I.
FISIOLOGIS BILIRUBIN
Pembag Pembagian ian tahap tahapan an metab metaboli olisme sme biliru bilirubin bin berlan berlangsu gsung ng dalam dalam 3 fase fase : prehe prehepat patik, ik, intrahepatik dan pasca hepatic. 1. fase fase preh prehep epat atik ik a. pemb pemben entu tuka kann bil bilir irub ubin in Bilirubin dibentuk sebagai akibat dari pemecahan cincin heme, biasanya sebagai akibat metabolisme sel darah merah. 90% dari heme berasal dari senescent erythrocytes yang yang difago difagosit sitosi osiss oleh oleh sel retiku retikuloe loendo ndotel telial ial di limpa, limpa, hati hati sel sel !upffer" dan sumsum tulang. 10%nya lagi berasal dari sitokrom, eritropoiesis inefek inefeksti stiff dan dan hemol hemolisi isiss intra# intra#asc ascula ularr yang yang diketa diketahui hui sebaga sebagaii pemec pemecaha ahann mioglobin. $ebagian dari protein heme dipecah menadi besi dan produk antara bili#e bili#erdi rdinn denga dengann peran perantar taraa en&im en&im hemeo hemeoksi ksigen genase ase.. 'n&im 'n&im lain, lain, bili#e bili#erdi rdinn reduktase, mengubah bili#erdin menadi bilirubin. $ekitar ()0*3)0mg bilirubin atau sekitar + mg per kg berat badan terbentuk setiap harinya. ilai bilrubin pada pria lebih lebih meningka meningkatt disbandin disbandingg -anita, -anita, biasanya biasanya dikarena dikarenakan kan -anita -anita mempunya mempunyaii angka produksi bilirubin yang rendah dan efisiensi konungasi bilirubin yang lebih tinggi. !arena sampai 1)00 mg dari bilirubin dapat pecah dan terekskresi setiap harinya dari heme. Peningkatan yang besar pada pemecahan hemoglobin dapat teradi tanpa peningkatan signifikan pada serum bilirubin. b. tran transp spoort plas plasma ma Bilirubin tidak larut dalam air, karena transportnya dalam plasma terikat dengan albumin dan tidak dapat melalui membrane glomerulus, karenanya tidak muncul dalam air seni. bata*obatan seperti sulfonamide dan obat ant inflamasi yang berlomba dengan bilirubin untuk berikatan dengan albumin akan meningkatkan konsentrasi bilirubin bebas dan meningkatkan resiko kernikterus pada bayi baru lahir. (. fase fase intr intrah ahep epat atik ik a. li#er up uptake Pada saat mencapai hepatosit, kompleks albumin*bilirubin dapat menyeberang dengan dengan bebas bebas melal melalui ui sel endot endotel el yang yang mengh menghubu ubungk ngkan an sinus sinus hepat hepatic ic dan
bergabung meninggalkan albumin dalam ruang intra#ascular dan mengirimkan bilirubin ke carrier-mediated transport protein, yang kemudiaan mentransport bilirubin ke dalam sel. /idalam hepatosit, blirubin terikat ke ligandin glutation acetytrnsferase B, yang mengikat dan akan mencegah refluks dari bilirubin ke dalam sinusoidal. b. konugasi bilirubin !onugasi bilirubin menfasilitasi ekskresi bilirubin dari hepatosit ke dalam kanalikuli empedu. Bilirubin terkonungasi dengan asam glukoronik dan dikatalisasi oleh en&im uridine difosfoglucuronide /P2" menghasilkan bilirubin larut air seperti monoglucuronide B*4" sebanyak 50%. bilirubin terkonungasi ini secara aktif ditransportasi ke dalam kanalikuli empedu oleh carrier mediated process. leh sebab itu, pada pasien dengan disfungsi hepatoselular, sekresi bilirubin relati#e lebih dapat diperbaiki dibandingkan dengan uptake dan konugasi. Bilirubin konungasi tersebut terakumulasi dalam intrasel dan terba-a kembali ke dalam sinusoid dan terutama ke dalam sirkulasi sistemik. 3. fase ekstrahepatik a. ekskresi bilirubin $etelah teradi ekskresi biliaris, bilirubin konungasi ini mele-ati usus kecil tanpa mengalami absorpsi atau metabolisme, karena konungasi dari bilirubin tersebut mencegah kembali masuknya ke dalam sirkulasi sistemik. Pada bagian diastal ileum dan kolon, bacterial enzyme β-glucuronidase mendekonugasi dan mereduksi bilirubin menadi sterkobilinongen dan mengeluarkannya sebagian besar ke dalam tina yang memberi -arna coklat. $ebagian diserap dan dikembalikan ke dalam empedu dan dalam umlah kecil mencapi air seni sebagai urobilinongen. inal dapat mengeluarkan diglucuronida tetapi tidak bilirubin tak terkonungasi. 6al ini menerangkan mengapa air seni yang gelap khas pada gangguan hepatoseluler atau kolestasis intrahepatik. Bilirubin tak terkonungasi bersifat tidak larut dalam air namun larut dalam lemak. !arenanya bilirubin tak terkonungasi dapat mele-ati barrier darah otak atau masuk ke dalam plasenta. /alam sel hati, bilirubin tak terkonugasi mengalami proses konungasi dengan gula melalui en&im glikuroniltransferase dan larut dalam empedu cair.
PENYAKIT GANGGUAN METABOLISME BILIRUBIN •
hiperbilirubinemia tak terkonugasi
•
hiperbilirubinemia konugasi n#gycdyterf
Hiperbilirubinemia ta ter!n"u#a$i
hemolisis 7alaupun hati yang normal dapat memetabolisme kelebihan bilirubin, namun peningkatan konsentrasi bilirubin pada keadaan hemolisis dapat melampaui kemampuannya. Pada keadaan hemolisis yang berat konsentrasi bilirubin arang lebih dari 3*)mg8d)1* 5;
$indrom ilbert angguan yang bermakna adalah hiperbilirunemia indirektak terkonugasi", yang menadi penting secara klinis, karena keadaan ini sering disalahartikan sebagai penyakit hepatitis kronik. Penyakit ini menetap, sepanang hidup dan mengenai seumlah 3*)% penduduk dan ditemukan pada kelompok umur de-asa muda dengan keluhan tidak spesifik secara tidak sengaa. Beberapa anggota keluarga sering terkena tetapi bentuk genetika yang pasti belum dapat dipastikan. Patogenesisnya belum dapat dipastikan adanya gangguan yang kompleks dalam proses pengambilan bilirubin dar plasma yang berfluktuasi antara (* ) mg8d 3+*5; >. Banyak pasien uga mempunyai masa hidup sel darah merah yang berkurang, namun
demikian tidak
cukup
untuk
menelaskan
keadaan
hiperbilirubinemia. $indrom ilbert dapat dengan mudah dibedakan dengan hepatitis dengan tes faal hati yang normal, tidak terdapatnya empedu dalam urin dan fraksi bilirubin indirek yang dominant. 6emolisis dbedakan dengan tidak terdapatnya anemia atau retikulositosis. 6istology hati normal, namun biopsy hati tidak diperlukan untuk diagnosis.
$indrom =rigler*aar
Penyakt yang diturunkan namun arang ini disebabkan oleh karena adanya keadaan kekurangan glukuroniltransferase dan terdapat dalam ( bentuk. Pasien dengan penyakit autosom resesif tipe > lengkap?komplit" mempunyai hiperbilirubinemia yang berat dan biasanya meninggal pada umur 1 tahun. Pasien dengan penyakit autosom resesif tipe >> sebagian?parsial" mempunyai hiperbilirubinemia yang kurang berat @(0 mg8d, @3+( mg8d" dan biasanya hidup sampai de-asa tanpa kerusakan neurologik. Aenobarbital yang dapat merangsang glukuroniltransferase, dapat mengurangi kuning.
6iperbilirubinemia shunt primer !eadaan yang arang, yang bersifat inak dan familial dengan produksi early labeled bilirubin yang berlebihan.
Hiperbilirubinemia !n"u#a$i 1" onkolestasis (" !olestasis
Hiperbilirubinemia !n"un#a$i n!n%!le$ta$i$
$indrom /ubin*ohnson Penyakit autosom resesif ditandai dengan ikterus yang ringan dan tanpa keluhan. !erusakan dasar teradinya gangguan ekskresi berbagai anion organic seperti uga bilirubin, namun ekskresi garam empedu tidak terganggu. Berbeda dengan sindrom ilbert hiperbilirubnemia yang teradi adalah bilirubin konugasi dan empedu terdapat dalam urin. 6ati mengandung pigmen sebagai akibat bahan seperti melanin, namun gambaran histology normal. Penyebab deposisi pigmen belum diketahui. ilai aminotransferase dan fosfatase alkali normal. leh karena sebab yang belum diketahui gangguan yang khas ekskresi korpoporfirin urin dengan rasio re#ersal isomer > C >>> menyertai keadaan ini.
$indrom otor Penyakit yang arang ini menyerupai sindrom /ubin*ohnson, tetapi hati tidak mengalami pigmentasi dan perbedaan metabolic lain yang nyata ditemukan.
Hiperbilirubinemia !n"u#a$i !le$ta$i$ &' K!le$ta$i$ intra(epati
>stilah kolestasis lebih disukai untuk pengertian ikterus obstruktif sebab obstruksi yang bersifat mekanis tidak perlu selalu ada. Dliran empedu dapat terganggu pada tingkat mana sa dari mulai sel hati kanlikulus", sampai ampula #ater. ntuk kepentingan klinis, membedakan penyebab sumbatan intrahepatik atau ekstrahepatik sangat penting. Penyebab paling sering kolestatik intrahepatik adalah hepatitis, keracunan obat, penyakt hati karena alcohol dan penyakit hepatitis autoimun. Penyebab yang kurang sering adalah sirosis hati bilier primer, kolestatis pada kehamilan, karsinoma metastatik dan penyakit lain yang arang. Eirus hepatitis, alcohol, keracunan obat drug induced hepatitis" dan kelainan autoimun merupakan penyebab tersering. Peradangan intrahepatik menganggu transport bilirubin konugasi dan menyebabkan ikterus. 6epatitis D adalah penyakit self limited dan dimanifestasikan dengan adanya ikterus yang timbul secara akut. 6epatitis B dan = akut sering tidak menimbulkan ikterus pada tahap a-al akut", tetapi bisa beralan kronik dan menahun dan mengakibatkan geala hepatitis menahun atau bahkan sudah menadi sirosis hati. 2idak arang penyakit hati menahun uga disertai kuning, sehingga kadang*kadang didiagnosis salah sebagai penyakit hepatitis akut. Dlcohol bisa mempengaruhi gangguan pengambilan empedu dan sekresinya dan mengakibatkan kolestasis. Pemakaian alcohol secara terus menerus bisa menimbulkan perlemakan steatosis", hepatitis dan sirosis dengan berbagai tingkat ikterus. Perlemakan hati merupakan penemuan yang sering, biasanya dengan manifestasi ringan tanpa ikterus, tetapi kadang*kadang bisa menurus ke sirosis. 6epatitis karena alcohol biasanya memberi geala ikterus sering timbul akut dan dengan keluhan dan geala yang lebih berat. ika ada nekrosis hati ditandai dengan peningkatan transminase yang tinggi. Penyebab yang lebih arang adalah hepatitis autoimun yang biasanya sering mengenai kelolpok muda terutama perempuan. /ata terakhir menyebutkan kelompok yang lebih tua bisa dikenai. /ua penyakit autoimun yang berpengaruh pada system bilier tanpa terlalu menyebakan reaksi hepatitis adalah sirosis bilier primer dan kolangitis sklerosing. $irosis bilier primer merupakan penyakit hati bersifat progresif dan terutama mengenai perempuan paruh baya. eala yang mencolok adalah rasa lelah dan gatal yang sering merupakan penemuan a-al, sedangkan kuning merupakan geala yang timbul kemudiaan. !olangitis sklerosing primer merupakan penyakit kolestatik lain, yang lebih sering diumpai pada laki*laki dan sekitar F0% menderita peradangan usus. !olangitis sklerosing primer bisa menurus ke kolangio*karsinoma. Banyak obat memounyai efek dalam keadian ikterus kolestatik seperti asetaminofen, penisilin, obat kontrasepsi oral, klorproma&in 2ora&in" dan steroid estrogenic atau anabolic.
)' K!le$tati e$tra(epati Penyebab yang paling sering adalah batu duktus koledokus dan kanker pankreas. Penyebab yang lainnya relati#e lebih arang adalah striktur inak operasi terdahulu" pada duktus koledokus, pankreatitis atau pseudocyst pankreas dan kolangitis sklerosing. !olestatis mencerminkan kegagalan sekresi empedu. 4ekanismenya sangat kompleks, bahkan uga pada obstruksi mekanis empedu. 'fek patofisiologi mencerminkan efek backup konstituen empedu yang terpenting bilirubin, garam empedu, dan lipid" ke dalam sirkulasi sistemik dan kegagalannya untuk masuk usus halus untuk ekskresi. etensi bilirubin menghasilkan campuran hiperbilirubinemia dengan kelebihan bilirubin konugasi masuk ke dalam urin. 2ina sering ber-arna pucat karena lebih sedikit yang bisa mencapai saluran cerna usus sebagai penyebab keluhan gatal, -alaupun sebenarnya hubungannya belum elas sehingga patogenesis gatal masih belum bisa diketahui dengan pasti. aram empedu dibutuhkan untuk penyerapan lemak dan #it !, gangguan ekskresi garam empedu dapat berakibat steatorrhea dan hipoprotrombinemia. Pada keadaan kolestasis yang belangsung lama primary biliary cirrhosis", gangguan penyerapan =a dan #itamin / dan #itamin lain yang larut lemak dapat teradi dan menyebabkan osteoporosis dan osteomalasia. etensi kolesterol dan fosfolipid mengakibatkan hiperlipidemia, -aluapun sintesis kolestrol dihati dan esterifikasi yang berkurang dalam darah turut berperan. !onsentrasi trigliserida tidak terpengaruh. emak beredar dalam darah sebagai lipoprotein densitas rendah yang unik dan abnormal disebut sebagai lipoprotein G.
