MAKALAH TEKNOLOGI FARMASI & RANCANGAN FORMULA Sediaan Parenteral – Injeksi Palita!"l
#is$s$n "le% A'$lk%air A'd$lla%
()**)+**,+
PASCASAR-ANA FARMASI FAKULTAS FARMASI UNI(ERSITA UNI(ERSI TAS S MUHAMMA#I.AH SURAKARTA /*)+
PEN#AHULUAN
Kanker adalah penyakit yang terkait dengan sel-sel pada tubuh manusia. Tubuh terdiri dari miliaran sel. Sel-sel normal tumbuh dan membelah (mitosis). Ketika sel mati, sel tersebut akan digantikan oleh sel-sel yang baru. Kadangkadang, terjadi sesuatu yang tidak normal pada beberapa sel dan sel tersebut tidak mati. Mereka berkembang secara abnormal dan dapat tumbuh menjadi benjolan (tumor) yang disebut kanker. Contohnya, kanker payudara, kanker paru-paru, kanker kolon, dan lainnya (cancercouncil.com.au). Kanker merupakan penyebab utama kedua kematian di merika Serikat. Sekitar satu-setengah dari semua laki-laki dan sepertiga dari semua !anita di merika Serikat akan mengembangkan kanker selama hidup mereka. "ari ini, jutaan orang yang hidup dengan kanker atau memiliki kanker (CS, #$%&). Sediaan oral untuk terapi pengobatan kanker terlihat menarik karena mudah digunakan oleh pasien. 'amun, salah satu kekurangannya adalah bioaailabilitasnya karena penyerapan dan penghapusan obat yang tinggi melalui transporter P-glycoprotein (-gp) dalam lumen (hmad, *., dkk+ #$%&). leh karena itu, dalam tugas ini akan dibahas tentang rancangan ormula sediaan parenteral antineoplastik aclitael. #ESKRIPSI 0AHAN AKTIF
/ari tahun %01$ hingga %02%, lebih dari %%$.$$$ komposit diekstraksi dari 34.$$$ spesies tanaman yang telah diisolasi dan diuji. 5e! adalah bagian dari tanaman, ekstrak pertama dari kulit 5e! (Taxus brevifolia 'utt) yang berasal dari pantai barat merika Serikat. 6eberapa tahun kemudian, senya!a akti dari ekstrak itu terisolasi. Senya!a akti ini diberi nama aclitael (6ui-Khac, dkk+ #$$#). aclitael ditemukan sebagai bagian dari program skrining 'ational Cancer 7nstitute, dimulai pada tahun %01$ di ba!ahi /r. *onathan 8. "art!ell dalam mencari ekstrak tumbuhan dengan aktiitas antineoplastik. /itemukan dalam ekstrak kulit pohon 5e! asiik, Taxus brevifolia. 7solasi dan identiikasi aclitael (yang mereka namakan Taol 9) didapatkan oleh /rs. :all dan :ani dan dipublikasikan pada tahun %0;% (6arbuti, . M., dkk+ #$%4). Sejak saat itu, studi tentang eek aclitael terhadap tumor kanker secara initro dan in-io telah dilakukan. /ari hasil positi yang diperoleh dapat diklasiikasikan senya!a akti tersebut sebagai salah satu obat yang menjanjikan
pada terapi pengobatan kanker oarium dan kanker payudara (6ui-Khac, dkk+ #$$#). %. Struktur Senya!a
'ama 7>C emerian 6erat molekul =umus molekul Kelarutan Titik lebur p" pKa (Strongest cid) pKa (Strongest 6asic) log enyimpanan
(#?,&?,4@,;@,%$@,%3?)-&,%$-bis(acetyloy)-%3-AB (# R,3S )-3-(benoylamino)-#-hydroy-3-phenyl propanoylDoyE-%,;-dihydroy-0-oo-4,#$-epo yta-%%-en-#-yl benoate Serbuk putih, kristal, padat 243,0 C&;"4% '%& /MS, metanol, etanol #$$-##$ oC 3-4 %$,31 -% 3,4& #-2 oC, terlindung dari cahaya ('ikolic, F. /., dkk+ #$%%)
3. 7ndikasi aclitael digunakan sebagai terapi primer lanjutan pada kanker oarium dikombinasikan dengan cisplatin atau carboplatin, dan juga digunakan sebagai terapi sekunder. ada kanker payudara node-positive, paclitael digunakan untuk terapi adjuan primer setelah kemoterapi dengan antrasiklin (S!eetman, S. C., #$$0).
ada kanker payudara stadium lanjut atau metastasis, obat ini digunakan bersama antrasiklin sebagai terapi lini pertama dan sebagai lini kedua (terapi tunggal), biasanya setelah terjadi kegagalan dengan terapi berbasis antrasiklin. ada pasien dengan penyakit metastasis overexpress "G=# (human epidermal growth receptor 2), dapat dikombinasikan dengan trastuumab sebagai terapi a!al (S!eetman, S. C., #$$0). aclitael digunakan bersama cisplatin atau carboplatin sebagai terapi primer non-small cell lung cancer ('SC8C). Terapi ini juga dapat digunakan sebagai pengobatan lini kedua pada AIS-related !aposi"s sarcoma dan telah dicoba pada neoplasma lainnya termasuk kanker kepala dan leher, dan germcell tumours yang kambuh (S!eetman, S. C., #$$0). &. Mekanisme ksi aclitael merupakan kompleks diterpen dengan aktiitas antitumor terhadap kanker oarium, payudara, paru-paru, dan prostat yang bertindak sebagai promotor polimerisasi tubulin dan menstabilkan mikrotubulus untuk depolimerisasi oleh agen yang berbeda, baik in itro dan in io ('ikolic, F. /., dkk+ #$%%). Mikrotubulus terlibat dalam banyak proses seluler penting, terutama dalam membuat serat mitotic spindle yang diperlukan dalam pembelahan sel ase M. Sebaliknya, taanes mengikat tubulin dan menghambat pembongkaran mikrotubulus, mengganggu dinamika mikrotubulus, serta menginduksi mitotic arrest dan mencegah pembelahan sel hingga menyebabkan apoptosis (6arbuti, . M., dkk+ #$%4).
6eberapa penelitian yang telah dilakukan, disebutkan bah!a aclitael dalam konsentrasi serendah $,$4 HmolIdm3 mendorong perakitan mikrotubulus secara in itro, bahkan tanpa adanya
Konsentrasi sediaan injeksi aclitael yang beredar di pasaran adalah 1 mgIm8. Stabilitas aclitael dalam larutan dapat ditingkatkan jika konsentrasi aclitael berkurang dari 1 mgIml menjadi lebih kecil lagi sambil mempertahankan konsentrasi campuran suraktan+kosolen (%+%, I) (Trissel, 8. .+ %00;). Jormulasi sediaan dapat dilihat pada tabel di ba!ah ini. *enis Sediaan Sediaan parenteral (larutan injeksi) 6entuk Sediaan Fial Komposisi per m8 'ama 6ahan Kegunaan aclitael 6ahan akti Polyoxyl $% &astor 'il Suraktan Gtanol Kosolen erbandingan konsentrasi suraktan+kosolen ialah %+% dal am I. PERHITUNGAN 0AHAN
Kadar & mg &02 mg &0,2
Tiap ial berisi 4 m8 sediaan. er batch dibuat sebanyak %$$$ ial. *adi, bahan yang disiapkan dapat dilihat pada tabel di ba!ah ini. 6ahan aclitael Polyoxyl $% &astor 'il Gtanol
er Fial & mg 4 L #$ mg
er 6atch #$ mg %$$$ L #$ g
&02 mg 4 L #,&0 g
#,&0 g %$$$ L #,&0 kg
$,&02 m8 4 L #,&0 m8
#,&0 m8 %$$$ L #,&0 8
ALASAN PENAM0AHAN 0AHAN
() Polyoxyl $% &astor 'il
ntuk senya!a dengan kelompok hidroobik besar dan 8og yang tinggi (8og L 3), penggunaan kosolen dikombinasikan dengan suraktan (contoh+ polysorbate 2$, cremophor G8), secara umum dapat diperlukan. Suraktan bersiat amphiphilic yang ditandai dengan adanya domain polar dan domain non-polar yang cukup besar. Secara umum, kombinasi kosolen dan suraktan dapat meningkatkan CMC dari suraktan dan meningkatkan kelarutan obat (ugustijns, ., dkk+ #$$;). Turunan polyoxyethylene castor oil digunakan dalam berbagai ormulasi sediaan oral, topikal, dan parenteral. Polyoxyl $% castor oil dapat digunakan sebagai pengemulsi dan pelarut, serta sangat cocok dalam produksi sediaan cair berair yang mengandung minyak atsiri, itamin yang larut dalam lemak, dan at hidroobik lainnya (=o!e, =. C., dkk+ #$$0). Polyoxyl $% castor oil relati bersiat hidroobik yang terdiri dari sekitar 23 dari total campuran. Konstituen hidroobik ini termasuk ester asam lemak dari polietilen glikol dengan beberapa minyak jarak yang tidak berubah. 6agian hidroilik (%;) terdiri dari polietilena glikol dan etoksilat gliserol bebas (=o!e, =. C., dkk+ #$$0). Polyoxyl $% castor oil cukup eekti dalam melarutkan obat yang sangat hidroobik dan biasanya tidak digunakan sendiri (kombinasi) (Strickley, =. <., #$$&).
endekatan ormulasi menggunakan 4$ Cremophor G8 dan 4$ etanol dipilih untuk dijadikan pengembangan lebih lanjut. Jormulasi sediaan aclitael (paclitaelN *ristol-#yers S+uibb) mengandung 3$ mg aclitael dilarutkan dalam 4 ml (%+%, I) campuran tersebut (
ntuk mengembangkan ormulasi sediaan cair, penggunaan kosolen mungkin diperlukan untuk meningkatkan kelarutanIstabilitas suatu obat (Jakhree, M. . ., dkk+ #$%$). 8arutan etanol dengan berbagai konsentrasi banyak digunakan dalam ormulasi sediaan armasi dan kosmetik (=o!e, =. C., dkk+ #$$0). aclitael tidak larut dalam air (kurang dari $,$3 mgIml), larut dalam etanol, metanol, kloroorm, aseton, dan eter (
%. /isiapkan semua bahan sesuai rancangan ormula yang telah dioptimasi dan alat yang digunakan dikalibrasi. lat yang bersentuhan langsung dengan bahan selama proses ormulasi disterilisasi secara isika. :adah (ial dan penutup karet) juga disterilisasi secara isika. #. aclitael dimasukkan ke dalam etanol (kosolen) sedikit demi sedikit sambil dilakukan pengadukan konstan menggunakan homogenier. 3. Setelah aclitael terlarut sempurna, masukkan Polyoxyl $% castor oil (suraktan) sedikit demi sedikit sampai tercampur sempurna. &. Sediaan yang telah jadi, dimasukkan ke dalam ial yang telah disiapkan. Sebelumnya, sediaan jadi disterilisasi dengan cara iltasi. 4. Setelah sediaan telah dimasukkan, ial ditutup dengan stopper kemudian dicoer (aluminum) dengan rolling process kemudian disegel dengan tutup botol. KONTROL KUALITAS SE#IAAN
%. engujian Siat Jisik a. >ji Kebocoran Fial Fial yang berisi sediaan (penampakan bening) dimasukkan ke dalam !adah berisi larutan metilen blue. /iamati kebocoran sediaan dengan memperhatikan terjadi atau tidaknya perubahan !arna sediaan. b. >ji p" Sediaan dimasukkan ke dalam suatu !adah kemudian p"-nya diuji dengan menggunakan p" meter. c. >ji Ketahanan Suhu Sebanyak 3 sediaan yang telah jadi disimpan pada pada suhu &, ##, dan 3; oC selama 3 hari sebelum sebelum dilakukan uji disolusi. d. >ji Kejernihan engamatan dilakukan di ba!ah cahaya yang terdiusi, tegak lurus ke arah ba!ah tabung. enetapan dilakukan dengan menggunakan tabung reaksi alas datar diameter %4 mm hingga #4 mm, tidak ber!arna, transparan, dan terbuat dari kaca netral. e. nalisis Mikroskopik Sejumlah sampel diletakkan pada sampel holder aluminium dan dilapisi dengan emas palladium (u) dengan ketebalan %$ nm menggunakan akum. Sampel diamati pada berbagai perbesaran alat SGM, diatur oltase pada %$, %4, dan #$ kF, arus pada $.& m dengan menggunakan /et.6SG dan SG. #. engujian Siat Kimia nalisis
3. engujian Siat 6iologi a. >ji Sterilitas Sediaan diuji menggunakan media tioglikolat cair. Tioglikolat ditimbang sebanyak 1 gram, kemudian dilarutkan dengan aOuadest #$$ m8, diaduk menggunakan magnetik stirer. Sebanyak % m8 dimasukkan ke dalam media, tabung reaksi ditutup dengan kapas dan alumunium oil. Media diinkubasikan selama % minggu dan diamati pada hari ke %, 3, & dan ;.
b. >ji irogenitas Suntikkan %$ m8 sediaan per kg bobot badan melalui ena tepi telinga 3 ekor kelinci. enyuntikan dilakukan dalam !aktu %$ menit. "angatkan larutan pada suhu 3;P Q #PC sebelum penyuntikkan. Suhu diukur berturut-turut antara jam pertama dan jam ketiga setelah penyuntikkan dengan selang !aktu 3$ menit.
#AFTAR PUSTAKA
hmad, *., dkk. Solid-anoemulsion Preconcentrate for 'ral elivery of Paclitaxel. /ormulation esign0 *iodistribution0 and Scintigraphy Imaging . 6ioMed =esearch 7nternational. #$%&. nonim. *reast &ancer . merican Cancer Society. #$%1. nonim. http+II!!!.cancercouncil.com.auIcancer&ancer Information. inormationI. /iakses pada tanggal 1 'oember #$%1. ugustijns, ., dkk. Solvent Systems and Their Selection in Pharmaceutics and *iopharmaceutics. >S+ S ress. #$$;. 6arbuti, . M., dkk. Paclitaxel Through the Ages of Anticancer Therapy. 1xploring Its Role in &hemoresistance and Radiation Therapy . Cancers 'o. ;. #31$-#3;%. #$%4. 6ui-Khac, dkk. Process for 1xtraction and Purification of Paclitaxel from atural Sources. >nited State atent. #$$#. 'ikolic, F. /., dkk. Paclitaxel as An Anticancer Agent. Isolation0 Activity0 Synthesis and Stability. Cent. Gur. *. Med. Fol. 1 'o. 4. 4#;-4#1. #$%%. =o!e, =. C., dkk. andboo3 of Pharmaceutical 1xcipients 4 th 1dition. harmaceutical ress. #$$0. Strickley, =. <. Solubili,ing 1xcipients in 'ral and In5ectable /ormulations. harmaceutical =esearch Fol. #% 'o. #. #$$&. S!eetman, S. C. #artindale. The &omplete rug Reference $4 th 1dition. harmaceutical ress. #$$0. Trissel, 8. . 1xtended Stability /ormulations for Paclitaxel . >nited State atent. %00;.
