BAB I PENDAHULUAN
A. LATAR BELAKANG Obat-obat analgesik antipiretik serta obat anti-inflamasi nonsteroid (AINS) merupakan suatu kelompok obat yang heterogen, bahkan beberapa obat sangat berbeda secara kimia. Walaupun demikian obat-obat ini ternyata ternyata memeliki banyak persamaan dalam dalam efek terapi maupun efek samping. Protip obat gologan ini adalah aspirin, karena itu obat golongan ini sering disebut juga sebagai obat mirip aspirin Sifat dasar obat antiinflamasi non-steroid. Golongan obat ini menghambat enzim siklooksigenase sehingga sehingga konversi asam arakidonat arakidonat menjadfi PGG2 terganggu. Setiap obat menghambat siklooksigenase dengan cara yang berbeda. Khusus parasetamol, hambatan biosintesis PG hanya terjadi bila lingkungannya rendah kadar peroksid seperti di hipotalamus. Lokasi inflamasi biasanya mengandung banyak peroksid yang dihasilkan oleh leukosit. Ini menjelaskan mengapa efek antiinflamasi parasetamol praktis tidak ada. Obat merupakan bahan kimia yang memungkinkan terjadinya interaksi bila tercampur dengan bahan kimia lain baik yang berupa makanan, minuman ataupun obat-obatan. Interaksi obat adalah perubahan efek suatu obat akibat pemakaian obat dengan bahan-bahan lain tersebut termasuk obat tradisional dansenyawa kimia lain. Interaksi obat yang signifikan dapat terjadi jika duaatau lebih obat sekaligus dalam satu periode (polifarmasi ) digunakanbersama-sama. Interaksi obat berarti saling pengaruh antarobat sehingga terjadi perubahan efek. Di dalam tubuh obat mengalami berbagai macam proses hingga akhirnya obat di keluarkan lagi dari tubuh. Proses-proses tersebut meliputi, absorpsi, distribusi, metabolisme (biotransformasi), dan eliminasi. Dalam proses tersebut, bila berbagai macam obat diberikan secara bersamaan dapat menimbulkan suatu interaksi. Selain itu, obat juga dapat berinteraksi dengan zat makanan yang dikonsumsi bersamaan dengan obat. Analgesik ialah istilah yang digunakan untuk mewakili sekelompok obat yang digunakan sebagai penahan sakit. Obat analgesik termasuk obat antiradang non-steroid (NSAID). NSAID seperti aspirin, naproksen, dan ibuprofen bukan saja melegakan sakit, malah obat ini juga bisa mengurangi demam dan kepanasan. Analgesik bersifat narkotik seperti opoid dan opidium bisa menekan sistem saraf utama dan mengubah persepsi terhadap kesakitan (noisepsi). Obat jenis ini lebih berkesan mengurangi rasa sakit dibandingkan NSAID. Analgesik seringkali digunakan secara gabungan serentak, misalnya bersama parasetamol dan kodeinpseudoefedrin untuk obat sinus, atau obat antihistamin untuk alergi. dijumpai di dalam obat penahan sakit (tanpa resep). Gabungan obat ini juga turut dijumpai bersama obat pemvasocerut seperti 1
Analgesik adalah obat yang mengurangi atau melenyapkan rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran. Antipiretik adalah obat yang menurunkan suhu tubuh yang tinggi. Jadi analgesik-antipiretik adalah obat yang mengurangi rasa nyeri dan serentak menurunkan suhu tubuh yang tinggi. Rasa nyeri hanya merupakan suatu gejala, fungsinya memberi tanda tentang adanya gangguan-gangguan di tubuh seperti peradangan, infeksi kuman atau kejang otot. Rasa nyeri disebabkan rangsang mekanis atau kimiawi, kalor atau listrik, yang dapat menimbulkan kerusakan jaringan dan melepaskan zat yang disebut mediator nyeri (pengantara). Zat ini merangsang reseptor nyeri yang letaknya pada ujung syaraf bebas di kulit, selaput lendir dan jaringan lain. Dari tempat ini rangang dialaihkan melalui syaraf sensoris ke susunan syaraf pusat (SSP), melalui sumsum tulang belakang ke talamus (optikus) kemudian ke pusat nyeri dalam otak besar, dimana rangsang terasa sebagai nyeri. B. RUMUSAN MASALAH 1. Apakah definisi dari analgesik, antipiretik? 2. Bagaimana cara kerja dari analgesik, antipiretik? 3. Apa sajakah macam-macam dari analgesik, antipiretik? 4. Apakah kegunaan dari obat analgesik, antipiretik? 5. Apa sajakah contoh dari masing-masing obat analgesik, antipiretik? C. TUJUAN 1. Untuk mengetahui definisi dari analgesik, antipiretik. 2. Untuk mengetahui cara kerja dari analgesik, antipiretik. 3. Untuk mengetahui macam-macam dari analgesik. 4. Untuk mengetahui kegunaan dari obat analgesik, antipiretik . 5. Untuk mengetahui contoh obat dari masing-masing obat analgesik, antipiretik.
2
BAB II PEMBAHASAN
A. DEFINISI ANALGESIK DAN ANTIPIRETIK Antipiretik adalah obat yang dapat menurunkan panas ata u untuk obat mengurangi suhu tubuh (suhu tubuh yang tinggi). Hanya menurunkan temperatur tubuh saat panas dan tidak berefektif pada orang normal. Obat golongan ini bekerja dengan cara menghambat produksi prostaglandin di hipotalamus anterior (yang meningkat sebagai respon adanya pirogen endogen). Analgetik adalah adalah obat yang mengurangi atau melenyapkan rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran. Antipiretik adalah obat yang menurunkan suhu tubuh yang tinggi. Jadi analgetik-antipiretik adalah obat yang mengurangi rasa nyeri dan serentak menurunkan suhu tubuh yang tinggi, dan akhirnya akan memberikan rasa nyaman pada orang yang menderita. Rasa nyeri hanya merupakan suatu gejala, fungsinya memberi tanda tentang adanya gangguan-gangguan di tubuh seperti peradangan, infeksi kuman atau kejang otot. Rasa nyeri disebabkan rangsang mekanis atau kimiawi, kalor atau listrik, yang dapat menimbulkan kerusakan jaringan dan melepaskan zat yang disebut mediator nyeri (pengantara). Zat ini merangsang reseptor nyeri yang letaknya pada ujung syaraf bebas di kulit, selaput lendir dan jaringan lain. Dari tempat ini rangang dialaihkan melalui syaraf sensoris ke susunan syaraf pusat (SSP), melalui sumsum tulang belakang ke talamus (optikus) kemudian ke pusat nyeri dalam otak besar, dimana rangsang terasa sebagai nyeri. B. CARA KERJA DARI ANALGESIK DAN ANTIPIRETIK Umumnya cara kerja analgetik-antipiretik adalah dengan menghambat sintesa neurotransmitter tertentu yang dapat menimbulkan rasa nyeri & demam. Dengan blokade sintesa neurotransmitter tersebut, maka otak tidak lagi mendapatkan "sinyal" nyeri,sehingga rasa nyerinya berangsur-angsur menghilang. Rasa nyeri hanya merupakan suatu gejala, fungsinya memberi tanda tentang adanya gangguan-gangguan di tubuh seperti peradangan, infeksi kuman atau kejang otot. Rasa nyeri disebabkan rangsang mekanis atau kimiawi, kalor atau listrik, yang dapat menimbulkan kerusakan jaringan dan melepaskan zat yan disebut mediator nyeri (pengantara). Zat ini merangsang reseptor nyeri yang letaknya pada ujung syaraf bebas di kulit, selaput lendir dan jaringan lain. Dari tempat ini rangang dialaihkan melalui syaraf sensoris ke susunan syaraf pusat (SSP), melalui sumsum tulang belakang ke talamus (optikus) kemudian ke pusat nyeri dalam otak besar, dimana rangsang terasa sebagai nyeri.
3
Cara Kerja
1) Analgesik: Central (Thalamus) → dengan jalan meningkatkan nilai ambang rasa nyeri Perifer: merubah interpretasi rasa nyeri
2) Antipiretik: melalui termostat di hipotalamus → mempengaruhi pengeluaran panas dengan cara: vasodilatasi perifer dan meningkatkan pengeluaran keringat Farmakodinamik
1) Efek analgesik: efektif terhadap nyeri intensitas rendah sampai sedang (sakit kepala, mialgia, artralgia, nyeri yang berasal dari integumen, nyeri inflamasi) 2) Efek antipiretik: menurunkan suhu saat demam, (fenil butason dan antirematik tidak dibenarkan sbg antipiretik). C. MACAM-MACAM ANALGESIK a. Analgesik opioid / analgesik narkotika Merupakan kelompok obat yang memiliki sifat-sifat seperti opium atau morfin. Golongan obat ini terutama digunakan untuk meredakan atau menghilangkan rasa nyeri. Tetap semua analgesik opioid menimbulkan adiksi/ketergantungan, maka usaha untuk mendapatkan suatu analgesik yang ideal masih tetap diteruskan dengan tujuan mendapatkan analgesik yang sama kuat dengan morfin tanpa bahaya adiksi. Khusus digunakan untuk menghalau rasa nyeri hebat, seperti fraktur dan kanker. Nyeri pada kanker umumnya diobati menurut suatu skema bertingkat empat, yaitu : obat perifer (non Opioid) peroral atau rectal; parasetamol, asetosal, obat perifer bersama kodein atau tramadol, obat sentral (Opioid) peroral atau rectal, obat Opioid parenteral.
Guna memperkuat
analgetik
dapat dikombinasikan dengan co-
analgetikum, seperti psikofarmaka (amitriptilin, levopromazin atau prednisone). Zat-zat ini memiliki daya menghalangi nyeri yang kuat sekali dengan tingkat kerja yang terletak di Sistem Saraf Pusat. Umumnya mengurangi kesadaran (sifat meredakan dan menidurkan) dan menimbulkan perasaan nyaman (euforia). Dapat mengakibatkan toleransi dan kebiasaan (habituasi) serta ketergantungan psikis dan fisik (ketagihan adiksi) dengan gejala-gejala absti nensia bila pengobatan dihentikan. Semua analgetik narkotik dapat mengurangi nyeri yang hebat, teteapi potensi. Onzer, dan efek samping yang paling sering adalah mual, muntah, konstipasi, dan mengantuk. Dosis yang besar dapat menyebabkan hipotansi serta depresi pernafasan. 4
Morfin dan petidin merupakan analgetik narkotik yang paling banyak dipakai untuk nyeri walaupun menimbulkan mual dan muntah. Obat ini di Indonesia tersedia dalam bentuk injeksi dan masih merupakan standar yang digunakan sebagai pembanding bagi analgetik narkotika lainnya. Selain menghilangkan nyeri, morfin dapat menimbulkan euphoria dan ganguan mental. Ada 3 golongan obat ini yaitu : 1) Obat yang berasal dari opium-morfin. 2) Senyawa semisintetik morfin, dan 3) Senyawa sintetik yang berefek seperti morfin. Berikut adalah contoh analgetik narkotik yang sampai sekarang masih digunakan di Indonesia : Morfin HCL, Kodein (tunggal atau kombinasi dengan parasetamol), Fentanil HCL, Petinidin, dan Tramadol.
b. Analgesik Non Narkotik Terdiri dari obat-obat yang tidak bersifat narkotik dan tidak bekerja sentral. Obat- obat inidinamakan juga analgetika perifer, karena tidak mempengaruhi Sistem Saraf Pusat, tidak menurunkan kesadaran atau mengakibatkan ketagihan. Semua analgetika perifer juga memiliki kerja antipiretik, yaitu menurunkan suhu badan pada keadaan demam, maka disebut juga analgetik antipiretik. Khasiatnya berdasarkan rangsangannya terhadap pusat pengatur kalor di hipotalamus, yang mengakibatkan vasodilatasi perifer (di kulit) dengan bertambahnya pengeluaran kalor dan disertai keluarnya banyak keringat. Efek analgetik timbul karena mempengaruhi baik hipotalamus atau di tempat cedera. Respon terhadap cedera umumnya berupa inflamasi, udem, serta pel epasan zat aktif seperti brandikinin, PG, dan histamine. PG dan brankinin menstimulasi ujung staraf perifer dengan membawa implus nyeri ke SSP. AINS dapat menghambat sintesis PG dan brankinin sehingga menghambat terjadinya perangsangan reseptor nyeri. Obat-obat yang banyak digunakan sebagai analgetik dan antipiretik adalah golongan salisilat dan asetaminofen (parasetamol). Aspirin adalah penghambat sintesis PG paling efektif dari golongan salisilat.
5
c. Analgesik Antipiretik Non-Narkotika Analgesik
: anti nyeri
Antipiretik
: anti demam
Obat non narcotik analgetik antipiretik: obat yang dapat menghilangkan/ mengurangi rasa nyeri dan dapat menurunkan suhu tubuh dalam keadaan demam, tanpa mengganggu kesadaran. Klasifikasi non narkotik Analgesik Antipiretik 1) Salisilat 2) Asam organik 3) Para aminofenol 4) Firazolon 5) Quinolon 6) Non Addicting Opioid 1) Golongan Salisilat
Merupakan derivat asam salisilat, berasal dari tumbuhan Willow Bark = Salix alba
Efek farmakologi: Analgesik → sentral dan perifer Antipiretik → termostat hipotalamus SSP →respirasi (dosis tinggi → depresi pernafasan → respirasi alkalosis →
metabolik asidosis, behavior, nausea dan vomiting Endokrin → ACTH ↑, sintesa protrombin ↓, menghambat agregasi trombosit
(blooding time ↑) Farmakokinetik: Reabsorbsi di lambung dan usus, Distribusi ke semua jaringan, dapat menembus plasenta Ekskresi melalui urine
Penggunaan Klinis:
Sistemik: analgetik, antipiretik, anti inflamasi, anti gout
Lokal: keratolitik, counter iritant
Reaksi merugikan:
Efek samping: iritasi lambung, alergi
Toksisitas: salicylisme, hipertermis, gangguan behavior, respirasi alkalosis 6
Sediaan:
Acetyl Salicylic Acid (aspirin, acetosal)
Sodium salisilat
Salicylamid
Salicylic acid → sebagai topikal
Metil salicylat → sebagai topikal
2) Golongan Asam Organik
Dibanding aspirin, kurang efektif (sebagai antiinflamasi, analgesik), toksisitasnya lebih kecil
Efek: analgesik, antipiretik, anti inflamasi, iritasi pada lambung, menghambat sintesa protrombin dan agregasi trombosit
Sediaan: Mefenamic acid (Ponstan)
Fenbufen (Cybufen)
Indometacin (Indocin)
Carprofen (Imadil)
Ibuprofen (Brufen)
Diclofenac (Voltaren)
Meclofenamat (Meclomen)
Ketoprofen (Profenid)
3) Golongan Para Amino Fenol.
Indikasi:
Sebagai analgesik dan antipiretik
Jangan digunakan dalam jangka waktu lama → nefropati analgesik
Sediaan;
Tablet 500mg
Sirup 120mg/5ml
Dosis:
Dewasa: 300 – 1g per kali maksimum 4x
Anak: 10 mg/kgBB/kali maksimum 4x
7
Perbedaan dengan salisilat:
Kurang atau tidak iritasi terhadap gaster
Tidak mempunyai sifat anti inflamasi
Tidak mempunyai efek uricosuric
Reaksi merugikan:
Alergi: eritem, urtikaria, demam, lesi mukosa
Intoksikasi akut: dizzines, excitement, diorientasi, central lobuler necrosis hepar, renal tubuler necrosis, methaemogloninemia, anemia hemolitik
Intoksikasi kronis: hemolitic anemia, methaemoglobinemia, kelainan ginjal (interatitiel necrosis, papillary necrosis)
Sediaan:
Fenasetin
Asetaminofen (Parasetamol)
4) Golongan Pirazolon
Efek farmakologi:
Analgesik →meningkatkan nilai ambang rasa nyeri
Antipiretik → mempengaruhi termostat
Anti inflamasi → efeknya lemah
Kurang iritasi lambung → kecuali fenilbutazon
Reaksi merugikan:
Agranulositosis, anemia aplastik, trombositopenia, hemolisis, udem, tremor, mual, muntah, perdarhan lambubg, anuria.
Fenil butazon, Oksifenbutazon: edema (retensio urina), mulut kering, nausea, vomiting, perdarahan lambung, renal tubuler necrosis, liver necrosis, alergi (dermatitis exfoliative), agranulositosis
Kontra indikasi: ulcus pepticum, hipertensi, (karena sifat retensi air dan natrium) dan alergi
Fenilbutazon: digunakan untuk mengobati artritis rematoid 8
Efek antiinflamasinya sama kuat dengan salisilat, serta punya efek uricosuric ringan
payah jantungEfek retensi natrium dan klorida menyebabkan edema dan bertambahnya volume plasma
Diabsorbsi cepat po → kadar maksimum 2 jam
Indikasi: pirai akut, artritia rematoid, gangguan sendi (spondilitis ankilosa, osteoartritis)
Sediaan:
Aminopirin (piramidon) dan Antipirin (fenazon) → tidak digunakan lagi (1977) karena toksik → nitrosamin (karsinogenik)
Fenilbutazon (butazolidin) dan Oksifenbutazon → karena toksisitasn ya (koma, trismus, kejang, syok, asidosis metabolik, depresi sumsum tulang, proteinuria, hematuria, oliguria, gagal ginjal, ikterus) digunakan jika obat lain yang lebih aman tidak ada
Dipiron (antalgin/novalgin): Tablet 500 mg dan larutan suntik 500 mg/ml
Dipiron: hanya digunakan sebagai analgesik antipiretik, antiinflamasinya lemah
Keamanan diragunakan, sebaiknya digunakan secara suntikan
Efek samping dan intoksikasi:
Agranulositosis, anemia aplastik dan trombositopenia (perhatikan penggunaan jangka panjang)
Hemolisis, udem, tremor, mual, muntah, perdarahan lambung dan anuria
AINS lainnya a) Asam mefenamat dan Meklofenamat → digunakan sebagai analgesik, sebagai anti inflamasi kurang efektif dibanding aspirin, tidak dianjurkan untuk anak, wanita hamil dan pemakaian >7 hari Terikat sangat kuat pada protein plasma → perhatikan interaksi dengan
antikoagulan
9
Efek samping: dispepsia, iritasi lambung, diare, alergi(eritem kulit,
bronkospasme), anemia hemolitik Dosis: 2-3kali 250-500mg Diklofenak: absorbsi cepat dan lengkap Efek samping: mual, gastritis, eritema kulit, sakit kepala Tidak disarankan pada waktu wanita hamil Dosis dewasa; 100 – 150 mg sehari terbagi 2-3 dosis
b) Ibuprofen → bersifat analgesik, antiinflamasinya tidak kuat, tidak dianjurkan pada wanita hamil dan menyusui
Absorbsi melalui lambung, kadar maksimum 1-2 jam
Efek samping: saluran cerna (lebih ringan dibanding aspirin), eritema kulit, sakit kepala, trombositopenia
Dosis: 4 x 400mg
D. CONTOH DARI MASING-MASING OBAT ANALGESIK DAN ANTIPIRETIK. 1. Aspirin menghambat sintesis prostaglandin. Ketika diberikan kepada wanita hamil dapat menyebabkan penutupan prematur ductus arteriousus janin, persalinan dan kelahiran tertunda, meningkatkan waktu perdarahan pada janin maupun ibu karena efek anti plateletnya.Penggunaan aspirin yang kronik di awal kehamilan berhubungan dengan anemia pada wanita hamil. Aspirin terbukti menimbulkan gangguan proses tumbuh kembang janin. Selain itu, aspirin memicu komplikasi selama kehamilan. Bahkan, kandungan aspirin masih ditemukan dalam ASI. Tubuh bayi akan menerima 48% dosis aspirin yang dikonsumsi oleh ibu. Penelitina me ngatakan bahwa bayi memilim ASI dari ibu yang mengkonsumsi aspirin berisiko untuk menderita Reye’s Syndrome yang merupakan suatu penyakit gangguan fungsi otak dan hati. Karenanya, hindari pemakaian aspirin, terutama selama trimester tiga. 2. Paracetamol merupakan analgesik-antipiretik dan anti-inflamasi non-steroid (AINS) yang memiliki efek analgetik (menghilangkan rasa nyeri), antipiretik (menurunkan demam), dan anti-inflamasi (mengurangi proses peradangan).
Paracetamol paling
aman jika diberikan selama kehamilan. Parasetamol dalam dosis tinggi dan jangka waktu pemberian yang lama bisa menyebabkan toksisitas atau keracunan pada ginjal. sehingga dikategorikan sebagai analgetik-antipiretik. Golongan analgetik-antipiretik adalah golongan analgetik ringan.Parasetamol merupakan contoh obat dalam golongan 10
ini.Beberapa macam merk dagang, contohnya Parasetamol (obat penurun panas atau penghilang nyeri) bisa diperdagangkan dengan merk Bodrex, Panadol, Paramex. 3. Antalgin.Antalgin adalah salah satu obat penghilang rasa sakit (analgetik) turunan NSAID, atau Non-Steroidal Anti Inflammatory Drugs. Antalgin lebih banyak bersifat analgetik. 4. Ibuprofen Merupakan derivat asam propionat yang diperkenalkan banyak negara. Obat ini bersifat analgesik dengan daya antiinflamasi yang tidak terlalu kuat. Efek analgesiknya sama dengan aspirin. Ibuprofen tidak dianjurkan diminum oleh wanita hamil dan menyusui.
11
BAB III PENUTUP
A. KESIMPULAN Analgesik adalah obat yang mengurangi atau menghilangkan rasa nyeri tanpa
menghilangkan kesadaran. Antipiretik adalah obat yang menurunkan suhu tubuh yang tinggi. Jadi analgetik-
antipiretik adalah obat yang mengurangi rasa nyeri dan serentak menurunkan suhu tubuh yang tinggi. Umumnya cara kerja analgetik-antipiretik adalah dengan menghambat sintesa
neurotransmitter tertentu yang dapat menimbulkan rasa nyeri & demam. Dengan blokade sintesa neurotransmitter tersebut, maka otak tidak lagi mendapatkan "sinyal" nyeri,sehingga rasa nyerinya berangsur-angsur menghilang. Macam-macam analgesik ada 2 macam, yaitu: Analgesik Narkotik dan Analgesik Non-
Narkotik. Analgesik Narkotik merupakan turunan poium yang berasal dari tumbuhan Papaver somniferum atau dari senyawa sintetik. Sedangkan Analgesik Non-Narkotik
tidak bersifat narkotik dan tidak bekerja sentral. Obat- obat ini dinamakan juga analgetika perifer, karena tidak mempengaruhi Sistem Saraf Pusat, tidak menurunkan kesadaran atau mengakibatkan ketagihan Penggunaan obat Analgetik-Antipiretik pada saat mengandung bagi ibu hamil harus
diperhatikan. Ibu hamil yang mengkonsumsi obat secara sembarangan dapat menyebabkan cacat pada janin. Jadi penggunaan Analgesik-Antipiretik harus benar benar konsul terlebih dahulu dan menggunakan resep dokter. Contoh Obat Analgesik Narkotik sekarang masih digunakan di Indonesia :
Morfin HCL,
Kodein (tunggal atau kombinasi dengan parasetamol),
Fentanil HCL,
Petinidin, dan
Tramadol.
Obat-obat Analgesik Non-Narkotik disebut juga sebagai obat Analgesik-Antipiretik
(Obat- obat ini dinamakan juga analgetika perifer, karena tidak mempengaruhi Sistem Saraf Pusat, tidak menurunkan kesadaran atau mengakibatkan ketagihan, Semua analgetika perifer juga memiliki kerja antipiretik, yaitu menurunkan suhu badan pada keadaan demam, maka disebut juga analgetik antipiretik. Khasiatnya berdasarkan rangsangannya terhadap pusat pengatur kalor di hipotalamus, yang mengakibatkan vasodilatasi perifer (di kulit) dengan bertambahnya pengeluaran kalor dan disertai 12
keluarnya banyak keringat. Obat-obat yang banyak digunakan sebagai analgetik dan antipiretik adalah golongan salisilat dan asetaminofen (parasetamol). B. SARAN Untuk obat analgesik-antipiretik , dianjurkan jangan terlalu mengkonsumsi obat ini secara berlebihan dikarenakan dapat menyebabkan ketergantungan bagi pemakainya.
13
DAFTAR PUSTAKA
Latief. S. A, Suryadi K. A, dan Dachlan M. R, Petunjuk Praktis Anestesi ologi, Edisi II, Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-UI, Jakarta, J uni, 2001, hal ; 77-83, 161. Sardjono, Santoso dan Hadi rosmiati D, Farmakologi dan Terapi, bagian farmakologi FK-UI, Jakarta, 1995 ; hal ; 189-206. Samekto wibowo dan Abdul gopur, Farmakoterapi dalam Neuorologi, penerbit salemba medika, 1995; hal : 138-14 Katzung, B.G. 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik buku 2. Jakarta : Salemba Medika. Widodo, Samekto dan Abdul Gofir . 2001. Farmakoterapi dalam Neurologi . Jakarta : Salemba Medika Deglin, Judith Hopfer . 2005. Pedoman Obat Untuk Perawat . Jakarta : EGC
14
