The New England Journal of Medicine
Kanker Pankreas Manuel Hidalgo, M.D.
Data menunjukkan bahwa kanker pankreas merupakan hasil dari rangkaian akumulasi mutasi gen14. Kanker ini berasal dari duktus epiltel dan berkembang menjadi lesi pre-malignan hingga menjadi kanker yang bersiat in!asi. "esi ini disebut sebagai neoplasia intraepitel pankreas yang merupakan karasterik khas yang ditemukan pada gambaran histologi sebagai prekursor kanker pankreas 1#. Perk Perkem emba bang ngan anny nyaa dimu dimulai lai dari dari disp displa lasi siaa epit epitel el yang yang mini minima mall $neo $neopla plasi siaa intraepitel intraepitel pankreas grade 1% dan 1&' hingga hingga menjadi menjadi displasia displasia yang lebih berat $neoplasia intraepitel pankreas grade ( dan )' yang pada akhirnya akan berubah menjadi karsinoma bersiat in!asi yang disertai dengan rangkaian akumulasi dari mutasi mutasi gen yang men*ak men*akup up akti!a akti!asi si dari dari KRAS2 Oncogene, Oncogene, inakti!asi dari gen yang berungsi menekan pembentukan tumor, +DK(% $gen yang menyandikan inhibitor of cyclin-dependent kinase 4 K4%/, 4 K4%/, dan juga terjadi inakti!asi dari gen yang juga juga meneka menekan n pemben pembentuk tukan an tumor tumor,, 0P#) 0P#) dan deleted in pancreatic cancer 4 $DP+4, $DP+4, yang juga juga dikena dikenall sebagai sebagai jenisrum jenisrumpun pun dari gen 2M%D 4 2M%D4/'13. rut rutan an meka mekani nism smee pada pada kank kanker er pank pankre reas as ini ini didu diduku kung ng oleh oleh penelitian berbasis genetik dengan hewan *oba tikus, penelitian tersebut menargetkan akti!asi dari K5%2( serta akti!asi dari 05P#) atau +dkn(nk4a yang menyebabkan terjadinya perkembangan pada kanker pankreas yang identik dengan penyakit pada manusia 16-17. "esi pre-malignan yang lain dari pankreas, yang yang mana mana karaste karasterist ristikn iknya ya kurang kurang spesii spesiik, k, men*ak men*akup up neopla neoplasia sia intrae intraepite pitell mu*inous dan neoplasia mu*inous kistik (8. Hampir semua pasien dengan kanker pankreas yang sudah berkembang dengan dengan sempurn sempurnaa memilik memilikii setidak setidakny nyaa 1 hingga hingga 4 deek deek geneti genetik k (1. Pada 789 tumor tumor,, terdapat terdapat akti!asi akti!asi mutasi pada KRAS2 Oncogene. Oncogene . 0rans 0ranskri kripsi psi dari dari gen K5%2( yang telah bermutasi akan memproduksi protein 5os yang abnormal, yang terkun*i dalam bentuk yang terakti!asi, terakti!asi, sehingga sehingga menyebabka menyebabkan n akti!asi akti!asi yang yang meny menyim impa pang ng dari dari ung ungsin sinya ya dalam dalam prol prolie iera rasi si dan dan dalam dalam jalu jalurr siny sinyal al N ENG J MED 362;17 NEJM.ORG AR!" 2#$2%1% The New England Journal Journal o& Medicine Medicine Dowloaded &ro' ne('.org on Oc)o*er 27$ 2%1+. ,or -eronal ue onl/. No o)her ue wi)hou) -er'iion 0o-/righ) 2%1% Maachue)) Medical ocie)/. All righ) reered
The New England Journal of Medicine pertahan hidup dari sel. Demikian juga pada 7#9 tumor, didapatkan terjadinya akti!asi dari gen +DK(%, yang diakibatkan karena kehilangan protein P13 $yang berperan meregulasi transisi :1-2 dalam siklus sel' dan meningkatkan respon dalam prolierasi sel. 0P#) merupakan abnormalitas pada #8-6#9 kasus tumor, menyebabkan sel dapat membypass bagian sel yang merupakan daerah yang mengontrol kerusakan D% dan juga abnormalitas pada sistem pengiriman sinyal pada mekanisme apoptosis, serta berkontribusi dalam ketidakstabilan dari genom. Pada kanker pankreas, presentase kehilangan DP+4 sekitar #89 yang menyebabkan penyimpangan sinyal oleh transorming growth a*tor ; $0:<- ;', %nalisis berbasis genetik se*ara komprehensi yang baru-baru ini pada (4 kanker pankreas menunjukkan bahwa dasar genetik dari kanker pankreas sebenarnya sangat kompleks dan bersiat heterogen 11. Dalam penelitian tersebut, umumnya ditemukan 3) kelainan genetik pada setiap tumor, terutama akibat mutasi yang diklasiikasikan *ukup rele!an. %bnormalitas ini bisa disebabkan jika terjadi kelainan ungsi pada 1( jalur yang terdapat pada gambar 1. =alaupun memang, tidak semua tumor mengalami perubahanabnormalitas pada semua jalur, dan mutasi pada setiap jalur berbeda dari tuomor yang satu dengan tumor yang lainnya. Karasteristik dari kanker pankreas adalah ormasi dan pembentukan dari sturma yang padat yang juga disebut sebagai reaksi desmoplastik $ditunjukkan pada gambar 1'((-(). 2el stellata pankreas $yang juga dikenal sebagai mioibroblast' berperan penting dalam ormasi perubahan dari struma. %kti!asi oleh growth a*tor seperti 0:<;1, platelet-derived growth factor $PD:<', dan fibroblast growth factor,dan sel tersebut menyekresi kolagen dan komponenlain dari matriks ektraseluler> sel stellata juga bertanggung jawab terhadap kurangnya !askularisasi yang merupakan karasteristik dari kanker pankreas (4,(#. 2elanjutnya, sel stellata meregulasi absorbsi dan perubahan dari struma, terutama melalui produksi dari matriks metalloproteinase(3. 2truma bukan hanya sebagai barrier mekanik, melainkan lebih kepada kompartemen dinamiknya yang se*ara kritikal berperan penting pada proses ormasi dan pembentukan tumor, progresi!itasnya, N ENG J MED 362;17 NEJM.ORG AR!" 2#$2%1% The New England Journal o& Medicine Dowloaded &ro' ne('.org on Oc)o*er 27$ 2%1+. ,or -eronal ue onl/. No o)her ue wi)hou) -er'iion 0o-/righ) 2%1% Maachue)) Medical ocie)/. All righ) reered
The New England Journal of Medicine in!asi dan metastasisnya((,(). 2el struma mengekspresikan banyak jenis protein seperti *y*loo?ygenase-(, PD:< reseptor, !as*ular endothelial growth a*tor, stromall *ell-deri!ed a*tor, *hemokines, integrins, 2P%5+ $2e*reted Protein, %*idi*, +ystein-5i*h', dan hedgedog pathway elements, yang telah diasosiasikan dengan prognosis buruk dan resisten terhadap pengobatan. =alaupun begitu, protein-protein ini juga merepresentasikan target pengobatan yang baru(6,(@. Peran angiogenesis pada kanker pankreas masih tetap kontro!ersial. =alaupun data yang ada menunjukkan bahwa kanker pankreas bersiat dependen terhadap angiogenesis, sebagaimana kebanyakan tumor yang soild, pengobatan dengan angiogenesis inhibitor ternyata gagal pada pasien dengan kanker pankreas. 2ebuah penelitian terbaru dengan hewan *oba tikus menunjukkan bahwa dengan menargetkan hedgedog pathway pada struma, akan meningkatkan !askularisasi dari tumor, dan akan bereek pada peningkatan penghantaran dari agen kemoterapi menuju tumor pankreas dengan eisiensi yang lebih besar (7. 2ebagai tambahan, satu subgrup atau jenis sel kanker yang mengandung stem sel kanker seperti insisiasi tumor yang telah diidentiikasi dalam tumor itu sendiri)8,)1. 2el ini menyusun sekitar 1-#9 bagian dari tumor, yang mampu melakukan perbaikan dan perubahan sendiri se*ara tidak terbatas, dan melalui perubahan
yang
asimetris,
akan
meningkatkan
kemungkinan
terjadinya
dierensiasi sel yang lebih banyak $ditunjukkan pada gambar 1'. 2tem sel dari kanker pankreas resisten terhadap kemoterapi maupun radiasi, yang mungkin dapat menjelaskan kenapa pengobatan kemoterapi dan radiasi tersebut tidak dapat menyembuhkan penyakit ini dan kenapa ada *ukup banyak perhatian dalam hal penargetan sel spesiik tersebut)1,)(.
N ENG J MED 362;17 NEJM.ORG AR!" 2#$2%1% The New England Journal o& Medicine Dowloaded &ro' ne('.org on Oc)o*er 27$ 2%1+. ,or -eronal ue onl/. No o)her ue wi)hou) -er'iion 0o-/righ) 2%1% Maachue)) Medical ocie)/. All righ) reered
The New England Journal of Medicine
Penjelasan Gambar 1 dan 2
:ambar 1. Komponen dari kanker pankreas Kanker pankreas merupakan komponen dari beberapa unsur yang nyata, termasuk sel kanker pankreas, stem sel kanker pankreas, dan struma dari tumor. %nalisis terbaru dari (4 kanker pankreas menunjukkan bahwa pada sel kanker pankreas yang sudah matang rata-rata terdapat sekitar 3) perubahan genetik pada setiap satu tumor. Perubahan tersebut dapat dikategorisasikan dalam 1( jalur pengiriman sinyal. Hasil dari penelitian tersebut menunjukkan bahwa pada kanker pankreas se*ara genetik memang sangat kompleks dan heterogen. Aleh karena itu, pengobatan yang eekti mungkin dapat di*apai dengan menyerang beberapa target $dengan kombinasi beberapa jenis metode*ara' dan juga mungkin menbutuhkan terapi indi!idual. 2ebagian besar dari sel $B #9' sepertinya memiliki stem sel kanker khusus yang menyebabkan terjadinya pembelahan se*ara asimetris, yang memungkinkan terjadinya pematangan sel sebagaimana pada stem stel kanker. 2tem sel ini mungkin dapat diidentiikasi dengan mengekspresikan penanda spesiik yang terdapat pada membran sel yang dapat beregenerasi sepenuhnya menjadi tumor yang diimplantasikan pada hewan *oba yang mengalami keadaaan imunodeisiensi. 2tem sel kanker pankreas resisten terhadap pengobatan kon!ensional, tapi sel tersebut mengalami perkembangan pada jalur seperti noctch, hedgedog, dan wingless dalam drosophila (nt!-"catenin yang mungkin memberikan hasil sebagai target pengbatan yang baru. Kanker pankreas memiliki karasteristik struma yang padat dengan !askularisasi yang kurang bagus atau tidak adekuat. "ingkugan mikronya terdiri dari gabungan interaksi sel maupun unsur non seluler. 2ekresi autokrin dan parakrin dari aktor pembentukan seperti platelet-derived growth factor $PD:<' dan transorming growth a*tor ; $0:< ;' dan sitokin yang bereek pada interaksi yang berkelanjutan antara struma dan sel kanker. 2el stellata dari pankreas adalah unsur utama se*ara seluler dalam struma, yang dikarasteristikkan sebagai ekspresi dari N ENG J MED 362;17 NEJM.ORG AR!" 2#$2%1% The New England Journal o& Medicine Dowloaded &ro' ne('.org on Oc)o*er 27$ 2%1+. ,or -eronal ue onl/. No o)her ue wi)hou) -er'iion 0o-/righ) 2%1% Maachue)) Medical ocie)/. All righ) reered
The New England Journal of Medicine desmin, asam protein ibriler glia, dan droplet lemak intraseluler. Pada stimulasi oleh aktor pertumbuhan, sel stellata pankreas mengekspresikan aktin dalam otot polos dan memproduksi serat kolagen yang berlimpah serta berkontribusi terhadap keadaan hipoksia pada tumor. %"DHC merupakan singkatan dari aldehyde dehydrogenase, +0:< *onne*ti!e tissue growth a*tor, ++"-1( *hemokine 1( ligand, EM2% ele*trophoreti* mobility-shit assay, EM0 epithelialto-mesen*hymal transition, <:< ibroblast growth a*tor, :0Pase guanosine triphosphatase, H:< hepato*yte growth a*tor, H:<-met hepato*yte growth a*tor mesen*hymal-epithelial transition a*tor, FK Fun -terminal kinase, MMP matri? metalloproteinase, 2P%5+ se*reted protein, a*idid, *ysteine-ri*h, 0MP tissue inhibitor o MMP, 0<-G tumor ne*rosis a*tor G, E:< !as*ulsr endothelial growth a*tor.
:ambar (. :ambaran patologis, radiologism dan histologi dari kaker pankreas Panel % menunjukkan gambaran makroskopik dari tumor yang direseksi dari pankreas> Panel & menunjukkan gambaran +0-+san dengan kontras dari pasien dengan massa pankreas 0), 0umor telah mengin!asi !ena mesenterika superior dari limpa dan aksis dari !ena portae> Panel + menunjukkan hasil gambaran endoskopi retrograde *holangiopan*reatography dari stent plastik yang melalui ampulla dari ater pada pasien dengan tumor pankreas> Panel D $pewarnaan hemato?ylin
dan
eosin'
memperlihatkan
gambaran
mikroskopik
dari
adenokarsinoma pada pankreas dengan struma tumor yang banyak $ditunjukkan dengan anak panah hitam'. :ambaran yang lebih ke*il pada struma tumor memperlihatkan magniikasi rendah, sedang, dan tinggi> Panel E menunjukkan gambaran
limonodus
peripankreas
yang
terlibat
dengan
metastasis
adeno*ar*inoma $hemato?ylin dan eosin, magniikasi tinggi'. $+ourtesy o Emilo de i*ente, M.D., dan Elena :ar*ia, M.D.'
N ENG J MED 362;17 NEJM.ORG AR!" 2#$2%1% The New England Journal o& Medicine Dowloaded &ro' ne('.org on Oc)o*er 27$ 2%1+. ,or -eronal ue onl/. No o)her ue wi)hou) -er'iion 0o-/righ) 2%1% Maachue)) Medical ocie)/. All righ) reered