Inmunodeficiencias Primarias

Inmunodeficiencias Primarias (IDPs)

Las inmunodeficiencias pueden deberse a diferentes etiolog\u00edas, pero la caracter\u00edstica com\u00fan es que s acompa\u00f1adas de una susceptibilidad exacerbada a g\u00e9rmenes pat\u00f3genos oportunistas que en individuos n producen sintomatolog\u00eda o cuadro cl\u00ednico alguno. De acuerdo a su etiolog\u00eda, las podemos clasifica 1. inmunodeficiencias primarias por deficiencias gen\u00e9ticas (IDPs), 2. inmunodeficiencias secundarias por drogas o radiaciones, 3. inmunodeficiencias secundarias por infecci\u00f3n por VIH, 4. inmunodeficiencias por defectos nutricionales. Las Inmunodeficiencias Primarias (IDP) representan un grupo de enfermedades que resultan de una o m\u00e1s an del sistema inmune. Se caracterizan por presentar alteraciones cuali- o cuantitativas que comprometen en forma individ combinada a los distintos componentes del sistema inmune: humoral, celular, fagoc\u00edtico o el sistema complemento. La gran mayor\u00eda (95 %) de estas deficiencias se presentan en edades pedi\u00e1tricas, especialmente antes de los a\u00f1os de vida. Su distribuci\u00f3n por sexo demuestra un franco predominio masculino (60 a 80 %), debido a que mu a defectos gen\u00e9ticos en genes codificados en el cromosoma X y a que se manifiestan en homocigosis. La incidencia g de 1 en 10.000 individuos nacidos vivos, correspondiendo el 50% de los casos a ID humorales, 20% a deficiencias combin humorales/celulares, 18% a deficiencias fagoc\u00edticas, 10% a deficiencias celulares y 2% a deficiencias de comp Un dato muy importante que el m\u00e9dico debe tener en cuenta para la sospecha de la presencia de una IDP en u con infecciones recurrentes es la historia familiar: existencia de antecedentes en el individuo de infecciones severas de familiares (hermanos) a edades tempranas (el 25% de los pacientes con IDP tienen un familiar con igual o similar patolog\u00eda), infecciones recurrentes por pat\u00f3genos oportunistas raramente observados en individuos normales, necesidad de empleo de antibi\u00f3ticos de segunda y tercera generaci\u00f3n para combatir este tipo de infecciones, etc. En este aspecto, es fundamental el interrogatorio que el m\u00e9dico debe hacer al paciente y a los familiares acerca de la posible existencia de antecedentes en la familia. Como se mencionara, los pacientes con IDPs padecen infecciones recidivantes y prolongadas, en general graves y complicadas, como as\u00ed tambi\u00e9n infecciones por microorganismos no pat\u00f3genos para la poblaci\u00f3n inmunocompetente. El tipo de g\u00e9rmenes prevalentes en cada paciente guarda relaci\u00f3n con el tipo de inmunodeficiencia que \u00e9ste presenta: La cl\u00ednica de las IDP no es distintiva y permite s\u00f3lo orientar el diagn\u00f3stico. En todos los casos el diagn\u00f3stico definitivo deber\u00e1 establecerse mediante una apropiada evaluaci\u00f3n de la competencia inm pruebas de laboratorio.

Clasificaci\u00f3n Actualmente son reconocidas m\u00e1s de 90 entidades diferentes. Un Grupo de Expertos en Inmunodeficiencias Pri Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud peri\u00f3dicamente actualiza la clasificaci\u00f3n de estas entidades de acu logrados en su entendimiento. Las principales categor\u00edas son: \ u e 0 0 0 Deficiencias de la respuesta inmune adapatativa Inmunodeficiencias Combinadas. Deficiencias predominantemente de anticuerpos. Otros s\u00edndromes de inmunodeficiencia bien definidos (Inmunodeficiencias asociadas a otros defectos may \ u e 0 0 0 Deficiencias de la respuesta inmune innata Defectos cong\u00e9nitos del n\u00famero y/o funci\u00f3n del fagocito. Deficiencias del Complemento. \ u e 0 0 0 Inmunodeficiencia asociadas o secundaria a otros s\u00edndromes cong\u00e9nitos o hereditar Inmunodeficiencias asociadas con inestabilidad cromos\u00f3mica o defectos en la reparaci\u00f3n del ADN, a d cromos\u00f3micos, anormalidades esquel\u00e9ticas, defectos dermatol\u00f3gicos o defectos metab\u00f3lic Otros defectos: s\u00edndrome de hiper IgE (SHIE), candidiasis muscocut\u00e1nea cr\u00f3nica con polien displasia ectod\u00e9rmica autoinmune y s\u00edndrome de desregulaci\u00f3n inmune con poliendrocrin ligado al crom X. -

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1.- INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS Este grupo representa entidades caracterizadas por anormalidades tanto en la inmunidad mediada por c\u00e9lul como en la mediada por anticuerpos (linfocito B). Su frecuencia estimada es de 1 cada 50.000 a 75.000 nacidos vivo manifestaciones cl\u00ednicas y su pron\u00f3stico dependen de la magnitud del compromiso inmunol\u00f3gico. Se a las alteraciones espec\u00edficas que las generan y a las caracter\u00edsticas cl\u00ednico-inmunol\u00f3gicas. A) Inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) B) Deficiencia de mol\u00e9culas de clase II C) Deficiencia de pur\u00edn nucle\u00f3sido fosforilasa (PNP) D) Deficiencia de CD3\u03b3 o \u03b3CD3\u03b5 E) Deficiencia de ZAP-70 F) Deficiencia deTAP1/TAP2

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A) Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS) Constituyen un conjunto de s\u00edndromes de transmisi\u00f3n gen\u00e9tica auton\u00f3mica recesiva o ligada al sexo, los primeros meses de vida y que de no ser en\u00e9rgicamente tratados llevan a una muerte temprana. Las manifestaciones cl\u00ednicas se presentan por lo general entre el 3er y 6\u00ba mes. Las infecciones afectan p

Se las puede clasificar en forma pr\u00e1ctica en funci\u00f3n del fenotipo linfocitario: a) Cuando solamente se encuentra presente la poblaci\u00f3n de linfocitos B o T(-)B(+). - ligada al cromosoma X (cadena \u03b3c) auton\u00f3mica recesiva (JAK 3) b) En el caso que no se hallen linfocitos T ni B, llamadas T(-)B(-). Deficiencia de RAG1/RAG2 Deficiencia de Artemio Adenosindesaminasa (ADA) Disgenesia reticular c) Cuando solamente se encuentra presente la poblaci\u00f3n de linfocitos T o T(+)B(-). S\u00edndrome de Ommen - Deficiencia de cadena \u03b1 del receptor de IL-2 d) En el caso donde se hallen ambas poblaciones, llamadas T(+)B(+). Otra clasificaci\u00f3n es en:

1) FORMAS

CL\u00c1SICAS O T\u00cdPICAS.

Se presentan como una importante linfopenia T, agammaglobulinemia y ausenciade funci\u00f3n inmune celular y humo Las mutaciones en la cadena \u03b3 com\u00fan (\u03b3 c) constituyen aproximadamente el 50% de los casos totales d

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la deficiencia en respuesta a IL-7 en los pacientes con mutaciones \u03b3c afecta la proliferaci\u00f3n temprana y la supervivencia de los LT inmaduros en el timo \ue001 pacientes linfop\u00e9nicos T severos. Tienen un timo escaso o n

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la deficiencia de c\u00e9lulas NK parece estar emparentada con la respuesta deficiente a IL-15. esta citosina, en combinaci\u00f3n con el stem cell factor, se requiere para generar c\u00e9lulas CD56+

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IL-9R : Hematopoyesis

IL-21R : maduraci\u00f3n y activaci\u00f3n de C\u00e9lulas T y NK. Los LB, a pesar de no estar disminuidos, son funcionalmente anormales al ser incapaces de concretar el cambio isot\u00 de las inmunoglobulinas.

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IL-4R : maduraci\u00f3n Terminal de LB Jak3 es la tirosincinasa asociada con la cadena \u03b3c y de ella depende la transducci\u00f3n de se\u00f1ales de los re comparten esta cadena (IL-2,4,7,9,15,12). Por lo tanto, los pacientes con mutaciones recesivas del gen Jak3 comparten e mismo fenotipo que lo deficientes en \u03b3c.

La IDCS ligada al cromosoma X T(-) NK(-) B(+) constituye pr\u00e1cticamente el otro 50% de las formas cl\u00e1sicas d

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infecciones graves por g\u00e9rmenes sapr\u00f3fitos como C\u00e1ndida.

c\u00e9lulas inmunocompetentes maternas transferidas al ni\u00f1o en el momento del parto reconocen a \u00e9s reaccionan contra sus ant\u00edgenos de histocompatibilidad. Tres condiciones tienen que darse para su desarrollo Donante inmunocompetente (madre) Receptor inmunodeficiente (ni\u00f1o con IDCS) Diferencias en las mol\u00e9culas HLA presentes entre el donante y el receptor (madre/hijo) El diagn\u00f3stico de la IDCS ligada al X se basa en el perfil de las poblaciones linfocitarias: o Ausencia de LT, T(-), NK(-) y Presencia de LB (B+) Respuesta proliferativa deficiente en el cultivo de Linfocitos frente a mit\u00f3genos o ant\u00edgenos. o o o

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Grados variables de hipogammaglobulinemia. La deficiencia en la expresi\u00f3n de CMH II es un cuadro cl\u00ednico similar a de las formas cl\u00e1sicas. Como

induce un defecto en la selecci\u00f3n positiva de c\u00e9lulas T. Los linfocitos de estos individuos conservan la capacid El defecto molecular en esta patolog\u00eda no se localiza en los genes que codifican las mol\u00e9culas de clase II, si que, al unirse a la regi\u00f3n promotora del gen, regulan su transcripci\u00f3n (CIITA, RFX5, RFAP y RFXANK)

2.- INMUNODEFICIENCIAS PREDOMINANTEMENTE DE ANTICUERPOS Representan en su conjunto el 50% de las IDP. Las manifestaciones cl\u00ednicas generalmente aparecen despu\u0

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e 0 0 2 Agamaglobulinemia ligada al sexo (ALX) - ENFERMEDAD DE BRUTON:, producida por mutaciones en producto es una tirosinquinasa imprescindible para la ontogenia y maduraci\u00f3n de c\u00e9lulas B. Se expresa en to c\u00e9lulas mieloides y del linaje B (excepto en c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas, T y NK). LB quedan arrestados en el e En M\u00e9dula \u00f3sea de estos individuos se observan: 80% L pro-B, con muy pocas c\u00e9lulas pre-B. Estos lin

Caracter\u00edsticas cl\u00ednicas: el freno observado en la m\u00e9dula \u00f3sea se asocia con la depleci\u00f3n

Se presenta s\u00f3lo en los varones (herencia ligada al X) y sus manifestaciones cl\u00ednicas comienzan a desarrol

echo en el SNC, como tambi\u00e9n par\u00e1lisis por vacunaci\u00f3n atenuada Sabin (antipoliomiel\u00edtica oral)

Por carecer de LB, la c\u00e9lula primordialmente infectada por el virus de Epstein-Barrr, los pacientes con esta deficien parecen ser refractarios a esta infecci\u00f3n. Rara vez presentan infecciones f\u00fangicas o parasitarias. El pron\u00f3stico en estos pacientes es bueno si se hace un diagn\u00f3stico precoz y si adoptan un tratamiento pr

e 0 0 3 Inmunodeficiencia con IgM normal o elevada : S\u00cdNDROME DE HIPER IGM, producida por mu para CD40L (CD154), por lo que el cambio de clase de cadena pesada se ve impedido y los pacientes producen s\u00f3

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Delecciones que afectan a los genes que codifican las cadenas pesadas de las Ig

normalizan alrededor de los cuatro a\u00f1os. \

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Agammaglobulinemia auton\u00f3mica recesiva.

3.- OTROS SINDROMES DE INMUNODEFICIENCIA ASOCIADOS A ANOMALIAS BIEN DEFINIDAS Pertenecen a este grupo diversos s\u00edndromes en los cuales la inmunodeficiencia constituye un importante compo mismo. \

e 0 0 3 S\u00cdNDROME DE WISKOTT ALDRICH, producido por mutaciones en el gen WASP, lo que afecta del fagocito, el tr\u00e1fico de c\u00e9lulas dendr\u00edticas y la colaboraci\u00f3n T-B, ya que es necesaria una po d las c\ lu as T h a las c\ lu as B p

u





defecto en la embriogénesis de los arcos faríngeos 3ro y 4to, que produce hipoplasia o aplasia tímica y paratifoidea compromiso del 6to arco que determina distintas cardiopatías conotroncales afectación de los arcos 1ro y 2do que se acompaña por diversas anomalías faciales, como micrognatia, hipertelorismo ocular e implantación baja de los pabellones auriculares, entre otras manifestaciones. El compromiso inmunitario no siempre está presente (“DiGeorge incompleto). A los pacientes con este compromiso los denomina “DiGeorge completos”, presenta: o

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linfopenia de linfocitos T CD4+ Respuesta proliferativa deficiente frente a mitógenos e incremento de LB en la sangre periférica Clínicamente se comporta como una IDCS. 4.- DEFECTOS CONGÉNITOS DEL NÚMERO O FUNCIÓN DEL FAGOCITO Son trastornos raros que predisponen a infecciones severas de piel, partes blandas, pulmones, hígado y huesos. Es Candida. Pueden clasificarse en cuantitativas o funcionales.

En las cuantitativas las más frecuentes son las NE U TR OPE NIAS, que pueden ser primarias o secundarias. PRIMARIAS : son excepcionales y suelen obedecer a deficiencias de producción en la médula ósea SECUNDARIAS : son mucho más frecuentes y su origen puede reconocerse en la presencia de infecciones (la infección origina un freno en la médula ósea). Otras causas son por las enfermedades linfoproliferativas, con invasión de la

Las deficiencias funcionales incluyen diversos síndromes bien caracterizados. En algunos de estos síndromes la altera

CRÓNICA (ECG), causada por defectos en la NADPH oxidasa. Esto conlleva a la defic en la producción de intermediarios del oxígeno como el anión superóxido (-O2). Este complejo enzimático está co

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA

Antibióticos, antifúngicos e IFN-γ subcutáneo conforman la tríada sobre la que descansa la profilaxis. Con esto se h disminuido más de 10 veces el número de infecciones graves. El diagnóstico se centra en determinar si las células fagocíticas son capaces de mediar el estallido respiratorio: - estudio de reducción del colorante nitroblue tetratzolium (NBT) se basa en que los intermediarios reactivos del oxígeno, al combinarse con el colorante que se difunde dentro de los fagocitos, hace virar el color del colorante desde el azul al negro. - En la actualidad se prefiere analizar la capacidad oxidativa de las células fagocíticas evaluando la oxidación de la didrorodamina (DHR). Este colorante tiene características similares al NBT, pero su oxidación puede ser cuantificada por citometría de flujo, lo que da una mejor información con respecto de los resultados y el núm de células. Defectos de adhesión leucocitaria (LAD1, LAD2, LAD3), donde hay deficiencias en la expresión de CD18 un transportador de fucosa que permite la generación de ligandos de integrinas (LAD2) o en la funcionalidad de una proteína denominada Rap1 asociada a la transducción de señales a través de la integrina CD49d o VLA-4 (LAD3).

5.- DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO Se han descrito deficiencias genéticas en todos los componentes del sistema del complemento. Pueden agruparse segú tipo de compromiso clínico: Deficiencias de los componentes de la vía clásica C1, C4 y C2 . Éstas suelen asociarse con el desarrollo enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis o distintos tipos de vasculitis cutáneas) y menor frecuencia, con una mayor susceptibilidad a padecer infecciones por cocos gram+ (estreptococos y estafilococos) Deficiencia del componente C3 . Ésta se asocia con infecciones por cocos gram+ y, con menor frecuenc desarrollo de enfermedades autoinmunes. Defici

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Estas enfermedades (salvo el angioedema hereditario, que se transmite en forma dominante y la deficiencia de prop

Estudios de laboratorio inmunológico para el diagnóstico de las IDP.

Se deben descartar otras causas predisponentes para el desarrollo de infecciones recidivantes o crónicas. Entre es

La evaluación inmunológica de un paciente con una posible IDP se puede dividir en dos niveles de complejidad: en e

de inmunoglobulinas (IDR). Los estudios de segundo nivel son más complejos, de resorte para el especialista tanto para s realización como para su interpretación. Algunos son imprescindibles para el diagnóstico. Otros, permiten aclarar los mecanismos involucrados en la producción de los distintos síndromes de IDP. El diagnóstico temprano de estas enfermedades es fundamental, ya que permite instaurar terapéuticas apropiadas an

En todos los casos, se comienza el estudio del paciente solicitando al laboratorio la realización de un hemograma

Estudio de la respuesta inmune humoral. Nivel I

Determinación cuantitativa de los niveles séricos de IgG, IgM, IgA e IgE Búsqueda de anticuerpos preexistentes que se generaron en respuesta a vacunas o infecciones previas: Recuento de Linfocitos B, por citometría de flujo, mediante el empleo anticuerpos que identifican a los antígenos d LB: CD19, o CD20 (estudio cuantitativo) Nivel II Respuesta de anticuerpos a la inmunización activa con toxoides tetánico, diftérico, polisacáridos de neumococo, hepatitis, sarampión (pruebas funcionales). Cuantificar por citometría de flujo la expresión en los LB de la molécula CD27 e IgD (asociadas con la memoria) Producción de inmunoglobulinas in vitro mediante estimulación con mitógenos tales como el PWM (prueba funcion Determinación de subclases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 (estudio cuantitativo). Búsqueda de mutaciones en los genes responsables de inducir una IDP de anticuerpos (p. Ej., BTK, cadena µ, Igα, y citidindesaminasa) La determinación de subclases de IgG es de valor limitado al evaluar pacientes con ID, ya que puede existir una Se debe tener en cuenta que una disminución en la concentración de IgGs puede deberse a una disminución en s

Estudio de la respuesta inmune celular. Nivel I

Determinación cuantitativa del valor absoluto de linfocitos/mm3 (hemograma con recuento y fórmula) Determinación cuantitativa, por citometria de flujo, de la expresión de marcadores T: CD3, _CD4, CD8 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antígenos: PPD, Candidina, estreptocinasa-estreptodornasa (prueb funcional). Nivel II Respuesta proliferativa in vitro a mitógenos: PHA, PWM, ConA, PMA+Ionomicina (prueba funcional). Respuesta proliferativa a antígenos (candidina, PPD) y células alogénicas o cultivo mixto linfocitario (pruebas funcionales). Determinación de citocinas en los sobrenadantes de cultivos linfocitarios y/o en el citoplasma celular: IL-2, IL-1, IFN





Estudio de la respuesta inmune innata Fagocitos Nivel I Determinación cuantitativa de granulocitos y monolitos mediante hemograma con recuento y fórmula Análisis cuantitativo de la expresión de moléculas de adhesión (CD11, CD15, CD18)

Estudio de mecanismos microbicidas oxígeno dependientes (estudios funcionales):

Nivel II

Estudios de movilidad de fagocitos (leucotaxis) (funcional) Determinación de actividad enzimática: mieloperoxidasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenada (cuantitativo y funcional) Determinación de actividad bactericida Evaluación de la vía de transducción de señales del IFN-γ e IL-12 Estudios remutaciones de genes responsables de IDP asociadas con fagocitos (pej, CYBB, CYBA, p47, p67 y elastasa Complemento Nivel I

Actividad lítica del complemento (complemento hemolítico 50 y vía alternativa 50) (prueba cuantitativa y funcional). Determinación cuantitativa de C3, C4 y C1 esterasa Nivel II Determinación cuantitativa y funcional de los restantes componentes del complemento. Determinación cuantitativa y funcional de los inhibidores del complemento (C1 estearasa). Células NK Expresión de moléculas de linaje NK (CD16/56) Actividad citolítica sobre las células K562 Otros estudios Médula ósea: las biopsias o aspirados de médula ósea son importantes para la exclusión de otras enfermedades y para la identificación de plasmocitos y células pre-B. Ganglios linfáticos: la biopsia no es necesaria para el diagnóstico de ID primaria, pero es útil en su clasificación. Se d

Estudios para agentes infecciosos: es un estudio complejo, ya que el diagnóstico a través de la serología es de poco valor en Detección de portadores: al conocerse las mutaciones en varios genes que producen la ID, la técnica de PCR se ha c

Diagnóstico prenatal: mediante la obtención de sangre fetal, células amnióticas o vellosidades coriónicas. En alguno

Criterios de vacunación en pacientes con sospecha de IDP:

Frente a un paciente con sospecha una IDP, las vacunas muertas o inactivadas (tos convulsa, virus de la polio inactivado – VPI, rabia, hepatitis B, hepatitis A, gripe), las anafilotoxinas (difteria, tétanos) y las vacunas a polisacáridas (Haemophilus influenzae tipo b, neumococo, meningococo) no plantean problemas de tolerancia y seguridad y, generalmente, deberían s administradas siguiendo las mismas recomendaciones que para las personas sanas. Las vacunas a gérmenes vivos (atenuados) tales como polio oral -VPO-, sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, fiebre







En todo paciente con deficiencia de la respuesta inmune celular, las transfusiones, si son necesarias, deben realizarse c sangre irradiada y filtrada de leucocitos, por el riesgo de la reacción del injerto contra el huésped postransfusional. Reemplazo con inmunoglobulinas Todos los pacientes con IDP con valores de IgGs disminuidos o defectos demostrados en la producción de anticuerpos d recibir terapia de reemplazo con IgGs endovenosas. Se disponen de varias preparaciones comerciales de gammaglobulinas intravenosa (GGIV) o gammaglobulina intramus Este tratamiento es capaz de salvar la vida a un paciente con IDP. Si el reemplazo se comienza temprano y es admin

Reemplazo enzimático Se ha intentado reemplazar parcialmente las deficiencias de ADA y PNP con glóbulos rojos irradiados, pero la cantid

Transplante de médula ósea En muchos pacientes con IDCS el TMO es hoy en día el tratamiento estándar. Ha llevado a la reconstitución inmun Idealmente, tanto donante como recipiente deben tener idénticos HLA-A, B, C y DR. Sin embargo, este procedimien

maduros de la médula donante a transfundir para evitar la reacción de injerto contra huésped (EIH) . La depleción linfocitaria puede lograrse a través diferentes técnicas (anticuerpos monoclonales, columnas de selec

Los indicadores de reconstitución inmune pueden ser: mejoramiento del estado clínico, aparición de células B y T en circulación, marcadores genéticos del donante como actividad enzimática en pacientes con deficiencias de ADA o PNP, incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes, aparición de anticuerpos luego de estimulación antigénica, retorno del C1q a los niveles normales, y aparición d reacciones de inmunidad mediada por células.

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la evidencia mas confiable de “engraftment” es la aparición de quimerismo celular (coexistencia de células del donante con las del receptor), determinado por estudios cromosomales como el sexo, análisis de HLA y antígen de glóbulos rojos. Se deben realizar periódicamente ensayos para evaluar la competencia inmune en los pacientes con “engraftment” ex ya que en algunos casos se ha observado una disminución de los mismos. En los últimos años se ha incorporado la terapia génica en casos de inmunodeficiencia combinada severa (deficiencia d

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