Inmunoterapia y cancer

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 Nuevos avances clínicos en la inmunoterapia para el tratamiento de sólidos tumores Valentina A. Zavala 1 y Alexis M. Kalergis 2,,!," 1  Departamento de Biolog  IA  IA Celular y molecular, Facultad de Ciencias Biol ogicas, Biol ogicas, Pontificia Universidad Cat Olica Cat Olica de Chile, antiago,

2  Departamento de !en etica y "olecular   IA "icro#iolog, "icro#iolog, Instituto "ilenio de  Inmunolog$a e Inmunoterapia, Pontificia Universidad Cat Olica Cat Olica de Chile, antiago,

  Departamento de !en etica y "olecular   "icro#iolog  IA,  IA, Facultad de Ciencias Biol ogiBiol ogicas, Pontificia Universidad Cat Olica Cat Olica de Chile, antiago,

!  Departamento de reumatolog  IA,  Facultad de "edicina, Pontificia Universidad  Olica !ato de Chile, antiago, Chile y

"  I%&'" U()*+ %antes, Francia

doi# 1$.1111 % imm.12!"& 'eci(ido el 12 de noviem(re de 2$1!) * revisada +e e(rero de 2$1") aceptan las 2! de e(rero de de 2$1". -orrespondencia# +r. M. Alexis Kalergis, +epartamento de en etica y Molecular  Micro(iolog /A, 0acultad de -iencias iol ogi cas, /nstituto Milenio de /nmunología e /nmunoterapia, 3ontiicia 4niversidad 5lica ato de -6ile, Alameda 7 !$, 8antiago 9*1$1$, -6ile. 9mails# a:alergis;(io.puc.cl y a:alergis;icloud.com 9l autor principal, Alexis M. Kalergis 'esumen ue se (eneician de esta comple?a red celular de concreto atacar y destruir las c=lulas cancerosas. /nmunoterapia investigadores tienen principalmente centrado en el descu(rimiento de los antígenos tumorales >ue podrían conerir la especiicidad

a las c=lulas inmunes para detectar y destruir las c=lulas cancerosas, así como en el mecanismos >ue conducen a una activación me?orada de las c=lulas inmunes eectoras. uí se discuten los conceptos generales relacionados con inmunoterapia y la reciente aplicación para el tratamiento del cBncer  con resultados positivos >ue apoyan su consideración de aplicación clínica ción a los pacientes. 3ala(ras clave# cBncer) clínico) inmunoterapia) muerte celular programada 1) Antígeno ! de linocitos asociado) asociado) ?uicio. /ntroducción A mediados mediados del siglo CC, el desarrollo de la >uimioterapia terapia como un adyuvante a la terapia de radiación y la cirugía ue un avance signiicativo para la leucemia y el linoma tratamiento. MBs tarde, estos eno>ues aectados el tratamiento tumores de sólidos. 1 8in em(argo, la >uimioterapia, como ma sist=mico tratamiento inespecíico, tam(i=n so(re las c=lulas no malignas y contri(uye a los eectos secundarios adversos generali@ados. ueda de o(?etivos especíicos desarrollados para tratar el cBncer  lentamente, pero el descu(rimiento de Brmacos especíicos, tales como imatini( a inales de la d=cada de 1&&$, un in6i(idor de la tirosina>uinasa a6ora 9l apro(ado por la Administración de Alimentos y Medicamentos E0+AF para el tratamiento de varios tipos de cBnceres, 6ec6o >uimioterapia una terapia dirigida eiciente. A lo largo de estos líneas, el uso de anticuerpos a proteínas diana especíicas so(re la mem(rana de las c=lulas tumorales se 6i@o especialmente relevante en tratamiento del cBncer y, por primera ve@ en 1&&G la 0+A rituxima( apro(ado para el tratamiento de linomas de c=lulas . 9stos resultados llevaron a la posterior apro(ación de otros anti órganos, tales como trastu@uma( y (evaci@uma( para el pec6o y tratamiento del cBncer de colon, respectivamente. AdemBs, el A(reviaturas# A9, eventos adversos) -ueIas) NJ9851, antígeno de cBncer de testículo)
a las c=lulas inmunes para detectar y destruir las c=lulas cancerosas, así como en el mecanismos >ue conducen a una activación me?orada de las c=lulas inmunes eectoras. uí se discuten los conceptos generales relacionados con inmunoterapia y la reciente aplicación para el tratamiento del cBncer  con resultados positivos >ue apoyan su consideración de aplicación clínica ción a los pacientes. 3ala(ras clave# cBncer) clínico) inmunoterapia) muerte celular programada 1) Antígeno ! de linocitos asociado) asociado) ?uicio. /ntroducción A mediados mediados del siglo CC, el desarrollo de la >uimioterapia terapia como un adyuvante a la terapia de radiación y la cirugía ue un avance signiicativo para la leucemia y el linoma tratamiento. MBs tarde, estos eno>ues aectados el tratamiento tumores de sólidos. 1 8in em(argo, la >uimioterapia, como ma sist=mico tratamiento inespecíico, tam(i=n so(re las c=lulas no malignas y contri(uye a los eectos secundarios adversos generali@ados. ueda de o(?etivos especíicos desarrollados para tratar el cBncer  lentamente, pero el descu(rimiento de Brmacos especíicos, tales como imatini( a inales de la d=cada de 1&&$, un in6i(idor de la tirosina>uinasa a6ora 9l apro(ado por la Administración de Alimentos y Medicamentos E0+AF para el tratamiento de varios tipos de cBnceres, 6ec6o >uimioterapia una terapia dirigida eiciente. A lo largo de estos líneas, el uso de anticuerpos a proteínas diana especíicas so(re la mem(rana de las c=lulas tumorales se 6i@o especialmente relevante en tratamiento del cBncer y, por primera ve@ en 1&&G la 0+A rituxima( apro(ado para el tratamiento de linomas de c=lulas . 9stos resultados llevaron a la posterior apro(ación de otros anti órganos, tales como trastu@uma( y (evaci@uma( para el pec6o y tratamiento del cBncer de colon, respectivamente. AdemBs, el A(reviaturas# A9, eventos adversos) -ueIas) NJ9851, antígeno de cBncer de testículo)
la muerte celular 1) 3+ - <1, muerte programada1 ligando) 308, la supervivencia li(re de progresión) 38A, antígeno especíico de la próstata) '--, de c=lulas renales cBncer) '9-/8, -riterios de evaluación de respuesta respues ta en tumores sólidos) si'NA, s i'NA, pe>ueIos A'N de intererencia) AA, AA, anti asociado a tumor  gens) +M1, emtansina trastu@uma() /<, linocitos iniltrantes de tumor) reg, c=lulas  reguladoras   2$1" Lo6n iley  8ons
/NM4N5<5OA REVISIÓN Página 2

evidencia creciente de >ue el microam(iente del cBncer, compuesto principalmente de componentes de matri@ extracelular, i i(ro(lastos, c=lulas inmunes, entre otras c=lulas normales, podría modular el enotipo y la prolieración de c=lulas de cBncer a trav=s de  paracrina de seIali@ación y yuxtacrine 2 dado lugar a la idea de >ue estos componentes pueden controlar el desarrollo del tumor. 9n eecto, el 6ec6o de >ue las c=lulas inmunes estBn presentes como lino cyte iniltra en varios tumores sólidos, como el de mama, de próstata, de pBncreas y cBncer de colon, 6a puesto de maniiesto la  papel activo de la respuesta inmune 6umoral y celular en la supresión de tumores. G /niltrados de leucocitos se componen de las c=lulas de origen linoide y mieloide, principalmente dendríticas c=lulas, macróagos, c=lulas asesinas naturales, granulocitos y mastocitos, >ue interactDan directamente e indirectamente con las c=lulas tumorales y estroma para modular la micro tumor  am(iente.  +urante las primeras etapas de la progresión del cBncer, c=lulas inmunes promueven una respuesta inlamatoria o(?etivo de reparar daIos en los te?idos a trav=s de la secreción de actor de crecimiento res, interleucinas, >uimiocinas, 6istamina y otros (ioactividad mol=culas tivas. 2,,* 8in em(argo, la exposición crónica de las c=lulas tumorales a estas mol=culas con el tiempo pueden promover  la angiog=nesis, la prolieración y el desarrollo de tumores. 2 3ela?e 6er, la composición especíica de la iniltración de c=lulas inmunes se 6a correlacionado con la progresión del tumor, la regresión y la respuesta al tratamiento ",P,& y la cuantiicación de iniltración

c=lulas inmunes trating tam(i=n se pueden utili@ar como un actor de pronóstico tor, conocido como QimmunoscoreQ. 1$ +e acuerdo con la deinición del /nstituto Nacional del -Bncer, uier Rtratamiento para aumentar o restaurar la la capacidad del sistema inmunológico para com(atir el cBncer, inecciones, y otras enermedades Q. 11 a?o este concepto, las cito>uinas son inmunomoduladores maestros por>ue tienen autocrina y la unción paracrina, ser capa@ de promover o in6i(ir  respuestas celulares y 6umorales. 9n 1&&*, el uso de alta dosis de interleucina2 E/<2F ue apro(ado por la 0+A para tratar  melanoma, >ue era un avance signiicativo en tratamiento del cBncer  ción, ya >ue por la orientación del sistema inmunológico >ue era posi  (le para controlar con =xito la enermedad. 12 8in em(argo, cito>uinas  por sí solas no son suicientes para o(tener una completa y eiciente respuesta inmune para el tratamiento del cBncer, y 6asta a6ora, ?unto con el uso de citocinas, anticuerpos monoclonales y por c=lulas vacunas derivadas son los m=todos mBs desarrollados para este propósito. Varios de estos eno>ues 6an sido eva ated en varios ensayos clínicos, lo >ue conirma una alta eiciencia y especiicidad en el tratamiento del cBncer, y, en consecuencia, tener  sido apro(ado por la 0+A para el tratamiento del cBncer. 11P a>uí reanudamos los eno>ues (Bsicos para la inmunoterapia llo rrollo y revisar algunos de los ensayos clínicos de mayor =xito A<8 de los Dltimos ! aIos para el mBs comDn y estudiado tipos de cBnceres sólidos. +ianas antig=nicas para la inmunoterapia 9l desarrollo de nuevos eno>ues inmunoterap=uticos  para el tratamiento del cBncer 6a desarrollado ?unto con el descu(rimiento de nuevos antígenos tumorales como dianas inmunog=nicas. 1G 8o(re el  por un lado, existen antígenos tumorales >ue ?uegan un esencial  papel en el crecimiento del tumor o la progresión y >ue puede ser ar geted por las c=lulas citotóxicas y anticuerpos. * 9stos antígenos son llamados oncoantigens * y se puede dividir en tres grandes clases de acuerdo con su locali@ación celular. -lase / Anti

gens estBn expuestos en la mem(rana de proteínas de c=lulas tumorales >ue estBn so(reexpresados en comparación con las c=lulas normales, tales como la so(reexpresión del actor de crecimiento epid=rmico 6umano receptor 2 EH9'2F en cBncer de mama y gBstrico, entre 5H9'8 9'8. ue no puede ser reconocido por las c=lulas inmunitarias de(ido a >ue presentan locali@ación intracelular, 1* especialmente para a>uellas proteínas locali@ada en el nDcleo. * AdemBs, 6ay algunos antígenos asociados a tumores EAAF >ue no puede ser clasiicado como oncoantigens por>ue no necesariamente promueven el desarrollo de tumores, pero mBs (ien se pueden utili@ar de manera eiciente como (iomarcadores tumorales y % o para me?orar la reacción inmune antitumor especíica ción. 9llos pueden ser el producto de una mutación somBtica >ue causa una proteína truncada >ue se reconoce por el anti enmB>uinas para su transormación y presentado en el principal toria 6istocompati(ilidad de clase / Ecomple?o MH-/F por mol=culas c=lulas tumorales. AdemBs, las proteínas oncoetales, expresan normalmente durante el desarrollo etal, se puede encontrar de orma a(errante expresado durante la edad adulta, tales como el ampliamente estudiado unetoproteína, así como el antígeno carcinoem(rionario. 1& 9n el caso de antígenos secretados, espondina2, un extracelular secretada  proteína de la matri@ lar 6a sido identiicado como un diagnós ia(le  (iomarcador tic para el cBncer de próstata y para predecir  respuestas de >uimioterapia. 2$ 9l antígeno carcinoem(rionario puede tam(i=n se encuentran en el suero de otros pacientes de cBncer, principalmente en cBncer rectal y cBncer de pulmón no microcítico E-3NMF  pacientes, se utili@a como un (iomarcador de respuesta a la >uimioterapia y el pronóstico. 212 AdemBs, nos gustaría aIadir a esta exosomas clase, >ue son un o(?etivo interesante para la inmunoterapia  por>ue expresan mol=culas MH-// y coestimuladoras >ue con el tiempo puede activar las c=lulas  especíicas de antígeno tumorales. 8in em(argo, se 6a mostrado tam(i=n en un portador de un tumor  modelo de ratón >ue los exosomas derivados del tumor pueden in6i(ir  el antitumor respuesta inmune.

2! 9l cBncer de mama y  ue secuestran trastu@uma( y rituxima( /MA, respectivamente, los anticuerpos terap=uticos utili@ados para el tratamiento de estos cBnceres. 2",2P 3ara superar este pro(lema, un eno>ue terap=utico 6emoiltración 6a sugerido  para capturar y eliminar los exosomas de la circulación selectiva reglamen sistema. 2G 9n el caso de antígenos intracelulares, nuevo estrategias se 6an centrado en la li(eración de intracelular  antígenos de las c=lulas para inducir una inmune especíica respuesta. 3or e?emplo, Noguc6i et al Mostraron en un ratón   2$1" Lo6n iley  8ons

modelo >ue com(ina el tratamiento de >uimioterapia mBs un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno de cBncer de testículo ENJ9851F, una proteína intracelular expresada por cBncer  c=lulas pero no c=lulas normales Eexcepto en las c=lulas germinales de testículo 2* F, poder  inducir una -+* eiciente S 'espuesta de c=lulas . 2& Tuimioterapia drogas, >ue inducen la li(eración de NJ9851 a partir necrótico c=lulas, permiten antiNJ9851anticuerpos para ormar in situ comple?os inmunes e inducen un mayor nDmero de eica@ -+* tor % memoria NJ9851especíica S ue secretan actor de una mBs intererónc y % o tumor necrosis com comparado con el tratamiento armacológico solo. 9stos com(inada erapia los ratones tratados mostraron una me?oría en la supervivencia de(ido a un largo capacidad antitumor duradera. 2& 9s importante seIalar >ue la mayoría de estos antígenos se expresan normalmente por las c=lulas en los te?idos sanos. 4no de los principales desaíos para el desarrollo de cBncer de los vacunados

-ines es la determinación de la óptima y mBs especíica antígenos tumorales para ser utili@ado como diana para la inmunoterapia. +e acuerdo con esta idea, un (uen antígeno de(e mostrar  alta antigenicidad y una expresión 6omóloga en tumor  te?ido para superar el escape de c=lulas tumorales de(ido a 6eterogeneidad tumor. 8o(re la (ase de este conocimiento, una  proyecto de investigación traslacional lleva a ca(o por la National -ancer /nstitute centra en el descu(rimiento de nuevos y com lun tumor antígenos entre los dierentes tipos de cBncer. $ 3ara esto  propósito, se seleccionaron G" antígenos candidatos para su posterior  anBlisis utili@ando dierentes eno>ues para determinar su uso potencial en el desarrollo de nuevos anticBncer de vacu -ines. A pesar de >ue ninguno de los G" antígenos tenía toda la características esperadas para un antígeno de cBncer Eenumerados en la re. $F, !P de ellos eran inmunog=nicas (asadas en ensayos clínicos y 2$ ueron sugeridos para ser o(?etivos potenciales para inmunoterapia terapia. 3or otra parte, existen otros eno>ues >ue se utili@an  para el descu(rimiento de nuevos antígenos tumorales como potencial o(?etivos de la inmunoterapia. 3or e?emplo, alter et al 1 usado una plataorma de descu(rimiento de antígeno llamado C3'98/+9N para la el desarrollo de una nueva vacuna para el tratamiento de las unciones renales 9l cBncer de c=lulas E'--F. 9sta plataorma permitió la identiicación, selección y validación de mDltiples tumor asociado  p=ptidos expresados de orma natural en los casos clínicos y se (asa en genómica, proteómica y (ioinormBtica eno>ues y en la inmunología de c=lulas . AdemBs, /mmuno-ore, una (iotecnología logía empresa u(icada en A(ingdon, 'eino 4nido E 6ttp# %%UUU.im munocore.com%contact%F , se 6a centrado en la (Ds>ueda de o(?etivos de c=lulas  especíicas para el desarrollo de cBncer de tera empanadas. Hasta el momento, 6an creado un medicamento (iespecíico denominado /M -gp1$$, a, especíico de los receptores de ainidad me?orada de las c=lulas  solu(le  para un ragmento de gp1$$, un antígeno especíico de melanoma, usionado a un anticuerpo especíico varia(le de cadena Dnica anti-+ ragmento, >ue se limita a las c=lulas  asesinas, donde el melanoma son c=lulas e induce su destrucción. 2 4n clínico de ase / % // -al ensayo estB actualmente en curso para evaluar la seguridad pro  presentar y esta(lecer una dosis tolera(le de /M-gp1$$ en  pacientes con melanoma maligno H
erapia activa comprende la destrucción de c=lulas tumorales  por un eecto directo o indirectamente mediante la estimulación inmune respuestas. " 4na de las estrategias mBs utili@ados es  para tomar venta?a de las mol=culas solu(les, tales como cito :ines, * >ue son independientes del reconocimiento del antígeno por las el anitrión de las c=lulas inmunes. 9ste tipo de eno>ue es conocido como no ue otros, como la /<G y granulocitos macróagos actor estimulante de colonias EM-80F, >ue se estBn utili@ando en ensayos con seres 6umanos para me?orar anticBncer  terapia Ea(la 1F. AdemBs, la m=dula ósea alog=nico trasplante es una terapia pasiva alternativa recurrente para 6ematológicos y algunos cBnceres sólidos. Aun>ue alloge  N9/- trasplante de c=lulas madre de sangre peri=rica 6a demostrado me?ores resultados, se 6a o(servado >ue la ta?a principal ta?e de trasplante de m=dula ósea es una pro(a(ilidad reducida de recaer en algunos cBnceres 6ematológicos. P 3uestos de control moleculares inmunes, >ue tra(a?an como principal reguladores del e>uili(rio de la tolerancia % inmunidad, tienen convertido en un o(?etivo Dtil para la inmunoterapia trav=s dierencia tes tipos de cBncer a causa de la independencia de anti reacciones inmunes genespecíicos. A lo largo de estas líneas, ue (lo>uean la prolieración de c=lulas  y inducir tolerancia inmunológica. 3+<1 es principalmente expresado en c=lulas 6ematopoy=ticas, no 6ematopoy=ticas y tam(i=n las c=lulas tumorales, a dierencia de 3+<2, >ue es

normalmente restringido a un menor nDmero de tipos de c=lulas. * 4n clínico de ase / ensayo EN-$$G$P&F 6a pro(ado un anticuerpo monoclonal anti3+1 anticuerpo llamado M8&P""* Etam(i=n conocido como M+C11$P o 5N5!"*F en pacientes con melanoma avan@ado, '--, N8-<-, cBncer colorrectal o resistente a la castración -ancer de prostata. G Aun>ue la progresión de la enermedad era la causa mBs comDn de muerte, 6a(ía mBs exten sive la supervivencia en pacientes con N8-<-, melanoma, o '-tratados con el anticuerpo en comparación con los tratados con >uimioterapia y % o in6i(idores de la >uinasa. G -omo 3+<1 expresión se asoció con una respuesta o(?etiva al tratamiento, los autores sugirieron >ue su expresión podría ser utili@ado como un (iomarcador molecular para identiicar a>uellos los pacientes >ue podrían ser tratados con anti3+1 de anticuerpos. Actualmente, 6ay dos ensayos clínicos en curso Een ase / y la ase //F prue(as de la armacodinBmica y (iológica  propiedades de anti3+1 anticuerpos en pacientes con --'    2$1" Lo6n iley  8ons
VA Zavala y AM Kalergis página 4

EN-$1"*G21 y N-$1"!!1F. AdemBs de estos estudios, otra ase / de ensayos clínicos 6a sido pu(licado EN-$$G2&PP!F, en el >ue un anticuerpo anti3+<1 ue  pro(ado en '--, N8-<-, melanoma, cBncer gBstrico, de ovario cBncer, cBncer colorrectal, cBncer de pBncreas y de mama cBncer. & 4na respuesta o(?etiva rele?a en una duradera 8e o(servó la regresión del tumor de P a 1G, y un pro esta(ili@ación de la enermedad en pacientes con an6elado metastBsico  N8-<-, melanoma, --' o de ovario. & como N8-
9n am(os estudios, ni el cBncer de colon, ni los pacientes con cBncer de pBncreas tenían respuestas tumorales despu=s de anti3+1 o anti3+<1 anticuerpo tratamiento. 9l uso de anti3+1 anticuerpo ligando es una eno>ue prometedor de(ido a ligandos in6i(idores se encuentran >ue se expresa en las c=lulas tumorales en respuesta a la activación del sistema inmune, como parte de un mecanismo llamado resistencia de adaptación. !$ 'especto al tratamiento anti3+<1, dos / de ensayos clínicos de ase EN-$1G"*!2 !1 y  N-$1G"*!2 !2 F 0ueron pu(licados recientemente, en el >ue una anticuerpo monoclonal contra 3+<1 EM3+<2*$AF, ue evaluado la seguridad y tolera(ilidad en urot6eli metastBsico cBncer de ve?iga Al y diversos tipos de cBncer. 3ro(ar  si los pacientes 3+<1positivas podrían especíicamente responder a M3+<2*$A, los pacientes ueron seleccionados (asados en la expresión de 3+<1 en tumores iniltrantes inmunológico c=lulas, >ue se evaluó por inmuno6isto>uímica. 4n se o(tuvo la tasa de respuesta o(?etiva E5''F igual a !  para urotelial metastBsico previamente tratado 3+<1positivo  pacientes con cBncer de ve?iga despu=s de P semanas de seguimiento, el G de ellos tuvieron una tasa de respuesta completa. +espu=s de 12 semanas de guiente  (a?a 6acia arri(a, 5'' ue del "2. !1 ue el (lo>ueo de la interacción entre 3+1 y sus ligandos podrían contri(uir signiicativamente a aumentar  la eiciencia de la inmunidad tumoral inducida por otro tratos. 4na extensa revisión de 3+1 y 3+<1 tiene recientemente pu(licado en otra parte. ! 9s importante destacar >ue, las mol=culas de los puntos de control adicionales, tales como +ominio de inmunoglo(ulina de c=lulas  y de mucina de dominio en E/MF y la activación de linocitos  E
estudios. !G!& 9special atención se 6a prestado a ue se incrementaron en un reguladas por las c=lulas  agotadas por crónica la exposición al antígeno y especialmente so(reexpresado en linocitos iniltrantes de tumor E/ue la in6i(ición dual de am(os receptores disminuyeron el crecimiento tumoral y anti me?orada la inmunidad tumoral. "$ +ado >ue el tratamiento de do(le promueve respuestas inmunes especíicas de tumor, con reducida, sin especiicar  respuestas especí o autoantígenoespecíicos, puede ser con 9red como una estrategia interesante para su posterior evaluación en la clínica. A lo largo de estas líneas, una ase / de ensayos clínicos estB en  progreso para evaluar la seguridad y tolera(ilidad de la luc6a contra la ue inmunológico  para tratar el cBncer no es sólo para dirigirse especíicamente a un antígeno  para dirigir la respuesta inmune contra las c=lulas tumorales sólo, sino tam(i=n para me?orar la respuesta inmune natural contra >ue, ?unto con la creación de la memoria inmunológica a o(tener una respuesta prolongada antitumor. 8in em(argo, este o(?etivo se 6ace diícil de(ido a >ue durante desarrollo del tumor  ción, las c=lulas tumorales podría perder antígenos para los cuales una respuesta inmune ue esta(lecido y tam(i=n expresar nueva antígenos especíicos de tumores por>ue las mutaciones pueden ocurrir en este proceso. 3or lo tanto, la inmunoterapia especíica de antígeno re>uiere un antígeno diana (ien deinida y esta(le >ue pueda a(la 1. ipos de inmunoterapia contra el cBncer  Antígenoespecíica Antígeno no especíica 3asivo  a transferencia celular adoptiva.

-=lulas
AntiH9'2, anti90', antiV90 rasplante de m=dula ósea Activo

/acunas contra el c0ncer.

Vacunas (asadas en antígenos tumorales Vacunas (asadas en p=ptidos Vacunas (asadas en +Vacunas (asadas en vectores Vacunas (asadasidiotipo  as citocinas. /<2, /<G, /<12, /0Nc, /0Na, M-80, etc.  Inmunomoduladores anticuerpos monoclonales anti-PD-(, anti-

 provocar una respuesta inmunitaria eica@. 3asiva, antígeno inmunoterapias especíicas implican el uso de los sistemas inmune componentes del sistema >ue ya son capaces de promover una respuesta inmune contra un antígeno especíico. asado en c=lulas y los eno>ues (asados en anticuerpos 6an sido desarrollados para este propósito. ue no 6ay evidencia amplia >ue estas c=lulas inmunes participan en la regresión del tumor en los tumores sólidos dierentes. "1 /< son o(tenido a partir de tumores y se cultivan con /<2 a  promover la expansión de la  de antígeno especíico de tumor  -=lulas. +espu=s de P u * semanas de cultivo, el aumento del nDmero de las c=lulas pueden ser transeridos a la acogida en el >ue los /< local i@e al tumor e iniciar una reacción en antitumor situ ción. " 9l uso de anticuerpos generados e1 vivo contra un antígeno particular unciona tam(i=n como una transerencia adoptiva de inmunidad >ue genera una respuesta 6umoral especíica. 9sta eno>ue 6a sido ampliamente utili@ado para el tratamiento de diversos tipos de cBncer como se discutirB a continuación. uieren la sede de inmuno competencia e implican el uso de las vacunas. Muc6os tipos de las vacunas se estBn desarrollando, a partir de antígeno puriicado vacunas para las vacunas de antígenos polivalentes, dependiendo de la  propósito inmunoterapia. 9l principal reto es para generar  comió una respuesta inmune a una variedad de antígenos tumorales al mismo tiempo. 9n pocas pala(ras, los principales su(tipos de vacunas desarrollado 6asta a6ora estBn (asados en antígeno EiF del tumor, EiiF 393

a (ase de marea, EiiiF (asado en c=lulas dendríticas, EivF (asado en vectores y EvF las vacunas (asadas en idiotipo Epara una revisión ex6austiva ver re. "F. Ho(o et al, "2 desarrollado una c=lula dendrítica E--F con la vacuna (asada en la me?ora cial inmunog=nica /A< mediante la transección de países en desarrollo con los intererentes pe>ueIos 'NAs Esi'NAsF de 3d 1ligandos com(inados con un antígeno diana electroporación m'NA. 3odrían silenciar especíicamente 3+<1 y 3+<2 con alta eiciencia y mantener al meno notype y capacidad migratoria de las +- usando un nano de lípidos  partícula cuya lípidos catiónicos mediar eica@mente si'NA entrega en las c=lulas. AdemBs, ellos a electroporación +-s con m'NA de antígeno menor de 6istocompati(ilidad alog=nico y demostrado un potencial estimulador superior y una eectiva e1 vivo impulso de -+* especíicas de antígenos S eector % respuestas de las c=lulas  de memoria en pacientes con cBncer trasplantado. Aun>ue las c=lulas  so(re expresan 3+1 durante la activación de las c=lulas  c=lulas  especíicas de antígeno ción, expandido no serían a(a?o modulada por>ue los países en desarrollo ya no expresan 3+1 ligandos, mantener las c=lulas  en un estado altamente activado. 9stos resultados  permitidos autores a sugerir >ue los +-si'NA modiicadas pueden ser utili@ado clínicamente para aumentar la respuesta inmune en  pacientes con cBncer trasplantadas para inducir c=lulas  mediada inmunidad antitumor sin evocar una respuesta contra c=lulas 6u=sped sanos. 5tro grupo tiene tam(i=n llo llado el uso de la modiicación (asada en el A'Nm de países en desarrollo a inducir una respuesta de c=lulas  especíica contra las c=lulas tumorales cuyos AA aDn no 6an sido identiicados. Ju et al, " transectadas c=lulas dendríticas autólogas de tumour osteosarcoma ratas portadoras con A'Nm alog=nico de osteosarcoma líneas celulares. 'atas vacunadas mostraron una mayor supervivencia de(ido a la la inducción de una memoria especíica de las c=lulas  a largo pla@o respuesta inmune. +e(ido a >ue cada cBncer se desarrolla su propia antig=nico Dnico  peril como el resultado del origen 6istológico y el inter acción de las c=lulas tumorales con las c=lulas inmunes y la microempre entorno, nuevas estrategias contra el cBncer desarrolladas 6asta a6ora para la mayoría de los tipos comunes de cBncer serBn discutidos individualmente en las siguientes secciones Ea(la 2F. +e(ido a >ue es diícil revisar todos los eno>ues inmunoterap=uticos >ue son actual tualmente se estB desarrollando para varios tipos de cBncer, lo 6aremos centrarse en los ensayos clínicos >ue 6an mostrado resultados prometedores  para los tipos mBs comunes de tumores sólidos.

Melanoma 9l melanoma para la mayoría de la pielcBncer muertes relacionadas. +e 2$$P a 2$1$, las tasas de incidencia entre los (lancos aumentaron 2AG por aIo, y una estimación aparearon GP 1$$ nuevos casos de melanoma se diagnostican en 2$1! en los 99.44.. "! Melanoma 6a sido considerado como una tumor modelo para el estudio de antitumor immunot6era  pasteles por>ue los periles antig=nicos son ampliamente caracteri@ado @ado para este tipo de cBncer. 9l primer tratamiento armacológico contra el melanoma apro(ado en 1&G" por la 0+A ue da car(a@ine E+/-F, un Brmaco utili@ado en al:yating >uimioterap=uticos A3J >ue interiere con la prolieración de tanto el cBncer  y las c=lulas normales. 9n 1&&*, el uso de altas dosis de /<2 ue apro(ado por la 0+A como un tratamiento para este tipo de can -9'. 8in em(argo, aun>ue el nDmero de pacientes con cBncer  tratadas con /<2 6a aumentado rBpidamente desde entonces, 6a 6a(ido una disminución en los Dltimos aIos de la utili@ación de esta ter A3J por>ue los nuevos tratamientos 6an sido evaluados en los Dltimos ensayos clínicos. "" Actualmente, dos nuevos agentes para el melanoma el tratamiento se 6an desarrollado con =xito# vemuraeni( E3ue in6i(e la actividad >uinasa de mutado gen 'A0 Epresente en el !$P$ de los melanomas  pacientesF, "P >ue tiene mayor ainidad por el VP$$9 mutación ción de la proteína de tipo salva?e, "G y ipilimuma( EM+C$1$F, una contra -ue la in6i(ición (lo>ues de c=lulas . 9n 2$1$, Hodi et al 1 mostró en un ensayo de ase /// EN-$$$&!P"F, >ue me?oró el ipilimuma( general la supervivencia E58F de PGP pacientes con estadio /// no reseca(le o melanoma en estadio /V >ue eran Hue reci(ieron previamente >uimioterapia tratamiento E+/- y % o temo@olomidaF con /<2 dosis, ueron asignados aleatoriamente en una proporción de # 1# 1. 9l primero grupo se trató con ipilimuma( mBs un p=ptido gp1$$ vacuna. 9l segundo grupo se trató con ipilimuma( solo y el tercero uno ue tratado con gp1$$ solo.
gp1$$ mostró me?oría en la 8 Emediana de 8 X 1$ y 1$A1 meses, respectivamenteF en comparación con solo g>1$$   2$1" Lo6n iley  8ons
VA Zavala y AM Kalergis Página 6

ta(l mi 2 . 8elec ted cado r  immunot6 erapy clínico ensayos -línica Ala(ama  ?uicio ree rencia  p6a 89 ratar  ción reg yo 6om(re 3atie  N8 respo  N89 Adverso eventos ipo mela nom un  N-$$$ &!P" -apac6o yo et   Ala#ama

1

/// ipilimuma(  mg % :g  por    pe>ueIito Kansas u  pag a ! tratar  mentos /pilimu MA S gp 1$$ /pilim 4MA solo gp1$$ Alon mi PGP H
o@olomide con /<2 dosis 58# 1$ y P A! lun H, ipilimuma( S gp1$$ vers nos gp1$$ Alon mi, respec tivamente H5'A# $ AP*,  PA!

Y $ A$$1 58# 1$ 1 ipilimuma( Alon mi H5'A# $ APP,  PA!

#$ A$$ rado  o r  ! /rae en

1$  1" de  palmadita ients con ipilimum a( y  gp1$$ solo. G muertes relacionado a irA9s monoclonal anti -
"* /// ipilimuma( 1$ mg %:g S +/3lace(o S + /+ar  norte un t semana 1, !, G, 1$

0 olloUed  por  +/Alon mi cada   pe>ueIito Kansas 6asta semana 22 "$2 sin tratar  reunió astBtico melanoma escenario ///o /V  palmadita ients 58# 11 2 lun [ ipilimuma( S +/58# & 1 lun [ +/S 3A lace(o 6ig6e r  8 '  un t

1 aIo E!G \  versus P \ F y 2 aIo E2* \ " vers nos 1G A&F  sí r  E2$ A* vers nos 12 \ 2F, respec tivamente H5'A# $ AG2,  PA!

Y $ A$$1 rado  o r  ! 9A en "P \  de ipilimum a( S

+/versus 2G \ " +/S lugar   (o E  PA!

Y $ A$$1F  No +ru gramo relacionado muertes monoclonal anti -
P* ///  Nivoluma( inyecciones cada 2  pe>ueIito Kansas 0 o r  arri(a a &P semana s 1$G avan@ar  melanoma  palmadita

ients 58# diecis=is A* lun [ 1 y 2 sí r  8 '   para nivoluma( vers nos controlar  nosotros somos mi P2 y ! , resp ca@ 308#  AG lun [ 1, 2 aIo 308 tarias# P y 2G , resp ca@ 5(?eto 6e resp 5nses en

1 de tratada  pacientes MBs de 9A U Jo delgado el  primero P meses de terapia rado  o r  !  pneum onitis E1 F, atiga E  2F, erupción E2 F, +iarrea E1* F 22 gra +elaUare  o r  !  presentado tratarme ntrelacionado 9A monoclonal Anti

3+1 EcontinuadoF   2$1" Lo6n iley  8ons

Mesa 2. 2Continuado3

-línico  ?uicio 'eerencia 0ase r  atamiento r=gimen
G1 //  No naleatorio co6orte de ipilimuma( trea ted E/3/ F y ipilimuma(n aive E/3/

N5'9F trea ted con die al>uilar  dosis s o 0 9ducación ísica m(roli@ 4MA 4N aleatorio @ado co6orte U un s ademBs tratada !11 melanoma /3/ o /3/N  pacientes +ura  (le respons e8 E**  por  Lee o(er, 2$1 F 5 '# !$ /3/ norte y 2* en /3/

 3A 08# 2! cinco '84 2 U ee:s, resp ca@ 58 no alcan@ado E 1 aIo 58# G1F 12 de  pacientes exp erienced droga relacionado grado   ! 9A , !  desct ontinued de(ido +ru g relacionada 9A  No relacionada con las drogas muerte s Monoclona l Anti

3+1 Hamid et   Ala#ama

G$ yo yo norte intravenosa  pem(roli@um a( 1$ mg % :g ev 9ry 2 o r   semanas o 2 metro gramo %:g cada  semanas 1"  pacientes con avan@ado melanoma ' # G a trav=s de todas dosis los mediana 308# G mes los estimado mediana

58 esta(a no alcan@ado G& reportado droga relacionado 9A de alguna grado  'eporte re gra +elaUare  o ! +ru g relacionada 9A Dnica rt et   Ala#ama

diecis=is yo yo norte intravenosa  pem(roli@um a( a 2 mg % :g ev 9ry o 1$ mg % :g cada  semanas 1G  pacientes

con avan@ado melanoma ' # 2P a am(os dosis s Medicina /an 308# 22 semana s E& " -/ 12  PF 2 mg % :g grou  pag y 1!  pe>ueIito Kansas E1 2  2!F  para el 1$ mg %:g grou  pag H5'A $ A*! MBs comDn 9A

en alguna grado nosotros somos mi atiga E versus G F,  prurito E2P vers nos 1& F, y erupción E1* cinco '84 1* F  N- $$2.*&$ diecis=is 8en @er  et   Ala#ama

GP // 9n tratumoral 5ncoV ex inyecciones 0 olloUed  semana s tarde r  segundo y yo

norte  proyecciones ev 9ry 2 semanas "$ escenario ///y /V melanoma  pacientes 58 ] diecis=is mes  para todas 3ensilvania  pacientes. 1 aIo 8'  esta(a "*  para todas  pacientes y !$  para escenario /V M1c 3ensilvania  pa rado 1  2 9A en *" de  pacientes .

rado  9A inrecuente, 21 grave A9 4nre '9
VA Zavala y AM Kalergis página 8

Mesa 2. 2Co ntinued3

-línico  ?uicio 'eerencia 0ase r  atamiento r=gimen 3A atients 'es 3onse Advers mi mi v entos ipo  N- $$2.!" 2& Automóvil clu( (ritBnico rnt@en

et   Ala#ama

* /%/ yo 3atie  N8 ueron intranodally inyectar  ed dentro un ma Mour li(re l y mp6 norte oda !" escenario /// y /V yo lanoma 3ensilvania  pa 308 #  ! A lun [ y 58# no alcan@ado  para sta ge /// 3ensilvania  pa 308

# * 1 v mi '84 2 A* lun [ E  PA!

#$ A$P2F en 3ensilvania  pa con AA spe espe  -=lulas un (orrador  un ro?o ingenio marido  pag un  pa Uit6o 4ta6 AA especíico respons e8, resp ca@. 58# 2! 1 cinco '84 11 mes, resp ca@,

 para sta ge /V 3ensilvania  pa  No  Naciones 4nidas esperado o grave eventos 'eporte re +endr  itic celda  (as ed vaccin mi 3ec6o cBncer   N- $$".PG1 &$ -<9 53A'  4N asilea eorgia et   Ala#ama

&! ///  pertu@uma( S trastu@um a( S +oce axel . 3lac e(o S trastu@um

a( S +oce axel -omo  primera linea tratar  ción unt /llinois enermedad 3ro  progresión o r  desarrollar  ción de tóxico ev entos *$* H9'2 S rea st -aliornia  N-9'   pacientes 308 X 1* A" v mi '84 12 A! lun [  pertu@uma( cinco '84  place(o grou  pag, resp

ca@. H5'A X $ AP2,  PA!

Y $ A$$1 9A yo ncidence a alguna grado esta(a " 6ig6e r  yo norte  pertu@uma( grou  pag t6a norte controlar. +ia rr6oea, erupción, mucos Ala(ama inlammat ion, e(ril neutrop6enia y seco  piel Monoclona l anti H9'2  N- $$*.2&& 1PP 9M/


&P /// rea tamento grou  pag reci(ido +M1 E AP mg % :gF  por vía intravenosa cada 21 días -ont '5< grupo un auto dministered oral lapatini( E12"$ mg %díaF S oral -aliornia  pecita(ine ev 9ry 12 6ora &&1 H9'2 S rea st -aliornia  N-9'   pacientes  pre

riormente tr  eated ingenio marido tr  astu@um a( mBs un impuesto ane 308 # & AP vers nos P A! lun mls en +M1 y controlar  grupo, resp ca@ H5'A # $ AP",  PA  PA!

Y $ A$$1 58# $ A& v mi '84 2" 1 lun H,

resp ca@ H5'A # $ AP*,  PA  PA!

Y $ A$$1 5 '# ! AP y $ A*, resp ca@.  PA  PA!

Y $ A$$1 rado ^  9A en "G versus !1 en tratar  ción y controlar  grou  pag, respec tivamente +ia rr6oea, nBusea, vomi ting,  palma Ar:ansas

 planta Ar:ansas eryt6 rodysaest6esia Monoclona l anti 8u 2 con? 4A ted a un -ytoox ic agente EcontinuadoF   2$1" Lo6n iley  8ons

ta(l mi 2 . 2Cont  inued3

-línica Ala(ama  ?uicio ree rencia 3HAs mi ratarme  Nuevo estamento estamento r=gimen 3atie  N8 respo  N89 Adverso eventos ipo  N-$$*

G"&G& Molinero et   Ala#ama

&* //a H9'2 S  pacientes tratada U /H  +M1 E AP metro gramo %:gF S  pertu@u MA E* !$ mg  primero 6ora, entonces !2$ mg F o norte do mi cada  semana s P!  pacientes ingenio marido en la @ona anuncio Vance o

metast A/H9'2 S  (r  este cBncer  9n general 5 '# !1 8o(re un ll 308# P AP los mBs re>ue  Nuevo estamento grado ^  9A nosotros somos mi trom(ocitopenia, atiga y 6ígado en@ima elevat iones Mes noclonal anti Her2 con? ugated a un citotóxico agente  No s celular centro comercial  pulmón cBncer 

E-3NM +5F  N-$$" 2GG"
1$* // -oncurre  Nuevo estamento  (ra@o reg yo 6om(re# ipilimum a( E1$ mg % :gF % pac litaxel % car(oplatino seguido  por   place( o % paclitaxel % car(oplatino 3HAs ed  (ra@o r=gimen# lugar   (o % paclitaxel % car(oplatino olloUe re segundo y ipilimuma( E1$ mg % :gF % pac litaxel % car(oplatino -ontrolar  r=gimen# lugar   (o % paclitaxel % car(oplatino 2$!

 Naciones 4nidas tratada smal l de c=lulas  pulmón cBncer   pacientes escalonado  (ra@o,  pero no concurrente  (ra@o, maniestación nstrated un norte improvisación ele en /'30 8 un (orrador  un ro?o isconsin [ c6emot6 erap y E " AG v mi '84 ! AP lun mls) H5'A X $ AG2)  PA!

X $ A$"F,

y 58 E1 2 2 versus * A lun H8F ove 'all taria s o 0 gra +elaUare %! /ra e8# ase re  (ra@o E1" F, concurrente  (ra@o E2$F y controlar  EPF MBs comDn /rae ueron erupción,  prurit nos y diarr6 59A Mes noclonal anti -
2GG" -uidar  et   Ala#ama

1$& // 1$  Naciones 4nidas tratada extenso diseas epe>ueIa celda  pulmón cBncer   pacientes . escalonado  (ra@o,  pero no concurrente  (ra@o, maniestación nstrastrated un improvisación ele en /'308 un (orrador  un ro?o isconsin [ c6emot6 erap y Alon mi E P A! versus " A lun mls)

H5'A X $ AP!)  PA!

X $ A$F 58# 12 A& versus & &m ove 'all taria s o 0 gra +elaUare %! /ra e8# ase re  (ra@o E1G F, concurrente  (ra@o E21F y controlar  E&F. MBs comDn irA9s nosotros somos mi erupción ,  prurito y +iarrea  N-$$!

1"*1* Tuoix et   Ala#ama

112 //(
grou  pag y c6emot6 erap y Alon mi grou  pag, respectivo
3ensilvania en, y ie(re nosotros somos mi mor  mi comDn en  pacientes en el  !$1$ mBs c6emot6 erapy grupo >ue el c6emot6 erapy solo grupo Antig en asociado vacunas EcontinuadoF   2$1" Lo6n iley  8ons
VA Zavala y AM Kalergis página 10

ta(l mi 2 . 2Cont  inued3

-línica Ala(ama  ?uicio ree rencia 3HAs

mi ratarme  Nuevo estamento r=gimen 3aciente ts respo  N89 adve rse eventos ipo -A'5
11 /// 3A atients ueron aleatorio
E*$P l gramo lipop=ptidoF o  place(o cada P semana s 6asta enermedad 3rogres sión 12& 4nre secta(
22 A lun H, respectivo lyF 58 X $ A* vers nos 2$ AP mes  para tecemoti +elaUare  (ra@o comparar  re ingenio marido lugar   (o  (ra@o, resp ca@ H5'A X $ AG*)  PA!

X $ A$1P rad mi   !A mi inorme ed en ] 2

0 recuencia con tec emotide ueron +J8  pnoea E" cinco '84 ! en tec emotide versus  pla -e(o grou  pagF, yo tastases t o central norte ervous syste metro E cinco '84 1F, y 3N9 umonia E2  cinco '84 F Antig en culo ociated vacc ine

3róstata cado r  -A'5
1" // 8or(o uleu celta o  place( o esta(a  por vía intravenosa administrado cada 2 semana s, 0 o r  un a al de  inusiones 1"2 yo metastBsico castr  ation resistente 3ro estado cBncer  3ensilvania  pa ro?o ucción

de 22 de riesgo de muerte en tratarme  Nuevo estamento versus controlar  grupo. EH5'A# $ AG*,  PA!

X $ A$F Mediana surviv Ala(ama 2" A* versus 21 AG lun H, respectivo
ertension , HJ3 o:alaem /a y mus cular  d=(iles  Ness. 8olamente uno gra +elaUare ! A9 Auto
11G // 3A '58V A-V0 in?ecti ons vers nos controlar  vectores. -e(ado imm uni@ation

con 'V 38A'  /-5M isconsin [ su(s e>uent aumenta utili@ando r038A '/5M, U /H recom(inante M -80 12" -aliornia stration resistente metastBsico  prostat mi do un  N-9'  3A 0 8 simila r  yo norte am(os grou 3+ E  PA!

X $ APF 58# $ cinco '84

1G en treatmen t y controlar  grupo, resp ca@ Mediana surviv Ala(ama# 2" \ 1 versus diecis=is AP, respectivo
ausea 'ec om(ina  Nuevo estamento vacc /N/A virus 3A 8 4N ErV38AF vacc ine EcontinuadoF   2$1" Lo6n iley  8ons

ta(l mi 2 . 2Cont  inued3

-línica Ala(ama  ?uicio ree rencia  p6a 89 ratar  ción r=gimen 3atie  N8 respo  N89 Adverso eventos ipo 'ena l celda carcinoma E'--

F  N-$$" 21"& alte r  et   Ala#ama

1 yo vacunas de /MA&$ 1, cada  precedido  por  administración de M-80 como immunom odu lador  2* H
s ueron MBs li:  9ly a experiencia 8ta(l mi dise 3la@a (ursBtil norteamericana o  parcial controlar  E  PA!

X $ A$1&F >ue asignaturas ese resp onded a 1 t u mour asociada  p=ptido s o r  marido un re no respons mi ien oler  ado Mu ltip eptide vacuna //

4tili@ar  de soltero dosis cyc lop6osp6 amida E-yF como anuncio condicional imun nomodulator  E S -y  (ra@oF con /MA&$1 vacc exBme P* H
F  No die rencias yo norte la seguridad  peril en S -y y 4N -y  (ra@os 308 X 2 A" v mi '84 1! A* lun mls, resp ca@ EH5'A# $ A"G,  PA!

X $ A$&F -y 6i@o no alte r  indu cción de  celda respons e8

9ntre imm 4N9 responder  9'8, 3ro an6elado surviv Ala(ama en S -y  (ra@o . E MA'/+5 '  # $ A*,  PA!

X $ A$!F 2 grave 9A inormaron# 8yst emic allerg ic reacción despu=s 12 vacunación Ecausada  por  M-80F y grado  allerg ic reacción despu=s 11

vacunación  N-$1 "!!1 Agude@a @er  et   Ala#ama

12" //  Nivoluma( E$ A, 2, o 1$ mg % :gF esta(a administere re int vora@mente ev 9ry  semana s 1P* tratada  pati entos con reunió astBtico 'do 308 X 2 AG vers nos ! mes vers nos ! 2

lun [  para $ A , 2, y 1$mg %:g grou 3+, respec tivamente ' X 2$, 22, y 2$ Medi un 58 X 1* 2 mes, 2" A" lun H, 2! AG lun [ H5'A X $ A*, $ A& yo norte el 2 y 1$m

g % :g grou 3+ un (orrador  un ro?o con el $ A mg % :g grou  pag, resp ca@ G de  palmadita ients experimentado treatmen trelacionada 9A en alguna grado y 11 experimentado un grado   ! mi v ent 0atiga esta(a el mBs comDn treatmen trelacionada A9 en cada grupo

Mes  N5-l onal Anti 3+1 e?ido reviations# A9, advers mi evento) +/ +5, dacar( a@ina) M -80, ran ulocyte  macrop6a ge coloniastimulati ng actor) H5'A, 6a@ar  re  proporción) /ra M/, imm 4N9relacionada adverso evento) ' , o(?eto 6e respons mi taria ) 58, ove 'all sur 

supervivencia) 3A 08, 3ro 3rogresión li(re surviv Ala(ama) AA , t u Mourasociado re antígenos.   2$1" Lo6n iley  8ons
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EMediana de 8 X PA! mesesF, lo >ue indica >ue ipilumuma(  podría ser administrada sola, ya >ue parece ser inde  pendiente del eecto gp1$$. 9l extendido de 58 ante  pacientes tratados ormente correlacionado con el aumento -+* S  activación de las c=lulas y la in6i(ición de regulación celular EregF . los riesgo de muerte de estos dos grupos se redu?o en un 2 E P  Y$A$$1F y ! E P  Y$$$F, respectivamente, en comparación con el grupo de control gp1$$. 1 MBs del &" de los pacientes en cada uno experiencias de tratamiento al menos un evento adverso EA9F durante el ?uicio. 9l inmunitaria relacionada mBs comDn A9 E/'A9F ue la inlamación del te?ido, con mayor recuencia en i  pilimuma( grupos tratados. 3or Dltimo, las muertes relacionadas con las drogas ocurrido en 2A1, A1 y 1A" en el tratamiento com(inado ción, ipilimuma( solo y +31$$ solo, respectivamente. ue "$2 pacientes con metastBsico no tratado previamente estadio ///- melanoma o /V se agruparon al a@ar en una relación 1# 1 y se trató con ipilimuma( S +/- o +/- solo. 8 ue de seIal signiicativamente mayor en el grupo >ue reci(ió ipilimuma( S +/- E11a2 mesesF en comparación con el grupo de control E&A1 mesesF. 9l riesgo de progresión de la enermedad se redu?o

en un 2! E P  Y$$$P&F y no 6u(o muertes relacionadas con las drogas  producido en el grupo de ipilimuma(. 8in em(argo, este tratamiento tam(i=n aumenta la prolieración de lin autoreactive  p6ocytes, aumentando el riesgo de la enermedad autoinmune. rias eectos secundarios de va el uso de ipilimuma( 6an sido reportados, complicaciones relacionadas especialmente autoinmune, tales como peroración de colon, y la retinopatía. "&P! 9stas eectos secundarios de(en ser seguidos cuidadosamente en el uturo tratos. 9n particular, este estudio apoya la 6ipótesis >ue la com(inación de >uimioterapia con una reducción de las c=lulas reg es una estrategia >ue puede proporcionar una mBs eica@ inmunidad antitumor tiva. 9l =xito de ipilimuma( en el cBncer de melanoma tratamiento ción 6a motivado el uso de otros anticuerpos, tales como ue la terapia com(inada contra -ue la monoterapia. 9n una reciente ase /// clínica ensayo EN-$$G$P&F, 1$G pacientes con melanoma reci(ieron nivoluma( intravenosa cada 2 semanas durante un mBximo de &P semanas) ue dura por lo menos P meses. Ha(ía no 6u(o muertes relacionadas con las drogas. 3or otra parte, despu=s de 2 aIos de seguimiento  para algunos pacientes despu=s de la interrupción del tratamiento, la mayoría de los acontecimientos adversos se produ?eron en los primeros P meses de tratamiento, y toxicidades acumuladas no se o(servaron con pro exposición prolongada del Brmaco. P* 9n particular, el ! de septiem(re de 2$1!,  pem(roli@uma( Eanteriormente lam(roli@uma(, MK!G"F, ue apro(ado por la 0+A para el tratamiento de melanoma, siendo el primer anticuerpo anti3+1 Brmaco >ue se apro(ó. P&

9n 2$1, se reci(ido la designación de la Q(rec6a erapiaQ de la 0+A para el tratamiento de pacientes con melanoma avan@ado de(ido a  (ueno resultados en un ase yo clínico  ?uicio EN-$12&"*2GF. G$ 9n ?unio de 2$1!, en la "$  Anual 'eunión de la 8ociedad Americana de 5ncología -línica EA8-5 2$1!F en -6icago, los resultados preliminares de la mayor estudio reali@ado 6asta el momento E-5N09'9N-/A$$1,  N-$12&"*2GF para este medicamento inormó a largo pla@o respuestas. +e !11 pacientes con ipilimuma( reractario y el melanoma ipilimuma(ingenuo, ! cumplieron con la respuesta -riterios de evaluación o(?etiva en tumores sólidos E'9-/8F los criterios de respuesta, y en octu(re de 2$1, el ** tenían suspensión nidas su respuesta o(?etiva. A pesar de >ue la mediana 58 no se 6a alcan@ado, el G1 de todos los pacientes esta(an vivos a 1 aIo. G1 9stos resultados son aDn mBs prometedor  de(ido a >ue los acontecimientos adversos mBs comunes, en cual>uier grado Eatiga,  prurito y erupción cutBneaF aectados no mBs de 12 de  pacientes, y sólo el ! de los pacientes a(andonaron el tratamiento de(ido a un eecto secundario relacionado con las drogas. AdemBs, los pacientes  presentó un patrón Dnico de respuestas a 39M  (roli@uma(, por lo tanto, los autores proponen una alternativa criterios de respuesta asociada al sistema inmunológico para la detección de casos >ue 6acen  (ien clínicamente, pero >ue (a?o '9-/8 no sería con considerarse como (uena respuesta clínica. G2 ue ueron tratados previamente con al enermedad menos dos dosis de ipilimuma( y 6a(ía conirmado la progresión ueron reclutados. diecis=is AdemBs, los pacientes con 'A0 mutaciones >ue ueron tratados con 'A0 apro(ado y % o

se incluyeron los in6i(idores de M9K. ue no lo 6acen tienen otras opciones de tratamiento 6asta el momento. AdemBs, una ase // estudio estB actualmente en curso, el estudio -5N09'9N-/A$$2 EN-$1G$!2*GF, en el >ue se estB pro(ando el tratamiento en "!$ pacientes con melanoma avan@ado. diecis=is AllovectinG, una inmunoterapia (asada en la terapia gen=tica, era diseIado para aumentar tanto inmune adaptativa e innata respuestas. 9s un compuesto plBsmido (icistrónico % lípido >ue codiica el gen de la cadena pesada de leucocitos antígeno G 6umano   2$1" Lo6n iley  8ons

y la ( 2 microglo(ulina gen. 8e inyecta localmente y  promueve la expresión de antígeno alog=nico MH-/, >ue por lo general se pierde en las c=lulas de cBncer de melanoma. G 9n 2$1$, una ase // de ensayos clínicos EN-$$$!!"PF inormó >ue 11* del seleccionado en estadio /// % /V pacientes con melanoma metastBsico logrado una respuesta o(?etiva con duración media de la 1* meses y la mediana de 8 de 1** meses. G!  Nevert6e menos, dos ensayos clínicos ase /// EN-$$&"$G$, N-$$ $$P!GF no lograron llegar a la eiciencia primaria y secundaria carenciales puntos inales. Así como AllovectinG, 5ncoV9C M -80 Ealimogene la6erparepvec, V9-F, es un intralesional terapia >ue consiste en virus 6erpes simplex recom(inante tipo 1 >ue codiica para el M-80. 8e entra selectivamente cBncer  -=lulas

G" y expresa M-80, la inducción de la lisis celular. de( celular  ris estimula la maduración, prolieración y dierenciación la de las c=lulas dendríticas, por lo >ue la estimulación de una especíica de tumor  respuesta inmune. ue "$ pacientes, 1$ con enermedad en estadio ///- y !$ con enermedad en estadio /V EG! de ellos 6a(ían reci(ido previamente dacar(a@ina % temo@olomida o /<2 pretratamientoF ueron inyectados localmente y una 2P se o(tuvo la 5''. 5c6o tuvieron respuesta completa y cinco tuvieron una respuesta parcial) 8 ue de "* a 1 aIo y el "2 en 2! meses. GP 'egresiones de lesiones a distancia eran documento mentado. AdemBs, la evaluación enotípica de posttratamiento de /8 8ue muestras revelaron >ue el nDmero de c=lulas reg, -+* S  c=lulas y c=lulas supresoras de origen mieloide ueron mayores en el am(iente del tumor >ue en la sangre peri=rica, como es generalmente se o(serva en los pacientes con melanoma. ue m'NA transectadas pueden producir multi 3<9 y epítopos antig=nicos posi(lemente mBs inmunog=nicas de una estrategia de antígeno de carga. G& am(i=n es independiente de 6aplotipo Hue tiene un corto vida media y no insertar en el genoma del 6u=sped, *$

y  puede ser utili@ado para la expresión de mol=culas coestimuladoras en ue esta(an vacunación nados con las +- derivadas de monocitos maduros autólogos electroporación con el A'Nm >ue codiica para la gp1$$ AA y la proteína de la tirosinasa, y se pulsaron con lapa caliorniana  proteína 6emocianina. Hu(o una me?ora de -+* especíicos de tumor  S y -+! S respuestas de c=lulas  y mayor producción de intererón- en pacientes en estadio //. 9n pacientes en estadio ///, la mediana de la 8<3 ue ! meses y en pacientes en estadio /V, los >ue presentan AAespe c=lulas  especí tendían 6acia una me?ora de la 88A E*a1 mesesF y 58 E2!A1 mesesF en comparación con  pacientes sin AAespecíica respuestas E308 X 2A* meses) P  X $$P2 y 58 X 11 meses) P  X $1$1F. 9stos resultados presentan la vacunación (asada en +- como una tratamiento adyuvante prometedor de melanoma en etapa ///  pacientes. 9l mismo aIo, 5s6ita et al , 3u(licó los resultados  para un ensayo clínico de ase // EnDmero no inormadoF en Lap  pacientes AN989, en el >ue las racciones de monocitos enri>uecidos se pulsaron con un cóctel de sincroni@ación de cinco melanoma especíica  p=ptidos t=ticas restringidos a H
H9'2 es un receptor de tirosina >uinasa transmem(rana con sin ligando directa identiicado. 8e asocia con la activación de las vías osoinosítido >uinasa y A:t, '9 ulating una cascada de transducción de seIales comple?as >ue inluyen cias progresión del ciclo celular, la supervivencia celular, la prolieración celular  y la motilidad celular. *",*P ue se muestra para dirigir la transormación maligna de las c=lulas, representan el 2$$ de todos los casos de cBncer de mama. *G 9n 1&&*, trastu@uma( EHerceptinF, un anticuerpo monoclonal >ue se se une al dominio /V del dominio extracelular de la receptor H9'2, ue apro(ado por la 0+A para el tratamiento de los pacientes con cBncer de mama H9'2positivo y 6oy en día es el tratamiento estBndar para estos pacientes. 9ste ue el  primer anticuerpo monoclonal apro(ado por la 0+A para el tratamiento de tumores sólidos. 9l tratamiento con trastu@uma( implica el eecto directo de (lo>uear la constitutiva H9'2 unción, y tam(i=n evita la escisión de la H9'2 extra dominio celular, ** >ue es un mecanismo adicional para H9'2 seIali@ación de activación. *" AdemBs, los eectos indirectos so(re la inlamación toria respuesta tenga lugar) >ue conduce a dependiente de anticuerpos citotoxicidad mediada por c=lulas, y por lo tanto la inducción de una respuesta inmune adaptativa. *&&1 4na ase de seguimiento de P aIos ensayo clínico /// EN-- N&*F demostró >ue con el tratamiento con trastu@uma( actual ?unto con >uimioterap=uticos A3J 6a me?orado la supervivencia li(re de enermedad y una me?or  resultado. &2 AdemBs, los resultados sugieren >ue el mecanismo de la acción de trastu@uma( tam(i=n intensiica la >uimioterapia citotoxicidad inducida. &  Nuevo anticuerpo monoclonal terap=utico cuerpos 6an sido desarrollados para aumentar o complemento el eecto de trastu@uma(, como pertu@uma(, una 6umanidad @ado anticuerpo monoclonal >ue se une el dominio // de H9'2.   2$1" Lo6n iley  8ons
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9ste dominio se conoce para dimeri@ar con otra 84 recepción res, especialmente con H9', potenciando así la oncoactivity H9'2 en los tumores >ue so(reexpresan H9'2. *" aselga et al &!  pu(licado los resultados de la primera ase /// ensayo clínico E-<953A'A, N-$$"PG1&$F en la >ue trastu@uma( y pertu@uma( mBs docetaxel en com(inación la terapia ue evaluada en *$* pacientes con H9'2 S meta cBncer de mama estBtica. 8e agruparon al a@ar en una relación de 1)# 1 un grupo reci(ió trastu@uma( mBs docet Axel y el otro trastu@uma( reci(ida mBs pertu@uma( mBs docetaxel. ue, a pesar de aumento de las tasas de disunción cardíaca con trastu@uma( 6an sido reportados en ensayos clínicos anteriores, la com(inación ción de pertu@uma( mBs trastu@uma( mBs docetaxel 6i@o  No aumente la incidencia de acontecimientos adversos cardíacos en comparación con el grupo de control. ue 6an reci(ido previamente trastu@uma( y uno de los impuestos ane >uimioterapias. &P 9sta metodología permitió la entrega de la >uimioterapia directamente a las c=lulas H9'2so(reexpresión.  Novecientos noventa y un pacientes ueron aleatoriamente

asignado en una proporción de 1# 1 a +M1 E n X !&"F o lapatini( mBs capecita(ina E n X !&PF. 9l tratamiento con +M1 me?ora de la 88A, con una supervivencia media de &AP meses en comparación con PA! meses con lapatini( mBs capecita  (ine, y la me?ora de la 8 de $& rente a 2"A1 meses, respectivamente. 9stos resultados permitieron +M1 para ser apro(ados  por la 0+A el mismo aIo para pacientes con H9'2posición tiva, el cBncer de mama metastBsico >ue previamente 6an trastu@uma( reci(ido o uno de los mioterBpicos taxano  pasteles Epaclitaxel o docetaxelF. estudios de segundo de punto inal seguidor de tener la mBxima eicacia y tolera(ilidad de  +M1 para el tratamiento de las mu?eres con H9'2 positivo cBncer de mama. &G 'ecientemente, un ensayo clínico de ase //a EN-$$*G"&G&F 6a inormado de la seguridad y eicacia de la terapia con anticuerpos com(inado utili@ando +M1 mBs pert u@uma( en cBncer de mama localmente avan@ado H9'2 positivo o pacientes de cBncer de mama metastBsico. &* 8e 6a comunicado una tasa de respuesta o(?etiva del !1 E2P de P! pacientesF y una Mediana de la 88A de PAP meses, ?unto con una acepta(le  peril de seguridad. 9l ensayo clínico de ase /// EMA'/ANN9,  N-$112$1*!F estB evaluando la seguridad y eicacia de  +M1 mBs pertu@uma( contra el +M1 mBs place(o rente trastu@uma( mBs un taxano en pacientes con H9'2positivos tiva, progresiva o recurrente localmente avan@ado o >uimioterapia ues men cionado anteriormente, otros grupos se centran en el desarrollo de vacunas >ue pueden me?orar la respuesta inmune contra un o(?etivo especíico, proporcionando un eecto menos citotóxicos en la no las c=lulas malignas. p=ptidos H9'2, tales como 9G EaminoBcidos P&GG X K/08ue sugiere >ue el tratamiento con la vacuna 9G es un seguro y opción eectiva para la estimulación de la inmunidad especíicaH9'2 nidad. && +ado >ue se 6a descrito anteriormente, el uso de experimentos (asados en línea de c=lulas tumorales, >ue trastu@uma( y

32 podría actuar de orma sin=rgica para estimular las c=lulas  citotóxicas e1 vivo , 1$$ los autores sugieren >ue la vacunación durante la 32 el tratamiento con trastu@uma( podría ser una complementariedad eica@ tratamiento anticBncer tario. AdemBs, en 2$1$, -armi -6ael et al presentó el primer ensayo de ase / en la >ue la 32 vacuna ue pro(ada en 1* pacientes de cBncer de mama para documentar  la seguridad, la respuesta inmunológica y la diusión de epítopo. 9l Brmaco 6a demostrado ser segura y (ien tolerada. 1$1 -analla tualmente, 6ay un ensayo clínico de ase // EN-$$"2!2GGF eva uating la eicacia de la 32 en comparación con M-80 en el tratamiento de pacientes con cBncer de mama. ue ya 6a sido =xito cessully pro(ado en pacientes con cBncer de mama. 1$2,1$ 9llo implica la inserción de una sonda criog=nica en el tumor monitori@ado por  un sistema de ormación de imBgenes de resonancia magn=tica, y los te?idos son despu=s se congelaron in vivo para destruir c=lulas cancerosas. 3osteriormente, roto las c=lulas serBn reconocidas por el sistema inmune del paciente. 1$! AdemBs, los pacientes son tratados con ipilimuma( para mantener  c=lulas activas y para inducir a las c=lulas  de memoria para prevenir el cBncer  volver en el uturo. 9s una aproximación promisoria  por>ue se 6a demostrado >ue los ratones con cBncer de mama cBncer muestran una mayor producción de  especíicas de tumor  las c=lulas, la erradicación de micrometBstasis y un me?or resultado despu=s de la crioa(lación en unción de los m=todos de congelación usado. 1$!,1$" Hay un estudio piloto en curso EN-$1 "$2"&2F para un pe>ueIo grupo de primera ase preoperatoria %  pacientes con cBncer de mama reseca(les, en los >ue la seguridad de una estrategia com(inada (asada en /maging resonancia magn=tica serBn evaluados crioa(lación guiada y la inmunoterapia. -Bncer de pulmón de c=lulas no pe>ueIas 9l cBncer de pulmón es una de las principales causas de muerte por can cer en los 6om(res y mu?eres del mundo. comprende N8-<  2$1" Lo6n iley  8ons

aproximadamente el *! de todos los casos de cBncer de pulmón.

1$P A pesar de >ue -3NM se pensa(a >ue era poco inmunog=nicas, reciente ensayos clínicos in6i(idores de la prue(a de punto de control y los vacunados cBncer  -ines 6an mostrado resultados prometedores, y estos eno>ues se encuentran a6ora en el desarrollo de ase tardía. +ado el positivo resultados o(tenidos para ipilimuma( en melanoma, 1$G esta medicamento ue evaluado en un ensayo clínico de ase // EN-$$"2GG"F. 9n 2$! -3NM tratados previamente  pacientes >ue se utili@a ?unto con car(oplatino y placlit Axel. 1$* ue reci(ieron con ipilimuma( actual, en comparación con la >uimioterapia sola EPA! "A rente meses) H' X $P!) P  X $$F y una me?ora de la 8 E12& rente && mesesF. 9n am(os estudios, irA9s piel aectada Eerupción cutBnea y pruritoF y gastrointestinal tracto nal EdiarreaF, >ue se producen con mBs recuencia en los pacientes tratados con ipilimuma(. ras estos resultados, dos ensayos clínicos de ase /// estBn en curso para pro(ar la gradual r=gimen con ipilimuma( en contraste con la norma la >uimioterapia en pacientes con -3NM y 9+N8-
escamosas y el -3NM no escamoso EN-$1P!2$$! y N-$1PG*PG) respectivamenteF se encuentran activos. M4-1 es una proteína transmem(rana altamente glicosilada >ue se expresa en la mem(rana apical de la normalidad -=lulas 11$ y a(errantemente expresado y glycoslated en las c=lulas tumorales, >ue exponen epítopos asociados a tumores. 111 !$1$ es una vacuna (asada en antígeno compuesto por el virus vaccinia An:ara modiicado gen=ticamente >ue contiene la secuencia de M4-1 e /<2, >ue actDa como adyuvante. uímica, eran separado clasiicar en dos grupos. rupo 1 ue tratado con >uimioterapia terapia en com(inación con !$1$ y el grupo 2 ue tratados con >uimioterapia sola. +espu=s de P meses de el tratamiento, la 8<3 y la 5'' ue mayor en el !$1$  plus grupo de >uimioterapia E308 X !2) ' X !1&F comparado con el de >uimioterapia sola grupo E308 X ", la 5'' X 2*!F. No 6u(o signiicativa dierencias de la mediana de 8 entre am(os grupos) sin em(argo, mediana de supervivencia glo(al de los pacientes >ue presentaron una respuesta o(?etiva ue mayor en el !$1$ mBs >uimioterapia grupo mot6erapy en comparación con la >uimioterapia solo grupo E2 rente 12" mesesF. 9n general, la la mayoría de los acontecimientos adversos comunes en am(os grupos ueron anemia, neu tropenia y trom(ocitopenia. dolor a(dominal, inyección dolor ción in situ y la ie(re ueron mBs recuentes en los pacientes en el grupo !$1$ mBs >uimioterapia >ue la >uimioterapia mot6erapy grupo solo. 9stos resultados sugieren >ue !$1$ es capa@ de me?orar el tratamiento de primera línea en  N8-<- avan@ado. ecemotide E<<32"F es un M4-1 vacuna lipop=ptido <32" derivado 2"aminoBcido >ue se puso a prue(a en un ensayo de ase /// E8A', N-$$!$&1**F. 9n este estudio, *2& y !1$ pacientes ueron aleatoriamente asignado a tecemotide y el grupo place(o, respectiva tivamente. 11

Aun>ue el Brmaco no cumplió con las primarias  puntos inales con respecto 58, donde 2"P meses eran inormaron en el (ra@o tecemotide, en comparación con 22a meses en el grupo place(o EH' X $**)  P  X $12F, resultados interesantes se o(tuvieron en un su(con?unto de los pacientes >ue reci(en c6emoradiot6era concurrente inicial  py. 58 ue mayor para los pacientes >ue reci(ieron tecemotide en comparación con los pacientes del grupo de place(o E58 X $* rente 2$P meses) respectivamente) H' X $G*) P  X $$1PF.  No se o(servaron dierencias estadísticas entre tecemo la marea y el place(o para cual>uier A9. 9l (eneicio clínico o(tenido en el su(grupo de pacientes >ue reci(ió con >uimiorradioterapia actual no se o(servó anteriormente en otros eno>ues contra N8-<-. ue 6an mostrado una respuesta o enermedad esta(le despu=s de la >uimiorradioterapia concomitante a (ase de platino. 3róstata y carcinoma de c=lulas renales 9l antígeno prostBtico especíico E38AF se expresa por medio de próstata c=lulas especíicas, y, naturalmente, de tipo  6elper 1 respuestas a este antígeno se 6an encontrado en pacientes con metBstasis -ancer de prostata. 11! 8in em(argo, la prevalencia y la mag tud de las respuestas detecta(les a 38A son (a?os y clínica camente insigniicante. 11! a?o el concepto de >ue la (a?a respuesta al antígeno se puede modular positivamente, vacunas se 6an diseIado para me?orar la respuesta inmune el reconocimiento de este antígeno inmunógeno d=(il y inducir una respuesta especíica de c=lulas . 9ntre la c=lula de (ase vacunas pro(adas 6asta a6ora, sólo uno 6a sido apro(ado por  la 0+A para el tratamiento de asintomBticos y mini Mally sintomBtica ridad metastBsico resistente a la castración cBncer de ate, sipuleucel, una vacuna (asada en +- >ue la eicacia de =xito demostrado en ensayos clínicos de ase ///   2$1" Lo6n iley  8ons
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A<8. 1!11"11P 9ste tratamiento inmunoestimulante ue cata logueados como Qcategoría 1Q o vacuna muy recomenda(le

 para el tratamiento de cBncer de próstata reractario a las 6ormonas. 9l mBs grande de ase /// de ensayos clínicos es reali@ada /M3A-5 1" EN-$$$P"!!2F, donde "12 pacientes ueron asignado en una relación 2# 1. 4n grupo E n X !1F reci(ió sipuleucel y el otro E n X 1G1F reci(ieron place(o, tanto administrado por vía intravenosa cada 2 semanas. A6í ue una reducción relativa del 22 en el riesgo de muerte en el grupo sipuleucel en comparación con el place(o grupo EH' X $G*F. 9sta reducción representa una me?ora !a1 meses en la supervivencia media Erente 2"* 21G meses, respectivamenteF. Hay una ase / en curso ensayo clínico EN-$1*2*G$F diseIado para cuantiicar el respuesta inmune y determinar la tolera(ilidad de sipu leucel cuando se administra en com(inación con ipilimuma(  para los pacientes con cBncer de próstata avan@ado. AdemBs, una ase de clínica /// de ensayo EN-$122!&$F estB actualmente en curso para una vacuna (asada en 38A poxviral, 3'58VA-V0 E38A '/-5MF. ue *2  pacientes reci(ieron 3'58VA- y !$ reci(idas de control vectores. +espu=s de  aIos de tratamiento, la 8 ue mayor para  pacientes tratados con 3'58VA- E2"A1 rente 1PP meses en grupo de controlF, aun>ue el estudio no logró encontrar una asociación entre los pacientes y los tratados 3'58VA308. 9l carcinoma de c=lulas renales es el tipo mBs recuente de niIo cBncer de ney, >ue representan el &$ de los casos de adultos aun>ue la incidencia varía con la locali@ación geogrBica mundial amplio. 11* alter et al , Han desarrollado un tumoraso vacuna (asada en p=ptidos ado nom(rado /MA&$1 a trav=s de una  plataorma de descu(rimiento de llamada C3'98/+9N >ue permitió la detección de nueve expresa naturalmente especíico de tumor  antígenos de te?idos tumorales renales primarias. ue  respuestas de las c=lulas a /MA&$1 y asociación (eneicio clínico ue evaluado. 1 9l tratamiento ue seguro y (ien tolerada

ado, aun>ue 6u(o dos casos de reacciones adversas graves aso ciados con reacciones al=rgicas. Hu(o un prolongado la supervivencia en pacientes tratados con /MA&$1 y pretratada con cicloosamida E58 X 2" mesesF versus no  pretratadas E58 X 1!A* meses, H' X $"G) P  X $$&F y una asociación se esta(leció entre inmunológico respuesta y 58 por>ue 6a(ía una supervivencia prolongada entre los respondedores inmunes tratados previamente con cyclop6os  p6amide en comparación con los su?etos sin este pretratamiento ción EH' X $*) P  X $$!$F. 3or Dltimo, y M+8-! M+8-", los enotipos de supresor mieloide derivados las c=lulas, se asociaron negativamente con el sistema operativo y de las c=lulas  la expresión del receptor tendía a asociar positivamente, suge gesting ellas como (iomarcadores celulares. A35A1 y --<1G 8e sugirieron como (iomarcadores s=ricos para inducida por la vacuna la inmunidad y la 8. A6ora, una ase /// de ensayos clínicos E3ie de imprenta, N-$12P"&$1F estB en curso para determinar si /MA&$1 puede prolongar la 8 en pacientes con metBstasis y % o localmente avan@ado '-- cuando se administra ?unto con sunitini(, un in6i(idor de la tirosina >uinasa. este multiantigen vacuna (asada es un eno>ue promisorio para el --' tratamiento Ment por>ue otras vacunas, como la 'eniale, un autolo lisado de c=lulas tumorales ous '--) Vitespen un autólogo derivado de un tumor de proteínas de c6o>ue t=rmico preparación gp&P) y rovax, una vacuna de antígeno tumoral sola, no tiene sido apro(ado para uso clínico por>ue ase /// clínica ensayos no 6an alcan@ado los resultados esperados. 11& Varios estudios 6an demostrado >ue la expresión de 3+<1 en tumores '-- se asocia con la progresión rBpida y  po(res resultados. 12$122 3or otro lado, 3+1 es expresado en los /< de --' de c=lulas claras y tiene 6a descrito como un indicador de mal pronóstico, po(re supervivencia y como un predictor de metBstasis a distancia latente de --' de c=lulas claras. 12,12! ue nivoluma( se ensayó para actividad dad y seguridad en pacientes previamente tratados con meta '-- estBtica 6an sido pu(licados. 12" -iento sesenta y oc6o pacientes se agruparon en un 1# 1# 1 y reci(ido nivoluma( E$A, 2, o 1$ mg % :gF administrado  por vía intravenosa cada  semanas.
E*$F, !A$ meses E*$F, y !a2 meses E*$F y 5'' ue del 2$ E n X 12F, 22 E n X 12F, y 2$ E %  X 11F en el $, 2 y 1$ mg % :g grupos, respectiva tivamente. uier  grado y el 11 experimentaron un evento de ! grado. -uarenta  por ciento de los pacientes 6a(ía reci(ido dos o tres anteriores Brmacos antiangiog=nicos y un tercio 6a(ían reci(ido everoli mus anteriormente. 9n este sentido, dos de ase /// de ensayos clínicos Actualmente estBn evaluando pacientes con --' metastBsico. 4no de ellos se centra en la comparación con nivoluma( everoli mus en pacientes tratados previamente con terapia antiangiog=nico y el otro se 9valuando la com(inación de nivoluma( y ipilimuma( EN-$1PP*G*! y N-$221G!&, respectivamenteF. Persisten desafíos para la inmunoterapia del cáncer debido la etero!eneidad del paciente

9s evidente >ue las terapias discutidas anteriormente siguen sin me?orar la 8 para un alto porcenta?e de los pacientes, con lo un (eneicio pe>ueIo o incluso sólo los eventos adversos. u= los eno>ues inmunoterap=uticos tra(a?an en algunos y los pacientes racasan en otros sigue sin respuesta. -ada tumor se desarrolla distintos mecanismos para evadir la sistema inmunológico, lo >ue podría conerir resistencia especial a cierta inmunoterapia. 8e estBn 6aciendo esuer@os para identiicar los su(con?untos de pacientes en los >ue inmunoterapia A3J podría uncionar de manera mBs eiciente.

 (iomarcadores a trav=s de periles de expresión g=nica, 12P así como  peptidome como inmune anBlisis de p=ptidos Hu= unciona la ipilimuma( para algunos pacientes y no para 5H9'8 res mediante el anBlisis de identiicación de antígenos derivados de la mutación a trav=s de la secuenciación del exoma de A+N de tumor  -=lulas. 12G ue los tumores de ipilimuma(

respondedores tienen una carga mutacional mBs altas >ue las de los pacientes >ue no respondieron a la terapia. 4N mayor tasa de mutación da lugar a un mayor nDmero de neoantgenos >ue pueden activar las c=lulas  despu=s de -ue podrían provocarBn una respuesta inmune aumentada antitumor en estos  pacientes. 12G -uriosamente, toda exoma secuenciación y 8e 6an usado eno>ues (ioinormBticos para determinar  neoantgenos en modelos de ratón, lo >ue lleva a la identiicación ción de neoantígenos especíicos de tumor >ue, cuando se utili@a para inmuni@ar ratones, inducir respuestas de c=lulas  >ue rec6a@aron tumores esta(lecidos. 12* ue podrían me?orar el (eneicio clínico de la no  pacientes respondedores. +e(e tenerse en cuenta cuando se estudien nuevas terapias >ue no todos los pacientes maniiestan una respuesta clínica especíica en el mismo tiempo y con la misma magnitud. 9l mBs utili@ado criterios de evaluación de respuesta, o '9-/8 Mundial de la 8alud 5rgani@ación, >ue determinan la respuesta del paciente, alguien veces no deinen si un nuevo tratamiento es muy ei ciente, ya >ue no tienen en cuenta el inmune inicial eecto de respuesta en el tumor. 3or e?emplo, un aumento en el tumor de carga seguida de una reducción o la pecto Ance de nuevas lesiones tumorales como un producto de la reclusión c=lulas de inmunes a los tumores serían considerados como enermedad progresiva. 1$ 3ara tener en cuenta estas alternativas escenarios relacionados con la respuesta inmune, un nuevo criterio 6a 6a propuesto  los criterios de respuesta inmune relacionados. 1$ 9stos criterios permiten el reconocimiento de las respuestas óptimas

>ue de otra manera no serían reconocidos por los dos clasii criterios de evaluación de respuesta de la ue podrían predecir una la respuesta del paciente a un determinado tratamiento es un tema >ue am(i=n de(e ser considerado para determinar la eiciencia de tratamiento y para evitar los eectos citotóxicos y (a?a respuesta relaciones, respectivamente. 5(servaciones inales A pesar de >ue nuestro conocimiento de la comple?idad de la interacciones de las c=lulas inmunes >ue su(yacen a la completa respuesta inmune contra antígenos tumorales todavía estB le?os de completas, nuevas terapias 6an demostrado con =xito su capacidad para modular los pies en la progresión tumoral a trav=s de la intervención o la me?ora de dierentes pasos de la  proceso de respuesta inmune. microam(iente del tumor no de(e ser ignorada. +ierir de tipos de c=lulas ent cooperativamente esta(lecen el tumor inmune  peril) !$ esta es la ra@ón por la inmunoterapia no sólo de(e mirar   para las características tumorales para ser dirigidos, sino tam(i=n modulan todo características medida de lo posi(le. tratamientos com(inados de >uimioterapia ue 6acer para me?orar la gestión ción de la respuesta inmune, por>ue 6ay un montón de terapias prometedoras se centraron en el ata>ue exclusivo de can cer las c=lulas, evitando la toxicidad sist=mica producidos por el general Brmacos. 9l uso de tratamiento com(inado de la >uimioterapia mBs inmunoterapia se 6a discutido extensamente y estudió. "*,&! 9l o(?etivo principal de estos com(inados eno>ues es no sólo para alterar la seIali@ación interna 3at6 ormas de las c=lulas cancerosas, pero tam(i=n a las c=lulas diana y extrínsecos mediadores de la prolieración de c=lulas cancerosas. ue para el tratamiento del cBncer. revelaciones
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