BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang Antimikroba atau antiinfeksi, termasuk antiparasit adalah obat yang digunakan untuk terapi kondisi patologi yang disebabkan oleh karena terjadi infeksi mikroba atau invasi parasite.(ISO Indonesia, 2013) Antimikroba adalah obat pembasmi mikroba, khususnya mikroba yang merugikan manusia. Antibiotic adalah zat yang dihasilkan oleh suatu mikroba, terutama fungi yang dapat menghambat mikroba jenis lain.(Anonim, 2012) Banyak orang mengira antibiotika diberikan untuk mengobati masuk angin atau flu. Memang antiniotika dapat diberikan bersama-sama dengan obat flu, tetapi tujuannya hanyalah untuk mencegah terjadinya infeksi bakteri sekunder seperti sakit tenggorokan, bukan untuk mengobati masuk angin atau flu, yang disebabkan oleh virus, bukan bakteri.(Harkness, 2005) Salah satu dari masalah-masalah utama yang berkaitan dengan pemakaian zatzat kemoterapeutik (antimikroba) secara luas ialah terbentuknya resistensi pada mikroorganisme terhadap obat-obatan ini. Dengan berkembangnya populasi mikroba yang resisten, maka antibiotic yang pernah efektif untuk mengobati penyakit-penyakit tertentu kehilangan nilai kemoterapeutiknya. Terbentuknya resistensi, yang merupakan fenomena biologis yang mendasar, menunjukkan bahwa didalam pemakian zat-zat kemoterapeutik diperlukan kehati-hatian yang tinggi. Zat-zat tersebut tidak boleh digunakan sembarangan atau tanpa pembedaan. Sejalan dengan hal tersebut, jelas bahwa ada kebutuhan yang terus-menerus untuk mengembangkan obat-obat baru dan berbeda untuk menggantikan obat-obat yang telah menjadi efektif.(Pelczar, 2007)
B. Rumusan masalah 1. Apa definisi dari antimikroba ?
1
2. Apa saja jenis-jenis dan penggolongan antimikroba ? 3. Apa yang dimaksud dengan resistensi antimikroba ? 4. Bagaimana efek samping dari penggunaan antimikroba ? 5. Factor yang mempengaruhi farmokodinamik dan farmakokinetik ?
C. Tujuan 1. Untuk mengetahui definisi antimikroba 2. Untuk mengetahui jenis dan penggolongan antimikroba 3. Untuk mengetahui resistensi antimikroba 4. Untuk mengetahui efek samping dari penggunaan antimikroba 5. Untuk
mengetahui
factor
yang
mempengaruhi
farmakodinamik
dan
farmakokinetik
D. Manfaat Dengan adanya makalah ini mahasiswa diharapkan dapat lebih memahami dan mengetahui tentang Antimikroba mulai dari definisi sampai dengan factorfaktor yang mempengaruhinya.
2
BAB II PEMBAHASAN
A.
Definisi Antimikroba ( Antibiotik, Desinfektan dan Antiseptik) Antimikroba atau antiinfeksi, termasuk antiparasit adalah obat yang digunakan untuk terapi kondisi patologi yang disebabkan oleh karena terjadi infeksi mikroba atau invasi parasite.(ISO Indonesia, 2013) Kemoterapeutika (antimikroba) didefinisikan sebagai obat-obatan kimiawi yang digunakan untuk memberantas penyakit infeksi mikroorganisme seperti bakteri, fungi, virus, dan protozoa, serta infeksi oleh cacing. Obat-obat tersebut berkhasiat memusnahkan parasite tanpa merusak jaringan tuan-rumah.(Tjay, dkk, 2010) a. Antibiotik
Antibiotic adalah zat yang dihasilkan oleh suatu mikroba terutama fungi yang dapat menghambat mikroba jenis lain. Antibiotic adalah segolongan senyawa yang punya efek membunuh mikroorganisme didalam tubuh, misalnya ketika terjadi infeksi bakteri. Kata antibiotic diberikan pada produk metabolic yang dihasilkan suatu organisme tertentu, yang dalam jumlah amat kecil bersifat merusak atau menghambat mikroorganisme lain. Dengan kata lain, antibiotic merupakan zat kimia yang dihasilkan oleh suatu mikroorganisme yang menghambat mikroorganisme.(Pelczar, 2008) Kegiatan antibiosis untuk pertama kalinya ditemukan secara kebetulan oleh dr. Alexander Fleming, tetapi penemuan ini baru dikembangkan dan digunakan pada pemulaan Perang Dunia II, ketika obat-obat anti bakteri sangat diperlukan untuk menanggulangi infeksi dari luka-luka akibat pertempuran.(Tjay, dkk, 2010) Para peneliti di seluruh dunia menghasilkan banyak zat lain dengan khasiat antibiotis, namun berhubungan dengan sifat toksisnya bagi manusia, hanya sebagian kecil saja yang dapat digunakan sebagai obat. Beberapa diantaranya : 1. Aminoglikosida 3
Aminoglikosida digunakan untuk beberapa jenis diare dan kondisi lain yang khas. Contoh obat dari golongan aminoglikosida adalah Kantrex, Mycifradin, Kanamisin, Neomisin. 2. Sefalosporin Sefalosporin bertalian dengan penisilin dan digunakan untuk mengobati infeksi saluran pencernaan bagian atas seperti sakit tenggorokan, pneumonia, infeksi telinga, kulit dan jaringan lunak, tulang dan saluran kemih. Contoh obat dari golongan sefalosporin adalah Sefradin, Sefadroksil, dan Duficef. 3. Kloramfenikol Kloramfenikol diberikan untuk mengobati infeksi yang berbahaya yang tidak efektif bila diobati dengan antibiotic yang kurang efektif. Contoh obat dari golongan kloramfenikol adalah Chloromycetin dan Mychel. 4. Klindamisin atau Linkomisin Klindamisin atau Linkomisin dicadangkan untuk mengobati infeksi berbahaya pada pasien yang alergi terhadap penisilin atau pada kasus yang tidak sesuai diobati dengan penisilin. Contoh obat pada golongan ini adalah Cleocin dan Lincocin. 5. Eritromisin Eritromisin digunakan untuk mengobati infksi saluran napas bagian atas seperti infeksi tenggorokan dan infeksi telinga, infeksi saluran napas bagian bawah seperti pneumonia, untuk infeksi kulit dan jaringan lunak, untuk sifilis, dan efektif untuk penyakit Legionnaire (penyakit yang ditularkan oleh serdadu sewaan). Eritromisin sering digunakan untuk pasien yang alergi terhadap penisilin. Contoh obat golongan eritromisin adalah Bristamycin, Pedamycin dan Robimycin. 6. Griseofulvin Griseofulvin diberikan secara oral untuk mengobati infeksi fungi pada kulit,rambut,kuku jari tangan dan kuku jari kaki. Contoh obat pada golongan ini adalah Fulvicin, Grifulvin dan Grisactin. 7. Metrodinazol 4
Metrodinazol diberikan secara oral untuk mengobati infeksi trikhomoniasis suatu jenis vaginitis. Pengobatan dilakukan pada kedua pihak pasangan sanggama. Contoh obat dari golongan ini adalah Flagyl dan Metryl. 8. Ketokonazol Ketokonazol diberikan secara oral untuk mengobati infeksi fungi pada kulit,rambut,kuku tangan dan kaki. Contoh obat dari golongan ini adalah Nizoral. 9. Penisilin Penisilin digunakan untuk mengobati infeksi pada saluran napas bagian atas seperti sakit tenggorokan, untuk infeksi telinga,bronchitis kronis,pneumonia, saluran kemih. Contoh obat dalam golongan penisilin adalah Amoksisilin, Amoxan, Ampisilin, dan Amoxil. 10. Tetrasiklin Tetrasiklin digunakan untuk infeksi jenis sama yang diobati penisilin dan juga infeksi lainnya seperti kolera, demam berbintik Rocky Mountain,Syanker, Konjungtive mata dan amubiasis intestinal.contoh obat dari golongan tetrasiklin adalah Terramycin, Tetrasiklin, dan Tetracyn.
b. Desinfektan
Desinfektan adalah bahan kimia yang digunakan untuk mencegah terjadinya infeksi atau pencemaran jasad renik seperti bakteri dan virus. Juga untuk membunuh atau menurunkan jumlah mikroorganisme atau kuman penyakit lainnya. Desinfektan digunakan untuk membunuh mikroorganisme pada benda mati.(Anonim, 2014) Desinfeksi adalah membunuh mikroorganisme penyebab penyakit dengan bahan kimia atau secara fisik. Hal ini dapat mengurangi kemungkinan terjadinya infeksi dengan jalan membunuh mikroorganisme pathogen. Desifeksi dilakukan apabila sterilisasi sudah tidak mungkin dikerjakan, meliputi: penghancuran dan pemusnahan mikroorganisme pathogen yang ada tanpa tindakan khusus untuk mencegah kembalinya mikroorganisme tersebut. 5
Banyak bahan kimia yang dapat berfungsi sebagai desinfektan, tetapi umumnya dikelompokkan kedalam beberapa kelompok : 1. Golongan Aldehid Contohnya
Formaldehid
dan
Glutaraldehid.
untuk
membunuh
mikroorganisme dalam ruangan,peralatan dan lantai (formaldehid), serta untuk membunuh virus (glutaraldehid) 2. Golongan Alkohol Contohnya Etanol, Propanol dan Isopropanol. Untuk proses desinfeksi pada permukaan yang kecil, tangan dan kulit. 3. Golongan Pengoksidasi Contohnya Peroksida dan Peroksigen. Untuk proses desinfeksi permukaan dan sebagai sediaan cair. 4. Golongan Halogen Contohnya Iodium dan Klor. Untuk mereduksi virus, tetapi tidak efektif untuk membunuh beberapa jenis bakteri gram positif dan ragi. Umum digunakan sebagai desinfektan pada pakaian, kolam renang dan lumpur air selokan. 5. Golongan Fenol Contohnya Fenol dan para kloro xylenol. Untuk proses desinfeksi virus, spora tetapi tidak baik digunakan untuk membunuh beberapa jenis bakteri gram positif dan ragi. Umum digunakan dalam proses desinfeksi di bak mandi, permukaan dan lantai, serta dinding atau peralatan yang terbuat dari papan atau kayu. 6. Golongan Garam Amonium Kuarterner Contohnya Benzalkonium Klorida dan Bensatonium Klorida. Untuk proses desinfeksi hanya untuk bakteri vegvegetativen lipovirus, terutama untuk desinfeksi peralatannya. 7. Golongan Binguanida
6
Contohnya Klorheksidin. Ampuh sebagai antimikroba terutama jenis bakteri gram positif dan beberapa jenis bakteri gram negative (S. Aureus, E. Coli dan P. Aeruginosa), tetapi kurang baik untuk membunuh beberapa organisme gram negative, spora, jamur, terlebih virus serta sama sekali tidak bisa membunuh M. Pulmonis.
c. Antiseptik
Antiseptik adalah zat yang dapat menghambat atau menghancurkan mikroorganisme pada jaringan hidup, sedang desinfeksi digunakan pada benda mati. Antiseptic adalah zat antimikroba yang diberikan pada jaringan hidup/kulit untuk mengurangi kemungkinan infeksi, sepsis(peradangan seluruh tubuh yang berpotensi fatal) yang disebabkan oleh infeksi berat, dan pembusukan. Beberapa antiseptic yang umum dipakai : 1. Alcohol, digunakan untuk mensterilkan kulit sebelum suntikan diberikan. 2. Senyawa Sulfaktan, digunakan dalam beberapa desinfektan kulit pra-operasi dan handuk/tissue antiseptic. 3. Asam Borat , digunakan dalam pengobatan infeksi ragi vagina, pada rambut/bulu mata dan sebagai antivirus untuk mempersingkat durasi serangan sakit dingin. D igunakan kedalam krim untuk luka bakar. 4. Brilliant Hijau, digunakan untuk pengobatan luka kecil dan abses yang efesien terhadap bakteri gram positif. 5. Chlorhexidine Gluconate, digunakan sebagai antiseptic kulit dan untuk mengobati radang gusi. 6. H ydrogen Peroksida, digunakan untuk membersihkan dan menghilangkan bau luka dan bisul. 7. Yodium, digunakan sebagai antiseptic pra dan pasca operasi dan tidak lagi direkomendasikan untuk mendesinfeksi luka ringan karena mendorong pembentukan jaringan perut dan meningkatkan waktu penyembuhan. 8. Octenidine Dihydrocloride, digunakan sebagai QAC dan klorheksidin. 7
9. Senyawa F enol (Asam Karbol), digunakan untuk membersihkan tangan pada pra operasi, bedak bayi antiseptic, obat jamur dan tenggorokan. 10. Polyhexanidine, senyawa antimikroba yang cocok dalam penggunaan klinis disaat kritis atau infeksi luka akut dan kronis. 11. Sodium Klori da, digunakan sebagai pembersih umum dan obat kumur antiseptic.
B. Penggolongan Antimikroba Antimikroba khususnya antibiotika digolongkan dalam beberapa golongan, yaitu berdasarkan spectrum, struktur kimia, aksi utama, tempat kerja dan mekanisme kerjanya. 1. Berdasarkan Spektrumnya
a. Antibiotic dengan spectrum sempit, efektif terhadap satu jenis mikroba. b. Antibiotic dengan spectrum luas, efektif baik terhadap gram positif maupun gram
negative.
Contoh
:
Tetrasiklin,
Amifenikol,
Aminoglikosida,
Makrolida, Turunan penisilin. c. Antibiotic yang aktifitasnya lebih dominan terhadap gram positif. Contoh : Eritromisin, sebagian besar turunan penisilin dan beberapa turunan sefalospirin. d. Antibiotic yang aktifitasnya lebih dominan terhadap gram negative . contoh : Kolkistin, Polimiksin B Sulfat dan Sulfamosin. e. Antibiotic yang aktifitasnya lebih dominan terhadap Mycobacteriae. Contoh : Streptomisin, Kanamisin, Rifampisin. f. Antibiotic yang aktif terhadap jamur. Contoh : Griseofulvin, Amfoterisin B, dan Kandisidin. g. Antibiotic yang aktif terhadap neoplasma(antikanker). Contoh : Aktimosin, Bleomisin dan Mitramisin.
8
2. Berdasarkan Struktur Kimianya
a. Antibiotic ᵦ-laktam b. Turunan amfnikol c. Turunan tetrasiklin d. Aminoglikosida e. Makrolida f. Polipeptida g. Linkosamida h. Polein i. Ansamisin j. Antrasiklin
3. Berdasarkan Aksi Utamanya
a. Bakteriostatik, menghambat pertumbuhan mikroba. Contoh: Penisilin, Aminoglikosida, Sefalosporin, Kotrimoksasol, Isoniasida, Eritromisin(kadar tinggi), Vankomisin. b. Bakterisida, membunuh/memusnahkan mikroba. Contoh : Tetrasiklin, Asam Fusidat, Kloramfenikol, PAS, Linkomisin, Eritromisin(kadar rendah), Klindamisin. Antimikroba tertentu aktifitasnya dapat meningkat dari bakteriostatik menjadi bekterisida bila kadar antimikroba ditingkatkan melebihi KHM dan menjadi KBM. KHM(Kadar Hambat Minimal), kadar minimal yang diperlukan untuk menghambat pertumbuhan organisme. KBM(Kadar Bunuh Minimal), kadar minimal yang diperlukan untuk membunuh mikroorganisme.
9
4. Berdasarkan Tempat kerjanya
a. Dinding Sel, menghambat biosintesis peptidoglikan. Contoh : Penisilin, Sefalosporin, Basitrasin, Vankomisin, Sikloserin. b. Membrane sel, fungsi dan integritas membrane sel. Contoh : Nistatin, Amfoteresin, Polimiksin B. c. Asam Nukleat, menghambat biosintesis DNA, mRNA. Contoh : Mitomisin C, Rifampisin, Griseofilvin d. Ribosom, menghambat biosintesis protein. Contoh : Aminosiklitol, Tetrasiklin, Amfenikol, Makrolida, Linkosamida.
5. Berdasarkan Mekanisme Kerjanya
a. Antimikroba yang menghambat metabolism sel mikroba Mikroba membutuhkan asam folat untuk kelangsungan hidupnya. Mikroba pathogen harus mensintesis sendiri asam folat dari asam amino benzoate (PABA) untuk kehidupan hidupnya. Koenzim asam folat diperlukan oleh mikroba untuk sintesis purin dan pirimidin dan senyawa-senyawa lain yang diperlukan untuk pertumbuhan seluler dan replikasi. Apabila asam folat tidak ada, maka sel-sel tidak dapat tumbuh dan membelah. Melalui mekanisme kerja ini diperoleh efek bakteriostatik. Antimikroba seperti sulfonamide secara struktur mirip dengan PABA, asam folat, dan akan berkompetisi dengan PABA untuk membentuk asam folat, jika senyawa antimikroba yang menang bersaing dengan PABA, maka akan terbentuk asam folat non fungsional yang akan mengganggu kehidupan mikroorganisme. Contoh : Sulfonamid, Trimetoprim, asam p-aminosalisilat. b. Antimikroba yang menghambat sintesis dinding sel mikroba Antimikroba golongan ini dapat menghambat biosintesis peptidoglikan, sintesis mukopeptida atau menghambat sintesis peptid dinding sel, sehingga dinding sel manjadi lemah dank arena tekanan turgor dari dalam, dinding sel
10
akan pecah atau lisis sehingga bakteri akan mati. Contoh : Penisilin, Sefalosporin, Sikloserin, Vankomisin, Basitrasin, dan antifungi golongan azol. c. Antimikroba yang menghambat sintesis protein sel mikroba Sel mikroba memerlukan sintesis berbagai protein untuk kelangsungan hidupnya. Sintesis protein berlangsung di ribosom dengan bantuan mRNA dan tRNA. Ribosom bakteri terdiri atas dua subunit yang berdasarkan konstanta sedimentasi dinyatakan sebagai ribosom 30S
dan 50S. supaya
berfungsi pada sintesis protein. Kedua komponen ini akan bersatu pada pangkal rantai mRNA menjadi ribosom 70S. antimikroba akan menghambat reaksi transfer antara donor dengan aseptor atau menghambat translokasi tRNA peptidil dari situs aseptor kesitus donor yang menyebabkan sintesis protein terhenti. Contoh : Kloramfenikol, golongan tetrasiklin, Eritromisin, Klindamisin, dan Pristinamisin. d. Antimikroba yang menghambat sisntesis asam nukleat sel mikroba Contoh obat yang termasuk dalam kelompok ini yaitu rifampisin dan golongan kuinolon. Salah satu derivate rifampisin yaitu rifampisin berikatan dengan enzim polymerase-RNA sehingga menghambat sintesis RNA dan DNA oleh enzim tersebut. Pada golongan kuinolon dapat menghambat enzim DNA girase pada mikroba yang berfungsi menata kromoson yang sangat panjang menjadi bentuk spiral sehingga bisa muat dalam sel mikroba yang kecil. e. Antimikroba yang mengganggu keutuhan membrane sel mikroba Obat yang termasuk dalam kelompok ini yaitu polimiksin, golongan polien serta berbagai kemoterapeutik lain seperti antiseeptik surface active agents. Polimiksin sebagai senyawa
ammonium-kuartener dapat merusak
membrane sel setelah bereaksi dengan fosfat pada fosfolipid membrane sel mikroba. Polimiksin tidak efektif terhadap bakteri gram positif karena jumlah fosfor bakteri ini rendah. Bakteri gram negative menjadi resisten terhadap polimiksin ternyata jumlah fosfornya menurun. Antibiotic polien bereaksi 11
dengan struktur strerol yang terdapat pada membrane sel fungi sehingga mempengaruhi permeabilitas selektif membrane tersebut. Bakteri tidak sensitive terhadap polien karena tidak memiliki struktur sterol pada membrane selnya. Antiseptic yang mengubah tegangan permukaan dapat merusak permeabilitas selektif dari membrane sel mikroba. Kerusakan membrane sel menyebabkan keluarnya berbagai komponen penting dari dalam sel mikroba yaitu protein, asam nukleat, nukleotida dan lain-lain.
C. Resistensi Antimikroba Problem resistensi mikroorganisme terhadap antibiotic mula-mula ditemukan pada tahun 1980-an dengan ditemukannya kasus multiple resisten pada strain bakteri Streptococus pneumonia, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus dan Enterococcus faecalis. Semakin tinggi penggunaan antibiotic, semakin tinggi pula tekanan selektif proses evolusi dan poliferasi strain mikroorganisme yang bersifat resisten. Mikroorganisme pathogen yang resisten terhadap antibiotic sangat sulit dieliminasi selama proses infeksi, dan diinfeksi oleh beberapa strain bakteri dapat berakibat letal(kematian).(Pratiwi, 2008) Secara garis besar kuman dapat menjadi resisten terhadap suatu antimikroba melalui 3 mekanisme : 1. Obat tidak dapat mencapai tempat kerjanya didalam sel mikroba. Pada kuman gram negative, molekul antimikroba yang kecil dan polar dapat menembus dinding luar dan masuk kedalam sel melalui lubang-lubang kecil yang disebut porin. Bila porin menghilang atau mengalami mutasi maka masuknya antimikroba ini akan terhambat. Mekanisme lain ialah kuman mengurangi mekanisme transport aktif yang memasukkan antimikroba kedalam sel. Mekanisme lain lagi ialah mikroba mengaktifkan pompa efluks untuk membuang keluar antimikroba yang ada dalam sel.
12
2. Inaktivasi obat. Mekanisme ini sering mengakibatkan terjadinya resistensi terhadap golongan aminoglikosida dan beta lactam karena mikroba mampu membuat enzim yang merusak kedua golongan antimikroba tersebut. 3. Mikroba mengubah temat ikatan antimikroba. Mekanisme ini terlihat pada S. aureus yang resisten terhadap metisilin. Kuman ini mengubah penicillin blinding protein sehingga afinitasnya menurun terhadap metisilin dan antibiotic beta lactam yang lain.
D. Efek Samping Efek samping penggunaan antimikroba dapat dikelompokkan menurut reaksi alergi, reaksi idiosinkrasi, reaksi toksik, serta perubahan biologi dan metabolic pada hospes. 1. Reaksi Alergi Reaksi alergi dapat ditimbulkan oleh semua antibiotic dengan melibatkan system imun tubuh hospes, terjadinya tidak bergantung pada besarnya dosis obat. Manifestasi gejala dan derajat reaksi dapat b ervariasi. 2. Reaksi Idiosinkrasi Gejala ini merupakan reaksi abnormal yang diturunkan secara genetik terhadap pemberian antimikroba tertentu. Sebagai contoh 10% pria berkulit hitam akan mengalami anemia hemolitik berat bila mendapat primakulin. Ini disebabkan mereka kekurangan enzim G6PD. 3. Reaksi Toksik AM pada umumnya bersifat toksik-selektif, tetapi sifat ini relative. Efek toksik pada hospes ditimbulkan oleh semua jenis antimikroba. 4. Perubahan Biologik dan Metabolik Pada tubuh hospes, baik yang sehat maupun yang menderita infeksi, terdapat populasi mikroflora normal.
13
E. Faktor yang Mempengaruhi Farmakodinamik dan Farmakokinetik Selain dipengaruhi oleh aktifitas antimikroba efek farmakodinamik dan sifat farmakokinetiknya, efektivitas antimikroba dipengaruhi juga oleh berbagai factor yang terdapat pada pasien : 1. Umur 2. Kehamilan 3. Genetic 4. Keadaan patolik tubuh hospes
14
BAB III PENUTUP
A. Kesimpulan Antimikroba adalah obat pembasmi mikroba, khususnya mikroba yang merugikan manusia. Antibiotic adalah zat yang dihasilkan oleh suatu mikroba, terutama fungi yang dapat menghambat mikroba jenis lain. Desinfektan adalah bahan kimia yang digunakan untuk mencegah terjadinya infeksi atau pencemaran jasad renik seperti bakteri dan virus. Juga untuk membunuh atau menurunkan jumlah mikroorganisme atau kuman penyakit lainnya pada benda
mati. Antiseptik adalah zat
menghancurkan
mikroorganisme
pada
yang dapat
jaringan
hidup,
menghambat atau sedang
desinfeksi
digunakan pada benda mati. Antimikroba khususnya antibiotika digolongkan dalam beberapa golongan, yaitu berdasarkan spectrum, struktur kimia, aksi utama, tempat kerja dan mekanisme kerjanya. Efek samping penggunaan antimikroba dapat dikelompokkan menurut reaksi alergi, reaksi idiosinkrasi, reaksi toksik, serta perubahan biologi dan metabolic pada hospes.
B. Saran Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi para pembaca terutama bagi para mahasiswa dalam proses belajar mengajar.
15
DAFTAR PUSTAKA
(http://www.academia.edu/8741549/Antimikroba_danMekanismenya). Di unduh pada tanggal 11 November 2017 pukul 20:33. (http://www.academia.edu8741499/Antimikroba). Di unduh pada tanggal 11 November 2017 pukul 21:00.
16