Karsinoma Kistik Adenoid
Karsin Karsinoma oma kistik kistik adenoi adenoid d adalah adalah suatu suatu tumor tumor ganas ganas dengan dengan gambar gambaran an histologis yang menyerupai tumor jinak, ditandai dengan adanya pertumbuhan invasif invasif lokal lokal yang yang memili memiliki ki kecende kecenderun rungan gan tinggi tinggi untuk untuk rekure rekurensi nsi lokal lokal dan metastasis jauh. Tumor ini terdiri dari sel-sel basaloid berinti kecil, berangulasi, hipe hiperk rkro roma matik tik dan dan sedik sedikit it sitop sitopla lasm smaa yang yang berv bervari ariasi asi menj menjad adii 3 pola pola yang yang mempen mempengar garuhi uhi progno prognosis: sis: cribifo cribiformi rmis, s, tubula tubular, r, dan solid. solid. Beberap Beberapaa tumor tumor berdiferensiasi menjadi high-grade high-grade form. form. ejuml ejumlah ah penelit penelitian ian telah telah dilaku dilakukan kan untuk menjelaskan prognosis histologis yang akurat, tetapi sering menghasilkan hasil yang bertentangan. Baru-baru ini, !nalisis microarray dan profil ekspresi gen telah menjadi penanda diagnostik dan prognostik yang potensial. "amun, grading tumor, tumor, stadium, stadium, metast metastasis asis ke kelenja kelenjarr getah getah bening bening,, invasi invasi ke saraf saraf utama, dan status marjinal tetap menjadi prediktor yang paling konsisten dari prognosis suatu tumor. Kombinasi dari operasi dan terapi radiasi pasca operasi telah telah mening meningkat katkan kan kontro kontroll terhada terhadap p penya penyakit kit tersebu tersebut. t. !kan !kan tetapi tetapi,, angka angka rekurensi lokal dan metastasis jauh tetap tinggi dan dapat terjadi dalam jangka #aktu puluhan tahun setelah diagnosis a#al. (Arch Pathol Lab Med. 2011; 135:511-515)
ecara keseluruhan, karsinoma kistik adenoid $ Adenoid !"tic arcinoma arcinoma # !%%& adalah tumor yang jarang terjadi, terhitung hanya '( dari semua tumor ganas di daerah mulut dan maksilofasial. !%% menyumbangkan ))( dari semua keganasan kelenjar saliva dan merupakan salah satu tumor ganas yang paling umum dari saliva minor dan kelenjar seromucinous. !rea yang paling umum adalah kelenjar saliva minor di rongga mulut. "amun, tumor dapat terjadi di hampir setiap area dengan komponen sekresi dan telah dilaporkan terjadi di area seperti seperti kelenj kelenjar ar lakrim lakrimal, al, payuda payudara, ra, serviks serviks uterus uterus,, esofagu esofagus, s, paru-p paru-paru aru,, dan prostat. ejak pertama kali dijelaskan pada tahun '*+3, tumor ini telah mengalami banyak perubahan nama, sebelum akhirnya diberi nama yang digunakan saat ini
oleh pies pada tahun '3. Karsinoma Kistik !denoid dikenal dengan gejala klinis yang lama dan kecenderungan timbulnya metastasis jauh yang tertunda. Tumor ini memiliki gambaran histologis dengan fitur tertentu yang dapat memprediksi prognosis. perasi pengangkatan tumor seringkali sulit dilakukan mengingat kecenderungannya untuk menginvasi struktur yang berdekatan sehingga pengangkatan hingga benar-benar bersih sulit dilakukan. perasi radikal belum terbukti dapat meningkatkan keberlangsungan hidup atau mengurangi rekurensi jika dibandingkan dengan penatalaksanaan konservatif seperti bedah dan radiasi pasca operasi. aat ini, pencegahan dan prediksi rekurensi dan metastasis dari tumor ini masih merupakan hal yang sulit, dan masih ada kekurangan dari percobaan prospektif multisenter acak dalam memandu pengobatan dan penga#asan yang optimal.
GEJALA KLINIS
Karsinoma kistik adenoid adalah tumor yang paling umum terjadi dalam dekade kelima dan keenam kehidupan. "amun, tumor ini dapat muncul pada hampir semua usia. /opulasi pasien dalam satu ulasan terbaru dilaporkan berkisar antara '-0 tahun. /redileksi gender merupakan karakteristik yang tidak konsisten dalam literatur. Beberapa penulis melaporkan dominasi laki-laki dan beberapa studi lain melaporkan dominasi perempuan atau tidak ada laporan mengenai predileksi gender. 1okasi !%% yang paling umum adalah kelenjar saliva minor rongga mulut, kelenjar saliva utama, dan kelenjar seromucinous ekstraoral. 2ejala klinis !%% ditandai dengan periode a#al pertumbuhan yang lambat yang biasanya asimtomatik. alam sebagian besar kasus, tumor terjadi tanpa disadari hingga akhirnya tumor menyerang saraf lokal dan struktur lain, sehingga menyebabkan gejala yang berbeda-beda sesuai dengan lokasi yang diserang. engan demikian, sebagian besar pasien akan mengeluhkan gejala lokal. alam revie# terbaru dari !%% nasofaring, 45,3( dari pasien menunjukkan penyakit yang sudah lanjut pada saat evaluasi a#al. 6eskipun demikian, metastasis melalui kelenjar getah bening adalah peristi#a yang jarang terjadi. ebaliknya, tumor menyebar melalui rute hematogen dengan metastasis yang
berlokasi jauh dari tumor induk, dan muncul setelah bertahun-tahun kemudian, bahkan puluhan tahun setelah diagnosis a#al. alam suatu seri studi terakhir, tingkat metastasis jauh dilaporkan sebagai 54,*( dengan rata-rata #aktu untuk terjadinya metastasis jauh dilaporkan kurang lebih + 7 ' tahun. "amun, periode 8sembuh9 dalam penelitian ini berkisar antara * - '+ bulan, sehingga menyoroti perlunya penga#asan jangka panjang. 1okasi yang paling umum dari metastasis jauh adalah paru-paru, diikuti oleh tulang dengan lokasi umum lainnya termasuk hati dan otak. Tidak seperti metastasis di paru-paru, penyakit ini biasanya lebih fulminan jika metastasis terjadi pada tulang, terutama tulang vertebrae. Kebanyakan pasien akan menjalani reseksi luas diikuti oleh radiasi pasca operasi tanpa memandang status marjinal. engan modalitas pengobatan ini, tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit dalam + tahun umumnya tinggi. /enggunaan terapi radiasi pasca operasi yang konsisten telah dikaitkan dengan +( tingkat kontrol lokal dalam + tahun. ayangnya, meskipun ada peningkatan tingkat kontrol lokal, tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit menurun secara signifikan pada tahun ke-' dan ke-'+. elain itu, suatu penelitian terbaru menyatakan tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup, tingkat kekambuhan, dan periode kekambuhan antara pasien yang diobati dengan pembedahan dan radiasi pasca operasi dengan mereka yang dira#at dengan operasi saja. elain itu, rekurensi lokal maupun metastasis dapat terjadi secara bersamaan, meskipun telah dilakukan
penga#asan
sejak
a#al,
beberapa
penulis
terkemuka
mempertimbangkan rekurensi dan metastasis sebagai kondisi yang berbeda. /edoman mengenai penanganan metastasis masih belum sepenuhnya matang. "amun, peningkatan kelangsungan hidup, bahkan ketika terjadi metastasis paru paru, tidak biasa terjadi. ordice et al menyarankan bah#a mungkin ada ) populasi pasien !%%: atu kelompok ;ditakdirkan untuk mengalami kematian yang cepat
karena tumor agresif; dan kelompok lain ditakdirkan lain untuk
mengalami kondisi ini secara berkepanjangan dalam beberapa dekade.
PATOLOGI MAKRO
Tumor ini biasanya berkonsistensi keras, batas tak tegas, dengan massa tak berkapsul.
HISTOPATOLOGI
/enampang mikroskopis tumor ini heterogen, terdiri dari 3 pola pertumbuhan yang berbeda, dengan jumlah yang bervariasi= "amun, sitologi sel tumor itu sendiri relatif seragam. el-sel tumor menunjukkan tampilan sel basaloid dengan inti berangulasi dan hiperkromatik, dan sitoplasma dengan sedikit eosinofil. 6ikroskop elektron dan analisis imunohistokimia telah menunjukkan bah#a sel-sel tumor me#akili ) populasi sel yang menunjukkan diferensiasi sel mioepitel atau sel duct yang baik. Tiga pola pertumbuhan !%% yang telah dijelaskan: cribiformi", tubular, dan solid. ubtipe cribiformi" paling sering ditemui. ubtipe ini terbentuk dari pulau pulau sel basaloid sekitar ruang seperti kista yang membentuk ;keju #iss; atau pola "ie$eli%e $2ambar '&. >uang seperti kista itu disebut sebagai ; &"e'doc!"t"; karena mereka tidak me#akili kelenjar lumina sejati dan berdekatan di sekitar stroma. /seudocysts berisi glycosaminoglycans basofilik dan?atau eosinofilik, material periodik asam-chiff positif basal lamina. 6eskipun jarang, kelenjar lumina sejati yang terdiri dari sel-sel kuboid akan menunjukkan diferensiasi duktus yang dapat ditemukan tersebar dan kehadiran mereka sangat membantu dalam diagnosis $2ambar )&. /ola tubular menunjukkan sitologi yang mirip dengan sel-sel tumor dalam sarang dikelilingi oleh sejumlah eosinofil, sering stroma berhialinisasi. Kadangkadang, komponen stroma bertambah, menekan sel-sel tumor ke dalam helai tipis, membentuk pola ;trabecular;. Terbentuk suatu alur dengan lapisan dalam epitel
dan lapisan luar mioepitel yang lebih menonjol dibandingkan dalam pola cribiformi". P"e'doc!"t dengan stroma sekitarnya juga lebih menonjol. /ola solid berisi agregat sel basaloid tanpa pembentukan tubular atau kistik. 6eskipun sitologi basaloid sel tumor masih tetap ada, sel-sel tumor mungkin lebih besar dan inti pleomorfisme lebih tampak. 2ambaran mitosis dan comedonecrosis juga dapat terlihat. eperti dalam pola cribiformi", suatu alur sesekali akan terlihat tersebar di antara lembaran sel. Karakteristik ini, bersama dengan daerah cribiformi" atau pertumbuhan tubular yang menyertainya, dapat membantu dalam menentukan diferensiasi dari neoplasma basaloid lainnya. /ersentase masing-masing pola membentuk dasar dari sistem penilaian yang disusun oleh @anto et al. 2rade A tumor hanya dibentuk oleh pola pertumbuhan tubular atau cribiformi", grade AA tumor berisi pertumbuhan cribiformi" atau tubular dengan kurang dari 3( komponen solid, dan grade AAA tumor mengandung lebih dari 3( komponen padat. 6eskipun makna prognostik dari sistem penilaian ini masih dipertanyakan, kehadiran suatu komponen solid telah menjadi prediktor yang konsisten dari prognosis yang buruk dalam beberapa studi. "amun, studi terbaru yang meneliti )3 pasien dengan !%% tidak menemukan asosiasi yang signifikan secara statistik antara klasifikasi dalam histologis dengan rekurensi, metastasis, atau keberlangsungan hidup secara keseluruhan. elain itu, pengklasifikasian ini dapat menjadi sulit karena satu tumor dapat menunjukkan berbagai tingkat lebih dari satu subtipe. ebaliknya, beberapa peneliti telah melaporkan bah#a pengklasifikasian dari oint ommittee on ancer lebih prediktif dalam menentukan prognosis dan metastasis. okumentasi yang cermat dari invasi perineural selama penentuan "taging sangat penting, kareda identifikasi invasi ke saraf pusat $yaitu, kranial& telah terbukti lebih membantu dalam menentukan prognostik dibandingkan invasi tumor ke saraf perifer. !%% high-grade atau ;dedifferentiated; terdiri dari ) komponen histologis: suatu area !%% konvensional grade apapun dengan daerah karsinoma high-grade tidak
berdiferensiasi atau adenocarcinoma
dengan berdiferensiasi buruk.
2ambaran histologi komponen berdiferensiasi buruk yang paling umum dari suatu
studi terbaru adalah adenokarsinoma kribiformis berdiferensiasi buruk. /ada area high-grade tidak ditemukan semua karakteristik histologis dari !%%, dan yang paling penting tidak ditemukan diferensiasi duktal-mioepitel. Temuan lain meliputi peningkatan aktivitas mitosis $+ per bidang daya tinggi& aktivitas mitosis, comedonecrosis, pola pertumbuhan micropapillary dan pola pertumbuhan sCuamoid, dan desmoplasia fibroselular
IMMUNOHISTOKIMIA
/enggunaan "tain imunohistokimia seperti aktin dari otot polos, ', dan myosin dari otot polos dengan rantai berat akan menunjukkan diferensiasi mioepitel di sekitar pseudocysts $2ambar 3&. 1umen dari /seudokist akan menunjukkan "tain positif untuk komponen membran basal seperti kolagen tipe AD dan laminin. Karsinoma kistik !denoid dari kelenjar saliva juga telah terbukti positif kuat bagi c-KAT $%''4& tanpa memperhitungkan gradenya. Ekspresi cKAT yang kuat akan terlihat di hampir semua sel neoplastik dalam pola solid, semua sel di sekitar pseudocysts dalam pola cribiformi", dan semua sel luminal dalam pola tubular $2ambar 5&. Banyak mar%er yang telah dipelajari sebagai indikator prognostik di !%%. /eningkatan ekspresi penanda proliferasi sel Ki-04 terlihat dengan meningkatnya jumlah komponen solid $ grade AAA& dan telah terbukti berkorelasi dengan prognosis buruk. Fal ini mungkin merupakan tambahan yang berguna dalam menentukan grading dan prognosis tumor. Ki-04 dan p+3 mungkin menunjukkan peningkatan pe#arnaan di daerah high-grade. /eningkatan ekspresi p+3 juga dapat menjadi mar%er independen untuk prognosis buruk.
MOLEKULER/STUDI TAMBAHAN
tudi terdahulu telah menunjukkan bah#a tumor aneuploidi berkorelasi dengan penyakit yang lebih agresif dan prognosis yang buruk. ebuah studi baru baru ini yang meneliti +) kasus !%% menunjukkan bah#a delesi 'p-3)-30 adalah perubahan genetik yang paling umum di !%% dan secara bermakna dikaitkan dengan fenotip tumor solid dan penurunan tingkat kelangsungan hidup secara
keseluruhan. Karena respon !%% yang minim terhadap kemoterapi, penelitian baru telah dilakukan untuk dapat menggunakan teknik molekuler dalam menentukan target terapi masa depan yang potensial. ebuah analisis microarra! berskala besar yang baru-baru ini dilakukan dengan '+ kasus !%%, menemukan transkripsi factor-encoding gen G5 secara signifikan diekspresikan dalam !%% relatif terhadap jaringan kelenjar saliva yang normal. 2en yang mengkode !/-)H dan !/-)I serta gen yang sangat terlibat dalam jalur sinyal Jnt?-catenin juga diekspresikan. /enelitian ini juga menegaskan adanya peningkatan ekspresi gen menunjukkan adanya diferensiasi mioepitel dan produksi membran basal dan matriks ekstraselular. eperti disebutkan sebelumnya, !%% dari kelenjar saliva telah terbukti sangat mengekspresikan c-KAT. ebuah penelitian baru menemukan beberapa mutasi titik heterogen gen c-kit dalam * dari '5 kasus !%% dari kelenjar saliva. /enerapan temuan ini terhadap target terapi masih harus didefinisikan.
DIAGNOSIS BANDING
iagnosis banding !%% termasuk tumor yang juga menunjukkan struktur tubular dan cribiformi" seperti &ol!mor&ho'" lo-grade adenocarcinoma, tumor dengan morfologi seluler basaloid seperti adenoma sel basal dan adenokarsinoma sel basal, dan tumor dengan populasi duktal ganda dan sel mioepitel seperti adenoma pleomorfik. !denoma pleomorfik dapat diidentifikasi dengan adanya kehadiran mesenchymal, terutama tulang ra#an, yang menunjukkan adanya diferensiasi dalam stroma. iagnosis banding lebih sulit ditegakkan pada biopsi aspirasi jarum halus, terutama dalam kasus-kasus adenoma pleomorfik seluler dengan stroma sedikit. ebuah penelitian baru menemukan bah#a ekspresi protein fibrillary glial dan %+4 dapat digunakan untuk membedakan adenoma pleomorfik dari !%%. alam penelitian yang dilakukan pada ' kasus, '(
dari kasus yang
didiagnosis sebagai adenoma pleomorfik menunjukkan adanya ekspresi protein glial fibrillary dan *( menunjukkan adanya %+4. Tak satu pun dari kasus !%% yang menunjukkan hasil mar%er tersebut yang positif.
!denoma sel basal dapat diidentifikasi dengan adanya kapsul, stroma yang sedikit, dan invasi perineural. !denokarsinoma sel basal mungkin lebih sulit dibedakan dengan !%% padat= "amun, kurangnya sitoplasma bening dan hiperkromatik, inti berangulasi dan adanya inti palisaded perifer dapat membantu diagnosis. elain itu, kebanyakan tumor yang menampilkan komponen padat dari !%% sering akan menampilkan area cribiformi" atau tubular. Pol!mor&ho'" lo-grade adenocarcinoma terjadi hampir secara eksklusif di kelenjar saliva minor dan mungkin memiliki kriteria histopatologis yang tumpang tindih dengan !%% seperti duktal, tubular, dan bahkan cribiformi". Anvasi perineural juga umum. "amun, kehadiran sel kuboid atau kolumnar dengan inti ovoid pucat dengan sitoplasma eosinofilik ini berbeda dengan sel hiperkromatik dan angulasi dari !%%. elain itu, Pol!mor&ho'" lo-grade adenocarcinoma tidak memiliki populasi ganda sel duktal dan mioepitel dan biasanya memiliki ekspresi c-KAT yang negatif atau rendah $kurang dari +( dari sel&.
PENGOBATAN TERKINI ULASAN DAN REKOMENDASI
/engobatan yang optimal dari !%% belum sepenuhnya diketahui. 6eskipun sebagian besar penulis menganjurkan penatalaksanaan seperti eksisi dan radioterapi pasca operasi, beberapa penelitian menyatakan bah#a tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara pasien yang diobati dengan terapi kombinasi $operasi dan radioterapi pasca operasi& dengan pasien yang dioperasi saja. /enentuan stadium dan grading tumor perlu dilakukan dengan hati-hati dan dengan dokumentasi invasi perineural dan status marjin yang terus menjadi elemen penting dalam menentukan prognosis. Anformasi tambahan untuk menentukan prognosis dapat diperoleh dengan menggunakan "tain Ki-04 dan p+3. 6ungkin akan ada peningkatan peran analisis sitogenetik dan ekspresi gen sebagai faktor prognosis tambahan. "amun, penelitian yang mengevaluasi efektivitas kemoterapi dan terapi molekul tetap belum memberikan hasil yang memuaskan. Tindak lanjut dan penga#asan semua pasien untuk mencegah rekurensi dan metastasis penting dilakukan, meskipun tidak ada pedoman formal mengenai langkah dan durasi penga#asan yang paling tepat. etelah metastasis
telah terjadi, terutama di paru-paru, banyak pasien dapat bertahan hidup untuk #aktu yang lama. 6eskipun demikian, saat ini !%% masih belum dapat disembuhkan dan kebanyakan pasien akhirnya akan menyerah pada rekurensi, metastasis, atau keduanya. /erjalanan klinis penyakit dapat sangat heterogen dengan beberapa pasien yang dapat bertahan hidup hingga puluhan tahun dan lainlain hanya bertahan dalam beberapa bulan. alam suatu penelitian, kelangsungan hidup pada pasien dengan rekurensi dan metastasis berkisar antara + bulan hingga ')L tahun. elain membutuhkan prediktor prognosis yang lebih jelas dan lebih akurat, diperlukan studi tambahan yang meneliti perubahan molekuler dan genetik sebagai target terapi. leh karena itu, pemeriksaan fisik yang tepat diikuti dengan operasi dan radiasi dengan penga#asan yang ketat dan perhatian terhadap kualitas hidup merupakan landasan pengelolaan penyakit ini.
