KETERSEDIAAN HAYATI (BIOAVAILABILITAS)
PENGERTIAN BIOAVALABILITAS
Konsep bioavailabilitas pertama kali diperkenalkan oleh Osser pada tahun 1945, yaitu pada waktu Osser mempelajari absorpsi relatif sediaan vitamin. Istilah yang dipakai pertama kali adalah availabilitas fisiologik, yang kemudian diperluas pengertiannya dengan istilah bioavailabilitas. Dimulai di negara Amerika Serikat, barulah pada tahun 1960 istilah bioavailabilitas masuk ke dalam arena promosi obat. Hal ini disebabkan oleh semakin banyaknya produk obat yang sama yang diproduksi oleh berbagai industri obat, adanya keluhan dari pasien dan dokter di man obat yang sama memberikan efek terapeutik yang berbeda, kemudian dengan adanya ketentuan tidak diperbolehkannya Apotek mengganti obat yang tertulis dalam resep dengan obat merek lainnya. Sebagai cabang ilmu yang relatif baru, ditemukan berbagai definisi tentang bioavailabilitas dalam berbagai literatur. Bagian yang esensial dalam konsep bioavailabilitas adalah absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik. Ada 2 unsur penting dalam absorpsi obat yang perlu dipertimbangkan, yaitu : 1) kecepatan absorpsi obat 2) jumlah obat yang diabsorpsi Ke dua faktor ini sangat kritis dalam memperoleh efek terapeutik yang diinginkan dengan toksisitas yang minimal. Atas dasar kedua faktor ini dapat diperkirakan bagaimana seharusnya definisi tentang bioavailabilitas. Dua definisi berikut ini merupakan definisi yang relative lebih sesuai dengan kedua faktor di atas adalah: Definisi 1: Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang diabsorpsi secara utuh oleh tubuh, dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Definisi 2 : Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang diabsorpsi TUJUAN PENETAPAN BIOAVAILABILITAS
Dengan mengetahui jumlah relatif obat yang diabsorpsi dan kecepatan obat berada dalam sirkulasi sistemik, dapat diperkirakan tercapai tidaknya efek terapi yang dikehendaki menurut formulasinya. Dengan demikian, bioavailabilitas dapat digunakan untuk mengetahui faktor biofarmasi | 1
formulasi yang dapat mempengaruhi efektivitas obat. Beberapa manfaat studi bioavailabilitas yang berkaitan dengan mutu produk obat yaitu : 1) bagi apoteker dalam bidang penelitian kefarmasian, bioavailabilitas merupakan uji yang
penting dalam penelitian peningkatan mutu obat 2) bagi dokter dan apoteker di apotek, bioavailabilitas merupakan pertimbangan kritis yang
digunakan untuk pemilihan obat yang bermutu baik
JENIS PENELITIAN BIOAVAILABILITAS OBAT
Penelitian bioavailabilitas obat dapat merupakan : 1) Penelitian bioavailabilitas absolut, yaitu membandingkan bioavailabilitas suatu bentuk
sediaan obat per oral dengan pemberian secara intravena. 2) Penelitian bioavailabilitas relatif, yaitu membandingkan secara relatif bioavailabilitas
suatu bentuk sediaan obat per oral dengan bentuk sediaan obat sejenis lainnya. Sebagai produk standar dapat digunakan : a. produk larutan oral b. produk inovator/originator, yaitu produk yang dibuat oleh pabrik penemunya, yang
dianggap mempunyai bioavailabilitas terbaik yang sudah teruji secara klinik dengan hasil terapi yang baik (biasanya ditentukan oleh lembaga resmi, misal nya FDA). Penelitian bioavailabilitas relatif dapat diterapkan untuk : 1) memilih satu dari alternatif dua atau lebih bentuk sediaan yang sama dengan formulasi
yang berbeda yang akan diproduksi oleh suatu pabrik, sehingga diketahui pengaruh komponen formulasi terhadap bioavailabilitas. 2) memilih bentuk sediaan yang mempunyai bioavailabilitas terbaik dari beberapa alternatif
bentuk sediaan yang akan dikembangkan. 3) mengontrol variabilitas yang mungkin terjadi antar batch dari bentuk sediaan yang sama
dari batch yang berlainan. 4) membandingkan
secara
komparatif
produk
pabrik
mana
yang
mempunyai
bioavailabilitas terbaik.
PELAKSANAAN PENELITIAN BIOAVAILABILITAS OBAT :
Penelitian bioavailabilitas obat memerukan fasilitas laboratorium analisis/bioanalitik yang canggih dengan tenaga ahli yang profesional dan harus memenuhi persyaratan tertentu. Untuk beberapa macam obat, persyaratan pelaksanaannya telah dikeluarkan oleh American
biofarmasi | 2
Pharmaceutical Association dalam bukunya The Bioavailability of Drug Products. Protokol penelitian bioavailabilitas obat hendaknya memuat tujuan percobaan, latar belakang obat yang hendak diteliti, bahan obat, pemilihan sukarelawan, disain penelitian, penanganan sampel, metoda analisis kadar obat dalam darah, dan hal-hal lain. Secara garis besar pelaksanaan suatu penelitian bioavailabilitas obat dilakukan sebagai berikut : 1) Pemilihan
sukarelawan
yang
mencakup
pemeriksaan
kesehatan,
penandatanganan informed consent. 2) Periode puasa dari minum obat apapun (1 minggu) 3) Puasa 1 malam sebelum pemberian obat 4) Pemberian obat 5) Pengambilan sampel material hayati (darah dan/atau urin) pada interval waktu tertentu. OBAT-OBAT YANG PERLU DITELITI BIOAVAILABILITASNYA
1) Obat-obat yang batas keamanannya sempit 2) Obat-obat yang absorpsinya berfluktuasi 3) Obat-obat yang variasi individunya besar dalam kadar plasma pada dosis biasa 4) Diperlukan untuk mempertahankan MEC/MIC obat dalam cairan hayati selama terapi 5) Obat-obat baru Ketersediaan hayati merupakan kecepatan dan jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik secara keseluruhan menunjukkan kinetic dan perbandingan zat aktif yang mencapai peredaran darah terhadap jumlah obat yang diberikan.Ketersediaan hayati obat yang diformulasikan menjadi sediaan farmasi merupakan bagian dari salah satu tujuan rancangan bentuk sediaan dan yang terpenting untuk keefektifan obat tersebut.Pengkajian terhadap ketersediaan hayati ini tergantung pada absorbsi obat ke dalam sirkulasi umum serta pengukuran dari obat yang terabsorbsi tersebut. Dalam menaksir ketersediaan hayati ada 3 parameter yang biasanya diukur yang menggambarkan profil konsentrasi obat dalam darah dan waktu dari obat yang diberikan.
Konsentrasi puncak ( Cmaxs ) menggambarkan konsentrasi obat tertinggi dalam sirkulasi sistemik. Konsentrasi ini tergantung pada konstanta absorbsi, dosis , volume distibusi dan waktu pencapaian konsentrasi obat maksimum dalam darah. Konsentrasi puncak seringkali dikaitkan dengan intensitas respon biologis dan harus diatas konsentrasi efektif minimum dan tidak melebihi konsentrasi toksik minimum.
Waktu untuk konsentrasi puncak ( t
maks ),
menggambarkan lamanya waktu teredia untuk
mencapai konsentrasi puncak dari obat dalam sirkulasi sistemik. Parameter ini biofarmasi | 3
tergantung pada konstanta absorbs yang menggambarkan permulaan dari level puncak dari respon biologis dan bias digunakan sebagai perkiraan kasar untuk laju absorbsi.
Luas daerah dibawah kurva ( AUC ), merupakan total are a di bawah kurva konsentrasi vs waktu yang menggambarkan perkiraan jumlah obat yang berada dalam sirkulasi sistemik.
Bila
membandingkan
suatu
formulasi
untuk
acuan,
parameter
ini
menggambarkan jumlah ketersediaan hayati dan bias digunakan sebagai perkiraan kasar jumlah obat diabsorbsi. Ketersediaan hayati merupakan suatu penerapan baru yang kegunaannya tidak perlu diragukan lagi.Penerapan ketersediaan hayati berkembang dalam dua arah yaitu : 1. Farmasi Klinik yang berkaitan dengan rasionalisasi keadaan individu penderita, artinya penyesuaian pasologi yang tepat pada setiap penderita, dengan mempertimbangkan perubahan farmakokinetika in vivo, baik karena i nteraksi obat maupun karena perubahan fungsi fisiologik. 2. Farmasetika yang berkaitan dengan rasionalisasi pengembangan suatu obat, yaitu penyesuaian optimal jalur pemberian obat dan bentuk sediaan terhadapkarakteristik farmakokinetika zat aktif. Kedua arah pengembangan tersebut tercakup dalam lingkup penelitian biofarmasetika dan berkaitan dengan penyesuaian pada profil kadar zat aktif alam darah penderita dan efek yang diteliti. Data ketersediaan hayati digunakan untuk menentukan : 1. Banyaknya obat yang diabsorbsi dari formulasi atau sediaan. 2. Kecepatan obat diabsorbsi. 3. Lama obat berada dalam cairan biologi atau jaringan dan dikorelasikan dengan respon pasien. 4. Hubungan antara kadar obat dalam darah dan efikasi klinis serta toksisitas. METODE PENILAIAN KETERSEDIAAN HAYATI
Penilaian ketersediaan hayati pada sukeralawan dapat dilakukan dengan beberapa metode : 1. Metode menggunakan data darah 2. Data urin 3. Data efek farmakologis 4. Data respon klinis biofarmasi | 4
Pemilihan metode bergantung pada tujuan studi, metode analisis utntuk penetapan kadar obat dan sifat produk obat. Data darah dan data urin lazim digunakan untuk menilai ketersediaan hayati sedian obat yang metode analisis zat berkhasiatnya telah diketahui cara dan validitasnya. Jika cara validitas analisi belum diketahui dapat digunakan data farmakologi dengan syarat efek farmakologik yang timbul dapat diukur secara kuntitatif, seperti efek pada kecepatan denytu jantung atau tekanan darah yang dapat digunakan sebagai indeks dari ketersediaan hayati obat. Untuk evaluasi ketersediaan hayati menggunakan data respons klinik dapat mengalami perbedaan antar individu akibat farmakokinetika dan farmakodinamik obat yang berbeda. Faktor farmakodinamik yang mempengaruhi meliputi : umur, toleransi obat, interaksi obat, dan faktor-faktor patofisiologik yang tidak diketahui. Faktor-faktor yang mempengaruhi ketersediaan hayati obat yang digunakan secara oral: a. Sifat fisiko kimia zat aktif
Bentuk isomer ; alkaloid – alkaloid dan steroid – steroid terdapat dalam beberapa bentuk isomer d atau l. Seringkali yang aktif atau lebih aktif hanya satu saja misal : d- etambutol, d-propoksifen,d-amfetamin, l-kloramfeniko.
Polimorfose ; bentuk Kristal yang kurang stabil lebih mudah larut dan kemudian cepat terabsorbsi daripada bentuk kristalnya yang stabil,missal kloramfenikol mempunyai 2 bentuk polimofi A dan B ; Kristal bentuk A bersifat tidak aktif.
Ukuran partikel; bila ukuran partikel lebih kecil luas permukaan akan besar, sehingga obat akan cepat melarut dan diabsorbsi.
Hodrate dan solvate ; kadang- kadang beberapa obat cenderung untuk mengikat beberapa molekul pelarut. Ikatan ini disebut solvate, dan kalau pelarutnya adalah air maka ikatan ini disebut hidrat. Ampisillin anhidrat lebih mudah larut daripada ampisillin trihidrat, sehingga pemakaian peroral akan memberikan blood level lebih tinggi.
Bentuk garam, Ester dan lainnya; gugusan estolat dri eritromisin estolat dapat menyebabkan hepatotoksisitas, sedangkan stearatnya tidak. Tapi sifat fisik eritromisin stearat mempersulit pengisian daam jumlah yang cukup kedalam kapsul berukuran wajar. Pemadatan yang tidak tepat atas bahan baku ini sebaliknya dapat menimbulkan persoalan sidolusi dan ketersediaan hayati.
Kemurnian; bahan baku Pinisillin yang tidak murni bisa mengandung mikrokontaminan berupa hasil degradasi pinisillin sendiri, bahan inferior ini yang biofarmasi | 5
dapat menyebabkan alergi. Namun, meskipun telah menggunakan bahan baku murni kalau cara dan kondisi produksi dalam hal ini kebersihan, temperature, dan kelembaban kurang baik, bahan pinisillin ini akan menimbulkan efek samping yang sama. b. Bahan- bahan pembantu;banyak obat- obatan dimana pengaruh bahan – bahan pembantu dapat merubah secara drastic pola absorbsinya dan oleh karena itu efek terapi dan toksisitasnya juga berpengaruh, seperti meningkatnya toksisitas fenitoin setelah bahan pembantu yng semula dipakai CaSO 4 diganti dengan laktosa. c. Cara- cara prosesing
Formulasi obat yang sudah baik dalam suatu pabrik bias sama sekali berubah bila dibuat oleh pabrik lain dengan penggunaan alat-alat yang berbeda. Hal ini menjadi masalah kritis apabila digunakan untuk memproduksi tablet- tablet dengan kadar zat khasiat yang rendah seperto digoksin 0,25 mg/tablet 200mg.
Ruangan dan kondisi- kondisinya ( temperature, kelembaban, penerangan , dan sebagainya ) yang memenuhi syarat. Misalnya pada pembuatan sediaan tetrasi klin yang merupakan bahan baku yang kurang stabil pada kondisi tertentu sehingga dapat mengakibatkan penguraian tetrasiklin menjadi non aktif, hepatoksik, dan nefrotoksik.
Tenaga- tanaga yang kompeten.
Dikerjakan dengan system produksi dan system control yang baik. Dalam hal ini persyaratan- persyaratan Good Manufacturing Practises ( GMP ) menjadi penting.
bioavailabilitas Absolute
Bioavailabilitas absolut adalah rasio area di bawah kurva. IV = intravena, PO = oral.
biofarmasi | 6
Bioavailabilitas mutlak membandingkan bioavailabilitas obat aktif dalam sirkulasi sistemik setelah non-intravena administrasi (yaitu,
setelah mulut ,
dubur, transdermal , subkutan ,
atau sublingual administrasi), dengan bioavailabilitas obat yang sama setelah pemberian intravena. Ini adalah sebagian kecil dari obat diserap melalui non-intravena dibandingkan dengan pemberian intravena sesuai dari obat yang sama. Perbandingan harus dosis normal (misalnya akun untuk dosis yang berbeda atau bobot berbagai mata pelajaran), akibatnya, jumlah diserap dikoreksi dengan membagi dosis yang sesuai diberikan. Dalam farmakologi, dalam rangka untuk menentukan bioavailabilitas
mutlak
obat,
sebuah farmakokinetik penelitian
harus
dilakukan
untuk
mendapatkanobat konsentrasi plasma vs plot untuk obat setelah keduanya intravena (iv) dan ekstravaskuler (non-intravena, yaitu, lisan) administrasi. Ketersediaan hayati absolut adalah daerahdosis dikoreksi di bawah kurva (AUC) non-intravena dibagi dengan AUC intravena. Misalnya, rumus untuk menghitung F untuk obat yang diberikan melalui rute oral (po) diberikan di bawah ini.
Oleh karena itu, obat yang diberikan melalui rute intravena akan memiliki bioavailabilitas absolut dari 100% (f = 1), sedangkan obat yang diberikan oleh rute lain biasanya memiliki bioavailabilitas mutlak kurang dari satu. Jika kita membandingkan dua bentuk sediaan yang berbeda memiliki bahan aktif yang sama dan membandingkan bioavailabilitas obat kedua disebut bioavailabilitas komparatif. Meskipun mengetahui tingkat sebenarnya dari penyerapan sistemik (disebut sebagai bioavailabilitas absolut) jelas berguna, dalam prakteknya tidak ditentukan sesering sebagai salah satu mungkin berpikir. Alasan untuk ini adalah bahwa penilaian yang membutuhkan referensi intravena, yaitu, rute administrasi yang menjamin bahwa semua obat yang diberikan mencapai sirkulasi sistemik. Studi tersebut datang pada biaya yang cukup besar, tidak sedikit di antaranya adalah perlunya untuk melakukan uji toksisitas praklinis untuk menjamin keamanan yang memadai, serta ada menjadi potensi masalah karena keterbatasan kelarutan. Keterbatasan ini dapat diatasi, bagaimanapun, dengan pemberian dosis yang sangat rendah (biasanya beberapa mikrogram) dari obat isotopically berlabel bersamaan dengan dosis non-berlabel terapi oral. Memberikan dosis isotopically berlabel intravena cukup rendah agar tidak mengusik konsentrasi obat sistemik dicapai dari dosis oral diserap, maka farmakokinetik intravena dan oral dapat deconvoluted berdasarkan konstitusi berbeda isotop dan dengan demikian menentukan oral dan intravena farmakokinetik dari pemberian dosis yang sama. Teknik ini menghilangkan masalah farmakokinetik non-setara izin serta memungkinkan dosis intravena untuk diberikan dengan minimal toksikologi dan formulasi.Teknik ini pertama kali diterapkan dengan menggunakan isotop stabilseperti C-13 dan spektrometri massa-untuk membedakan isotop oleh perbedaan massa. Baru-baru biofarmasi | 7
ini, C-14 obat berlabel diberikan secara intravena dan akselerator spektrometri massa (AMS) yang digunakan untuk mengukur obat isotopically berlabel bersama dengan spektrometri massa untuk obat berlabel. Tidak ada persyaratan peraturan untuk menentukan farmakokinetik intravena atau bioavailabilitas mutlak namun pihak berwenang kadang-kadang meminta informasi bioavailbility mutlak rute ekstravaskular dalam kasus di mana bioavailabilitas ini rupanya rendah atau variabel dan ada hubungan terbukti antara farmakodinamik dan farmakokinetik pada dosis terapi. Dalam semua kasus tersebut, untuk melakukan studi bioavailabilitas mutlak mensyaratkan bahwa obat harus diberikan secara intravena. Intravena obat perkembangan dapat memberikan informasi berharga pada parameter farmakokinetik dasar volume distribusi (V) dan pembersihan (CL).
bioavailabilitas relatif dan bioekivalensi
Dalam farmakologi, bioavailabilitas relatif mengukur bioavailabilitas (diperkirakan sebagai AUC) dari formulasi (A) dari suatu obat tertentu bila dibandingkan dengan formulasi lain (B) dari obat yang sama, biasanya standar yang telah ditetapkan, atau melalui administrasi melalui rute yang berbeda. Ketika standar terdiri dari obat intravena, ini dikenal sebagai bioavailabilitas absolut (lihat di atas ).
Bioavailabilitas
relatif
adalah
salah
satu
langkah
yang
digunakan
untuk
menilai bioekivalensi (BE) antara dua produk obat. Untuk persetujuan FDA, produsen generik harus menunjukkan bahwa 90% interval kepercayaan untuk rasio respon rata-rata (biasanya AUC dan konsentrasi maksimum, C maks) dari produk dengan yang ada pada "obat Nama Merek"
OB [>]
berada
dalam batas dari 80% sampai 125%. Sementara AUC mengacu pada tingkat bioavailabilitas, C max mengacu pada tingkat bioavailabilitas. Ketika T max diberikan, mengacu pada waktu yang diperlukan untuk obat untuk mencapai C maks. Sedangkan mekanisme yang formulasi mempengaruhi bioavailabilitas dan bioekivalensi telah dipelajari secara ekstensif dalam obat-obatan, formulasi faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas dan bioekivalensi dalam suplemen gizi sebagian besar tidak diketahui.
[13]
Akibatnya, dalam ilmu gizi,
ketersediaan hayati relatif atau bioekivalensi adalah yang paling umum ukuran bioavailabilitas, membandingkan bioavailabilitas dari salah satu formulasi dari bahan makanan yang sama yang lain.
biofarmasi | 8
Daftar Pustaka
Anief, MOH. 2007. Perjalanan dan Nasib Obat Dalam Badan. Yogyakarta : UGM Press
http://nfriska.blogspot.com/2012/05/bioavailabilitas.html http://firda05.wordpress.com/2008/12/19/ketersediaan-hayati-bioavailabilitas-sediaan-obat/
biofarmasi | 9
