Dosis Obat dan Indeks Te Terapi rapi
I.
Tujuan I.1. Untuk Untuk memperoleh memperoleh gambaran bagaimana merancang eksperimen eksperimen
untuk memperoleh DE50 dan LD50. I.2.Un I.2.Untu tuk k memah emaham amii kons konsep ep inde indek ks
tera terapi pi dan imp implik likasi asi
–
implikasinya. II.
Prinsip II.1.
erdasarkan pada dosis obat intensitas e!ek obat pada
makhluk hidup la"imnya meningkat #ika dosis obat yang diberikan #uga ditingkatkan. II.2. erdasarkan pada indeks terapi suatu obat$ dan cara perhitungan dari indeks terapi tersebut. III.
Teori Dasar Dosis obat yang diberikan kepada pasien untuk menghasilkan e!ek
yang diharapkan tergantung dari banyak !aktor antara lain usia$ bobot badan$ #enis kelamin$ besarnya permukaan badan$ beratnya penyakit dan keadaan dari seorang pasie. %Ganiswarna, % Ganiswarna, 1995) Indeks terapi suatu oat adalah rasio perbandingan antara dosis yang menim menimbu bulk lkan an kema kemati tian an pada pada 50& 50& dari dari he'a he'an n perc percob obaan aan yang yang digunakan digunakan %LD50( %LD50( dibagi dengan dengan dosis yang memberikan memberikan e!ek yang yang ditelit ditelitii pada pada 50& dari dari he'an he'an percob percobaan aan yang yang diguna digunakan kan %ED50( %ED50(.. )uml )umlah ah obat obat yang yang diab diabso sorp rpsi si oleh oleh tubu tubuh h
diny dinyat atak akan an deng dengan an
bioa*aibilitas obat tergantung pada banyak !aktor yang enentukan bagaimana molekul obat mele'ati barier saluran gastrointestinal dan berhasil memasuki pembuluh darah dan diangkut diangkut sampai reseptornya. Indeks terapi #uga merupakan suatu keamanan obat karena nilai yang besar menun#ukkan bah'a terdapat suatu batas yang luas atau lebar diantara dosis – dosis yang toksik. +encit digunakan sebagai he'an model hidup atau sebagai he'an percobaan dalam berbagai kegiatan penelitian terutama yang akan diterapkan pada manusia. ,e'an ini mudah untuk di dapatkan$ dan mudah untuk dikembangbiakkan.
-ighting re!le adalah reaksi tubuh pada he'an untuk kembali ke posisi semula hingga kuku dan kakinya menempe ke tanah setelah sebelumnya diposisikan pada posisi terlentang. ,al tersebut diu#ikan dengan cara mengangkat ekor mencit dan meletakkanya pada posisi terbalik. /emberian obat secara intraperitonial pada mencit diberikan secara suntikan dilakukan di daerah abdomen di antara cartilage iphoidea dan symphisis pubis. (Siswandono, 1995). /emberian obat dilakukan dengan menggunakan #arum suntik yang u#ungnya runcing. +emegang mencit dengan men#epit bagian tekuk menggunakan ibu #ari dan #ari telun#uk$ dan ekornya di#epit diantara #ari manis dan kelingking. +emposisikan tubuh mencit dalam keadaan terbalik dengan kepala lebih rendah dari abdomen$ membersihkan bagian abdomen bagian agak tepi yang akan disuntik dengan menggunakan alkohol 0 &. +enyuntikkan obat dengan kemiringan 10 berla'anan arah dengan kepala %arah #arum ke bagiann perut( pada bagian abdomen agak menepi dari garis tengah perut agar #arum suntik tidak terkena kandung kemih dan tidak terlalu tinggi agar tidak penyuntikan pada hati. /emberian obat secara intraperitonial ini sangatlah e!ekti! dikarenakan Intraperitonial mengandung banyak pembuluh darah sehingga obat langsung masuk ke dalam pembuluh darah sehingga e!ek yang dihasilkan lebih cepat dibandingkan intramuscular dan subkutan karena obat di metabolisme serempak sehingga durasinya agak cepat. ecara intraperitonial$ di dalam rongga perut terdapat bagian – bagiannya diantara lain 3 1. ,ati %hepar( Letak3 -ongga perut bagian kanan atas. 4ungsi3 /enting dalam proses metabolisme baik "at "at makananobat obatan yang masuk dalam tubuh. 2. Lambung %gaster( Letak 3 -ongga perut 6engah atas. 4ungsi3 ebagi proses pencernaan makanan. 7. Lim!a % Lien( Letak3 -ongga perut bagian kiri atas.
4ungsi 3 ebagai tempat penimbunan sel darah putih % el sel Lim!osit( 6empat penghancurnya sel sel darah merah yang telah usang %tua( untuk diganti yang baru. 8. /ankreas Letaknya dalam ca*um abdomen sebelah kiri ba'ah agak belakang dari gaster %lambung(. 4ungsi 3 sebagai kelen#ar Endokrin yang menghasilkan 2 hormon yaitu ,ormon insulin dan hormon 9lukagon yang ber!ungsi untuk mempertahankan agar kadar glukosa darah tetap normal % antara 0 : 100 mgl darah( dan kelen#ar eksokrin menghasilkan 7 macam en"im a. 6ripsi b. ;milase c. Lipase En"im ini dikirim ke duodenum untuk pencernaan makanan secara kimia'i $ untuk lebih #elasnya sebagai kelen#ar endokrin ini diperankan oleh sel sel ;l!a dan sel eta yang ada ditengah tengahpankreas.
5. Intestinum %usus halus( 6erdiri dari 7 bagian$ diantaranya 3 a. Duodenum % usus 12 #ari := 25 cm( b. >eyunum c. Ileum 4ungsi intestinum 3 proses pencernaan makanan tahap akhir dan didalam intestinum ini !ungsinya #uga melakukakn absorpsi penyerapan "t "at makanan tercerna terakhir. ?. Usus esar %colon( a. @olon ascenden %naik( b. @olon 6rans!ersum % Datar melintang( c. @olon Discenden %turun(
. 9in#al % ren ( )umlah ada 2 Letak dalam ca*um abdomen sebelah kanan dan kiri agak ba'ah belakang$ tepatnya u#ung atas dari gin#al setinggi *ertebra % ruas tulang belakang( torakalis ke 12 dan u#ung bagian ba'ah gin#al setinggi *ertebra lumbalis ke 7. 9in#al kanan lebih rendah dari gin#al kiri karena terdesak oleh hepar %hati( . 4ungsi gin#al3 adalah sebagai organ Ekretori yaitu sebagai organ untuk mengeluarkan ampas ampas metabolisme %urea$ asam urat$
cratinin(
dan
kelebihan ion
ion
semuanya
dikeluarkan dari tubuh melalui gin#al bersama urine % air seni ( 2 gin#al dalam 28 #am menghasilkan urine sebanyak 1500 cc % 1$5 liter( Abat ;nestesi dibagi men#adi dua kelompok yaitu anestesi umum dan anestesi lokal. ;nestesi umum adalah hilang rasa sakit disertai hilangnya kesadaran. ;nestesi umum ini digunakan pada pembedahan dengan maksud mencapai keadaan pingsan$ merintangi rangsangan nyeri %analgesia($ memblokir reaksi re!leks terhadap manipulasi pembedahan serta menimbulkan pelemasan otot %relaksasi(. ;nestesi umum yang kini tersedia tidak dapat memenuhi tu#uan ini secara keseluruhan$ maka pada anestesi untuk pembedahan umumnya digunakan kombinasi hipnotika$ analgetika$ dan relaksansia otot. ;nestesi Umum adalah obat yang dapat menimbulkan anestesi yaitu suatu keadaan depresi umum dari berbagai pusat di sistem sara! pusat yang bersi!at re*ersibel$ dimana seluruh perasaan dan kesadaran ditiadakan sehingga lebih mirip dengan keadaan pinsan. ;nestesi digunakan pada pembedahan dengan maksud mencapai keadaan pingsan$ merintangi rangsangan nyeri %analgesia($ memblokir reaksi re!leks
terhadap
manipulasi
pembedahan
serta
menimbulkan
pelemasan otot %relaksasi(. ;nestesi umum yang kini tersedia tidak dapat memenuhi tu#uan ini secara keseluruhan$ maka pada anestesi untuk
pembedahan
umumnya
digunakan
kombinasi hipnotika$
analgetika$ dan relaksasi otot edangkan anestesi lokal adalah obat yang digunakan untuk mencegah rasa nyeri dengan memblok konduksi sepan#ang serabut
sara! secara re*ersibel. ;nestesi lokal umumnya digunakan dalam prosedur minor pada tempat bedah sehari. Untuk menghilangkan rasa nyeri pasca:operasi maka dokter dapat memberi anestesi lokal pada area pembedahan. (Neal, 2006 ( . ;nestesi lokal adalah obat yang merintangi secara re*ersibel penerusan impuls sara! ke sistem sara! pusat pada kegunaan lokal dengan demikian dapat menghilangkan rasa nyeri$ gatal:gatal$ panas atau dingin. ;nastetika yang digunakan pada saat percobaan adalah urethane$ Urethane digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan obat lain untuk menghasilkan anestesi pada he'an laboratorium. ,al ini dikenal untuk memberikan 'aktu yang lama anestesi dengan perubahan
!isiologis
minimal.
Bamun$
karena
potensi
resiko
kesehatan dari urethane$ harus digunakan dengan hati:hati. Urethane telah menun#ukkan si!at karsinogenik bila diberikan pada tikus dan tikus serta si!at mutagenik pada tikus$ bila diberikan pada dosis anestesi.Urethane baik diserap di kulit$ menun#ukkan beberapa e!ek organ$ menekan sumsum tulang$ mudah melintasi plasenta$ menyebabkan pembentukan tumor pada #anin terkena dalam rahim$ dan memulai perubahan preneoplastic di kulit. Aleh karena itu penting bah'a ketika menggunakan urethane$ tindakan pencegahan tertentu harus diambil untuk mempromosikan penanganan yang aman dan penggunaan senya'a. /rosedur berikut pada harus mengikuti untuk meminimalkan risiko eksposur.
asam.
Urethane
hanya
harus
dipanaskan #ika
pencampuran ter#adi dalam lemari asam. arung tangan harus dikenakan #ika pengguna adalah untuk datang dalam kontak dengan darah atau serum dari he'an dibius dengan urethane. Cadah terbuka dari urethane tidak boleh dii"inkan. etelah dicampur ke dalam larutan$ urethane kemudian harus dipindahkan ke dalam botol tertutup. ,al ini akan mencegah penguapan$ tumpah$ dan
kontaminasi lingkungan. )ika kontak yang tidak disenga#a dari kulit.$ +ata$ atau membran mukosa lainnya ter#adi$ daerah kontaminasi harus dicuci dengan air. /aparan transdermal berulang bisa menyebabkan penekanan sumsum tulang. Canita hamil harus menghindari beker#a dengan urethane.
9ambar potensi dan e!ekti!itas %Cid#o#o et. al.$ 200(
9ambar hubungan antara konsentrasi obat dan respon obat %Cid#o#o et. al.$ 200(
9ambar pro!il kinetik satu dosis %Cid#o#o et. al.$ 200(
9ambar pro!il kinetik berbagai dosis %Cid#o#o et. al.$ 200( /erbedaan !ormulasi dengan kop %kadar obat( 4ormulasi 41 $42 $47 berbeda satu sama lain ;*ailabilitas 4armasi 41 G 42 G 47 H;*ailabilitas sistemik dapat sama %Cid#o#o et. al.$ 200(
-espons terhadap dosis obat yang rendah biasanya meningkat sebanding langsung dengan dosis. Bamun$ dengan meningkatnya dosis peningkatan respon menurun. /ada akhirnya$ tercapailah dosis yang tidak dapat meningkatkan respon lagi. /ada system ideal atau system in *itro hubungan antara konsentrasi obat dan e!ek oabat digambarkan dengan kur*a hiperbolik menurut persamaan sebagi berikut3 Emax +[ D ]
EF
K D +[ D ]
$
K D
K 2
F
K 1
F konstanta disosiasi kompleks obat
reseptor
)ika
K D
E max +[ D ]
F DJ$ maka 3E F
[ D ] +[ D ] F
1 2
Emax
di mana E adalah e!ek yang diamati pada konsentrasi @$ Emaks adalah respons maksimal yang dapat dihasilkan oleh obat. E@50 adalah konsentrasi obat yang menghasilkan 50& e!ek maksimal.
9ambar korelasi potensi dan e!ekti!itas %Cid#o#o et. al.$ 200( ,ubungan antara konsentrasi dan e!ek obat %panel ;( atau obat yang terikat reseptor %panel (.
1.E!ikasi %e!!icacy(. E!ikasi adalah respon maksimal yang dihasilkan suatu obat. E!ikasi tergantung pada #umlah kompleks obat:reseptor yang terbentuk dan e!isiensi reseptor yang diakti!kan dalam menghasilkan suatu ker#a seluler 2./otensi. /otensi yang disebut #uga kosentrasi dosis e!ekti!$ adalah suatu ukuran berapa bannyak obat dibutuhkan untuk menghasilkan suatu respon tertentu. +akin rendah dosis yang dibutuhkan untuk suatu respon yang diberikan$ makin poten obat tersebut./otensi paling sering dinyatakan sebagai dosis obat yang memberikan 50& dari respon maksimal %ED50(. Abat dengan ED50 yang rendah lebih poten daripada obat dengan ED50 yang lebih besar. 7.lope kur*a dosis:respons. lope kur*a dosis:respons ber*ariasi sari suatu obat ke obat lainnya. uatu slope yang curam menun#ukkan bah'a suatu peningkatan dosis yang kecil menghasilkan suatu perubahan yang besar %
9ambar hubungan dosis dan e!ek %Cid#o#o et. al.$ 200(
Dosis yang menimbulkan e!ek terapi pada 50& indi*idu %ED50( disebut #uga dosis terapi median. Dosis letal median adalah dosis yang menimbulkan kematian pada 50& indi*idu $ sedangkan 6D50 adalah dosis toksik 50&.%9anis'ara et. al., 200(. /enentuan DL50 merupakan tahap a'al untuk mengetahui keamanan bahan yang akan digunakan manusia dengan menentukan besarnya dosis yang menyebabkan kematian 50& pada he'an u#i setelah pemberian dosis tunggal. DL50 bahan obat mutlak harus ditentukan karena nilai ini digunakan dalam penilaian rasio man!aat %khasiat( dan daya racun yang dinyatakan sebagai indeks terapi obat %DL50 DE50(. +akin besar indeks terapi$ makin aman obat tersebut #ika digunakan %9anis'ara et. al., 200(. ;da berbagai metode perhitungan DL50 yang umum digunakan antara lain metode +iller:6ainter$ metode -eed:+uench$ dan metode <rber. Dalam metode +iller:6ainter digunakan kertas gra!ik khusus yaitu kertas logaritma:probit yang memiliki skala logaritmik sebagai absis dan skala probit %skala ini tidak linier( sebagai ordinat. /ada kertas ini dibuat gra!ik antara persen mortalitas terhadap logaritma dosis. +etode -eed:+uench didasarkan pada nilai kumulati! #umlah he'an yang hidup dan #umlah he'an yang mati. Diasumsikan bah'a he'an yang mati dengan dosis tertentu akan mati dengan dosis yang lebih besar$ dan he'an yang hidup akan hidup dengan dosis yang lebih kecil. +etode <rber prinsipnya menggunakan rataan inter*al #umlah kematian dalam masing:masing kelompok he'an dan selisih dosis pada inter*al yang sama %oemard#i et. al., 200(.
IX.
Daftar Pustaka 9anis'arna. 9 ulistia. 15. Farmakologi dan Terapi disi ! .)akarta. 9aya baru./.10. 6#ay 6an ,oan dan <$ -ahard#a. 200. "#at$o#at %enting . /6
9ramedia. )akarta.
