INMUNODEFICIENCIAS Elaboración: MPSS Antonioni de Jesús Ortega Luis. Los defectos de uno o más componentes del sistema inmune pueden llevar a trastornos graves y a menudo mortales, que se llaman en conjunto enfermedades por inmunodeficiencias. Las inmunodeficiencias congénitas o primarias son defectos génicos que aumentan la propensión a las infecciones y que se manifiestan en la lactancia y la infancia. Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas no son hereditarias, sino que aparecen como consecuencia de malnutrición, el cáncer diseminado, quimioterapia inmunosupresora o infección por el VIH. La deficiencia humoral da lugar a una mayor propensión a la infección por bacterias encapsuladas y piógenas, mientras que los defectos en la inmunidad celular hacen proclives a los pacientes a infecciones por virus y bacterias intracelulares.
INMUNODEFICIENCIAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS 1. INMUNIDAD INNATA. ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA - EGC -. La NADPH oxidasa mejor caracterizada es la fagocítica, presente en macrófagos y neutrófilos, siendo un complejo proteico multimérico con componentes en la membrana celular y en el citoplasma. El componente asociado a la membrana es el citocromo b558-oxidasa, formado por una subunidad mayor, la gp91phox (el término "phox" deriva de "phagocytic oxidase"), y una menor, p22phox. Además Adem ás de ellas, la enzima comprende tres subunidades citoplasmáticas (p47phox, p67phox y p40phox) y una pequeña proteína G reguladora (Rac2). La activación de la NADPH oxidasa se inicia por la fosforilación de la subunidad citoplasmática p47phox, desencadenando su migración hacia la membrana, donde conjuntamente con la Rac se asocia al citocromo b558, iniciando la actividad catalítica de la enzima. Las NADPH oxidasas son activadas y reguladas por diversos factores, como fuerzas mecánicas, la trombina, el PDGF, el TNF-α, TNF-α, la lactosilceramida, la IL-1, IFN-γ y la LDL oxidada. IL -1, el IFN-γ La enfermedad granulomatosa crónica es una inmunodeficiencia congénita con carácter autosómico recesivo ligado a X en dos terceras partes, habiendo una mutación en el gen que codifica la subunidad subu nidad α de α de 91 kDa del citocromo b558. Esta mutación da lugar a una producción defectuosa de anión superóxido, impidiendo el estallido respiratorio y por consecuencia, la supervivencia de los microbios fagocitados. Se presentan infecciones recurrentes por hongos y bacterias intracelulares productoras de catalasa, desarrollando los niños con EGC neumonías, linfadenitis y abcesos cutáneos. Como los fagocitos no erradican las infecciones, estimulan respuestas celulares crónicas y activación de macrófagos con la formación consecuente de granulomas. El IFNγ IFN γ aumenta la transcripción de gp91-phox, estimulando la producción de superóxido por los neutrófilos normales, aumentando la resistencia a la infección. El diagnóstico de la EGC se basa en la incapacidad de los fagocitos de reducir el colorante nitroazul de tetrazolio (NBT). Este colorante amarillo pálido, penetra en la membrana del fagocito al mismo tiempo que las partículas ingeridas, el NBT es reducido por la NADPH oxidasa, dando lugar a un precipitado de color violeta oscuro, esta reacción no se produce en los fagocitos de los pacientes con EGC.
DEFICIENCIA EN LA ADHESIÓN DEL LEUCOCITO - DAL -. En la migración de los leucocitos desde la sangre a los tejidos participa la adhesión entre los leucocitos circulantes y las células vasculares endoteliales. Esta adhesión esta mediada por dos moléculas y sus ligandos: selectinas e integrinas. Las selectinas son moléculas de adhesión que se unen a glúcidos de la membrana plasmática en células endoteliales de vénulas poscapilares. Los dominios extracelulares de las selectinas reconocen estructuras glucídicas y son dependientes de calcio. Las células endoteliales expresan selectina P (CD62-P) y selectina E (CD62-E). Las selectinas-P son las primeras selectinas expresadas en endotelio y plaquetas tras estímulo con IL-1, TNF-α, TNF-α, histamina o trombina. La selectina -E se expresa en endotelio tras 1 a 2 horas en respuesta a IL-1, TNF-α TNF-α o lipopolisacárido. Los ligandos de estas selectinas endoteliales se expresan en fagocitos, siendo glúcidos complejos sialilados relacionados con la familia Lewis X y Lewis A, el mejor caracterizado es el tetrasacárido Sialil Lewis X. La selectina L (CD62-L) se expresa sólo en leucocitos y no en endotelio. Sus ligandos están presentes en endotelio, siendo principalmente Sialilo de Lewis X.
Las integrinas son proteínas heterodiméricas de superficie celular compuestas de dos cadenas polipeptídicas α y β. La integrina LFA-1 (CD11aCD18) y Mac-1 o CR3 (CD11bCD18) se expresan en leucocitos y su ligando está presente en endotelio activado y fagocitos, estos ligandos son ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102) e ICAM-3 (CD50). La integrina VLA-4 (CD49aCD29) se expresa en monocitos y linfocitos T, su ligando VCAM-1 (CD106) se expresa en endotelio activado.
-Deficiencia de adhesión de leucocitos tipo 1. Es un raro trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por infecciones bacterianas y micóticas recurrentes y mala curación de heridas. La base molecular del defecto es la falta o expresión deficiente de las integrinas β2 debido a varias mutaciones de CD18. Las integrinas β2 están asociadas a LFA-1 y Mac-1. -Deficiencia de adhesión de leucocitos tipo 2 . Trastorno autosómico recesivo que se debe a una falta de Sialil Lewis X, el ligando glucocídico tetrasacárido que hay en los neutrófilos y otros leucocitos necesario para unirse a las selectinas E y P que existen en endotelio activado. Esto se debe de una mutación en el transportador de fucosa, con lo cual no se transporta al Golgi este carbohidrato, necesario en la síntesis de Sialil Lewis X. -Deficiencia de adhesión de leucocitos tipo 3 . Se debe a un defecto en la señales de activación de las integrinas mediados por las quimiocinas, debido a mutaciones en el gen que codifica KINDLIN-3, proteína que se une a la cola citoplasmática de algunas integrinas y de esta manera, activa las integrinas. Estas enfermedades se caracterizan por falta de migración de leucocitos, particularmente de neutrófilos en los lugares de infección, lo que provoca una periodontitis y otras infecciones recurrentes desde el nacimiento, se caracterizan por falta en la producción de pus.
SINDROME DE CHEDIAK HIGASHI . Es un raro trastorno autosómico recesivo, descubierta por los médicos Moisés Chediak y Otokata Higashi. El trastorno se caracteriza por una mutación del gen LYST en 1q42, este gen codifica una proteína importante en regular el tráfico lisosomal y además se ve afectada la fusión del fagosoma con el lisosoma, lo que impide la destrucción de las bacterias fagocitadas. En un frotis sanguíneo periférico se puede observar precursores de neutrófilos con grandes vesículas lisosomales. Los pacientes con el síndrome presentan una piel delgada de aspecto plateado, albinismo parcial oculocutáneo por defecto en la formación del melanosoma en el melanocito, el pelo lo presentan plateado por lo que también se le conoce como “niños grises”. Con frecuencia son fotosensibles y son muy susceptibles a infecciones por bacterias piógenas y a infecciones por hongos, siendo Staphylococcus aureus el microorganismo que más los afecta. Existe una infiltración de órganos por linfocitos no neoplásicos, neutropenia, afectación plaquetaria y neural.
DEFECTOS EN VIAS DEL TLR, TRANSMISION DE SEÑAES MEDIADAS POR NF-KB E IFN-I. Cuando un receptor Toll reconoce un patrón molecular asociado al patógeno, se activa una vía de transmisión de señal en donde participan la proteína adaptadora MyD88, que termina con la síntesis de citocinas proinflamatorias mediadas por el factor de transcripción NF-KB. Los receptores tipo Toll intracelulares (TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9) permanecen en los endosomas gracias a la proteína UNC93B y reconocen ácidos nucleicos. Las señales de los receptores Toll localizados en endosomas dan lugar a la síntesis y secreción de Interferón de tipo I. En los sujetos con mutaciones en MyD88 presentan susceptibilidad a infecciones por neumococo que son invasivas y graves desde el nacimiento. Las mutaciones en UNC93B dan lugar a una menor producción de señales para la síntesis de Interferón tipo I, estos pacientes son propensos a encefalitis por virus del herpes simple. Las mutaciones en el inhibidor de KB (IK-KB), llamado modulador esencial del factor nuclear kB (NEMO) componente necesario para activar NF-kB, contribuye al trastorno recesivo ligado a X conocido como displasia ectodérmica anhidrótica con inmunodeficiencia (DEA-ID). En esta inmunodeficiencia la diferenciación de las estructuras derivadas del ectodermo está alterada y la función inmunitaria se ve afectada al disminuir las señales de los receptores Toll, así como las señales de CD40. Estos pacientes sufren infecciones por bacterias piógenas encapsuladas, bacterias intracelulares, micobacterias, virus y hongos.
2. COMPLEMENTO. ANGIOEDEMA HEREDITARIO. El angioedema se caracteriza por un edema en piel, mucosas y tejidos submucosos, los casos en los cuales el angioedema progresa con rapidez produce obstrucción en vías respiratorias. El inhibidor de C1 (C1 INH) es una proteína glucosilada responsable de disociar el complejo C1 activado, al impedir la unión de las serinas proteasas C1r y C1s con C1q. El gen donde se codifica C1 INH se encuentra en el brazo largo del cromosoma 11 (11 q11-q13.1). El C1 INH se encarga también de inhibir los sistemas de las cininas, plasmina y coagulación. El desarrollo del edema se debe a la activación de la cinina C2 que posee un potente efecto vasodilatador y que es producida por activación de C2, así como de bradicinina. Ambos péptidos ejercen su efecto en vénulas poscapilares provocando la contracción de células endoteliales dejando ranuras abiertas permitiendo la permeabilidad capilar. Un defecto podría implicar la transcripción defectuosa de la proteína o la falta de la transcripción de la proteína. El angioedema puede deberse a formación de anticuerpos contra el C1 INH, este angioedema adquirido se asocia a linfomas. En el angioedema hereditario a menudo no existe causa directa identificable, si bien un leve trauma y otro tipo de estímulos pueden producir los episodios.
HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA. Es una panmielopatía clonal donde existe un trastorno de la célula madre pluripotencial. Las células derivadas de esta célula madre anormal tienen como característica un exceso de sensibilidad al sistema de complemento. Es frecuente la presencia de pancitopenia. Es un trastorno autosómico recesivo ligado a X donde existe una mutación del gen PIG-A lo que ocasiona un defecto en la síntesis de glucosilfosfatifdil inositol (GPI) encargado de ligar proteínas a la membrana celular, con la deficiencia parcial o completa de proteínas ligadas a GPI (DAF o CD55, y protectina o CD59). La hemólisis intravascular es consecuencia de la deficiencia de CD59 y con la consiguiente formación del complejo de ataque a membrana y lisis celular. Las crisis hemolíticas suelen tener preferencia por las noches, debido a que existe una tendencia a la acidosis en las noches que facilita la activación del complemento. Además de hemólisis, se caracteriza por trombosis venosas de repetición por destrucción plaquetaria. Se diagnostica mediante la prueba de hemólisis ácida o prueba de Ham, prueba que produce activación del complemento en medio ácido. La citometría de flujo demuestra ausencia de proteínas CD55 y CD59. La única curación posible la ofrece el trasplante de progenitores hematopoyéticos.
3. INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE. Los niños que la padecen sufren infecciones graves desde el momento de su nacimiento; al momento de la inmunización con BCG se forma una enfermedad progresiva por estos microorganismos. Este tipo de inmunodeficiencias es incompatible con la vida, a no ser que se realice un trasplante de médula ósea. En el 50% de los casos el defecto génico se encuentra localizado en el cromosoma X por lo que la entidad es más común en los hombres.
LIGADA AL CROMOSOMA X. La inmunodeficiencia combinada grave ligada al X se debe a mutaciones en el gen que codifica la cadena γ común compartida por los receptores para las interleucinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. La IL-7 es incapaz de unirse a su receptor deficiente de la cadena γc y con ello de estimular el crecimiento de timocitos inmaduros. La IL-15 es incapaz de unirse a su receptor deficiente de la cadena γc y con ello de estimular la proliferación de linfocitos NK. Existe una alteración en activación de linfocitos T y NK. El defecto en la inmunodeficiencia humoral se debe a un defecto en la cooperación del linfocito T. Los varones que heredan el cromosoma X anómalo manifiestan la enfermedad.
DEFECTOS EN EL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS. El resto de los casos son recesivos a otros cromosomas como la adenosina desaminasa (ADA) o la nucleósido de purina fosforilasa (PNP), dando como resultado el acumulo de metabolitos tóxicos en las células madre (dATP y dGTP) inhibiendo a la ribonucleotido reductasa. A pesar de que otras células en el organismo presentan también este defecto, la presencia de 5`nucleotidasa (deficiente en células linfoides) impide la producción de metabolitos tóxicos en estas células.
DEFECTOS EN LA RECOMBINACIÓN. La recombinasa V(D)J lleva a cabo la recombinación génica del receptor de linfocitos. RAG1 y RAG2 se encargan de reconocer las secuencias señal de recombinación e inducen una escisión del ADN, donde las horquillas son rotas por Artemisa y se añaden en los extremos nucleótidos por la TdT. Las mutaciones en los genes RAG1 o RAG2 cuyos productos proteínicos median la escisión durante la recombinación V(D)J o en el gen ARTEMISA dan lugar a un fallo en la recombinación V(D)J.
4. INMUNIDAD HUMORAL. AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL CROMOSOMA X -ENFERMEDAD DE BRUTON-. Esta enfermedad se restringe a varones y se encuentran niveles muy bajos o inexistentes de células B en sangre, con ganglios linfáticos muy pequeños, no se detectan niveles de IgA, IgD, IgM, IgE y muy pequeños de IgG. Los primeros meses de vida están protegidos por la IgG materna, posteriormente pueden ser tratados con administración de inmunoglobulinas. El gen defectuoso codifica para la tirosincinasa de Bruton (Btk) perteneciente a la familia Tec, en el cromosoma Xq21.2‐22.2. La vía final de esta cinasa es la activación del factor de transcripción NF-kB que culmina con la transcripción de genes de citocinas como IL-6 y TNF-α, un papel regulador de las células B y coopera con genes supresores de tumores. Estos varones suelen tener una cantidad normal de células pre-B, las cuales no suelen madurar. Los folículos linfoides y los centros germinales se encuentran depletados. La enfermedad presenta la llamada heterogenicidad fenotípica, en la cual los cuadros infecciosos y la severidad de estos varían de individuo a individuo, esto hace pensar que otros genes y factores epigenéticos influyen en el fenotipo. Las manifestaciones empiezan a expresarse entre los 6 y 12 meses de vida. Los pacientes parecen ser refractarios a las infecciones por virus del Epstein Barr. Hay algunas formas recesivas de la enfermedad las cuales pueden ser en la cadena pesada μ, en la Igα, Igβ o cadena ligera λ5 involucradas en la señalización del BCR o factores de trascripción del linaje B.
SINDROME DE HIPERGAMMAGLOBULINEMIA M. Se caracteriza por la ausencia de IgA, IgE e IgG junto con el aumento de IgM. Hay una susceptibilidad a las infecciones piógenas. Estos individuos suelen producir IgM contra sus propios neutrófilos, plaquetas y antígenos tisulares, por lo que presentan enfermedades autoinmunes concomitantes. El tracto gastrointestinal de estos sujetos se encuentra infiltrado por células productoras de IgM. El 70% de los casos se encuentra un defecto recesivo ligado al cromosoma X con mutaciones del ligando de CD40 (CD154) presente en el linfocito T, necesario para promover el cambio de isotipo de cadena pesada de inmunoglobulina. También se puede transmitir de modo autosómico recesivo cuando el defecto genético está en la desaminasa inducida por activación (AID), encargada de transformar la citidina en uridina que dará lugar a uracilo y promover de esta manera, la rotura de la cadena de ADN y facilitar la recombinación de los genes constantes de las cadenas pesadas (cambio de clase). Se encuentra hiperplasia del tejido linfoide, anticuerpos IgM dirigidos contra eritrocitos, plaquetas o hepatocitos. La mayoría de los pacientes con deficiencias de CD40L muestran infecciones por Pneumocystis jirovecci y Criptosporidium, y a que el compromiso es primariamente de células T, los ganglios de estos pacientes no cuentan con centros germinales, suelen morir antes de la cuarta década de la vida.
DEFICIENCIA SELECTIVA DE ISOTIPO DE INMUNOGLOBULINA. La deficiencia de la IgA es la inmunodeficiencia primaria más frecuente (1 en 700 individuos), estos pacientes tienden a desarrollar enfermedades por inmunocomplejos, infecciones respiratorias y diarreas ocasionales; 20% de ellos muestran concomitantemente un déficit de IgG2 e IgG4, lo que aumenta su susceptibilidad a infecciones piógenas, esto se debe a que la mayoría de los anticuerpos contra los polisacáridos capsulares son de la clase IgG2. En una pequeña proporción de pacientes con déficit de IgA se han descrito mutaciones en TACI (interactuador activador transmembrana y modulador de calcio), un receptor para un factor activador de linfocitos B.
INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN. Presentan una agammaglobulinemia o hipogammaglobulineamia (de por lo menos 2 isotipos siempre incluida la IgG) en la segunda o tercer década de la vida. Afecta a ambos sexos y se ha relacionado con la infección por virus de Epstein Barr, son susceptibles a infecciones piógenas y a giardiasis. Las células B de estos sujetos no reciben señales de células T. Muchos de estos pacientes desarrollan enfermedades autoinmunes siendo prominente la anemia perniciosa; se ha relacionado con los haplotipos HLA B8 y HLA DR3. Se presenta esplenomegalia con linfoproliferación. Las mutaciones que pueden causar la enfermedad son: ICOS (coestimulador inducible del linfocito T) que media la producción de IL-10 que llevara a los linfocitos B a su diferenciación en células plasmáticas maduras y de memoria; TACI (interactuador activador transmembrana y modulador de calcio), un receptor para un factor activador de linfocitos B, no habiendo activación del NF-kB.
5. INMUNIDAD CELULAR. SINDROME DI-GEORGE. Malformación congénita que da lugar a un desarrollo defectuoso del timo y de glándulas paratiroides, así como estructuras que se desarrollan a partir de la tercera y cuarta bolsa faríngea durante la vida fetal. El defecto congénito se manifiesta por hipoplasia y agenesia del timo, con maduración deficiente del linfocito T, falta de paratiroides con presencia de hipocalcemia, desarrollo anómalo de grandes vasos y deformidades faciales en orejas, nariz y boca, pudiéndose encontrar marcado retraso mental. La mayoría de los niños afectados mueren de infecciones severas por microorganismos intracelulares o defectos cardiovasculares dentro de los primeros meses o primer año de vida. Las bases genéticas implican una deleción en el cromosoma 22, región 22q11.2, producido por un error en la meiosis. La deleción del cromosoma 22 también se conoce como síndrome velocardiofacial. En este síndrome faltan linfocitos T en sangre periférica y las inmunoglobulinas son normales o reducidas.
SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVO LIGADO AL CROMOSOMA X. Los varones afectados al infectarse con virus de Epstein Barr pueden desarrollar una mononucleosis. Se presenta una destrucción de las células B por lo que aparece agammaglobulinemia, puede aparecer una neoplasia linfática y anemia aplásica. El gen defectuoso codifica una proteína adaptadora de células B y T denominada proteína asociada a SLAM o SAP, los defectos en SAP contribuye a atenuar la activación de linfocitos NK y T con la propensión a infecciones virales.
SÍNDROME DE WISKOTT ALDRICH. Está ligada al cromosoma X, los varones afectados cursan con trombocitopenia, desarrollan eczema grave, como infecciones piogénicas y oportunistas, debido a una incapacidad de generar anticuerpos antígenos T independientes, tienen concentraciones elevadas de IgA e IgE, concentraciones normales de IgG y bajas de IgM, sus células T tienen alteraciones en su funcionamiento y morfología. El gen defectuoso codifica una proteína citosólica llamada WASP (proteína del síndrome de Wiskott Aldrich) que interactúa con proteínas que están implicadas en la polimerización de actina. Los problemas con el citoesqueleto de las células T impiden la colaboración entre células T y B.
ATAXIA TELANGIECTASIA HEREDITARIA. Tiene carácter autosómico recesivo. Los niños afectados comienzan con marcha atáxica a los 18 meses de edad. A los 6 años empiezan a aparecer capilares dilatados en ojo (telangiectasia). Va asociada con un déficit de células T, 70% presenta un déficit de IgA y algunos de IgG2 e IgG4. Presentan infecciones de senos paranasales y pulmones. Generalmente tienen defectos en los cromosomas 7 y 14 que codifican los receptores de células T y las cadenas pesadas de inmunoglobulinas. En el cromosoma 11 se halla un gen defectuoso que codifica a ATM (mutada Ataxia Telangiectasia) que se encarga de reparar ADN. 10% de estos pacientes pueden presentar un síndrome de hiper IgM. Estos pacientes tienen una susceptibilidad aumentada a los linfomas y a las leucemias.
SÍNDROME DEL LINFOCITO DESNUDO. Incapacidad de expresar moléculas MHC clase II en células presentadoras de antígeno (macrófagos y células B). Los niños con esta enfermedad presentarán un déficit de células CD4+ y de anticuerpos, aparece en el primer año de vida y es mortal. El déficit se debe a defectos en proteínas promotoras que se unen a 5’ no codificadora de los genes del MHC de clase II. Los linfocitos presentarán respuesta proliferativa frente a los mitógenos pero no frente a los antígenos. Se han descrito mutaciones en las proteínas reguladoras CIITA (Activador de la transcripción inducida por interferón). También se han descrito deficiencias autosómicas recesivas de la clase I del MHC que se caracterizan por reducción en el número y función de linfocitos T CD8+. El no expresar moléculas MHC clase I se debe a mutaciones en los genes que codifican TAP-1 o TAP-2. Tales pacientes sufren lesiones cutáneas granulomatosas necrosantes e infecciones bacterianas en vías respiratorias, pero no infecciones víricas, lo cual es sorprendente.
DEFECTOS EN LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL. Se caracteriza por alteración en la expresión o función del complejo TCR causada por mutaciones en CD3, mutaciones en el gen ZAP-70. Los pacientes con estas anomalías pueden tener deficiencias en la función de linfocitos T, con una secundaria deficiencia en linfocitos B.
LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA FAMILIAR. Existe un defecto en la secreción de gránulos de células NK y CD8+ CTL, con una activación crónica del macrófago y falta de respuesta a infecciones víricas. Una característica tardía son macrófagos fagocitando hematíes. Está implicada una trifosfatasa guanosina implicada en la fusión vesicular (RAB27A), así también se encuentran mutaciones en el gen de la perforina y en genes que codifican proteínas que ayudan a la exocitosis de gránulos.
BIBLIOGRAFÍA. Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012. Kindt, Thomas J., Goldsby, Richard A., Osborne, Barbara A., Inmunología de Kuby. Sexta edición: McGraw-Hill. 2007.
