ASPECTOS GENERALES DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
DR. JOSE LUIS GALVEZ ROMERO
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OBJETIVOS
INTRODUCCION DEFINICION EPIDEMIOLOGIA GENETICA ETIOLOGIA CONCEPTO CUADRO CLINICO DIAGNOSTICO TRATAMIENTO ROGALUJO
INTRODUCCION
La deficiencia de anticuerpos es con mucho la inmunodeficiencia más frecuente reportada en el mundo
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La prevalencia incrementa con decremento de la severidad. La deficiencia de IgA, la cual ocurre en algunos individuos asintomáticos es la inmunodeficiencia más frecuente
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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
La integridad del sistema inmune es esencial para la defensa contra los microorganismos infecciosos y sus productos tóxicos y , por lo tanto, para la supervivencia de todos los individuos.
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Los defectos de uno o varios componentes de este sistema pueden dar lugar a trastornos graves y a menudo mortales que en conjunto reciben el nombre de INMUNODEFICIENCIAS
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Defectos genéticos
•
Mayor suceptibilidad a infecciones. •
Por lo general de detección temprana •
PRIMARIAS
1 de cada 500 personas en E. U.
•
Adquiridas
•
Desnutrición
•
SECUNDARIAS
Cancer
•
Tx inmunosupresión
•
Infecciones (VIH)
•
Metabólicas
•
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Epidemiología
Uno de cada 500 nacidos vivos en E.U tienen algún tipo de inmunodeficiencia. La mas común es la deficiencia de IgA (1/400-700). Más frecuente en varones (ligada X). ROGALUJO
Epidemiología
Agammaglobulinemia ligada al X 1/100 000. Sx Hiper IgM 1/ 1 000 000. En conjunto las inmunodeficiencias son mas frecuentes que las leucemias y los linfomas juntos.
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Epidemiología
En México desde 1970 a 2001. (INP) 171 casos: 26 fueron inmunodeficiencias combinadas severas, 43 síndromes deficiencia de anticuerpos, 62 inmunodeficiencias asociadas, 23 defectos de la fagocitosis, 2 con deficiencia del complemento. ROGALUJO
Características Generales Mayor suceptibilidad a las infecciones. Caracteristica
Deficiencia de linfocitos B
Deficiencia de lifocitos T
Diagnóstico Concentraciones séricas de Ig Reacción de HSR frente a Ag comunes Morfología de los tejidos linfáticos
Bajas
Normales o bajas
Normales
Escasas
Foliculos y centros germinales(zonas B) ausentes o reducidos
Folículos normales, zonas corticales parafoliculares(Zonas T) reducidas P. Carinii, muchos virus, micobacterias típicas, hongos
Bacterias piógenas(otitis, neumonía, meningitis, Suceptiblidad a las osteomielitis) bacterias y infecciones ROGALUJO virus intestinales, algunos
GENETICA
Causadas por defecto genético único
XLA por mutación de Btk
Causada por susceptibilidad genética
Inmunodeficiencias común variable
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La habilidad para detectar los defectos genéticos ha permitido la identificación de varios fenotipos de inmunodeficiencias conocidas
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Fenotipos inmunológicos similares pueden ser causados por diferentes anormalidades moleculares; de ahí que las inmunodefiencias primarias son considerados síndromes más que entidades solas.
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En años recientes se han identificado más de 100 alteraciones genéticas relacionadas al cromosoma X , autosómico dominantes y recesivas.
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Mutaciones de genes necesarios para el desarrollo de la maduración del linaje (Btk, ZAP70, RAG-1 Y RAG-2) Mutaciones de genes requeridos para el desarrollo y función de múltiples linajes (cadena γ para T, B y NK) ROGALUJO
El gen mutado es expresado en múltiples genes resultando en un desorden multisistémico incluyendo inmunodeficiencia (ataxia telangiectasia, deficiencia de ADA)
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INMUNODEFICIENCIAS HUMORALES
Hipogammaglobulinemia congénita I D común variable Deficiencia selectiva de Ig (IgM, IgA, IgG) Enf. linfoproliferativa ligada al crom. X (Enf. de Duncan) I D con hiperIgM ROGALUJO
INMUNODEFICIENCIAS CELULARES
Aplasia tímica cong. (S. de DiGeorge) I DC asoc. con dism. expresión de MHC Trastornos de activación SCID IDC con síntesis abnormal de Ig ID asoc. con ataxia-telangiectasia ID asoc. con eczema y trombocitopenia ID asoc. con timoma ID asoc. con def. de ADA o NP ROGALUJO
Defectos en la maduración de Linfocitos. Fue la primera causa de inmunodeficiencia descrita en 1952 encontrada solo en varones por lo cual se penso en un defecto de la maduración de los linfocitos B ligado al cromosoma X.
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En general los defectos en la maduración de linfocitos B se caracterizan por disminución de inmunoglobulinas.
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Defectos en la maduración de Linfocitos.
Las alteraciones en la maduración y función de linfocitos T producen una deficiencia de inmunidad celular asociada a una mayor incidencia de infecciones por micoroorganismos intracelulares. ROGALUJO
Defectos en la maduración de Linfocitos B Deficiencia de Btk (agammaglobulinemia ligada al X)
Célula precursora Deficiencia de ADA, PNP (IDCG)
Pro-B
Pre-B Deficiencia de RAG (IDCG) ROGALUJO
B Inmaduro
B Maduro
Deficiencia de Maduración de los linfocitos T Deficiencia de ADA, PNP (IDCG)
Célula precursora
Deficiencia de RAG (IDCG)
Pro T
Pre-T
Ausencia de Timo (DiGeorge) ROGALUJO
Doble positivo
Linfocito T virgen
Deficiencia de CPH II Deficiencia de TAP 1,ó 2
Defectos de la maduración de los linfocitos Deficiencia funcional
Supuesto mecanismo del defecto
Inmunodeficiencia
Combinada
Grave
Ligada al X
Gran disminución de linfocitos T, B normales, disminución de Ig séricas.
Mutaciones el gen de la cadena gamma común del receptor de citocinas, IL 7R.
Descenso progresivos de
Deficiencia de ADA o PNP que provoca una acumulación de metabolitos tóxicos en los linfocitos
Enfermedad
Déficit de ADA,PNP.
linfocitos T y B
Otras autosómicas recesivas
Descenso de linfocitos T y B con descenso de Ig séricas ROGALUJO
Maduración defectuosa de los linfocitos T y B. Mutaciones del RAG
Defectos en la maduración de linfocitos Enfermedad
Deficiencias funcionales
Supuesto mecanismo del defecto
de Linfocitos B Inmunodeficiencia Aggamaglobulinemi a ligada al X
Descenso de todos los isotipos de Ig y del No. de L.B
Bloqueo de maduración posterior a preB por mutación de tirosina cinasa de LB.
Ausencia de IgG1,2,ó Deleción cromosómica Deleciones de la cadena pesada de Ig 4. Se asocia a en 14 q 32(cadena ausencia de IgA o IgE pesada Ig)
de linfocitos T Inmunodeficiencia Sx DiGeorge
Descenso de LT, Ig nl ó bajas. ROGALUJO
Desarrollo anómalo de 3 y 4 bolsas faríngeas con hipoplasia del timo
Defectos en la activación de linfocitos Enfermedad
Deficiencia funcional
Mecanismo del defecto
Deficiencia de isotipo
Ausencia de dterminados isotipos o subtipos de Ig(IgA, IgG3)
Defecto diferenciación de LT o B, deleciones homocigoticas en los genes de región constante de Ig
Sx Hiper IgM
CD 40 (CD 40 L)
Mutación ligando CD 40
Inmunodeficiencia común variable Defectos de señalización o TCR Sx linfoproliferativo ligado al X Expresión defectuosa del CPH II
Descenso de múltiples isotipos de Ig.
Anomalía intrínseca de LB
Descenso de LT, índice inadecuado CD4/CD8.
Mutaciones CD3,ZAP 70
Proliferación de LB con hipogamaglobulinemia(VEB)
Mutación del Gen que codifica SAP (SLAM)
Ausencia de CPH II, afectación de CD4, inmunidad celular defectuosa
Mutación de genes de transcripcion del CPH II
ROGALUJO y Deficiencia de TAP Descenso de CD8
Mutación de genes TAP.
Expresión defectuosa del MHC II
endosoma Antígeno proteíco
MHCII Linfocito CD4
Vesicula exocitica
lisosoma Vesicula endocitica
MHCII
RE
Aparato de Golgi
CPA
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Expresión defectuosa del TAP péptidos Vesicula exocitica
MHCI
Linfocito CD8
proteasoma
Antígeno proteíco en el citosol
TAP
MHCI
2M Aparato de Golgi
RE CPA
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Trastornos en ZAP 70 TCR ε
V
γ
C
V C
δ
ε
β
ε
β
γ
δ
α
α
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Segmento transmembrana
Trastorno en receptores de IL
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Trastornos congénitos de la inmunidad innata
Deficiencia Funcional y Sx Clínicos
Mecanismos del defecto
Enfermedad granulomatosa crónica
Defectos de la producción del NADPH:Infecciones bacterianas intracelulares y micóticas
Mutaciones de los genes que codifican los componenetes del NADPH (FOX b558)
Deficiencia de adhesión leucocítica-1 Deficiencia de adhesión leucocítica-2
Expresión ausente de integrinas que producen defectos de adhesión:Infecciones bacterianas.
Mutaciones del gen que codifica la cadena beta de las integrinas.
Ausencia de ligandos de leucocitos a selectinas E y P endoteliales:Infecciones de repetición
Mutaciones del gen que codifica un transportador GDP-fucosa necesario para la síntesis de selectinas .
Síndrome de Chediak-Higashi
Defecto funcional de los lisososmas de neutrófilos, macrófagos y células dendríticas (piógenas)
Mutacion de un gen de función desconocida que provoca la fusión de los gránulos citoplásmicos
Trastorno
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10 Signos de alarma de las inmunodeficiencias primarias
1 ocho o más eventos de otitis en un año 2 Dos o más eventos de sinusitis grave dentro de un año 3 Dos o más meses con antibióticos con mínimo efecto 4 Dos o más neumonías en un año 5 Retraso en el crecimiento ROGALUJO
10 Signos de alarma de las inmunodeficiencias primarias
6 Abscesos recurrentes profundos en la piel o en órganos 7 Aftas persistentes en la boca después del año 8 Necesidad de antibióticos endovenosos para combatir infección 9 Dos o más infecciones localizadas 10 Historia familiar de inmunodeficiencia primaria ROGALUJO
Cuadro clínico
Las infecciones recurrentes son causadas por microorganismos encapsulados (Streptococo pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo b)
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Pacientes con daño en la mucosa de manerea persistente se encuentran afectados por Staphilococo, así como H. influenzae no tipable y microorganismos gramnegativos
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La deficiencia de anticuerpos no altera la respuesta inicial contra virus, sin embargo, no se desarrolla la inmunidad protectora.
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Existen trastornos en la inmunorregulación
Autoinmunidad
Hipertrofia linfoidea Alergia
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Defectos en la maduración de linfocitos Enfermedad
Deficiencias funcionales
Supuesto mecanismo del defecto
de Linfocitos B Inmunodeficiencia Aggamaglobulinemi a ligada al X
Descenso de todos los isotipos de Ig y del No. de L.B
Bloqueo de maduración posterior a preB por mutación de tirosina cinasa de LB.
Ausencia de IgG1,2,ó Deleción cromosómica Deleciones de la cadena pesada de Ig 4. Se asocia a en 14 q 32(cadena ausencia de IgA o IgE pesada Ig)
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INMUNODEFICIENCIAS FAGOCÍTICAS
Deficiencia de G-6-PD Deficiencia de Mieloperoxidasa Síndrome de Chediak-Higashi Síndrome de Job Sindrome de hiperIgE ROGALUJO
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Hipogammaglobulinemia y deficiencia de anticuerpos
La deficiencia de anticuerpos no es sinónimo de hipogammaglobulinemia Las concentraciones de inmunoglobulinas varían ampliamente con la edad y los factores del medio ambiente ROGALUJO
La completa ausencia de de varios isotipos de inmunoglobulinas de ha encontrado en sujetos sanos Las mutaciones genéticas afectan proteínas involucradas en la regulación y diferenciación del linfocito ROGALUJO
DIAGNOSTICO
La historia clínica sugiere un índice de severidad de la infección que excede las expectativas generales Cuando el microorganismo responsable es de baja virulencia “oportunista” Cuando existe diagnóstico de síndrome asociado con ID ROGALUJO
Laboratorio diagnóstico
Nivel I Citometría hemática completa con diferencial Complemento (CH50,C3 y C4) VSG
Cuantificación sérica de GAME ROGALUJO
Nivel II Valoración funcional de la célula B Cuantificación de subclases de IgG Isohemaglutininas para Moo comúnes Respuesta a vacuna
Dependiente de célula T (tetános) Independiente de T (pneumococo, H. influenzae b)
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Edad (Años)
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
0-1
420 (250-690)
59 (30-140)
39 (9-62)
19 (6-63)
1-2
470 (270-810)
68 (30-170)
34 (11-98)
13 (4-43)
2-3
540 (300-980)
98 (40-240)
28 (6-130)
18 (3-120)
3-4
600 (400-910)
120 (50-260)
30 (9- 98)
32 (5-180)
4-6
660 (440-1000)
140 (60-310)
39 (9-160)
39 (9-160)
6-8
890 (560-1400)
150 (30-630)
48 (40-250)
81 (11-620)
8-10
1000 (530- 1900)
210 (80-550)
85 (22-320)
42 (10-170)
10-13
910 (500- 1660)
240 (110-550)
58 (13-250)
60 (7-530)
13-16
910 (580- 1450)
(60-790) 210 ROGALUJO
58 (14-240)
60 (11-330)
Nivel III
Cuantificción de subpoblaciones de célula T y B Célula T: CD3, CD4, CD8, TCR , TCRγδ Célula B: CD19, CD20, CD21, Ig (μ,σ,γ, ,κ,λ) Ig asociadas a moléculas (Ig- ,β)
Panhipogammaglobulineamia o deficiencia grave de IgM o IgA ROGALUJO
Nivel IV Análisis específico de la enfermedad Expresión de CD40L Análisis genético
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Interpretación cuantitativa de las inmunoglobulinas
Todas las concentraciones requieren controles de acuerdo a la edad Hay un nadir fisiológico de IgG entre los 4-6 meses
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Entre las subclases de IgG, la IgG2 e IgG4 son menores en la infancia e incrementan gradualmente hasta la edad adulta
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Las concentraciones de IgA sérica tarda en alcanzar los valores del adulto y es la primera en disminuir en la mayoría de las inmunodeficiencias primarias
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Pruebas funcionales para la producción específica de anticuerpos
La medición de isohemaglutininas (anti-A y anti-B) en sujetos que son tipo sanguíneo AB negativos La medición de 4 desviaciones más grandes depués de inmunización Medición de autoanticuerpos en respuesta ala inmunización con polisacárido de pneumococo.
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PRINCIPIOS TERAPEUTICOS
El objetivo fundamental es mantener al paciente libre de infección
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La terapéutica con IgG IV es efectiva para proteger de infecciones del tracto respiratorio inferior pero no del superior o gastrointestinal
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La utilización profiláctica de antibióticas vs organismos encápsulados es efectiva en aquellos que continúan con infección a pesar de IgG IV
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La diarrea prolongada en pacientes con hipogammaglobulineamia es debida a Giardia lamblia y responde bien al metronidazol
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Los pacientes con inumodeficiencia primaria humoral no deben recibir vacunas vivas
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