A. Latar Belakang
Sindrom Kawasaki adalah sindrom vaskulitik febril akut pada masa kanak-kanak awal. Kelainan ini juga disebut sindrom nodus limfa mukokutaneus dan periarteritis nodosa. 1,2 Sindrom Kawasaki pertama kali diperkenalkan pada tahun 1967 oleh Dr. Tomisaku Kawasaki, yang melaporkan 50 kasus penyakit dengan gejala-gejala yang khas pada anak Tokyo Red Cross Medical Center di Jepang. Anak-anak ini memiliki gejala demam, ruam, injeksi konjungtival, limfadenitis servikal, inflamasi bibir dan rongga mulut, serta eritema dan edema pada tangan dan kaki. Penyakit ini awalanya diperkirakan benigna dan dapat sembuh sendiri (self-limited). Akan tetapi, laporan berikutnya menunjukkan hampir 2% pasien dengan sindrom Kawasaki meninggal karena penyakit iini. Kematian terjadi pada anak berumur kurang dari 2 tahun. Anak-anak ini meninggal saat gejala mereka membaik atau terlihat sembuh. Pemeriksaan setelah kematian menunjukkan oklusi trombotik pada aneurisma arteri koronarius, dengan miokardial infark sebagai penyebab segera kematian. Pada tahun 1976, Melish dkk melaporkan sindrom Kawasaki di Amerika Serikat, pada kelompok yang terdiri dari 12 anak dari Honolulu yang diperiksa tahun 1971-1973. Sindrom Kawasaki sekarang dikenal di seluruh dunia, meskipun jumlah kasus terbesar adalah di Jepang. Penyakit ini merupakan penyebab utamapenyakit jantung didapat pada anak di negara berkembang dan dapat menjadi faktor resiko penyakit jantung iskemik dewasa. Di Amerika Serikat, sindrom Kawasaki sudah melewati demam rematik akut sebagai penyebab utama penyakit jantung didapat pada anak berumur kurang dari 5 tahun. 1,3 Studi ekokardografik menunjukkan 20-25% anak dengan sindrom Kawasaki yang tidak diobati mengalami sekuel kardiovaskular bervariasi mulai dari ektasis arteri koronarius asimtomatik atau pembentukan aneurisma
sampai aneurisma arteri koronarius koronarius dengan dengan
trombosis, infark miokardial, dan mati mendadak. Tingkat kematian adalah 0,1-2%. Pemberian awal imunoglobulin intravena mengurangi resiko mengalami keterlibatan jantung sampai 5%. Meskipun inflitrat inflamasi sudah muncul di pankreas, ginjal, dan traktus bilier, tidak ada sekuel yang signifikan muncul di jaringan-jaringan tersebut. Oleh karena tidak ada tes spesifik yang dapat dilakukan untuk sindrom Kawasaki dan gejala klinis tidak ada yang patognomonik, diagnosis sindrom Kawasaki didasarkan pada kumpulan
1
temuan klinis. Kasus klasik menunjukkan demam lama (prolonged fever) dengan 4 atau 5 gejala klinis mayor. Pada kasus inkomplit, pasien demam memiliki sindrom Kawasaki tetapi tidak memenuhi kriteria diagnostik dan tidak memiliki penyebab penyakit yang lain. Pemeriksaan laboratorium mendukung diagnosis pada kasus-kasus ini. Meskipun kebanyakan pasien sembuh dengan sedikit atau tanpa keterbatasan aktifitas fisik, keterlambatan diagnosis berakibat kecenderungan yang meningkat untuk lesi koroner dan komplikasi, oleh karena itu, dokter umum harus tahu dengan gejala klasik dan atipikal sindrom ini untuk membuat hasil yang optimal. Terapi sebaiknya dimulai dalam 10 hari, dan idealnya dalam 7 hari onset demam. Imunoglobulin intravena dan aspirin telah menjadi terapi utama pada sindrom Kawasaki. Akan tetapi, manfaat aspirin telah dipertanyakan. Obat-obat lain, seperti kortikosteroid dan infliximab, telah digunakan pada pasien yang susah disembuhkan dengan imunoglubulin intravena. B. Definisi
Sindrom Kawasaki adalah kondisi yang menyebabkan inflamasi di dinding-dinding arteri berukuran skecil dan sedang di seluruh tubuh, meliputi arteri koronarius, yang menyuplai darah untuk otot jantung. Sindrom Kawasaki juga disebut
mucocutaneous lymph node mucocutaneous
“
syndrome karena sindrom ini juga mengenai kelenjar getah bening, kulit, dan membran ”
mukosa di dalam mulut, hidung, dan tenggorok. 1,2,4,5,6 Tanda-tanda sindrom Kawasaki, seperti demam tinggi dan kulit mengelupas, dapat menakutkan. Tetapi sindrom Kawasaki dapat diobati, dan kebanyakan anak dapat sembuh dari sindrom Kawasaki tanpa masalah serius. C. Epidemiologi Di Amerika Serikat
Epidemi sindrom Kawasaki terjadi terutama pada akhir musim dingin dan musim semi, dengan interval 2-3 tahun. Sekitar 3000 anak dengan sindrom Kawasaki dirawat setiap tahunnya di Amerika Serikat. Insidens apesifik terhadap ras tahunan per 100.000 anak di bawah 5 tahun adalah 32,5 kasus untuk orang Amerika keturunan Asia dan Pulau Pasifik, 2
16,9 kasus untuk orang Afrika Amerika non Hispanik, 11,1 kasus untuk keturunan Hispanik, dan 9,1 kasus untuk kulit putih. Artikel tahun 2010 memeriksa perawatan inap anak-anak di bawah 18 tahun yang mengalami sindrom Kawasaki dan menemukan bahwa rata-rata perawatan inap di Amerika Serikat dari 1997-2007 tetap stabil, kecuali peningkatan sedikit pada tahun 2005. Rata-rata perawatan inap untuk anak-anak di bawah 5 tahun (rata-rata umur 1,6 tahun) adalah 20,8 kasus per 100.000 anak pada 2006 dan menunjukkan sedikit peningkatan pada jenis kelamin laki-laki. 7 Internasional
Di luar Amerika Serikat, sindrom ini lebih sering ditemukan di Jepang, Taiwan, dan Korea. Prevalensi sindrom Kawasaki meningkat dari tahun 1967 sampai pertengahan 1980an dan meningkat pada 5000-6000 kasus per tahun. Insidens tertinggi sindrom Kawasaki telah dilaporkan di Jepang, dimana frekuensi penyakit ini 10 sampai 20 kali lebih tinggi di negaranegara Barat. Kira-kira 5000-6000 kasus dilaporkan tiap tahun di Jepang. Insidens tahun 2000 adalah 134,2 kasus per 100.000 anak-anak di bawah 5 tahun. Wabah terjadi di Jepang saat tahun 1979, 1982, dan 1985. Tidak ada wabah terjadi sejak tahun-tahun itu. Peninjauan oleh Yanagawa dkk dari epidemiologi sindrom Kawasaki di Jepang tahun 19992002 menemukan bahwa 18.604 laki-laki dan 13.662 perempuan dengan sindrom Kawasaki yang dilaporkan. Kejadian tahunan rata-rata adalah 137,7 kasus per 100.000 anak berusia di bawah 5 tahun.8 Sebagian besar kasus terjadi pada bulan Januari. Park dkk mencatat tingkat tahunan rata-rata kejadian sindrom Kawasaki di Korea Selatan adalah 105 kasus per 100.000 pada anak-anak muda dari 5 tahun, yang melaporkan tingkat tertinggi kedua di dunia. 9 Rata-rata, kejadian tahunan perkiraan penyakit Kawasaki pada berbagai populasi Asia per 100.000 anak di bawah 5 tahun adalah 54,9 kasus untuk Taiwan, 25,4 kasus untuk Hong Kong, 16,8-36,8 kasus untuk Shanghai, dan 18,2-30,6 kasus untuk 10
Beijing.
Kejadian tahunan dilaporkan pada populasi kulit putih di luar Amerika Serikat adalah sama dengan yang dilaporkan dalam populasi AS, dengan 11,3-14,7 kasus per 100.000 anak berusia kurang dari 5 tahun di Kanada dan 3,6 kasus per 100.000 anak berusia kurang dari 5 tahun di Australia. Dari 1999-2000, kejadian di Inggris adalah 8,1 kasus p er 100.000 anak. 11
3
Ontario memiliki tingkat tertinggi penyakit Kawasaki di luar Asia, dengan kejadian tahunan dari 26,2 kasus per 100.000 penduduk muda dari 5 tahun. Insiden meningkat secara signifikan 1995-2006, dengan lebih banyak pasien didiagnosis dengan sindrom Kawasaki inkomplit. Penurunan kelainan koroner juga terlihat selama periode ini dan ini disebabkan pengenalan yang lebih baik dan pengobatan penyakit. 12 Ras dan jenis kelamin
Meskipun sindrom Kawasaki telah dilaporkan pada anak-anak dengan etnis berbeda, sindrom ini terjadi biasanya pada anak-anak Asia, terutama keturunan Jepang. Kedua biasa terjadi pada kulit hitam, orang Polinesia, dan Filipina serta terakhir paling rendah pada kulit putih. Sindrom Kawasaki sedikit lebih sering pada laki-laki dibanding perempuan. Perbandingan laki-laki dan perempuan berjarak sekitar 1,3-1,83:1 tergantung pada negara dimana statistik dilaporkan.7 Arthritis tampak lebih sering pada anak perempuan daripada laki-laki. Kematian dan komplikasi serius lebih sering pada anak laki-laki daripada perempuan. Usia
Kira-kira 85-90% kasus sindrom Kawasaki terjadi pada anak-anak be rumur di bawah 5 tahun; 90-95% kasus terjadi pada anak di bawah 10 tahun. Di Amerika Serikat, insidens memuncak pada anak-anak berumur 6-12 tahun. Kasus paling muda di Jepang merupakan neonatus berumur 20 hari. Sindrom Kawasaki jarang dilaporkan pada remaja dan orang dewasa, yang kebanyakan di antara 18-30 tahun. Kurang dari 60 pasien dewasa dilaporkan di literatur dengan lokasi geografis berbeda, meliputi 25 di Eropa, 23 di Amerika Utara, 5 di Asia, 2 di Amerika Selatan, dan 2 di Afrika. 13 Sindrom mirip Kawasaki telah dilaporkan pada dewasa yang terinfeksi HIV. Akan tetapi, masih belum jelas apakah ini varian sindrom Kawasaki atau entitas yang tidak berhubungan pada populasi imunokompromais. 14 Pannaraj dkk melaporkan bahwa sindrom Kawasaki dapat terjadi pada umur di luar jarak umur tipikal (misalnya, pada bayi di bawah 6 bulan atau anak di atas 5 tahun). 15 Manlhiot dkk menunjukkan bahwa anak di di bawah 6 bulan dan di atas 9 tahun, lebih cenderung memiliki prognosis yang di bawah optimal. 16
4
Mayoritas kasus inkomplit terjadi pada anak yang sangat muda. Bayi berumur 6 bulan atau lebih muda dapat memiliki perlindungan antibodi maternal, tetapi kasus inkomplit dan beberapa kasus dengan prognosis buruk telah dilaporkan di kelompok umur tersebut. D. Etiologi
Penyebab sindrom Kawasaki masih belum diketahui, tetapi menurut penelitian penyakit ini tidak menular. Beberapa teori menghubungkan penyakit ini dengan bakteri, virus, atau faktor lingkungan lain, teteapi belum ada yang dapat dibuktikan. 2,4,5 Gen-gen tertentu dapat meningkatkan susepbilitas kepada sindrom Kawasaki. E. Faktor resiko
Ada 3 hal yang dapat mempengaruhi resiko terkena sindrom Kawasaki, antara lain: 4
Umur. Anak dibawah umur 5 tahun memiliki resiko tertinggi terkena sindrom Kawasaki.
Jenis Kelamin. Anak laki-laki sedikit lebih beresiko terkena sindrom Kawasaki.
Ras. Anak-anak keturunan Asia, seperti Jepang atau Korea, memiliki resiko lebih tinggi
terhadap sindrom Kawasaki. F. Patofisiologi
5
Meskipun gejala-gejala mukokutaneus yang menjelaskan penyakit ini, sindrom Kawasaki lebih dianggap sebagai vaskulitis generalisata yang melibatkan arteri berukuran kecil sampai sedang. Meskipun inflamasi vaskuler lebih sering disebutkan pada pembuluh koroner, vaskulitis dapat terjadi di pembuluh vena, kapiler, arteriol kecil, dan arteri yang lebih besar. Pada stadium awal penyakit, sel endotelial dan lapisan tengah vaskuler (tunika media) menjadi edema, tetapi lamina elastis interna masih utuh. Lalu, kira-kira 7-9 hari setelah onset demam, pemasukan netrofil terjadi, yang dengan cepat diikuti oleh proliferasi limfosit CD8 + (sitotoksik) dan sel plasma penghasil IgA. Sel-sel inflamasi mensekresi bermacam-macam sitokin (seperti tumor necrosing factor (NF), faktor pertumbuhan endotelial vaskular, faktor kemotaksis dan aktifasi monosit), interleukin (IL, misal: IL-1, IL-4, IL-6), dan matriks metaloproteinase (MMP, terutama MMP3 dan MMP9) yang menarget sel endotelial dan berakibat kaskade peristiwa yang menghasilkan fragmentasi lamina elastis internal dan kerusakan vaskular. 5
Pada sel yang terkena parah, lapisan tengah (tunika media) mengalami inflamasi dengan nekrosis otot polos. Lamina elastis internal dan eksternal dapat berpisah, menyebabkan aneurisma. Setelah beberapa minggu sampai bulan berikutnya, sel inflamasi aktif digantikan oleh fibroblas dan monosit, dan jaringan ikat fibrosa mulai terbentuk didalam dinding pembuluh darah. Tunika intima berproliferasi dan menebal. Dinding pembuluh darah akhirnya menjadi sempit atau tersumbat karena stenosis atau trombus. Kematian kardiovaskular dapat terjadi dari infark miokardial sekunder dari trombosis dari aneurisma koroner atau dari robeknya aneurisma koroner besar. Sebagian besar patologi penyakit disebabkan vaskulitis pembuluh arteri sedang. Awalnya, netrofil ada dengan jumlah banyak, tetapi infiltrat dengan cepat berubah ke sel mononuklear, limfosit T, dan sel plasma yang memproduksi IgA. Inflamasi melibatkan tiga lapisan pembuluh darah. Eosinofil lebih memilih berkumpul di pembuluh darah mikro.
Gambar 1. Lapisan pembuluh darah 5 Periode dimana terjadi kerusakan terbesar pada pembuluh darah adalah saat terjadi peningkatan progresif platelet serum, dan ini adalah titik dimana resiko kematian sangat signifikan.
6
G. Gejala Klinis
Sindrom Kawasaki memiliki beberapa fase. Presentasi klinis sindrom Kawasaki bervariasi seiring waktu, dengan perjalanan klinis dibagi secara konvensional menjadi 3 stadium: akut, subakut, dan konvalesen (penyembuhan). 2,4,5 Beberapa penulis menambah fase keempat yaitu fase kronik.5
Gambar 2. Manifestasi Klinis Sindrom Kawasaki 5 Tahap satu: Tahap akut febril Tahap akut dimulai dengan onset tiba-tiba demam dan berlangsung sekitar 7-14 hari. Demam biasanya tinggi spiking dan remiten, dengan suhu puncak berkisar 102-104 ° F (39-40 ° C) atau lebih tinggi. Demam ini tidak responsif terhadap antibiotik atau antipiretik dan dapat bertahan sampai 3-4 minggu jika tidak diobati.Dengan terapi yang tepat, dosis tinggi aspirin, dan imunoglobulin intravena (IVIG), demam biasanya remisi dalam waktu 48 jam. Selain demam, tanda dan gejala fase ini dapat mencakup sebagai berikut:
Sifat lekas marah (irritability)
Konjungtivitis bilateral noneksudatif (90%)
Uveitis anterior (70%)
Eritema perianal (70%) 7
Eritema dan edema pada tangan dan kaki, yang terakhir menghambat ambulasi (pergerakan)
Lidah strawberry dan celah bibir
Disfungsi hati, ginjal, dan gastrointestinal
Miokarditis dan perikarditis
Limfadenopati (75%), umumnya nodus servikal satu, membesar, non supuratif berukuran sekitar 1,5 cm
Perubahan mukokutan dan limfadenopati merupakan yang paling jelas selama fase akut. Namun, perhatikan bahwa eritema dan edema pada tangan dan kaki mungkin merupakan temuan terakhir yang berkembang. Diagnosis harus dilakukan dalam fase ini. Tahap dua: tahap subakut Tahap subakut dimulai saat demam telah mereda, dan terus sampai minggu 4-6. Tanda khas dari tahap ini adalah deskuamasi dari jari-jari, trombositosis (jumlah platelet dapat melebihi 1 juta / uL), dan pengembangan aneurisma koroner. Risiko kematian mendadak adalah tertinggi pada tahap ini. Karakteristik lain dari tahap subakut adalah dengan iritabilitas persisten, anoreksia, dan injeksi konjungtiva. Persistensi demam lewat dari 2-3 minggu dapat menjadi indikasi penyakit Kawasaki yg timbul kembali. Jika demam terus berlanjut, hasilnya kurang menguntungkan karena risiko yang lebih besar dari komplikasi jantung. Tahap tiga: fase penyembuhan Fase penyembuhan ditandai dengan resolusi lengkap tanda-tanda klinis penyakit, biasanya dalam waktu 3 bulan presentasi. Tahap ini dimulai dengan reaktan fase akut (misalnya, LED, protein C-reaktif) dan kelainan laboratorium lainnya kembali ke nilai normal. Selama tahap ini, sebagian besar temuan klinis resolusi, namun alur melintang dalam di kuku (Beau lines) dapat menjadi jelas 1-2 bulan setelah timbulnya demam. Selama tahap penyembuhan, kelainan jantung mungkin masih jelas. Aneurisma arteri koroner kecil cenderung untuk resolusi sendiri (60% kasus), tetapi aneurisma yang lebih besar dapat berkembang, dan infark miokard dapat terjadi. Pada pasien yang ekokardiogram sebelumnya normal, namun, deteksi aneurisma baru tidak biasa setelah minggu 8 penyakit.
8
Fase kronis Tahap ini penting secara klinis hanya pada pasien yang telah mengalami komplikasi jantung. Durasinya adalah sangat penting seumur hidup karena aneurisma terbentuk di masa kecil pecah mungkin di masa dewasa. Dalam beberapa kasus aneurisma pecah dalam kehidupan dewasa, review cermat sejarah medis masa lalu telah mengungkapkan penyakit demam saat anak-anak dengan etiologi tidak diketahui. H. Pemeriksaan dan Diagnosis
Tidak ada pemeriksaan fisik untuk mendiagnosis sindrom Kawasaki. Karena tidak ada tes khusus dapat dilakukan untuk sindrom Kawasaki dan tidak ada fitur klinis yang patognomonik, diagnosis penyakit Kawasaki didasarkan pada adanya konstelasi temuan klinis. Kriteria diagnostik yang ditetapkan oleh American Heart Association (AHA) termasuk demam berlangsung lebih lama dari 5 hari (demam adalah kriteria mutlak) dan 4 dari 5 gambaran klinis utama, setelah penyakit dengan temuan serupa sudah dihilangkan. 1,2,5 5 temuan klinis utama adalah sebagai berikut:
Perubahan pada ekstremitas perifer: Awalnya memerah atau edema pada telapak tangan dan kaki, diikuti dengan deskuamasi membran dari ujung jari tangan dan kaki atau alur melintang di kuku tangan dan kuku kaki (Beau lines)
Ruam polimorfik (tidak vesikuler): Biasanya seluruh tubuh tapi mungkin terbatas pada paha atau ekstremitas bawah
Perubahan orofaringeal: Eritema, retakan, dan pengerasan kulit pada bibir, lidah stroberi; injeksi mukosa difus orofaring
Injeksi konjungtiva bulbar bilateral, noneksudatif, tanpa rasa sakit
Limfadenopati servikal nonpurulen akut dengan diameter kelenjar getah bening yang lebih besar dari 1,5 cm, biasanya unilateral
9
Gambar 3. Gejala klinis sindrom Kawasaki dan manifestasi jantung
Gambar 4. Gejala klinis sindrom Kawasaki 10
Versi terbaru dari pedoman AHA menyarankan bahwa jika pasien datang dengan 4 atau lebih kriteria utama, penyakit Kawasaki bisa didiagnosis pada hari 4 dari demam. Dokter berpengalaman yang telah merawat banyak pasien sindrom Kawasaki dapat membentuk diagnosis sebelum hari 4. Pasien yang datang dengan penyakit arteri koroner dapat didiagnosis dengan sindrom Kawasaki jika mereka memiliki minimal 3 dari 5 kriteria diagnostik utama. [54] Sindrom Kawasaki adalah diagnosis dari penyingkiran dari diagnosis banding lain, sehingga penyakit lain dengan temuan yang sama pertama harus dikesampingkan. Pasien dengan demam yang tampaknya memiliki sindrom Kawasaki tapi tidak memenuhi kriteria diagnostik dan tidak memiliki penyebab lain yang diidentifikasi dikatakan memiliki sindrom Kawasaki atipikal atau inkomplit. Laboratorium pengujian mendukung diagnosis dalam kasus ini. Dalam kasus diterbitkan, 10-45% pasien memiliki presentasi klinis yang inkomplit atau atipikal. 2 temuan yang paling sering tidak ada adalah limfadenopati servikal dan ruam polimorfik. Limfadenopati leher adalah yang paling jarang dari semua fitur klinis, terjadi pada sekitar 40% kasus di Amerika Serikat, lebih s ering terjadi di Asia. Paling tidak mungkin untuk tidak ada adalah perubahan selaput lendir, yang terjadi di lebih dari 90% pasien dengan bentuk khas baik tipikal maupun atipikal. Peneliti Jepang telah melaporkan bentuk parah dari sindrom Kawasaki yang menunjukkan gejala sebagai demam dan limfadenopati leher saja. Pasien-pasien ini mengalami peningkatan risiko nonresponsif terhadap terapi IVIG atau pengembangan kelainan arteri koroner. Eritema, edema, dan deskuamasi di ekstremitas dapat membatasi gerakan dan menyebabkan anak menolak untuk menanggung berat badan. Deskuamasi dari jari tangan dan kaki dimulai di wilayah periungual, mungkin melibatkan telapak tangan dan telapak kaki, dan biasanya diamati 1-2 minggu setelah timbulnya demam. Kejadian adalah sekitar 75%. ( Lihat gambar di bawah pengelupasan dan eritema.)
Gambar 5. Pengelupasan dan eritema dari ujung jari. 5 11
Limfadenopati leher biasanya lebih besar dari 1,5 cm dan unilateral. Perubahan pada bibir dan rongga mulut termasuk eritema faring, bibir kering / pe cah-pecah atau bengkak, dan lidah strawberry (kejadian adalah sekitar 90%). Lidah digambarkan sebagai lidah stroberi karena eritema difus dan papila menonjol.(Lihat gambar di bawah dari manifestasi oral terkait.)
. Gambar 6. Manifestasi oral sindrom Kawasaki: bibir dan lidah merah strawberry. 5 Diagnosis sindrom Kawasaki merupakan proses menyingkirkan penyakit yang menyebabkan gejala dan tanda yang mirip, seperti:
Demam scarlet, yang disebabkan bakteri streptokokus dan berakibat demam, ruam, menggigil, dan nyeri tenggorokan.
Reumatoid artritis juvenil.
Sindrom Stevens-Johnson, kelainan membrana mukosa.
Sindrom syok toksik (toxic shock syndrome).
Morbili (rubeola/measles)
Penyakit melalui kutu (tick-borne) tertentu, seperti demam Rocky Mountain (Rocky Mountain spotted fever)
Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan antara lain: 2,4,5
Pemeriksaan urin. Pemeriksaan ini membantu menyingkirkan diagnosis banding.
Pemeriksaan darah. Selain membantu menyingkirkan diagnosis, pemeriksaan darah
menunjukkan peningkatan leukosit dan adanya tanda-tanda anemia dan inflamasi, yang menguatkan diagnosis sindrom Kawasaki.
Elektrokardiogram. Untuk melihat komplikasi ke jantung. 12
Ekokardiogram. Untuk menunjukkan seberapa baik jantung berfungsi dan memberikan
bukti tidak langsung bagaimana fungsi arteri koronarius.
Tidak ada tes laboratorium khusus digunakan untuk mendiagnosa penyakit Kawasaki, namun, kelainan tertentu bertepatan dengan berbagai tahap. Reaktan fase akut (yaitu, LED, protein Creaktif [CRP], dan alpha1-antitrypsin) hampir universal meningkat pada awalnya, mereka biasanya kembali ke nilai normal 10 minggu setelah terjadinya penyakit. Peningkatan faktor migrasi makrofag (macrophage migration factor/MIF) dan Interleukin-6 (IL-6) mungkin berguna penanda pada tahap akut sindrom Kawasaki. Tingkat komplemen serum normal atau meningkat. Pada hitung darah lengkap (complete blood count/CBC), anemia normokromik ringan sampai sedang diamati pada tahap akut. Jumlah sel darah putih (white blood cell/WBC) adalah sedang sampai tinggi (50% pasien memiliki WBC lebih besar dari 15.000 / uL), dengan pergeseran kiri, yang merupakan tanda utama dari granulosit imatur dan matur. Selama tahap subakut, trombositosis adalah penanda yang luar biasa. Jumlah trombosit mulai meningkat pada minggu kedua dan terus meningkat pada minggu ketiga. Jumlah trombosit rata-rata 700.000 / uL, tetapi tingkat setinggi 2 juta telah diamati. Trombositopenia berhubungan dengan penyakit arteri koroner berat dan infark miokard (MI); jarang, mungkin dikaitkan dengan koagulasi intravaskular diseminata. Kadar kolesterol, lipoprotein densitas tinggi dan apolipoprotein A serum menurun; nilai-nilai ini cenderung bertahan setelah resolusi klinis dari penyakit. Hipoalbuminemia mungkin ada dan sering dikaitkan dengan penyakit yang lebih parah dan berkepanjangan. Dalam tahap penyembuhan, tingkat trombosit dan penanda lain mulai kembali ke nilai-nilai normal dalam kisaran referensi. Nilai laboratorium mungkin membutuhkan 6-8 minggu untuk kembali normal. Hasil normal pada beberapa penelitian dapat membantu mempersempit diagnosis diferensial. Kadar antibodi sitoplasmik antinetrofil, antibodi sel antiendothelial, antibodi antinuklear, dan faktor rheumatoid semua dalam kisaran normal referensi. Hasil kultur semua negatif. Pada pengujian antigen cepat, hasil untuk adenovirus negatif. Urinalisis dapat menunjukkan piuria steril ringan sampai sedang asal uretra dan proteinuria.
13
Diagnosis Sindrom Kawasaki Inkomplit
5
Pada beberapa kasus, pasien mengalami banyak gejala tipikal sindrom Kawasaki tetapi tidak sebanyak yang diperlukan untuk kriteria diagnosis. Oleh karena itu kata “inkomplit” dipakai dibanding “atipikal” untuk mendeskripsikan kasus-kasus ini. Kasus inkomplit biasanya terjadi pada anak berumur di bawah 6 bulan. Pada kondisi ini, demam ditambah hanya 3 gejala dapat menegakkan diagnosis. Dasar pemikirannya adalah bahwa penatalaksanaan aman dan efektif dan bahwa kegagalan untuk mendiagnosis sindrom Kawasaki dapat mengakibatkan prognosis yang buruk. Untuk diagnosis sindrom Kawasaki inkomplit, American Academy of Pediatrics (AAP)/American Heart Association (AHA) menganjurkan saat demam ditambah 2 atau 3 gejala tipikal ada selama 5 hari atau lebih dan saat karakteristik pasien menunjukkan kemungkinan sindrom Kawasaki, kadar CRP dan LED harus diperiksa. Jika CRP kurang dari 3mg/dL dan LED lebih dari 40 mm/jam, anak harus dimonitor dan tindakan harus dilakukan. Jika CRP adalah 3 mg / dL atau lebih tinggi dan LED adalah 40 mm / jam atau lebih, langkah berikutnya adalah untuk mengukur albumin, alanine aminotransferase (ALT), trombosit, dan hitung WBC dan menguji air seni untuk piuria. Batas normal meliputi:
Albumin <3 g
Anemia berdasar usia
Peningkatan ALT
Trombosit> 450.000 (setelah 7 hari)
Leukosit> 12.000
Adanya piuria
Jika kurang dari 3 kriteria laboratorium tambahan positif, echocardiogram jantung harus dilakukan. Jika ekokardiogram adalah negatif tetapi demam berlanjut, ekokardiogram ulang mungkin dilakukan. Jika echocardiogram adalah negatif dan demam mereda, sindrom Kawasaki tidak mungkin. Jika ekokardiogram positif, anak tersebut dirawat karena sindrom Kawasaki. Newberger mempertanyakan kesesuaian temuan laboratorium sebagai bukti peradangan, mencatat bahwa dalam beberapa kasus, kriteria klinis tidak semua hadir pada hari tertentu. Sebaliknya, beberapa pasien dengan gangguan inflamasi tidak memenuhi definisi
14
kasus klinis tetapi mengembangkan kelainan arteri koroner konsisten dengan sindrom Kawasaki. Hasil dari satu penelitian mencatat bahwa pasien dengan sindrom Kawasaki inkomplit menyadari interval rata-rata lebih lama dari onset gejala ke diagnosis dan kurang mungkin diobati
dengan
imunoglobulin
IV
daripada
pasien
dengan
penyakit
Kawasaki
komplit. Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok yang dicatat dalam demografi, karakteristik klinis dan laboratorium, dan kelainan arteri koroner. Sekelompok peneliti Perancis telah menyarankan menambahkan kategori lain diagnostik, "sindrom Kawasaki tidak pasti ", untuk anak dengan 5 hari demam, kurang dari 4 tanda-tanda klasik, temuan echocardiographic normal, dan sindrom inflamasi yang tidak memenuhi kriteria AHA. Para peneliti ini menemukan bahwa anak dalam kategori ini sembuh dengan baik apabila diobati dengan IVIG dan aspirin. Hinze dkk melaporkan kasus sindrom Kawasaki pada anak 3 bulan dengan manifestasi tandatanda khas dan CAA tapi tanpa demam. Mereka berkomentar pada kesulitan dalam membuat diagnosis pada bayi muda. Laporan kasus presentasi tidak biasa lainnya (misalnya, perdarahan GI, sakit seperti lupus dalam kasus berulang, radang sendi, rhabdomyolysis) telah dipublikasikan. Presentasi tersebut tampaknya sangat jarang. I. Penatalaksanaan
Untuk mengurangi resiko komplikasi, penatalaksanaan dilakukan segera setelah kemunculan gejala dan tanda, terutama apabila masih ada demam. Tujuan penatalaksanaan awal adalah menurunkan demam dan inflamasi serta mencegah kerusakan jantung. Untuk mencapai tujuan itu, penatalaksanaan awal antara lain: 1,2,4,5,6
Gamaglobulin. Pemberian gamaglobulin secara intravena dapat menurunkan resiko
masalah arteri koronarius. Di masa lalu, IVIG diberikan sebagai dosis rendah selama 4 hari (400 mg / kg / hari), namun studi baru telah menunjukkan bahwa dosis tunggal yang tinggi lebih efektif. Dalam prakteknya saat ini, dosisnya adalah 2 g / kg secara intravena dalam waktu 10-12 jam.
Aspirin. Aspirin dosis tinggi dapat membantu menangani inflamasi. Aspirin juga bisa
mengurangi rasa sakit dan inflamasi sendi, juga menurunkan demam. Penanganan
15
sindrom Kawasaki merupakan pengecualian terhadap aturan tidak boleh menggunakan aspirin pada anak-anak. Sebagian besar ahli menggunakan dosis tinggi aspirin untuk jangka waktu bervariasi, diikuti dengan dosis rendah aspirin untuk efek antiplatelet nya. Aspirin dosis tinggi (80-100 mg / kg / hari secara oral dibagi dalam 4 dosis) diberikan pada fase akut untuk efek anti-inflamasi. Hal ini berlanjut sampai hari ke-14 penyakit atau sampai pasien telah afebris untuk 48-72 jam. Setelah pasien tetap afebris untuk 48-72 jam, dosis rendah aspirin dimulai untuk aktivitas antiplatelet nya. Dosisnya adalah 3-5 mg / kg / hari untuk total 6-8 minggu selama pasien tidak menunjukkan bukti kelainan koroner. Untuk pasien yang memiliki aneurisma, aspirin harus dilanjutkan sampai aneurisma resolusi atau harus dilanjutkan tanpa batas. Karena resiko komplikasi serius, penatalaksanaan awal biasan ya diberikan di rumah sakit. Setelah penatalaksanaan awal
Setelah demam turun, pasien diberikan aspirin dosis rendah sampai selama enam sampai delapan minggu, dan lebih lama jika sudah mengalami aneurisma arteri koronarius. Aspirin membantu mencegah penggumpalan darah. Tetapi, jika pasien mengalami flu atau cacar air (varicella/chickenpox) selama pengobatan, aspirin harus dihentikan. Pemberian aspirin berhubungan dengan sindrom Reye, penyakit jarang dan serius yang mempengaruhi darah, hati, dan otak anak dan remaja setelah infeksi virus. Tanpa pengobatan, sindrom Kawasaki bertahan selama kira-kira 12 hari, meskipun komplikasi jantung dapat muncul setelahnya dan bertahan lama. Dengan pengobatan, pasien dapat membaik segera setelah pemberian gamaglobulin pertama. Pengobatan terhadap Sindrom Kawasaki yang resisten terhadap IVIG
5
Pasien yang dosis kedua terapi IVIG gagal dapat diobati dengan kortikosteroid. Metilprednisolon intravena dapat diberikan 30 mg / kg selama 2-3 jam diberikan sekali sehari selama 1-3 hari. Pengobatan alternatif adalah infliximab (Remicade) 5 mg / kg, yang merupakan antibodi monoklonal tikus-manusia chimeric diarahkan terhadap tumor necrosis factor-alpha solubel dan terikat membran. Beberapa studi telah menemukan infliximab berguna dalam mengobati 16
penyakit Kawasaki yang tahan terhadap IVIG. Burns dkk melaporkan infliximab sama efektifnya dengan dosis kedua IVIG pada pasien yang tidak respon dengan dosis pertama IVIG. Terapi alternatif lain untuk kasus resisten antara lain cyclophosphamide dengan dan tanpa methotrexate, namun, efektivitas perawatan ini masih belum pasti karena mereka telah digunakan dalam hanya sejumlah kecil kasus. Berikut ini adalah terapi tambahan untuk pasien yang tidak merespon terapi konvensional. Ulinastatin adalah inhibitor tripsin manusia dimurnikan dari urin manusia. Telah digunakan hanya di Jepang untuk kasus-kasus yaang sukar disembuhkan dari penyakit Kawasaki dan diyakini berfungsi dengan menghambat elastase neutrofil dan sintase prostaglandin H2 pada tingkat mRNA. Di masa depan, dengan mengidentifikasi tanda tangan genetik untuk kelompok ini, terapi lebih agresif, seperti terapi antisitokin, plasmapheresis, atau siklosporin A, dapat digunakan untuk mengurangi risiko komplikasi koroner. Observasi masalah jantung
Jika pasien menunjukkan masalah jantung, pemeriksaan lanjutan untuk memeriksa jantung dilakukan sekitar enam sampai delapan minggu setelah penyakit mulai. Jika pasien mengalami masalah jantung yang berkelanjutan, pasien dapat dirujuk ke spesialis jantung anak. Pada beberapa kasus, anak dengan aneurisma arteri koronarius dapat membutuhkan:
Antikoagulan. Obat-obat seperti aspirin, clopidogrel, warfarin, dan heparin membantu
mencegah pembentukan gumpalan darah.
Angioplasti arteri koronarius. Prosedur ini membuka arteri yang telah menyempit
sampai menghambat aliran darah ke jantung.
Pemasangan stent. Prosedur ini menanam alat pada arteri yang tersumbat untuk
membantu membiarkan arteri teap terbuka dan mengurangi resiko sumbatan ulang. Pemasangan stent dapat menemani angioplasti.
Bypass graft arteri koronarius. Operasi ini membuat saluran baru melewati arteri yang
tersumbat atau menyempit dengan mengambil pembuluh darah dari kaki, dada, atau tangan sebagai graft.
17
J. Komplikasi
2,4,5
Sindrom Kawasaki adalah penyebab utama penyakit jantung didapat (acquired) pada anak. Sekitar 1 dari 5 anak dengan sindrom ini mengalami masalah jantung, tetapi hanya sedikit yang mengalami kerusakan permanen. Komplikasi jantung meliputi:
Inflamasi otot jantung (miokarditis)
Masalah katup jantung (mitral regurgitasi)
Ritme jantung abnormal (disritmia)
Inflamasi pembuluh darah (vaskulitis), biasanya arteri koronarius, yang menyuplai darah ke jantung.
Masing-masing komplikasi dapat menyebabkan kerusakan pada jantung. Inflamasi arteri koronarius dapat menuju pelemahan dan penonjolan dinding arteri (aneurisma). Aneurisma meningkatkan resiko gumpalan darah terbentuk dan menyumbat arteri, yang dapat menyebabkan serangan jantung atau menyebabkan perdarahan internal yang mengancam nyawa. Pada sedikit anak yang mengalami masalah arteri koronarius, sindrom Kawasaki dapat berakibat fatal meskipun dengan perawatan. K. Prognosis
2,5,6
Dengan penanganan tepat dan cepat, prognosis bagus. Data terbatas, tetapi di Amerika Serikat, kematian terjadi kira-kira 1% dari anak-anak yang terkena penyakit ini. Pada anakanak di bawah 1 tahun, tingkat kematian melebih 4%. Pada anak-anak berumur 1 tahun atau lebih, tingkat kematian kurang dari 1%. Rata-rata tingkat kematian di Jepang adalah 0,10,3%. Puncak kematian terjadi 15-45 hari setelah onset demam. Sampai sekarang, tidak ada kematian dilaporkan pada kasus sindrom Kawasaki pada orang dewasa. Sindrom Kawasaki telah melewati penyakit jantung rematik sebagai penyebab utama penyakit jantung didapat di Amerika Serikat pada anak-anak di bawah umur 5 tahun. Komplikasi kardiovaskular antara lain sebagai berikut:
18
Gagal jantung atau disfungsi miokardial (tidak mungin terjadi setelah demam hilang)
Pembentukan ektasia dan aneurisma arteri koroner difus, aneurisma besar (diameter lumen internal ≥8 mm)
Infark miokard (myocardial infarction/MI)
Miokarditis (sering tapi jarang menyebabkan gagal jantung kronis)
Valvulitis, biasanya mitral (hanya terjadi pada 1% pasien dan jarang membutuhkan penggantian katup)
Perikarditis dengan efusi perikardial kecil (terjadi pada 25% pasien dengan kelainan akut)
Aneurisma arterial sistemik
Ruptur aneurisma arteri koroner dengan hemoperikardium
Kira-kira 20-25% pasien yang tidak ditangani mengalami masalah jantung, termasuk aneurisma arteri koroner (coronary artery aneurysm/CAA). Aneurisma terjadi pada kurang dari 5-10% pasien yang diobati dengan gama globulin intravena sebelum penyakit hari ke-10. Pasien yang tidak mengalami CAA sembuh sempurna. Pada pasien yang mengalami CAA, keparahan aneurisma menentukan prognosis. Lebih dari setengah kasus dengan aneurisma mengalami resolusi dalam batas 2 tahun. Ultrasonografi endovaskuler menunjukkan bahwa, meskipun aneurisma resolusi, penebalan intima terjadi pada beberapa kasus. Aliran pembuluh dapat menjadi abnormal. Pasien-pasien ini dapat mempunyai peningkatan resiko penyakit aterosklerotik koroner prematur. Operasi bypass arteri koroner (coronary artery bypass grafting/CABG) diperlukan pada beberapa anak dengan defisit perfusi berat. Pemeriksaan lanjutan pada anak-anak dan remaja 20-25 tahun setelah operasi CABG menunjukkan 95% tingkat ketahanan hidup, meskipun beberapa pasien memerlukan CABG ulang atau intervensi koroner perkutan. Transplantasi telah dilakukan pada beberapa anak yang memiliki aneurisma besar pada pembuluh darah yang tidak memungkinkan untuk bypass. Arthritis bertahan pada beberapa anak. Sindrom Kawasaki merupakan penyebab jarang untuk disfungsi jantung pada dewasa. Faktor resiko aneurisma antara lain sebagai berikut:
Demam lebih dari 16 hari
19
Rekurensi demam setelah periode afebril selama setidaknya 48 jam.
Jenis kelamin laki-laki
Kardiomegali
Umur di bawah 1 tahun
Pemeriksaan laboratorium yang dapat memprediksi kemungkinan yang lebih besar untuk pembentukan aneurisma antara lain sebagai berikut:
Hematokrit < 35%
Trombositopenia (<350.000/μL)
Protein C-reaktif (CRP) yang meningkat
Albumin <3,5 g/dL
Leukosit >12.000/μL)
Sindrom Kawasaki inkomplit dapat juga menjadi prediktor independen pembentukan CAA. Prediktor paling penting adalah durasi total demam yang lebih dari 8 hari. Wilder dkk melaporkan bahwa diagnosis terlambat berperan pada pembentukan aneurisma. Studi menunjukkan bahwa bahkan pada anak-anak yang tidak mengalami aneurisma, sampai 50% menunjukkan penurunan fungsi ventrikular dan/atau regurgitasi valvular ringan pada ekokardiogram. Resiko terbesar kerusakan jantung terjadi pada anak-anak di bawah 1 tahun dan anak-anak yang lebih tua, yang mungkin berhubungan dengan gambaran atipikal yang sering terlihat di kelompok umur ini yang menuju keterlambatan penatalaksanaan. Rekurensi tidak biasa terjadi. Tingkat rekurensi di Jepang 3% dan kira-kira 1% di Amerika Utara. Kebanyakan relaps terjadi dalam 2 tahun setelah episode awal. Insidens tertinggi adalah pada anak-anak lebih muda dan yang mengalami sekuel kardiak dari episode awal. Insidens juga tampak sedikit meningkat pada kasus dalam keluarga, dengan kira-kira 2,1% saudara kandung terkena dalam 10 hari sampai 1 tahun dari penyakit saudara kandung pertama.
20
DAFTAR PUSTAKA 1. Hay WW, Levin MJ, Sondheimer JM, Deterding RR. Kawasaki Disease. In: Hay WW, Levin MJ, Sondheimer JM, Deterding RR. Lange Current Diagnosis & Treatment Pediatrics. 19th edition. USA 2009: 556-7. 2. Rowley AH, Shulman ST, Kawasaki Disease. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson Texbook of Pediatrics 17 th edition. Philadelphia 2004: 823-4. 3. Newburger JW, Taubert KA, Shulman ST, Rowley AH, Gewitz MH, Takahashi M, et al. Summary and abstracts of the Seventh International Kawasaki Disease Symposium: December 4-7, 2001, Hakone, Japan. Pediatr Res. Jan 2003;53(1):153-7. 4. Mayo Clinic. Kawasaki Disease. Last updated: January 28, 2011. Accessed: March 15,
2012.
Available
at:
http://www.mayoclinic.com/health/kawasaki-disease/
DS00576. 5. Scheinfield NS, Steele RW. Kawasaki Disease. Last updated: January 5, 2012. Accessed: March 15, 2012. Available at: http://emedicine.medscape.com/article/ 965367-overview#showall. 6. Schaller JG. Sindrom Vaskulitis. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM. Ilmu Kesehatan Anak Nelson. J akarta: EGC, 2000. 835-42. 7. Holman RC, Belay ED, Christensen KY, Folkema AM, Steiner CA, Schonberger LB. Hospitalizations for Kawasaki syndrome among children in the United States, 19972007. Pediatr Infect Dis J . Jun 2010;29(6):483-8. 8. Yanagawa H, Nakamura Y, Yashiro M, Uehara R, Oki I, Kayaba K. Incidence of Kawasaki disease in Japan: the nationwide surveys of 1999-2002. Pediatr Int . Aug 2006;48(4):356-61. 9. Park YW, Han JW, Park IS, Kim CH, Cha SH, Ma JS, et al. Kawasaki disease in Korea, 2003-2005. Pediatr Infect Dis J . Sep 2007;26(9):821-3. 10. Huang GY, Ma XJ, Huang M, Chen SB, Huang MR, Gui YH, et al. Epidemiologic pictures of Kawasaki disease in Shanghai from 1998 through 2002. J Epidemiol . Jan 2006;16(1):9-14. 11. Harnden A, Alves B, Sheikh A. Rising incidence of Kawasaki disease in England: analysis of hospital admission data. BMJ . Jun 15 2002;324(7351):1424-5.
21
12. Lin YT, Manlhiot C, Ching JC, Han RK, Nield LE, Dillenburg R, et al. Repeated systematic surveillance of Kawasaki disease in Ontario from 1995 to 2006. Pediatr Int . Oct 2010;52(5):699-706. 13. Wolff AE, Hansen KE, Zakowski L. Acute Kawasaki disease: not just for kids. J Gen Intern Med . May 2007;22(5):681-4. 14. Stankovic K, Miailhes P, Bessis D, Ferry T, Broussolle C, Sève P. Kawasaki-like syndromes in HIV-infected adults. J Infect . Dec 2007;55(6):488-94. 15. Pannaraj PS, Turner CL, Bastian JF, Burns JC. Failure to diagnose Kawasaki disease at the extremes of the pediatric age range. Pediatr Infect Dis J . Aug 2004;23(8):78991. 16. Manlhiot C, Yeung RS, Clarizia NA, Chahal N, McCrindle BW. Kawasaki disease at the extremes of the age spectrum. Pediatrics. Sep 2009;124(3):e410-5.
22
