KONSEP DASAR KEMOTERAPI
MIKA LUMBANTOBING Sub Bagian Hematologi-Onkologi Medik, Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro /RS. Dr.Kariadi Semarang
PENDAHULUAN
Penderita kanker dari tahun ke tahun menunjukkan kenaikan baik di negara maju dan negara berkembang. Di Netherland kanker merupakan penyebab kematian nomor dua dan pada wanita yang berusia 30-60 tahun dan menderita kanker merupakan penyebab nomor satu. Kemoterapi untuk berbagai jenis penyakit keganasan mengalami kemajuan yang pesat pada dekade terakhir ini. Di samping adanya obat-obat sitostatika yang baru, cara pemberian berbagai sitostatika berkembang dengan cepat. Bila sebelumnya hanya dipergunakan satu atau dua sitostatika, kini dipergunakan lebih banyak jenis sitostatika sekaligus serta diberikan bersama-sama dengan modal pengobatan lain untuk kanker seperti radiasi dan pembedahan. progression) Tidak jarang seorang penderita kanker yang sering mengalami kekambuhan ( progression
mendapat kemoterapi dengan regimen yang berbeda dan menunjukkan manifestasi seorang penderita kanker dengan efek kemoterapi yang kronik, yang memerlukan penanganan suportif yang baik. Untuk pengobatan kanker saat ini ada beberapa modal pengobatan yaitu; 1. Tindakan Bedah (operasi) 2. Penyinaran (radiasi) 3. Pemberian sitostatika (kemoterapi) dan terapi fokus sasaran ( Targeted Therapy ) 4.
Terapi biologi (Immunotherapy dan dan Gene Therapy )
Dalam pengobatan penderita kanker, jenis pengobatan ini dapat diberikan bersama-sama (kombinasi) misalnya setelah tindakan operasi di lanjutkan dengan radiasi atau kemoterapi atau pemberian radiasi dulu atau kemoterapi kemoterapi sesudah tumornya tumornya mengecil dilakukan dilakukan operasi. operasi. Tindakan bedah dan radiasi merupakan terapi yang bersifat lokal, sedangkan kemoterapi bersifat sistemik. Pemberian kemoterapi sebelum tindakan bedah disebut Neoajuvan dan pemberian sesudah tindakan operasi disebut Ajuvan. Pendekatan pengobatan penderita kanker
1
bersifat multidisiplin ilmu yang melibatkan bedah onkologi, radiasi onkologi, ahli nutrisi, psikolog dan onkologi medik. Onkologi Medik adalah subspesialisasi Penyakit Dalam yang memiliki kompetensi dalam perencanaan pengobatan kanker dengan kemoterapi, dengan mempertimbangkan manfaat terapi sesuai dengan sifat alamiah kanker maupun pengaruhnya terhadap kualitas hidup penderita. Peranan seorang ahli onkologi medik yang utama adalah :
Menetapkan tujuan pengobatan yang akan diberikan (kuratif, paliatif, terminal)
Menetapkan manajemen suportif yang diberikan sesuai keadaan pasien, fungsi organ-organ tertentu, penyakit yang menyertai (komorbiditas) sampai pada kemampuan finansial keluarga, peranan sosial, umur, stadium penyakit, sifat penyakit kanker yang diderita serta hasil pengobatan yang diharapkan dan terjadinya efek samping dari kemoterapi
TUJUAN PEMBERIAN KEMOTERAPI
Pengobatan kanker dengan kemoterapi didasarkan atas kemampuan obat membunuh sel-sel kanker dengan efek merugikan terhadap sel-sel tubuh yang lain seminimal mungkin. Selsel tubuh yang lain yang sering mengalami gangguan adalah sel-sel dengan masa pergantian yang pendek seperti sel folikel rambut, mukosa saluran cerna, sel-sel sistem reproduksi dan sel darah. Pemberian sitostatika pada penderita kanker mempunyai 4 tujuan yaitu; 1. Eradikasi penyakit (mencapai kesembuhan ) 2. Paliatif, yaitu menghilangkan keluhan serta meningkatkan kualitas hidup dari sisa usia yang ada, dan mengusahakan masa bebas penyakit yang lama. 3. Memperkuat efek pengobatan modal lain seperti operasi dan radiasi (ajuvan) 4. Mengecilkan tumor supaya tindakan operasi dapat dilakukan (neoajuvan) SIKLUS SEL DAN KINETIK PERTUMBUHAN TUMOR
Untuk dapat memahami teori tentang mekanisme kerja beberapa agen kemoterapi yang berbeda, perlu mempelajari tentang patofisiologi sel tumor. Tubuh manusia mengandung sel sebanyak kira-kira 5x1013 sel. Kanker terjadi bila terdapat mekanisme kontrol pertumbuhan sel yang tidak normal. Tumor dapat terdeteksi secara klinik bila terdapat massa yang terdiri dari 109 sel (1 gr). Sewaktu diagnosis kanker ditegakkan mungkin tumor lebih besar dan sudah mempunyai anak sebar. Didapatkan beberapa keadaan yang merupakan interaksi antara sitostatika dengan pertumbuhan sel kanker; A. Remisi komplit dan penyembuhan Reduksi sel tumor kurang dari 10 9 atau tumor sudah tidak kelihatan. 2
B.
Kemungkinan penyembuhan Reduksi sel tumor sampai 0,1 gr maka kemungkinan residif dalam waktu 5 tahun adalah 10%
C.
Toleransi Batas pemberian sitostatika yang masih dapat diterima penderita, hal ini tergantung dari berbagai faktor misalnya pada usia muda batas ini dapat ditingkatkan sehingga dapat diberikan terapi intensif.
FASE SIKLUS SEL
Dalam suatu siklus kehidupan sel dijumpai 4 fase; 1. G1, fase istirahat pertama, terdiri atas sel yang baru saja selesai membelah dan tetap ikut untuk proliferasi selanjutnya 2. S, fase sintesis, dalam fase ini DNA mengalami duplikasi 3. G2, fase istirahat kedua (premitosis) 4. M, fase pembelahan, pada fase ini terjadi mitosis.
Gambar 1. Siklus sel 4
WAKTU SIKLUS SEL
Kira-kira 90% sel tumor manusia mempunyai waktu siklus sel antara 15-20 jam (rata-rata 48 jam). Meskipun dalam satu massa tumor yang sama, terdapat variasi yang bermakna tentang durasi (lamanya) siklus sel, yang mempunyai pengaruh baik dalam pertumbuhan sel maupun terapi kanker. Sel yang sedang tidak aktif membelah disebut dalam kondisi istirahat atau dalam fase G0. Setiap saat sel tersebut dapat masuk kembali dalam siklus dan mengalami pembelahan. 3
PERTUMBUHAN TUMOR
Fraksi pertumbuhan atau growth fraction adalah ratio (perbandingan) antara sel tumor yang mengalami siklus dengan jumlah total sel tumor. Beberapa tumor yang mempunyai pertumbuhan cepat (lekemia, limfoma) mempunyai fraksi pertumbuhan sebesar 90% sedangkan untuk karsinoma atau sarkoma kira kira hanya sebesar 10%. ANGKA KEHILANGAN SEL (RATE OF CELL LOSS)
Sel tumor bisa berkurang karena eksfoliasi (mengelupas), berkurangnya pasokan darah secara relatif akibat pertumbuhan massa tumor itu sendiri sehingga mengakibatkan bagian sentral tumor mengalami nekrosis. Sel tumor juga bisa mati akibat defek genetik. Kemungkinan lain,sel tumor akan ikut aliran limfe maupun aliran darah, kemudian implant di mana saja menyebabkan terjadinya metastase bila tumor sekunder ini mampu menstimulasi sintesis pembuluh darahnya lewat sekresi faktor angiogenesis. TUMOR DOUBLING TIME
Adalah waktu yang dibutuhkan untuk tumor tumbuh menjadi dua kali lipat. Waktu siklus sel, fraksi pertumbuhan, kecepatan kehilangan sel akan mempengaruhi tumor doubling time. Pada keganasan hematologik tumor doubling time ini mungkin eksponensial artinya terdapat proporsi bertambahnya ukuran tumor dengan unit waktu namun pada tumor padat (solid) pertumbuhan tumor menjadi lambat sewaktu tumor menjadi membesar. JENIS KEGANASAN YANG DAPAT DISEMBUHKAN DENGAN KEMOTERAPI:
Leukemia limpositik akut (anak)
Limfoma maligna Hodgkin
Limfoma maligna non Hodgkin
Tumor testis (germ cell )
Leukemia mielositik akut (dewasa)
Koriokarsinoma
Kanker ovarium
PRINSIP KEMOTERAPI
Hal penting dari obat kemoterapi adalah bahwa obat ini terutama merusak sel-sel yang sedang berproliferasi, selanjutnya akan mengaktifkan jalur yang mengakibatkan sel tersebut mati. Terdapat beberapa jenis obat sitostatika dengan berbagai mekanisme kerja yang berbeda dalam menginduksi kerusakan sel yaitu:
4
1. Antimetabolit
Satu golongan senyawa alamiah atau sintetik yang berhubungan erat dengan unsur bangun asan nukleat. Dapat bertindak sebagai suatu basa yang salah yang masuk kedalam RNA sehingga menghambat pembuatan unsur bangun untuk DNA (S phase). Contoh yang terkenal dari golongan ini adalah sitosin arabinosid,5-FU, dan methotreksat. 2. Zat pengalkyl.
Mempunyai 1 atau 2 golongan alkyl yang reaktif yang membuat ikatan basa dengan DNA terutama dengan guanin dan berakibat sintesa DNA terganggu. 3. Produk alamiah.
Dapat menghambat ensim topoisomerase 2 yang diperlukan untuk sintesis DNA atau mengikat tubulin (protein fusiform) yang mengatur pembagian kromosom dengan tepat sewaktu pembelahan sel. Proses pembelahan sel tumor akan mengalami gangguan sehingga pertumbuhan sel tumor berhenti. 4. Hormon.
Beberapa jenis tumor membutuhkan hormon untuk pertumbuhannya seperti tumor payudara dan prostat. Menghilangkan stimulasi hormon atau blokade kerja hormonhormon dapat menghambat pertumbuhan tumor bahkan menghasilkan remissi. Satu syarat untuk keberhasilan terapi hormonal adalah ;tumor masih mempunyai reseptor untuk hormon yang bersangkutan. Karakteristik seluler yang mempengaruhi sensitifitas tumor terhadap terapi sitostatika adalah: waktu siklus sel, doubling time, tumor size, sensitivitas terhadap sitostatika, heterogenitas tumor. Karakteristik farmakologik yang menentukan efektifitas terhadap tumor dari suatu obat adalah:
Konsentrasi obat
Waktu paparan obat
Waktu siklus sel dan doubling time menentukan jumlah sel yang berproliferasi. Hanya sel yang sedang berproliferasi saja yang sensitif terhadap kemoterapi
Hubungan antara ukuran tumor dan pengaruh terhadap pemberian kemoterapi
Sensitifitas sel terhadap obat merupakan determinan penting.
Konsentrasi obat dalam darah ditentukan oleh dosis dan lokasi tumor. Pada tumor otak dan testis pasokan obat sitostatika ke organ ini terhambat oleh sawar darah otak maupun testis.
Waktu paparan obat. Jadwal pemberian kemoterapi menentukan profil maupun beratnya toksisitas obat.
Toksisitas 5 FU berupa diare dan mukositis akan lebih rendah bila diberikan infus secara terus menerus selama 24 jam, dibandingkan bila pemberian secara bolus. Sebaliknya pemberian 5
methotrexate secara infus terus menerus akan menyebabkan resistensi. Karena itu methotrexate sebaiknya diberikan secara intermiten. EFEK SELULER SITOSTATIKA.
a. Siklus sel dan efek sitostatika Pengaruh sitostatika pada proses pembelahan sel aktif seperti mitosis dan duplikasi DNA, sel dalam keadaan mitosis lebih sensitif dari sel fase istirahat. b. Interaksi antar sitostatika. Pemberian sitostatika kombinasi lebih sering daripada tunggal. Bila obat-obat berbeda dalam efek toksiknya maka efek anti tumor-nya makin meningkat. c. Efek spesifik dan nonspesifik. Efek pembunuhan sel-sel tumor oleh sitostatika dapat dibedakan pada fase spesifik atau nonspesifik. Efek spesifik ditentukan oleh sifat kimiawi obat sitostatika dan biokimiawi sel tumor. RESISTENSI.
Bersama dengan toksisitas, resistensi merupakan sebab terpenting kegagalan kemoterapi. Resistensi primer sebagian besar adalah insensitifitas intrinsik yang belum diketahui pada tumor tumor tertentu seperti melanoma dan karsinoma planoseluler paru. Resistensi dapat terjadi pada tingkat penderita (resistensi klinik), tingkat populasi tumor sebagai keseluruhan (resistensi genetik) atau sebagai akibat perubahan genetik didalam sel tumor individual (resistensi biokimia) KEMOTERAPI TUNGGAL
Sampai pada tahun 1970 pengobatan sitostatika terhadap tumor ganas lanjut umumnya hanya menggunakan satu jenis obat ( single agent chemotherapy ). Saat ini penggunaan kemoterapi tunggal hanya terbatas pada beberapa jenis keganasan saja, dan beberapa keadaan tertentu seperti usia lanjut, status kebugaran yang kurang baik, adanya penyakit sistemik yang menyertai (komorbid). KEMOTERAPI KOMBINASI
Berdasarkan kinetik sel dan prinsip farmakologik, telah disusun suatu panduan untuk merencanakan suatu regimen kombinasi kemoterapi. Kemoterapi multidrugs secara teoritis mempunyai tiga manfaat penting disbanding agen tunggal: 1. Dengan menggunakan agen yang tidak mempunyai toksisitas yang tumpang tindih (overlap), akan memaksimalkan daya bunuh sel dan meminimalkan toksisitas.
6
2. Meningkatkan aktifitas obat terhadap sel tumor yang mempunyai resistensi endogen terhadap jenis terapi yang spesifik. 3. Mencegah dan memperlambat resistensi sel tumor. PEMILIHAN OBAT KEMOTERAPI KOMBINASI.
Hanya obat yang sudah dikenal efektif sebagai obat tunggal,dapat dipakai sebagai terapi kombinasi.
Obat mempunyai mekanisme kerja yang berbeda dan mempunyai efek sitotoksik terhadap sel tumor yang bersifat adiktif maupun sinergistik.
Obat mempunyai toksisitas yang berbeda.
Obat harus dipakai pada jadwal dan dosis yang optimal.
Obat kombinasi harus diberikan pada interval yang tetap.
PENILAIAN PRA KEMOTERAPI
Sebelum kemoterapi dimulai harus dilakukan penilaian awal yang mencakup beberapa hal: 1. Aspek pasien, harus sudah mengetahui penyakitnya dan pengobatan yang akan diberikan, termasuk kemungkinan efek samping dan pemantauannya. Informasi ini harus diberikan secara bijaksana dan hati-hati dan diperlukan kerja sama yang baikdengan keluarga pasien. 2. Performance status ( tingkat kebugaran pasien ) Biasanya dipergunakan Skala Karnofsky/ECOG. Skala tingkat kemampuan berperan (status performance) Karnofsky: Definisi
%
Dapat melakukan aktifitas sehari-hari
100
secara
normal.
Tidak
memerlukan
Kriteria
Aktivitas normal Tidak ada keluhan
perawatan khusus
Tidak ada tanda-tanda penyakit 90
Aktivitas normal Terdapat gejala penyakit
80
Aktivitas normal meskipun dengan usaha Terdapat tanda/gejala penyakit
Tidak mampu bekerja aktif
70
Dapat mengurus diri sendiri Tidak dapat melakukan kegiatan sehari-hari normal atau kegiatan aktif
60
Sesekali memerlukan bantuan
50
Banyak memerlukan bantuan dan perawatan medis 7
Tidak mampu mengurus diri dan 50%
40
waktunya di tempat tidur, tetapi dapat
Lemah dan memerlukan perawatan serta bantuan khusus
berdiri. 30
Tidak mampu bangun, harus dirawat di rumah sakit, walaupun kematian belum mengancam
Pasien sakit berat dan hanya berada di
20
tempat tidur.
Sakit berat, harus dirawat di rumah sakit. Perlu pengobatan pendukung secara aktif
10
Mendekati ajal, proses kearah kematian berjalan dengan cepat
5
Meninggal
Skala kemampuan berperan menurut WHO: 0
Mampu melakukan segala aktivitas normal dengan tanpa hambatan
1
Terdapat
hambatan dalam melakukan aktivitas berat, ambulatoir, mampu
mengerjakan pekerjaan ringan 2
Ambulatoir, mampu mengurus diri, namun tidak mampu bekerja
3
Mampu mengurus diri secara terbatas, lebih dari 50% waktu tinggal di tempat tidur
4
Tidak ada kemampuan secara total. Tidak mampu melakukan pekerjaan untuk mengurus diri. Total seluruh waktu berada di bed atau kursi.
3. Komorbid atau penyulit: infeksi, gangguan ginjal dan hati, penyakit jantung, diabetes mellitus dan penyakit-penyakit lain yang dapat mempengaruhi pemilihan obat maupun kemungkinan efek samping kemoterapi. 4. Kontra indikasi secara umum pemberian kemoterapi:
Penderita dalam stadium terminal dengan status performance ( Karnofsky scale) kurang dari 30%.
Adanya penekanan sumsum tulang yang berat (hitung lekosit dan trombosit yang rendah)
Pemberian kemoterapi sebelumnya dalam jangka waktu 3 minggu. 8
Infeksi akut.
Kehamilan (trimester pertama)
Pembedahan besar (laparatomi, mastektomi, torakotomi) dalam waktu kurang dari 20 hari.
Adanya gangguan psikiatri berat.
Tidak mempunyai fasilitas atau perawatan lanjut yang memadai.
5. Komplikasi dan efek samping dari kemoterapi: sindroma lisis tumor
febrile neutropenia.
kardiotoksik dan aritmia (doksorubisin dan taxane)
vomitus grade 3-4 (sisplatin)
stomatitis (5FU, methotrexate dosis tinggi)
neuropati (oxaliplatin)
fatique muscle weakness
rambut rontok, anoreksia.
trombosis (thalidomide)
6. Sebaiknya dokter dan perawat yang memberikan kemoterapi sudah mengetahui bahwa obat-obat itu dapat memberikan efek yang memberikan risiko iritasi atau vesiken, efek karsinogenik, dan efek mutagenik. Obat kemoterapi yang bersifat vesiken harus diberikan secara hati-hati karena dapat menimbulkan kerusakan jaringan yang berat bila terjadi ekstravasasi. SIFAT OBAT KEMOTERAPI Vesiken
Iritan
Non vesiken-iritan
Daunorubicin
Cisplatin
Asparaginase
Doksorubicin
Siklofosfamid
Carboplatin
Epirubicin
Sitarabin
Fludarabin
Vinblastin
Dacarbazin
Fluorouracyl
Vincristin
Doxetaxel
Gemcitabine
Vinorelbin
Etoposid
Methotrexate
PEMBERIAN KEMOTERAPI
Sesudah menentukan regimen kemoterapi yang hendak diberikan dan evaluasi pra kemoterapi tidak ada indikasi kontra untuk pemberian kemo terapi maka langkah selanjutnya adalah: 9
1. Menanda tangani surat persetujuan (informed concent ) 2. Penentuan dosis. Dosis kemoterapi dihitung berdasarkan luas permukaan tubuh penderita, dinyatakan dalam mg/m2. Kesulitan akan dijumpai pada pasien gemuk atau obese. Dalam hal ini dihitung berat badan sebenarnya dan berat badan ideal. Dosis yang diberikan adalah dosis yang dihitung berdasarkan berat badan sebenarnya dikurangi 50% dari selisih antara perhitungan dengan berat badan sebenarnya dan perhitungan berat badan ideal. Dosis penyesuaian perlu diberikan bila dijumpai adanya gangguan ginjal atau hati, sehingga pra kemoterapi fungsi kedua organ ini harus diperiksa. 3. Tentukan cara atau jalur dan lamanya obat diberikan (vena perifer, sentralis, intrathecal, dsb) 4. Pemberian obat premedikasi harus betul-betul diberikan, terutama pada obat-obat yang mempunyai efek mual yang berat, reaksi anafilaksis dan harus disiapkan obat-obat unuk reaksi anafilaksis sekiranya terjadi. Sebaiknya pemberian kemoterapi ditulis dengan baik dan jelas sehingga meminimaliser kekeliruan baik dalam pemberian dan timbulnya efek samping yang tidak diinginkan. KEMOTERAPI DOSIS TINGGI
Untuk kebanyakan sitostatika terdapat suatu relasi respon dengan dosis yang dinaikkan artinya kenaikan kecil dari dosis akan menghasilkan kenaikan yang kuat dalam jumlah sel tumor yang dimatikan. Jadi kemoterapi dalam dosis yang tinggi dapat memberi efek anti tumor yang lebih baik. Tetapi efek samping yang terjadi harus benar-benar dimonitor, terutama timbulnya neutropenia. Sehingga untuk pemberian kemoterapi dosis tinggi pemberian growth factor untuk sel lekosit perlu disiapkan disamping growth factor untuk eritrosit maupun trombosit. TERAPI SASARAN
Saat ini telah ditemukan beberapa obat yang bekerja terhadap protein-protein tertentu yang berperanan penting dalam pertumbuhan sel tumor baik yang berada di permukaan sel maupun yang berada didalam sel baik dalam plasma sel ataupun di inti sel sehingga tidak merusak sel lain dan efek sampingnya juga sedikit. Terapi fokus sasaran ( targeted therapy ) adalah jenis pengobatan yang menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dengan cara menghambat molekul atau protein tertentu yang berperanan dalam proses perubahan sel normal menjadi sel kanker yang ganas. Jenis-jenis dari terapi fokus sasaran ada dua:
10
1. Antibodi monoclonal
Adalah substansi yang diproduksi di laboratorium yang akan mengenal dan mengikat satu target spesifik seperti protein pada permukaan sel kanker. Setiap antibodi monoclonal hanya mengenal satu target protein atau antigen. Contoh dari obat ini adalah trastuzumab (herceptin) untuk menghambat aktifitas protein Her-2 pada penderita kanker payudara. 2. Antiangiogenesis
Terapi antiangiogenesis bekerja dengan cara menghambat pasokan nutrisi ke sel-sel kanker sehingga sel kanker mengecil dan mati.Pemberian obat ini selalu bersama dengan sitostatika. KESIMPULAN
1. Kemoterapi dapat diberikan sebagai modal pengobatan kanker yang bersifat kuratif, paliatif, ajuvan dan neoajuvan. 2. Terdapat beberapa golongan sitostatika dan mekanisme kerja yang berbeda yang pada dasarnya bekerja pada fase mitosis atau sintesis dari siklus kehidupan sel. 3. Penilaian pra kemoterapi sangat penting dilakukan untuk bisa mendapatkan hasil kemoterapi yang maksimal. 4. Tentukan regimen kemoterapi dan pastikan adakah yang bersifat vesiken dan iritan 5. Persiapkan protokol pemberian dengan dosis sitostatika yang tepat, premedikasi yang tepat persiapkan obat-obat untuk penanganan reaksi anafilaksis sekiranya terjadi. 6. Keadaan pasien yang tenang secara psikis bebas dari rasa takut merupakan hal yang penting sebelum pemberian kemoterapi. 7. Kemoterapi dapat dikombinasi dengan terapi fokus sasaran yang memberikan hasil yang lebih baik. DAFTAR PUSTAKA
1
Devita VT ,Chu E Principles of Medical Oncology In: Devita VT,Hellman S, Rosenberg SA,eds, Cancer,Principles and Practices in Oncology 8 ed, Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins 2008,22:337-367.
2
Sausville EA,Longo DL Principles of Cancer Treatment; Surgery, Chemotherapy and Biologic Therapy in: Kasper DL, Fauci AS,Longo DL,Braunwald E, Hauser SL, and Jameson JL eds Principles of Internal Medicine 16 ed Mc Graw-Hill, NewYork;2005:464-482.
3
Peedell JF, Principles of Systemic therapy, Concise Clinical Oncology, Edinburg, Elsevier 2005;6:62-85.
4
Suharti C, Konsep dasar kemoterapi Dalam: Pelatihan Asuhan Keperawatan pada Pasien Kanker dengan Kemoterapi Semarang Desember 2005.5
11
5
Sukrisman L; Persiapan dan Tehnik Pemberian Kemoterapi. Dalam: Setyohadi B,, Sumaryono, SalimS,KurniawanJ, Hamonangan
eds, Pertemuan Ilmiah Tahunan Ilmu
Penyakit Dalam 2010, Jakarta, Hal:426-430 6
Reksodiputro AH, Kemoterapi untuk Ahli Penyakit Dalam. Dalam: Setyohadi B, Sumaryono, SalimS, KurniawanJ, Hamonangan R eds, Pertemuan Ilmiah Tahunan Ilmu Penyakit Dalam 2010,Jakarta Hal:422-425.
12
