DOSIS RESPON OBAT DAN INDEKS TERAPI A. Tujuan Setelah menyelesaikan percobaab ini diharapkan dapat : 1. Memperoleh gambaran bagaimana merancang experiment untuk memperoleh DE 50 dan DL 50. 2. Memahami konsep indeks terapi dan implikasi-implikasinya. B. Dasar Teori Dosis dan respon pasien berhubungan erat dengan potensi relative farmakologis dan efikasi maksimal obat dalam kaitannya dengan efak terapefik yang di harapkan. Adapun respon dosis sangat dipengaruhi oleh :
1. 2. 3. 4.
Dosis yang di berikan. Penurunan / kenaikkan tekanan darah. Kondisi jantung. Tingkat metabolisme dan ekskresi. Respon obat masing – masing individu berbeda – beda. Respon idiosinkratik biasanya disebabakan oleh perbedaana genetic pada metabolism obat / mekanisme -mekanisme munologik, termasuk rasa alergi. Empat mekanisme umum yang mempengaruhi kemampuan merespon suatu obat :
1. Perubahan konsentrasi obat yang mencapai reseptor. 2. Variasi dalam konsentrasi suatu ligan reseptor endogen. 3. Perubahan dalam jumlah / fungsi reseptor – reseptor. 4. Perubahan – perubahan dalam komponen respondastal dari seseptor. ( Katzung Bertram , 2001 )
Hubungan dosis obat – persen responsif : Untuk menimbulkan efek obat dengan intensitas tertentu pada populasi dipelukan satu kisaran dosis. Jika dibuat distribusi frekuensi dari individu yang responsif (dalam 10%) pada kisaran dosis tersebut (dalam log dosis) maka akan diperoleh kurba distribusi normal Hubungan antara dosis obat dengan respon penderita obat : Potensi suatu obat dipengaruhi oleh absorbsi, distribusi, biontransformasi, metabolisme, ekskresi. Kemampuan bergabung dengan reseptor dan sistem efektor. Atau ukuran dosis obat yang diperlukan untuk menghasilkan respons. maksimal : Efek maks obat dinyatakan sebagai efikasi (kemanjuran) maksimal / disebut saja dengan efikasi. Efikasi tergantung pada kemampuan obat tersebut untuk menimbulkan efeknya setelah berinteraksi dengan reseptor. Efikasi dapat dibatasi timbulnya efek yang tidak diinginkan, sehingga dosis harus dibatasi. Yang berarti bahwa efek maksimal tidak tercapai. Tiap obat mempunyai efikasi yang berbeda. Misalnya : Morphin, mampu menghilangkan semua intensitas nyeri, sedangkan aspirin hanyan menghilangkan nyeri ringan sampai sedang saja. (Sulistina, ed IV, 1994) Untuk menyatakan toksisitas akut sesuatu obat, umumnya dipakai ukuran LD50 (medium lethal dose 50) yaitu suatu dosis yang dapat membunuh 50% dari sekelompok binatang percobaan.
Demikian juga sebagai ukuran dosis efektif (dosis terapi) yang umum digunakan sebagai ukuran ialah ED 50 (median effective dose), yaitu dosis yang memberikan efek tertentu pada 50% dari sekelompok binatang percobaan. LD50 ditentukan dengan memberikan obat dalam dosis yang bervariasi (bertingkat) kepada sekelompok binatang pecobaan.LD50 ditentukan dengan memberikan obat dalam dosis yang bervariasi (bertingkat) kepada sekelompok binatang percobaan. Setiap binatang diberikan dosis tunggal. Setelah jangka waktu tertentu (misalnya 24 jam) sebagian biantang percobaan ada yang mati, dan persentase ini diterakan dalam grafik yang menyatakan hubungan dosis (pada absis) dan persentase binatang yang mati (pada ordinat) LD secara variable menyatakan bahwa dosis ini akan membunuh binatang-banatang dengan sensitivitasnya rata-rata hamper sama. LD 50 merupakan suatu hasil dari pengujian (assay) dan bukanlah pengukuran kuantitatif. LD 50 bukanlah merupakan nilai mutlak, dan akan bervariasi dari satu laboratorium ke laboratorium lain, dan malahan pada laboratorium yang sama akan berbeda hasilnya setiap kali dilakukan percobaan. Oleh karena itu kondisi-kondisi pada percobaan pengujian harus dicatat, demikian pula spesies dan strain binatang yang digunakan harus sama pada setiap kali dilakukan percobaan. Demikian pula cara pemberian, konsentrasi zat penambah untuk melarutkan obat atau untuk membuat dalam bentuk variable atau bubuk dan besarnya volume yang diberikan harus seteliti mungkin dan dicatat. Diet, suhu lingkungan dan lain-lain variable tidak selalu dapat dikontrol dengan baik. Oleh karena itu suatu standar yang berhubungan dikontrol dengan baik. Dengan pemberian obat ini harus diteliti sebagai pembanding. (James Olson,2000)
Indeks terapeutik Indeks terapeutik adalah suatu ukuran keamanan obat karena nilai yamg besar menunjukkan bahwa terdapat suatu batas yang luas / lebar di antara dosis – dosis yang efektif dan dosis yang foksik. Indeks terapeutik ditentinova dengan mengukur frekuensi respon yang diinginkan dan respon toksik pada berbagai dosis obat. Indeks terapeutik suatu obat adalah rasio dari dosis yang menghasilkan tolensitas dengan dosis yang menghasilkan suatu respon yang efektif. Indeks terapeutik = LD5 ED50 ( Mary J.Myceh, 2001) Indeks terapi adalah rasio antara dosis toksik dan dosis efektif atau menggambarkan keamanan relatif sebuah obat pada penggunaan biasa. Diperkirakan sebagai rasio LD50 (Dosis Lethal pada 50% kosis) terhadap ED50 (Dosis efektif pada 50% kasus). Karena efek berbeda mungkin perlu dosis berbeda. Istilah LD50 sering dalam toksikologi yaitu dosis yang akan membunuh 50% dari populasi experimental. Misal : untuk obat impromine, dosis oral 625 mg/kg diberi pada 100 tikus akan mematikan 50 diantaranya. (dr. Jan Tambayong.2003) Indeks terapi suatu obat dinyatakan dalam pernyataan berikut :
Indeks terapi =
TD50 atau CD50 ED50 ED50 Obat ideal menimbulkan efek terapi pada semua pasien tanpa menimbulkan efek toksik pada seorang pun pasien, oleh karena itu TD1 1 ED99 Suatu ukuran obat, obat yang memiliki indeks terapi tinggi lebih aman dari pada obat yang memiliki indek terapi lebih rendah TD50 : Dosis yang toksik pada toksik 50% hewan yang menerima dosis tersebut, kematiaan merupakan toksisitas terakhir. (Jonet.L. Stringer MD.Ph) Efek suatu senyawa obat tergantung pada jumlah pemberian dosisnya. Jika dosis yang diberi dibawah titik ambang (subliminsal dosis), maka tidak akan didapatkan efek. Respon tergantung pada efek alami yang diukur. Kenaikan dosis mungkin akan meningkatkan efek pada intensitas tersebut. Seperti obat antipiretik atau hipotensi dapat ditentukan tingkat penggunaannya, dalam arti bahwa luas (range) temperature badan dan tekanan darah dapat diukur. Hubungan dosis efek mungkin berbeda-beda tergantung pada sensitivitas indivdu yang sedang menggunakan obat tersebut. Sebagai contoh untuk mendapatkan efek yang sama kemungkina dibitihkan dosis yang berbeda pada individu yang berbeda. Variasi individu dalam sensitifitas secara khusus mempunyai efek “semua atau tak satupun” sama. Hubungan frekuensi dosis dihasilkan dari perbedaan sensitifitas pada individu sebagai suatu rumusan yang ditunjukan pada suatu log distribusi normal. Jika frekuensi kumulatif (total jumlah binatang yang memberikan respon pada dosis pemberian) diplotkan dalam logaritma maka akan menjadi bentuk kurva sigmoid. Pembengkokan titik pada kurva berada pada keadaan dosis satu-separuh kelompok dosis yang sudah memberikan respon. Range dosis meliputi hubungan dosis-frekuensi memcerminkan variasi sensitivitas pada individi terhadap suatu obat. Evaluasi hubungan dosis efek di dalam sekelompok subyek manusia dapat ditemukan karena terdapat perbedaan sensitivitas pada individu-individu yang berbeda. Untuk menentukan variasi biologis, pengukauran telah membawa pada suatu sampel yang representative dan didapatkan rata-ratanya. Ini akan memungkinkan dosis terapi akan menjadi sesuai pada kebanyakan pasien. (Lullmann, 2000)
Indeks teraupetik merupakan suatu ukuran keamanan obat karena nilai yang besar menunjukkan bahwa terdapa suatu batas yang luas / lebar diantara dosis-dosis yang toksik. Penentuan indeks teraupetik Indeks teraupetik ditentukan dengan mengukur frekuensi respon yang diinginkan dan respon toksik pada berbagai dosis obat. Aspek kuantitatif eliminasi obat melalui ginjal fektif : Penurunan konsentrasi obat dalam plasma dari darah arteri ke vena ginjal tan ekskresi : Eliminasi dari suatu obat biasanya mengikuti kinetik firstorder dan konsentrasi obat dalam plasma turun secara exponensia menurut waktu. Ini biasa digunakan untuk menentukan waktu paruh obat. Volume distribusi dan waktu paruh obat Waktu paruh suatu obat berbanding terbalik dengan bersihan dan secara langsung proporsional terhadap volume distribusi. Keadaan klinis yang meningkatkan waktu paruh obat penting untuk dapat menduga para penderita yang mana memungkinkan waktu paruh obat akan memanjang. (Mary J. Mycek, dkk. 2001) C. Alat dan Bahan Alat : - Spuit injeksi dan jarum (1-2 ml) - Sarung tangan
- Stopwatch n : - Luminal - Hewan uji (mencit)
E. Data Pengamatan
Kelompok
Uji
Waktu
Dosis
No
Pemberian
Refleks Balik Badan Hilang
48mg/kg BB
76,8mg/kg BB
122,8mg/kg BB
196,6 mg/kg BB
314,57mg/kgBB
Kembali
ε Hewan Uji Mati
Hidup √
1
08.21
2
08.24
11.58
√
3
08.12
12.09
√
4
08.29
√
5
08.33
√
6
08.17
√
1
08.29
15.20
05.00
√
2
08.49
09.17
22.05
√
3
08.26
08.48
22.00
√
4
08.40
15.23
05.15
√
5
08.43
09.01
21.50
√
6
08.22
09.03
21.55
√
1
07.49
09.05
06.54
√
2
08.02
08.24
06.40
√
3
08.07
08.31
08.38
√
4
08.09
08.34
07.54
√
5
08.24
08.42
07.38
√
6
08.17
08.39
07.54
√
1
08.02
08.06
2
08.04
08.27
3
08.09
4
08.14
08.19
15.48
5
08.18
08.31
14.00
6
08.19
08.26
18.14
1
08.12
08.15
09.40
2
08.15
08.19
08.46
3
08.36
08.41
15.20
4
08.39
08.43
11.20
5
08.43
08.45
10.25
6
08.50
08.53
15.57
F. Perhitungan
1. LARUTAN STOCK Kadar stok injeksi Luminal = 100 mg/ ml
01.40
10 x 100 mg/ 10 ml 2. PERHITUNGAN DOSIS Mencit 1: 20,4 gram/1000 gram x 48 mg: 0,9792 mg Mencit 2: 19,3 gram/1000 gram x 48 mg: 0,9264 mg Mencit 3: 21,3 gram/1000 gram x 48 mg: 1,0224 mg Mencit 4: 21,9 gram/1000 gram x 48 mg: 1,0512 mg Mencit 5: 19,9 gram/1000 gram x 48 mg: 0,9552 mg Mencit 6: 20,6 gram/1000 gram x 48 mg: 0,988 mg
3. VOLUME PEMBERIAN 1.
0,9792 mg x 1 ml : 0,00979 2ml x 40 = 0,39168 unit 100 x 10 3,9168 4 unit 2. 0,9264 mg x 1 ml : 0,009264 ml x 40 = 0,37056 unit 100 x 10 3,7056 4 unit 3. 1,0224 mg x 1 ml : 0,010224 ml x 40 = 0,40896 unit 100 x 10 4,0896 4 unit 4.
5.
6.
1,0512 mg x 1ml : 0,010512 ml x 40 = 0,42084 unit 100 x 10 4,2048 4 unit 0,9552 mg x 1ml : 0,09552 ml x 40 = 0,38208 unit 100 x 10 3,8208 4 unit 0,988 mg x 1ml : 0,00988 ml x 40 = 0,3952 unit 100 x 10 3,952 4 unit
Dosis (mg/kg bb)
Hasil Pengamatan
Jumlah mencit Uji
ED
LD
30
Tidak ada yang tidur
6
0
0
48
Tidur 2
6
2
0
76,8
Tidur 6
6
6
0
122,88
Tidur 6
6
6
0
196,61
Mati 4
6
6
4
314,57
Mati 6
6
6
6
Dosis (mg/kg bb)
% Respon ED
30
0%
0%
1,48
48
40 %
0%
1,68
76,8
100 %
0%
1,88
122,88
100 %
0%
2,09
196,61
100 %
80 %
2,29
314,57
100 %
100 %
2,50
ED
% Respon LD
Log Dosis ED = inv log 1,71 = 51,286 LD = inv log 2,21 = 162,18 Indeks Terapi = LD = 162,18 = 3,162 ≥ 1 (Maka Luminal Aman )
51,286 GRAFIK INDEKS TERAPI
G.
Pembahasan Indeks terapi adalah rasio antara dosis toksik dan dosis efektif atau menggambarkan keamanan relatif sebuah obat pada penggunaan biasa. Diperkirakan sebagai rasio LD50 (Dosis Lethal pada 50% kosis) terhadap ED50 (Dosis efektif pada 50% kasus). Sedangkan jendela terapeutik adalah kisaran konsentrasi plasma suatu obat yang akan menghasilkan respon atau jarak
antara MEC dan MTC. Untuk mengetahiu indeks terapi suatu obat dengan memberikan tingkatan dosis/ dosis yang berbeda pada hewan uji. Hewan uji dipuasakan dahulu tujuannya agar tidak terjadi interaksi yang tidak diinginkan, juga dengan tidak adanya sari-sari makanan dalam darah diharapkan obat yang diberikan dapat diabsorbsi dengan cepat dan lengkap. Dilakukan pemberian secara intraperitorial yaitu obat yang diinjeksikan melaui rongga perut. Dengan pemberian secara intraperitorial ini diharapkan efek yang cukup cepat, kerena dalam rongga perut terdapat banyak pembuluh darah, sehingga obat yang diinjeksikan akan menembus membrane pembuluh darah dan masuk ke pembuluh darah. Hewan uji diamati apakah timbul efek atau tidak. Timbulnya efek ditandai dengan hilangnya righting reflex atau hilangnya reflek balik badan. Dipilih obat luminal karena bersifat sedative sehingga efek dapat diamati. Pada dosis 30 mg/kg BB tidak menimbulkan efek. Dosis 48 mg/kg BB, 76,8 mg/kg BB, 122,88 mg/kg BB menimbulkan efek. Sedangkan pada dosis 196,61 mg/kg BB dan 314,57mg/kg BB menimbulkan kematian hewan uji. Pada dosis kecil tidak menimbulkan efek karena jumlah reseptor yang ada lebih banyak dari jumlah obat sehingga efek tidak timbul. Sedangkan pada dosis 196,61 mg/kg BB dan 314,57mg/kg BB menimbulkan kematian karena jumlah obat melebihi jumlah reseptor sehingga kadar obat yang tidak berikatan dengan reseptor/ kadar obat bebas di darah meningkat sehingga menimbulkan toksis. Dari data pengamatan dari kelompok mencit dengan dosis 48 mg/ kg BB yang tidur atau menerima efek hanya 2 mencit. Hal ini disebabkan karena kadar biologis dan ketahanan mencit berbeda- beda terhadap obat dengan dosis pemberian yang sama. Pada percobaan luminal yang diberikan tidak mengalami induksi enzim karena hanya sekali diberikan atau tidak berulang- ulang. Pengamatan dilakukan selama ± 24 jam, hal ini disesuaikan dengan t ½ dari luminal. T ½ adalah waktu yang diperlukan obat untuk tereliminasi sebagian. Acuan yang dipakai adalah t ½ karena setelah melewati t ½ artinya obat sudah mengalami peluruhan, jika tidak terjadi reflex balik badan maka obat dengan kadar yang diberikan tidak menimbulkan efek. Semua hewan uji mengalami t ½ kecuali pada hewan uji yang mati. Hubungan dosis-respon sangatlah penting dalam hasil terapi dan percobaan farmakologi. Data dosis-respon digambarkan dengan grafik atau kurva, dimana ukuran respon berada pada posisi ordinat (y) dan log dosis pada posisi absis (x). Pada kurva tersebut digambarkan konsentrasi obat untuk dapat menghasilkan efek maksimum, potensi obat, efikasi, dan keamanan obat. Keamanan suatu obat dapat terlihat dari indeks terapinya. Semakin curam kurva maka obat tersebut semakin tidak baik. Setelah dilakukan pengamatan dan diperoleh data dosis respon, maka dibuat kurva log dosis-respon. Digunakan log dosis agar pembuatan skalanya lebih mudah dan kurva tersebut akan lebih teliti. Dilakukan perhitungan untuk mencari Indeks Terapi dengan rumus IT=LD 50/ED50dimana LD50 = 162,18 ED50 = 51,286 maka diperoleh nilai IT = 3,162. Ini menunjukkan bahwa luminal aman digunakan dengan nilai IT ≥ 1 atau indeks terapi luminal lebar, artinya dengan sedikit penambahan dosis tidak menyebabkan efek toksis.
H.
KESIMPULAN Indeks terapi yang dihasilkan sebesar 3,162. Semakin besar indeks terapi dari suatu obat, maka obat tersebut semakin aman karena dengan penambahan dosis tidak menyebabkan efek toksis.
I.
DAFTAR PUSTAKA Stringer L, Jonet. 2008. Konsep Dasar Farmakologi Untuk Mahasiswa,Jakarta : ECG
Katzug, R-Bertram G., 1989, Farmakologi Dasar dan Klinik edisi 3, Jakarta; EGC. Lullmann, Heinz, dkk., 2000, Color Atlas of Pharmacology 2nd edition, New York; Thieme Stuttgart Maycek, Mary J.,2001, Farmakologi Ulasan Bergambar edisi 2 , Jakarta : Widya Medika. Olson, James, 2000, Belajar Mudah Farmakologi, Jakarta : ECG Tjay, Tan Hoan, 2007, Obat-Obat Penting, Jakarta ; PT. Elex Media Komputindo.
Dosis respon obat dan indeks terapi I.
TUJUAN PERCOBAAN
Setelah menyelesaikan percobaan ini diharapkan mahasiswa : 1. Memperoleh gambaran bagaimana merancang eksperimen untuk memperoleh DE50 dan DL50. 2. Memahami konsep indeks terapi dan implikasi- implikasinya.
II.
PRINSIP
1. Dosis respon obat Intensitas efek obat pada makhluk hidup lazimnya meningkat jika dosis obat yang diberikan juga ditingkatkan. 2. Indeks terapi a.
Yaitu perbandingan antara DE50 dan DL50 yaitu dosis yang menghasilkan efek pada 50% dari jumlah binatang dan dosis yang mematikan 50% dari jumlah binatang
b. Indeks terapi merupakan ukuran keamanan untuk menentukan dosis obat c.
Rumus :
Indeks Terapi = DL50DE50
III.
TEORI Mencit digunakan sebagai hewan model hidup dalam berbagai kegiatan penelitan terutama
yang akan diterapkan pada manusia. Hewan ini mudah didapat, mudah dikembangbiakkan dan harganya relatip murah, ukurannya kecil sehingga mudah ditangani, jumlah anak perperanakannya banyak. Sebagaimana makhluk hidup lainnya selama pertumbuhan dan perkembangannya mencit tidak dapat lepas dari pengaruh berbagai faktor lingkungan hidupnya. ( Sundari,2011) Dosis obat yang harus diberikan pada pasien untuk menghasilkan efek yang diharapkan tergantung dari banyak faktor, antara lain usia, bobot badan, jenis kelamin, besarnya permukaan badan, beratnya penyakit dan keadaan si pasien (Ganiswarna, 1995). Righting reflex adalah reaksi tubuh pada hewan untuk kembali k e p o s i s i semula sehingga kuku dan kakinya menempel ke tanah setelah s e b e l u m n y a diposisikan pada posisi terlentang. Hal tersebut diuji dengan cara mengangkat ekor mencitdan meletakkannya pada posisi terbalik.( Udithdita, 2011) Dilihat dari usia, dosis dapat memberikan efek-efek yang bervariasi. Pada anak-anak kecil dan terutama bayi-bayi yang baru lahir (neonati) menunjukkan kepekaan yang lebih besar terhadap obat, karena fungsi hati dan ginjal serta sistem-sistem enzimnya belum lengkap perkembangannya. Untuk orang-orang tua dengan usia di atas 65 tahun, lazimnya lebih peka pula untuk obat, karena sirkulasi darahnya sudah berkurang begitu pula fungsi hati dan ginjalnya hingga eliminasi obat berlangsung lebih lambat, sementara jumlah albumin darahnya lebih sedikit maka pengikatan obat lebih berkurang. Hal ini berarti bahwa bentuk bebas dan aktif dari obat-obat ini menjadi lebih besar dan bahaya keracunan bertambah. Akhirnya pada mereka tidak jarang terjadi kerusakan-kerusakan umum (difus) pada otak yang mengakibatkan meningkatnya kepekaannya untuk obat-obat dengan kerja sentral, misalnya obat-obat tidur (khususnya barbital-barbital, nitrazepam), morfin dan turunannya, neuroleptika dan antidepresiva (Ganiswarna, 1995). Untuk kebanyakan obat, keseragaman respons pasien terhadap obat terutama disebabkan oleh adanya perbedaan individual yang besar dalam factor-faktor farmakokinetik; kecepatan biotransformasi suatu obat menunjukkan variasi yang terbesar. Variasi dalam berbagai factor farmakokinetik dan farmakodinamik ini berasal dari perbedaan individual dalam kondisi fisiologik, kondisi patologik, factor genetic, interaksi obat dan toleransi. Fasefarmakokinetik berkaitannya dengan masuknya zat aktif ke dalam tubuh. Pemasukan in vivo tersebut secara keseluruhan merupakan fenomena fisiko-kimia yang terpadu di dalam organ penerima obat. Fase farmakokinetik ini merupakan salah satu unsur penting yang menentukan profil keberadaan zat aktif pada tingkat biofase dan yang selanjutnya menentukan aktivitas terapetik obat (Setiawati dan Armen, 2007).
Median efektif dosis (ED50) dapat digunakan untuk pemberian dosis obat yang menyebabkan 50% dari hewan uji: -
berekasi atau tidak bereaksi (reaksi yang diharapkan)
-
hidup atau mati (LD50)
-
positif atau negatif
-
masuk dalam kategori yang diharapkan atau tidak (Ninda, 2010).
Indeks Terapi Hampir semua obat pada dosis yang cukup besar menimbulkan efek toksis dan pada akhirnya dapat mengakibatkan kematian (dosis toksis = TD dan dosis letal = LD). Takaran pada mana obat menghasilkan efek yang diinginkan disebut dosis terapeutik (Tan & Raharja, 1978). Untuk menilai keamanan dan efek suatu obat, dalam laboratorium farmakologi dapat dilakukan percobaan-percobaan binatang dan yang ditentukan adalah khususnya DE50 dan DL50 yaitu dosis yang menghasilkan efek pada 50% dari jumlah binatang dan dosis yang mematikan 50% dari jumlah binatang. Perbandingan antara kedua dosis ini dinamakan indeks terapi yang merupakan suatu ukuran untuk keamanan obat; semakin besar indeks terapi, semakin aman penggunaan obat tersebut. Akan tetapi, hendaknya diperhatikan bahwa indeks terapi ini tidak dengan begitu saja dapat dikorelasikan terhadap manusia, seperti halnya dengan semua hasil dari percobaan binatang berhubung perbedaan-perbedaan metabolism (Ganiswarna, 1995). Indeks terapi dapat dihitung dengan cara: Indeks Terapi = DL50DE50
Gambar : Kurva-kurva yang menggambarkan kerja terapeutik dan dosis letal dari suatu obat.
Luas terapi adalah jarak antara DL50 dan DE50 juga dinamakan jarak keamanan (safety margin). Seperti indeks terapi, berguna pula untuk sebagai indikasi untuk keamanan obat terutama untuk obat yang digunakan secara terus-menerus. Obat dengan safety margin kecil mudah sekali menimbulkan keracunan bila dosis normalnya dilewati (Ganiswarna, 1995).
Fenobarbital
Rumus molekul
: C12H12N2O3
Nama Kimia
: Asam 5 etil-fenilbarbiturat
Sinonim
: Luminal
Berat molekul
: 232.24
n
: Sangat sukar larut dalam air; larut dalam etanol, eter, dan dalam larutanalkali hidroksida dan dalam alkali karbonat; agak sukar larut dalam kloroform
gan
: Fenobarbital mengandung tidak kurang dari 98,0 % dan tidak lebihdari101,0% C12H12N2O3 dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan
s
: Stabil dalam udara, tetapi larutan mengalami hidrolisis khususnya pada pH tinggi. Karena adanya pemutusan cincin asam barbirturat pada posisi1,2 atau posisi 1,6 untuk membentuk diamida atau ureida. Dekomposisidiamida dan ureida lebih jauh dapat terjadi. : 7,4 (25°C)
ur
: (174-178)°C
bilitas
:Fenobarbital akan mengalami presipitasi tergantung pHcampuran dankonsentrasi barbiturat. Apabila campuran bersifat alkali penetapan pH menjadi penting. Pengendapan asam bebas dilaporkan terjadi pada pH 8,8
sme
: Fenobarbital memiliki 13 jenis bentuk polimorfik yang telah teridentifikasi. Bentuk yang paling stabil pada suhu kamar adalah bentuk II, yang merupakan bentuk paling banyak terdapat dalam perdagangan .
penyimpanan : Simpan dalam wadah tertutup rapat ( Depkes RI, 1995)
Fenobarbital (asam 5,5-fenil-etil-barbiturat) merupakan senyawa organikpertama yang digunakan dalam pengobatan antikolvulsi, dan merupakan obatpilihan utama untuk terapi kejang dan kejang demam pada anak. Dosis dewasayang biasa digunakan ialah 2x120-250 mg sehari. Dosis anak ialah 30-100 mgsehari. Penghentian fenobarbital harus secara bertahap untuk mencegahkemungkinan meningkatnya frekuensi bangkitan kembali, atau malah bangkitanstatus epileptikus. Penggunaan fenobarbital menyebabkan berbagai efeksampingseperti sedasi, psikosis akut, dan agitasi. Interaksi fenobarbital dengan obat lainumumnya terjadi karena fenobarbital menoingkatkan aktivitas enzim mikrosomhati. Kombinasi dengan asam valproat akan menyebabkan kadar fenobarbitalmeningkat 40%. (Utama dan Gan, 2007)
Mekanisme kerja fenobarbital yang pasti belum diketahui, tetapi memacuproses peghambatan dan mengurangi transmisi eksitasi. Data menunjukkanbahwa fenobarbital dapat menekan saraf abnormal secara selektif,menghambata penyebaran, dan menekan pelepasan dari fokus. Seperti fenitoin,dalam dosis tinggi, fenobarbital dapat menekan melalui konduksi Na+, lepasnyafrekuensi tinggi renjatan saraf yang berulang dalam kultur. Begitu pula padakonsentrasi tinggi, barbiturat menghambat arus Ca2+ (tipe L dan M).Fenobarbital terikat pada sisi pengatur alosterik dari reseptor GABAbenzodiazepin, dan memacu arus yang dirangsang reseptor GABA dengan caraperpanjangan pembukaan saluran Cl-,. Fenobarbital juga menghambat responeksitatif yang disebabkan glutamat,
terutama yang diakibatkan oleh aktivasireseptor AMPA. Dengan kadar terapi yang relevan, fenobarbital meningkatkanpenghambatan melalui GABA dan reduksi eksitasi melalui glutamat. (Katzung,1997). Fenobarbital memiliki aktivitas antiepilepsi, membatasi penyebaranlepasan kejang di dalam otak dan meningkatkan ambang serangan epilepsi.Mekanisme kerjanya tidak diketahui tetapi mungkin melibatkan potensiasi efekinhibisi dari neuron-neuron yang diperantarai oleh GABA (asam gamaaminobutirat) dosis-dosis yang diperlukan untuk efek antiepilepsi lebih rendahdaripada dosis yang menyebabkan penekanan saraf pusat yang hebat. (Mycek,2001)
Daftar Pustaka
Departemen Kesehatan RI. 1995. Farmakope Indonesia. Edisi Keempat. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta.
Ganiswarna. 1995. Farmakologi dan Terapi. Edisi keempat. UI-Press. Jakarta.
Katzung, BG. 1997. Farmakologi Dasar dan Klinik, edisi 6. EGC : Jakarta, hal.354-356
Mycek, MJ dkk. 2001.Farmakologi Ulasan Bergambar . Widya Medika : Jakarta,hal.149
Setiawati, Arini dan Armen Muchtar. 2007. Faktor- Faktor yang Mempengaruhi Respons Pasien terhadap Obat Farmakologi dan Terapi. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta.
Sundari, Siti. 2011. Keadaan Nilai Normal Baku Mencit strain CBR Swiss Derived di Pusat Penelitian Penyakit Menular. Tersedia dihttp://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/15KeadaanNilaiNormal92.pdf/15KeadaanNilaiNormal92.html ( Tanggal 17 Maret 2012)
