersyratkan. Tiap pelaksanaan pembuatanmembutuhkan suatu tingkat kebersihan lingkungan yang sesuai dengan tahapan pelaksanaan untuk memperkecil resiko kontaminasi mikrobiologis terhadap produk atau bahan yang sedang ditanganiUntuk memenuhi kondisi saat beroperasi area kerja harus dirancang untuk mencapai suatu tingkat kebersihan udara tertentu dalam keadaan yang ditempatisaat istirahat. Saat istirahat adalah keadaan ketika instalasi telah selesai dan peralatan telah di pasangdan dioperasikan.Untuk pembuatan sediaan farmasi steril dibedakan atas empat tingkat yaitusebagai berikut:1. Tingkat A : zona lokal untuk pelaksanaan yang beresiko tinggi. Contohnya pembuatan dan pengisiian koneksi aseptis. Umumnya kondisi tersebutdilengkapi dengan lingkungan kerja aliran laminar atau LAF. Sistem LAFharus memberikan kecepatan udara yang homogen sekitar 0,45 m/detik kurang lebih 20% pada posisi kerja.2. Tingkat B : dalam penyiapan dan pengisian yang aseptis, tingkat Bmerupakan lingkungan latar untuk zona tingkat A.3. Tingkat C dan D : area besih untuk melaksanakan tahap yang kurang pentingdalam pembuatan produk steril
BAB IIIMETODE PERCOBAAN III.1 Bahan Percobaan 1. Media SDA.2. Media NA.3. Sediaan salep, ampul, kasa steril dan kasa tidak steril. III.2 Alat Percobaan 1. 6 buah cawan petri.2. Pipet media.3. Bunsen.4. Pipet steril.5. Spatel.6. Pinset7. Kaca arloji III.3 Prosedur Kerja III.3.1. Sediaan Cair 1.
Disiapkan sediaan cair yang akan diuji kesterilannya (injeksi), media NA danSDA, 1 pipet steril 1 ml, 1 pipet media steril (kerjasama 2 kelompok), 2cawan petri .2. Pipet @ 1 ml sediaan uji, masukkan kedalam 2 cawan petri.3. Tambahkan cawan-1 dengan 15 ml media NA dan cawwan-2 dengan 15 mlmedia SDA.4. Geser memutar cawan diatass meja hingga homogen dan lakukan pra-inkubasi pada suhu kamar selama 30 menit. 5. Inkubasi cawan Na pada suhu 35-37 r C dan cawan SDA pada kamar,keduanya selama 4 hari.6. Dilakukan pengamatan dengan teliti, catat perubahan yang terjadi.III.3.2. Sediaan padat (kasa steril dan tidak steril)1. Disiapkan 1 media pelat NA, 1 media pelat SDA, kasa steril dan kas atidak steril (@ ukuran 2x1 cm), pinset, gunting.2. Media pelat dibagi menjadi 2 bagian area dengan cara menarik garis batas pada dasar cawan petri dengan spidol marker.3. Flambir gunting dan pinset, kemudian jepit dan gunting kasa steril dan tidak steril dengan ukuran seperti diatas.4. 1 potongan kasa steril diletakkan diatas media NA, juga diatas media SDA.5. Sisi kedua media NA dan SDA diletakkan kasa tidak steril.6. Inkubasi media NA pada suhu 35-37 r C dan media SDA pada suhu kamar,keduanya selama 4 hari.7. Dilakukan pengamatan dan catatlah perubahan yang terjadi.III.3.3. Sediaan Semi-Solida1. Disiapkan 1 media pelat NA, 1 media pelat SDA,salep.2. Diberi lubang tepat ditengah-tengah sebagai lubang perforasi menggunakanalat pelubang.3. Salep ditimbang sebanyak 202 mg (@ media) diatas kaca arloji.4. Salep tersebut dimasukkan kedalam media dengan menggunakan spatel.5. Inkubasi media NA pada suhu 35-37 r C dan media SDA pada suhu kamar,keduanya selama 4 hari.6.
Dilakukan pengamatan dan catatlah perubahan yang terjadi BAB IVHASIL PERCOBAAN dan PEMBAHASAN IV.1 Hasil Percobaan Gambar Hasil Percobaan PenjelasanGambar media SDA yang telah diberisediaan injeksi sebelumnya. Dalam mediaini tumbuh kapang dan khamir. Hal inimenunjukan bahwa dalam sediaan injeksiyang seharusnya dalam keadaan sterilmasih mengandung jamur yangseharusnya tidak ada .Gambar media NA yang telah diberisediaan injeksi sebelumnya. Dalam mediaini tumbuh bakteri yang cukup banyak.Hal ini menunjukan bahwa dalam sediaaninjeksi yang seharusnya dalam keadaansteril masih mengandung bakteri.Gambar media SDA yang telah dilubangiditengah dan diberi sediaan semisolidyang berupa salep. Dalam media initumbuh kapang dan khamir. Hal inimenunjukan bahwa dalam salep yangseharusnya dalam keadaan steril masihmengandung jamur yang seharusnya tidak ada.
Gambar media NA yang telah dilubangiditengah dan diberi sediaan semisolidyang berupa salep. Dalam media initumbuh kapang dan khamir. Hal inimenunjukan bahwa dalam salep yangseharusnya dalam keadaan steril masihmengandung jamur yang seharusnya tidak ada.Gambar media SDA yang telah diberikasa steril dan tidak steril . Dalam mediaini tumbuh jamur pada bagian kasa yangtidak steril. Hal ini menunjukan bahwaamur akan tumbuh jika dalam keadaantidak steril. Sedangkan pada kasa yangsteril tidak tumbuh kapang maupunkhamir.Gambar media NA yang telah diberi kasasteril dan tidak steril . Dalam media initumbuh bakteri pada bagian kasa yangtidak steril. Namun bakteri menyebar sampai ke kasa yang steril mungkindikarenakan terjadi kontaminasi
antarakasa steril dan kasa tidak steril karenaterdapat dalam satu cawan. Hal inimenunjukan bahwa bakteri akan tumbuhika dalam keadaan tidak steril.Sedangkan pada kasa yang steril tidak tumbuh bakterinya .
IV.2 Pembahasan Pada percobaan kali ini kami melakukan uji sterilitas pada sediaan cair,kasa dan sediaan semisolid. Alat yang digunakan pada praktikum kali ini adalah :6 buah cawan petri, 1 buah pipet media, 2 buah bunsen, 1 buah pipet steril, 2 buahspatel, 1 buah pinset, dan 1 buah kaca arloji. Semua media dan alat yangdigunakan harus dalam keadaan steril agar tidak terjadi kontaminasi pada mediayang akan diuji.Pada percobaan uji sterilitas sediaan cair pertama kita memasukan masing-masing 1 ml cairan injeksi pada kedua cawan petri. Setelah itu dimasukkan media NA dan SDA pada masing-masing cawan petri sebanyak 15 ml. Lalu lakukan pra-inkubasi pada suhu ruangan selama 30 menit sampai media beku. Media yangsudah beku dibungkus dengan kertas coklat dan diinkubasi didalam inkubator selama 4 hari . Untuk media NA diinkubasi didalam inkubator dalam suhu 37 r C.Untuk media SDA diinkubasi di inkubator kayu dengan suhu 25 r C. Setelahdiinkubasi selama 4 hari kita dapat melihat hasil dari uji sterilitas pada sediaancair tersebut yaitu ternyata tumbuh bakteri pada media NA dan juga tumbuhkapang pada media SDA. Hal tersebut menunjukkan bahwa pada sediaan injeksitidak steril yaitu terdapatnya bakteri dan kapang.Pada percobaan uji sterilitas pada kasa kami menguji perbandingan antarakasa yang sudah disterilkan dengan kasa yang belum steril yang di uji pada media NA dan SDA. Proses pengerjaan percobaan ini dilakukan pada LAF agar tidak terjadi kontaminasi pada kasa dan media yang sudah steril. Hal pertama yangdilakukan adalah dengan cara menaruh media NA daan SDA pada cawan petriyang berbeda sebanyak masing masing 15ml. Setelah media menjadi padat makacawan diberi garis menjadi 2 bagian yang sama satu sisi disimpan untuk kasayang sudah steril dan satu sisi lagi untuk kasa yang belum steril pada masingmasing media. Lalu dilakukan pra-inkubasi pada suhu ruangan selama 30 menitsampai media beku. Media yang sudah beku dibungkus dengan kertas coklat dandiinkubasi didalam inkubator selama 4 hari . Untuk media NA diinkubasi didalaminkubator dalam suhu 37 r C. Untuk media SDA diinkubasi di inkubator kayudengan suhu 25 r C. Setelah diinkubasi selama 4 hari maka kita dapat melihat hasil dari uji sterilitas bahwa pada media SDA tumbuh kapang dan khamir di bagiankasa yang belum steril sedangkan di bagian kasa steril tidak tumbuh mikrobaapapun. Sama halnya pada media NA dibagian kasa tidak steril tumbuh bakterisedangkan pada kasa steril s ebenarnya tidak tumbuh bakteri namunterkontaminasi oleh kasa tidak steril sehingga bakteri menyebar sampai tempatkasa steril hal tersebut dikarenakan kasa steril dan kasa tidak steril berada dalamsatu cawan petri.Pada percobaan uji sterilitas sediaan semisolid pertama kita memasukanmasingmasing media NA dan SDA pada cawan petri sebanyak 15 ml. Diamkanmedia sampai beku lalu lubangi pada tengah media menggunakan alat pelubang.Timbang masing-masing 200 mg salep untuk media NA dan SDA dan masukanke lubang pada media tersebut. Lalu lakukan pra-inkubasi pada suhu ruanganselama 30 menit . Media yang sudah beku dibungkus dengan kertas coklat dandiinkubasi didalam inkubator selama 4 hari . Untuk media NA diinkubasi didalaminkubator dalam suhu 37 r C. Untuk media SDA diinkubasi di inkubator kayudengan suhu 25 r C. Setelah diinkubasi selama 4 hari kita dapat melihat hasil dariuji sterilitas pada sediaan cair tersebut yaitu ternyata tumbuh bakteri pada media NA dan juga tumbuh jamur pada media
SDA. Hal tersebut menunjukkan bahwa pada sediaan semisolid yang berupa salep tidak steril yaitu terdapatnya bakteri dankapang.
BAB VKESIMPULAN Pada praktikum kali ini dapat ditarik kesimpulan bahwa sediaan farmasiyang seharusnya dalam keadaan steril. Pada salep dan injeksi terdapat kapang dan bakteri sehingga sediaan tersebut tidak benar-benar dalam keadaan steril. Padacawan yang berisi media SDA kasa steril tidak ditumbuhi oleh kapang dankhamir, sedangkan kasa tidak steril ditumbuhi banyak kapang dan khamir. Padacawan NA, baik kasa steril maupun tidak steril ditumbuhi oleh bakteri yangmenyebar keseluruh permukaan cawan. Hal tersebut dikarenakan kontaminasiudara dari luar dan hanya menggunakan 1 buah cawan yang sama untuk kasa steril dan tidak steril. DAFTAR PUSTAKA 1. http://pabballe.blogspot.com/2008/06/filecdocuments20and20settingsdr.html2. Depkes R.I. 1995. Farmakope Indonesia. Edisi IV. Jakarta: DepartemenKesehatan3. Martin A, 1993. Farmasi Fisik. Jilid II. Edisi ke-3. Universitas IndonesiaPress. Jakarta.4. Ansel H, 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi keempat.Universitas Indonesia Press. Jakarta5. D.I.. Magrath.2007.Pemastian Mutu Obat Kompendium Pedoman dan bahan bahan terkait vol 2.EGC6. D.I.. Magrath..2007. Pemastian Mutu Obat vol 1.EGC.7. Siregar, J.P. Charles. 2004. Farmasi Rumah Sakit.EGC
