ANALGETIK ANTIPIRETIK
ANALGESIK I. PENDAHULUAN Pengertian Analgesik adalah senyawa yang dalam dosis terapeutik meringankan atau menekan rasa nyeri, tanpa memiliki kerja anestesi umum. Berdasarkan potensi kerja, mekanisme kerja dan efek sampingnya dibedakann menjadi 2 kelompok : 1. Analgetika yang berkhasiat kuat, bekerja pada pusat (hipoanalgetik (kelompok opiate). 2. Analgetik yang berkhasiat lemah sampai sedang, bekerja terutama pada perifer dan sifat antipiretia dan kebanyakan juga mempunyai sifat antiinflamasi dan antireumatik. Patofisiologi Nyeri dan demam Nyeri adalah gejala penyakit atau kerusakan yang paling sering. Nyeri berfungsi untuk mengingatkan dan melindungi dan sering memudahkan diagnosis, pasien merasakannya sebagai hal yang tak mengenakkan, kebanyakkan menyiksa dank arena itu kita berusaha untuk bebas darinya. Pada beberapa penyakit seperti tumor ganas dealam fase akhir, meringankan nyeri kadangkadang merupakan satu-satunya tindakan yang berharga. Nyeri timbul jika rangsangan mekanik, termal, kimia dan listrik melampaui suatu ambang tertentu (nilai ambang nyeri) sehingga menyebabkan kerusakan jaringan dengan pembebasan senyawa nyeri. Ambang nyeri adalah tingkat (level) dimana nyeri dirasakan pertama kali. Jadi, intensitas rangsangan yang terendah saat seseorang merasakan myeri. Untuk setiap orang, ambang nyeri adalah konstan. Rasa nyeri dalam kebanyakan hal merupakan suatu gejala, yang berfungsi melindungi tubuh. Nyeri harus dianggap sebagai isyarat bahaya tentang adanya gangguan di jaringan seperti peradangan, infeksi jasad renik atau kejang otot. Nyeri yang disebabkan oleh rangsangan mekanis, kimiawi atau fisis (kalor, listrik) dapat menimbulkan kerusakan pada jaringan. Rangsangan tersebut memicu pelepasan zat-zat tertentu yang disebut mediator nyeri. Mediator nyeri antara lain menyebabkan reaksi radang dan kejang-kejang, yang mengaktifkan reseptor nyeri diujung-ujung saraf pada kulit mukosa dan jaringan lain. Kualitas nyeri Nyeri berdasarkan tempat kerjanya dibagi menjadi nyeri somatic dan nyeri dalaman (visceral). 1. Nyeri somatic Dibagi menjadi 2 kualitas yaitu nyeri permukaan dan nyeri dalaman. Apabila nyeri berasal dari kulit, otot, persendian, tulang atau dari jaringgan ikat. Apabila rangsangan bertempat dalam kulit maka rasa yang terjadi disebut nyeri yang berasal dari otot, persendian, tulang dan jaringan ikat disebut nyeri dalam. Nyeri permukaan yang terbentuk kira-kira setelah tertusuk dengan jarum pada kulit, dapat dilokalisasi dengan baik dan hilang cepat setelah berakhir rangsangan. Nyeri dalam dirasakan sebagai tekana, suakr dilokalisasikan dan kebanyakan menyebar ke sekitarnya. Contoh yang paling dikenal dari nyeri dalama adalah sakit kepala yang dalam berbagai macam bentuknya merupakan neri yang paling ssering terjadi.
2. Nyeri dalaman (viseral) Mirip dengan nyeri dalam dan sifatnya menekan dan reaksi vegetatif sering menyertainya. Nyeri ini terjadi antara lain pada tegangan otot perut, kejang otot polos, aliran darah kurang dan penyakit yang disertai radang. Reseptor nyeri (nosiseptor) Rangsangan nyeri diterima oleh nyeri khusus yang merupakan ujung syaraf bebas. Secara fungsional dibedakan 2 jenis reseptor yang dapat menysun 2 sistem syaraf yang berbeda : Ø Mekanoreseptor, yang meneruskan nyeri permukaan melalui serabut A-delta bermielin Ø Termoreseptor, yang meneruskan nyeri kekedua melalui serabut-serabut c yang tak bermielin. Penghantar nyeri Potensial aksi yang terbentuk pada reseptor nyeri diteruskan melalui seraburt aferen kedalam akar dorsal sumsum tulang belakang. Pada tempat kontak awal tidak hanya serabut aferen, yang impulsnya tumpang tindih, tetapi disini juga terjadi refleks somatik dan vegetatif awal (misal, menarik tangan pada waktu tangan tersentuh benda panas, terbentuknya ertema lokal) melalui interferon. Selain itu pada tempat ini terjadi pengaruh terhadap serabut aferen melalui sistem penghambat nyeri$ menurun. Pembentukan impuls nyeri terjadi pada dasarnya melalui interneuron pada neuron-neuron selanjutnya menyilang pada sisi yang lain dan menuju ke pusat dalam tractus spinothalamicus. Dapat dibagi dalam Ø Tractus paeospinothalamicus yang tua secara filogenetik, yang mengandung terutama serabut c dan Ø Tractus neospinothalamicus yang lebih muda secara filogenetik, yang mengandung terutama serabut A-delta. Pemberantasan rasa nyeri Berdasarkan proses terjadinya nyeri, maka rasa nyeri dapat dilawan dengan beberapa cara, yakni dengan : Merintangi pembentukkan rangsangan dalam reseptor-reseptor nyeri perifer, oleh analgetik perifer atau oleh anestetika lokal. Merintangi penyaluran rangsangan nyeri dalam saraf-saraf senseris, misalnya dengan anestetik lokal. Blokade dari pusat nyeri dalam SSP dengan analgetik sentral (narkotika) atau dengan anestetika umum. Nyeri ringan dapat ditangani dengan obat perifer seperti parasetamol, asetosal, mefenaminat, propifenazon, atau aminofenazon begitu pula rasa nyeri dengan demam. Untuk nyeri sedang dapat ditambahkan kofein atau kodein, nyeri yang disertai pembengkakan atau akibat trauma (jatuh, tendangan, tubrukan) sebaiknya diobati dengan suatu analgetikum anti radang, seperti aminofenazon dan NSAID (mefenaminat, nifluminat). Nyeri yang hebat perlu ditangani dengan morfin atau opioid lainnya. Nyeri pada kanker umunnya diobati menurut suatu skema bertingkat 4 yakni pemberian : 1. Obat perifer (non-opioid) peroral atau rektal : parasetamol, asetosal. 2. Obat perifer bersama kodein, atau tramadol. 3. Obat sentral (opioid) peroral atau rektal. 4. Obat opioid parenteral. Guna memperkuat efek analgetikum dapat ditambahkan co-analgetikum, seperti psikofarmaka (amitriptilim, levopromazin) atau prednison.
Demam Demam adalah suatu gejala dan bukan merupakan suatu penyakit. Para ahli berpendapat bahwa demam adalah suatu reaksi perlawanan yang berguna dari tubuh terhadap infeksi. Pada suhu diatas 370C limfosit dan makrofag menjadi lebih aktif. Bila suhu melampaui 40410C baru terjadi situasi kritis yang bias berakibat fatal karena tidak terkendalikan lagi oleh tubuh. II. PENGGOLONGAN ANALGETIK A. ANALGETIK NARKOTIK Analgetika narkotika sekarang disebut juga analgetik opioid. Opium yang berasal dari getah Papaver somniferum mengandung sekitar 20 jenis alkaloid diantaranya morfin, kodein, tebain dan papaverin. Analgetik narkotika merupakan kelompok obat yang memiliki sifat seperti opium. Analgetika narkotika terutama digunakan untuk meredakan atau menghilangkan rasa nyeri, meskipun juga memperlihatkan berbagai efek farmakodinamik yang lain. Yang termasuk golongan opioid adalah alkaloid opium, derivat semisintetik alkaloid opium, senyawa sintetik dengan sifat farmakologik menyerupai morfin. Obat yang mengantagonis efek opioid disebut antagonis opioid. Alkaloid opioid menimbulkan analgesia melalui kerjanya di daerah otak yang mengandung peptida yang memiliki sifat farmakologik menyerupai opioid. Terdapat 3 jenis peptida opiod yaitu enkefalin, endorfin dan dinorfin. Peptida opioid yang didistribusi paling luas dan memiliki aktivitas analgesik adalah pentapeptida metionin-enkefalin (met-enkefalin) dan leusin-enkefalin (leu-enkefalin). Prekursor opioid endogen terdapat pada daerah otak yang berperan dalam modulasi nyeri dan juga ditemukan di medula adrenal dan pleksus saraf di usus. Molekul prekursor opioid endogen dapat Ada tiga jenis utama reseptor opioid yaitu mu (µ), delta (δ) dan kappa (κ). Karena suatu opioid dapat berfungsi dengan potensi yang berbeda sebagai suatu agonis, agonis parsial, atau antagonis pada lebih dari satu jenis reseptor maka senyawa yang tergolong opioid dapat memiliki efek farmakologik yang berbeda. Dalam pengobatan jangka panjang pada penderita ketergantungan opioid digunakan pendekatan farmakologis dan psikologis, baik terpisah atau secara bersama-sama. Pengobatan farmakologis lebih sering digunakan untuk detoksifikasi. Prinsip-prinsip detoktifikasi sama halnya dengan semua obat : 1. Mengganti dengan obat yang mempunyai masa kerja yang panjang 2. Aktif secara oral 3. Ekuivalen secara farmakologis dengan obat yang disalahgunakan 4. Dapat menstabilkan kondisi pasien dengan obat tersebut 5. Secara bertahap menghentikan obat pengganti tersebut Clonidine merupakan obat simpatolitik bekerja sentral, juga pernah digunakan untuk detoksifikasi. Dengan menurunkan aliran simpatis sentral, clonidin diharapkan dapat meredakan gejala-gejala aktivitas simpatomimetik yang berlebihan. Perkiraan keuntungan clonidin adalah tidak mempunyai efek narkotik dan tidak adiktif. Walaupun mudah untuk mendetoktifikasi pasien, tingkat residivis (kembali menyalahgunakan obat) sangat tinggi. Terapi pemeliharan dengan metadon, yang menyubtitusi opioid oral masa kerja panjang untuk heroin, sangat efektif dalam beberapa keadaan. Dosis tunggal dapat diberikan setiap hari. Metadon menempati reseptor-reseptor opioid dan mencegah mula kerja yang tiba-tiba yang normal yang terjadi pada pemberian intravena. Analog metadon dengan masa kerja panjang, l-asetilmetadol, telah disetujui penggunaannya dan menawarkan keuntungan tambahan seperti pemberian 3 kali seminggu di banding pemberian harian dan menurunkan
potensi penyalahgunaan karena mula kerja efeknya lambat (rata-rata 3 jam). Pilihan obat lain digunakan buprenorfin. Penggunaan antagonis narkotik adalah terapi rasional oleh karena penyakatan kerja opioid yang digunakan sendiri akhirnya memadamkan kebiasaan tersebut. Naltrexone suatu antagonis opioid oral dengan kerja panjang, dipelajari secara luas. Pemberiaannya 3 kali seminggu, 1 dosis mencapai 100-150 mg per hari. Kerugiannya paling besar penggunaan obat ini adalah bahwa beberapa pecandu akan manganggapnya sebagai pengobatan permanen. Tidak seperti metadon, dimana pasien menjadi ketergantungan, naltrezone tidak memberikan suatu ”penundaan” pada mereka. Lebih jauh lagi obat tersebut merupakan antagonis, maka pasien pertama kali harus didetoksifikasi dari ketergantungan opioid sebelum memulai naltrezone. Pendekatan psikososial meliputi berbagai teknik. Komunitas penduduk bebas obat didasarkan asumsi bahwa penggunaan obat merupakan gejala gangguan emosi atau ketidakmampuan menganggulangi stress kehidupan. Teknik lain meliputi bermacam-macam psikoterapi pada kelompok atau individu, pendekatan yang bersifat mendidik, gaya hidup alternatif melalui kehidupan kerja atau kemasyarakatan dan berbagai jenis meditasi. Tabel 1. Kerja opioid pada reseptor opioid. Obat Reseptor mu (µ) delta (δ) kappa (κ) Peptida opioid
Enkefalin Agonis Agonis Β-endorfin Agonis Agonis Dinorfin Agonis lemah
Agonis
Kodein Agonis lemah Agonis lemah Morfin Agonis Agonis lemah
Agonis lemah Metadon Agonis
Meperidin Agonis
Fentanil Agonis
Agonis-antagonis
Buprenorfin Agonis parsial
Pentazosin Antagonis atau Agonis Antagonis parsial
Nalbufin Antagonis Agonis Antagonis
Nalokson Antagonis Antagonis Antagonis Reseptor µ memperantarai efek analgetik mirip morfin, euforia, depresi nafas, miosis, berkurangnya motilitas saluran cerna. Reseptor κ diduga memperantarai analgesia seperti yang ditimbulkan pentazosin, sedasi serta miosis dan depresi nafas yang tidak sekuat agonis µ. Selain itu di SSP juga di dapatkan reseptor β yang selektif terhadap enkefalin dan reseptor epsilon (ε) yang sangat selekrif terhadap beta endorfin tetapi tidak mempunyai afinitas terhadap enkefalin. Reseptor delta memegang peranan dalam menimbulkan depresi pernafasan yang ditimbulkan opioid.
Berdasarkan kerjanya pada reseptor,obat golongan opioid dibagi menjadi 4 yaitu : 1. Agonis kuat. Hanya mempunyai efek agonis. 2. Agonis parsial (agonis lemah sampai sedang). Dapat menimbulkan efek agonis. 3. Campuran agonis dan antagonis. Adalah opioid yang mamilik efek agonis pada satu sub tipe reseptor opioid dan sebagai suatu parsial agonis atau antagonis pada sub tipe reseptor opioid lainnya. 4. Antagonis. Sebagai antagonis dengan menggeser agonis kuat dari ikatannya pada reseptor opioid dan mengurangi efeknya. Tabel 2. Klasifikasi obat golongan opioid. Struktur dasar Agonis kuat Agonis lemah sampai sedang Campuran agonis-antagonis Antagonis Fenantren Morfin Hidromorfon Oksimorfon Kodein Oksikodon Hidrokodon Nalbufin Buprenorfin Nalorfin Nalokson Naltrekson Fenilheptilamin Metadon Propoksifen
Fenilpiperidin Meperidin Fentanil Difenoksilat
Morfinan Levorfanol Butorfanol Benzomorfan
Pentazosin
1. MORFIN DAN ALKALOID OPIUM Opium atau candu adalah getah Papaver somniverum L yang telah dikeringkan. Alkaloid asal opium secara kimia dibagi dalam dua golongan: a. Golongan fenantren, misalnya morfin dan kodein b.Golongan benzilisokinolin, misalnya noskapin dan papaverin. R1-O pada morfin berupa gugus OH, yang bersifat fenolik, sehingga disebut sebagai OH fenolik; sedangkan OH pada R2-O bersifat alkoholik sehingga disebut OH alkoholik. Efek farmakologik masing-masing derivat secara kualitatif sama tetapi berbeda secara kuantitatif dengan morfin. Gugus OH fenolik bebas berhubungan dengan efek analgetik, hipnotik, depresi napas dan obstipasi. Gugus OH alkoholik bebas merupakan lawan efek gugus OH fenolik. Adanya kedua gugus OH bebas disertai efek konvulsif dan efek emetik yang tidak begitu kuat. Morfin tidak dapat menembus kulit utuh, tetapi dapat diabsorsi melalui kulit luka. Morfin dapat menembus mukosa. Dengan kedua cara pemberian ini absorbsi morfin kecil sekali. Morfin dapat diabsorbsi di usus, tetapi efek analgetik setelah emberian oral lebih rendah dari efek analgetik yang timbul setelah pemberian pariental dengan dosis yang sama. Mula kerja semua alkaloid opioid setelah suntikan iv sama cepatnya, sedangkan setelah suntikan subkutan, absorbsi berbagai alkaloid opioid berbeda-beda. Setelah pemberian dosis tunggal, sebagian morfin mengalami konjugasi dengan asam glukoronat dihepar, sebagian dikeluarkan dalam bentuk bebas dan 10% tidak diketahui nasibnya. Morfin dapat melintasi sawar uri dan mempengaruhi janin. Ekskresi morfin terutama melalui ginjal. Sebagian kecil morfin bebas ditemukan dalam tinja dan keringat. Morfin yang terkonjugasi dalam empedu. Sebagian yang sangat kecil dikeluarkan bersama cairan lambung. Kodein mengalami demetilasi menjadi morfin dan CO2. CO2 dikeluarkan oleh paru-paru. Sebagian kodein mengalami N-demetilasi. Urin mengandung bentuk bebas dan bentuk konjugasi dari kodein, norkodein, dan morfin. Zat ini berkhasiat analgetis sangat kuat, lagi pula memiliki banyak jenis kerja sentral lainnya, antara lain sedatif dan hipnotis, menimbulkan euforia, menekan pernapasan, dan menghilangkan reflek batuk , yang semula berdasarkan sipresi susunan saraf pusat (SSP). Morfin sering diperlukan untuk nyeri menyertai : infark miokard; neoplasma; kolik renal atau kolik empedu; oklusio akut pembuluh darah perifer, pulmonal atau korener; perikarditis akut, pleuritis dan pneumotoraks spontan; dan nyeri akibat trauma misalnya luka bakar, fraktur dan nyeri pascabedah. Morfin juga menimbulkan efek stimulasi SSP, misalnya miosis (penciutan pupil mata), mual, muntah-muntah, eksitasi, dan konvulsi. Efek perifernya yang penting adalah obstipasi, retensi kemih, dan vasodilatasi pembuluh kulit. Intoksikasi akut morfin atau opioid lain biasanya terjadi akibat percobaan bunuh diri atau pada takar lajak. Terjadinya toleransi dan ketergantungan fisik setelah penggunaan berulang merupakan gambaran spesifik obat-obat opioid. Kemungkinan untuk terjadinya ketergantungan fisik tersebut merupakan salah satu alasan utama untuk membatasi penggunaannya. Pada dasarnya adiksi morfin menyangkut fenomena berikut : 1. Habituasi Perubahan psikis emosional sehingga pasien ketagihan akan morfin.
2. Ketergantungan fisik Kebutuhan akan morfin akan faal dan biokimia tubuh tidak berfungsi lagi tanpa morfin. 3. Adanya toleransi Toleransi ini timbul terhadap efek depresi tetapi tidak timbul terhadap efek eksitasi, miosis dan efek pada usus. Toleransi silang dapat timbul antara morfin, dihidromorfinon, melonon, kodein dan heroin. Toleransi timbul setelah 2-3 minggu. Kemungkinan timbulnya toleransi lebih besar bila digunakan dosis besar secara teratur. Efek depresi SSP beberapa opioid dapat diperhebat dan diperpanjang oleh fenotiazin, penghambat monoamin oksidasi dan antidepresi trisiklik. Mekanisme supraaditif ini tidak diketahui dengan tepat, mungkin menyangkut perubahan dalam kecepatan biotransformasi opioid atau perubahan pada neurotransmiter yang berperan dalam kerja opioid. Beberapa fenotiazin mengurangi jumlah opioid yang diperlukan untuk menimbulkan tingkat analgesia tertentu. Tetapi efek sedasi dan depresi napas akibat morfin akan diperberat oleh fenotiazin tertentu, dan selain itu ada efek hipotensi fenotiazin. Beberapa derivat fenotiazin meningkatkan efek sedasi, tetapi dalam saat yang sama bersifat antianalgesik dan meningkatkan jumlah opioid yang diperlukan untuk menghilangkan nyeri. Dosis kecil amfetamin meningkatkan efek analgetik dan euforia morfin dan dapat mengurangi efek sedasinya. Selain itu didapatkan sinergisme analgetik antara opioid dan obat-obat sejenis aspirin. Sediaan yang mengandung campuran alkaloid misalnya pulvus opii mengandung 10% morfin dan kurang dari 0,5% kodein,pulvus doveri mengandung 10% pulvus opii, maka 150 mg pulvus doveri mengandung 1,5 mg morfin. 2. MEPERIDIN DAN DERIVAT FENILPIPERIDIN LAIN Meperidin juga dikenal sebagai petidin, secara kimia adalah etil-1-metil-4-fenilpiperidin-4karboksilat. Efek farmakodinamik meperidin dan derivat fenilpiperidin lain serupa satu dengan yang lain. Meperidin terutama bekerja sebagai agonis reseptor µ. Obat lain yang mirip dengan meperidin adalah piminodin, ketobemidon dan fenoperidin. Absorbsi meperidin setelah pemberian berlangsung baik. Tetapi kecepatan absorbsi tidak teratur setelah suntikan im. Meperidin hanya digunakan untuk menimbulkan analgesia. Pada beberapa keadaan klinis, meperidin diindikasikan atas dasar masa kerjanya yang lebih pendek daripada morfin. Misalnya untuk tindakan diagnostik seperti sistoskopi, pielografi retrograd, gastroskopi dan pneumoensefalografi. Pada bronkoskopi, meperidin kurang cocok karena efek antitusifnya jauh lebih lemah daripada morfin. Meperidin digunakan juga untuk menimbulkan analgesia obstetrik dan sebagai obat praanestetik. Untuk menimbulkan analgesia obstetrik dibandingkan dengan morfin, meperidin kurang menyebabkan depresi napas pada janin. Efek samping meperidin dan derivat fenilpiperidin yang ringan berupa pusing, berkeringat, euforia, mulut kering, mual, muntah, perasaan lemah, gangguan penglihatan, palpitasi, disforia, sikop dan sedasi. Obstipasi dan retensi urin tidak begitu sering timbul seperti pada morfin tetapi efek sedasinya sebanding morfin. Kontraindikasi penggunaan meperidin menyerupai kontraindikasi terhadap morfin dan opioid lain. Takar lajak meperidin dapat mengakibatkan timbulnya tremor dan konvulsi bahkan juga depresi nafas, koma dan kematian. Depresi nafas oleh meperidin dapat dilawan oleh nalorfin atau nalokson. Pada pecandu meperidin yang telah kebal akan efek depresi, pemberian meperidin dalam dosis besar dapat menibulkan tremor, kedutan oto, midriasis, reflek hiperaktif dan konvulsi. Toleransi terhadap efek depresi meperidin timbul lebih lambat dibanding dengan morfin. Timbulnya toleransi lambat bila interval pemberian lebih dari 3-4 jam. Toleransi tidak terjadi
terhadap efek stimulasi dan efek mirip atropin. Meperidin tersedia dalam bentuk tablet 50 dan 100 mg, dan ampul 50 mg/ml. Meperidin lazim diberikan peroral atau im.pemberian iv menimbulkan reaksi lebih sering dan lebih berat. 3. METADON DAN OPIOD LAIN Metadon adalah di-4,4 difenil-6-dimetil-amino-3-heptanon. L-metadon merupakan analgesik yang 8-50 kali lebih kuat daripada d-metadon. Efek depresi napas d-metadon lemah dan bahay adiksinya juga kecil, tetapi isomer ini berefek antitusif. Derivat yang serupa dengan metadon tidak lebih baik dari pada metadon sendiri, malah dekstromoramid lebih banyak menimbulkan efek samping dan menyebabkan depresi napas lebih berat daripada morfin jika diberikab dalam dosis ekuilanalgetik. Efek analgetik 7,5 – 10 mg metadon sama kuat dengan efek 10 mg morfin. Dalam dosis tunggal, metadon tidak menimbulkan hipnosis sekuat morfin. Setelah pemberian metadon berulang kali timbul efek sedasi yang jelas mungkin karena adanya akumulasi. Dosis ekuilanalgetik menimbulkan depresi napas yang sama kuat seperti morfin dan dapat bertahan lebih dari 24 jam setelah dosis tunggal. Jenis nyeri yang dapat dipengaruhi dengan metadon sama dengan jenis nyeri yang dapat dipengaruhi morfin. Dosis ekuilanalgetik metadon kira-kira sama dengan morfin, tetapi ada yang berpendapat bahwa metadon sedikit lebih kuat daripada morfin. Metadon digunakan sebagai pengganti morfin atau opioid lain (misalnya heroin) untuk mencegah atau mengatasi gejala-gejala putus obat yang ditimbulkan oleh obat-obat tersebut. Gejala putus obat yang ditimbulkan oleh metadon tidak sekuat dari yang ditimbulkan oleh morfin atau heroin tetapi berlangsung lebih lama, dan timbulnya lebih lambat. Metadon menyebabkan efek samping berupa perasaan ringan, pusing, kantuk, fungsi mental terganggu, berkeringat, pruritus, mual dan muntah. Efek samping yang jarang timbul adalah delirium, halusinasi selintas dan urtikaria hemoragik. Bahaya utama pada takar jalak metadon ialah berkurangnya ventilasi pulmonal. Toleransi metadon dapat timbul terhadap efek analgetik, mual, anoreksia, miotik, sedasi, depresi napas dan efek kardiovaskuler, tetapi tidak timbul terhadap konstipasi. Toleransi ini lebih lambat daripada toleransi terhadap morfin. Timbulnya ketergantungan fisik setelah pemberian metadon secara kronik dapat dibuktikan dengan cara menghentikan obat atau dengan memberikan nalorfin. Kemungkinan timbulnya adiksi ini lebih kecil daripada bahaya adiksi morfin. Metadon dapat diberikan secara oral maupun suntikan. Metadon tersedia dalam bentuk tablet 5 dan 10 mg serta sediaan ampul atau vial 10 mg/ml. Dosis oral untuk dewasa 2,5 sampai 15 mg tergantung nyeri dan respon pasien, sedangkan dosis pariental 2,5 – 10 mg. Ø Propoksifen Isomer dekstro- dari propoksifen, yaitu dekstro-propoksifen, berefek analgetik. Propoksifen berefek analgetik karena kerjanya sentral. Propoksifen terutama terikat pada reseptor µ meskipun kurang selektif dibandingkan morfin. Seperti kodein kombinasi propoksifen dengan asetosal berefek yang jauh lebih baik daripada jika masing-masing obat diberika tersendiri. Obat ini tidak berefek antitusif. Propoksifen hanya digunakan untuk mengobati nyeri ringan hingga sedang, yang tidak cukup baik diredakan oleh asetosal. Kombinasi propoksifen bersama asetosal berefek sama kuat seperti kombinasi kodein bersama asetosal. Pada dosis terapi propoksifen tidak banyak mempengaruhi sistem kardiovaskuler. Pemberian 130 mg propoksifen per oral pada orang dewasa sehat tidak banyak mengubah reaksi terhadap CO2 . Dengan dosis ekuianalgetik insiden efek samping propoksifen seperti mual,
anoreksia, sembelit, nyeri perut, dan kantuk kurang lebih sama dengan kodein. Dosis toksik biasanya menimbulkan depresi SSP dan depresi napas, tetapi jika dosis lebih besar lagi timbul konvulsi. Timbulnya adiksi terhadap propoksifen lebih kecil kemungkinannya daripada terhadap kodein. Penghentia tiba-tiba pada terapi dengan propoksifen akan menimbulkan gajala putus obat ringan. Dosis oral propoksifen yang besar (300-600 mg) menimbulkan efek subyektif yang menyenangkan tetapi tidak serupa dengan efek morfin. Obat ini cuku iritatif pada pemberian sub kutan, sehingga tidak digunakan secara parenteral. 4. ANTAGONIS OPIOID DAN AGONIS PARSIALANTITUSIF NON-OPIOID Antagonis opioid Obat – obat yang tergolong antagonis opioid umumnya tidak menimbulkan banyak efek kecuali bila sebelumnya telah ada efek agonis opioid atau bila opioid endogen sedang aktif misalnya pada keadaan stress atau syok. Nalokson merupakan prototip antagonis opioid yang relatif murni, demikian pula naltrekson yang dapat diberikan peroral dan memperlihatkan masa kerja yang lebih lama daripada nalokson. Kedua obat ini merupakan antagonis kompetitif pada reseptor µ, δ, κ,tetapi afinitasnya terhadap reseptor µ jauh lebih tinggi. Dalam dosis besar keduanya memperlihatkan beberapa efek agonis, tetapi efek ini tidak berarti secara klinis. Nalorfin, levalorfan, siklazosin, dan sejenisnya disamping memperlihatkan efek antagonis, menimbulkan efek otonomik, endokrin, analgetik dan depresi nafas mirip efek yang ditimbulkan oleh morfin. Obat-obat ini merupakan antagonis kompetitif reseptor µ, tetapi juga memperlihatkan efek agonis pada reseptor-reseptor lain. Pada berbagai eksperiment diperlihatkan bahwa nalokson: 1. Menurunkan ambang nyeri pada mereka yang biasanya ambang nyeri tinggi. 2. Mengantagonis efek analgetik plasebo. 3. Mengantagonis analgesia yang terjadi akibat perangsangan lewat jarum akupuntur. Efek subyektif yang ditimbulkan nalorfin pada manusia tergantung dari dosis, sifat orang yang bersangkutan dan keadaan. Pemberiaan 10-15 mg nalorfin atau 10 mg morfin menimbulkan analgesia sama kuat pada pasien dengan nyeri pasca bedah. Efek tersebut diduga disebabkan oleh kerja agonis pada reseptor κ. Pada beberapa persen pasien timbul reaksi yang tidak menyenangkan misalnya rasa cemas, perasaan yang aneh, sampai timbulnya day dreams yang mengganggu, atau lebih berat lagi timbul halusinasi, paling sering halusinasi visual. Semua efek ini juga timbul akibat sifat agonisnya pada reseptor opioid κ, meskipun kerjanya pada reseptor δ mungkin juga berperan. Nalorfin dan levalorfin juga menimbulkan depresi napas yang diduga karena kerjanya pada reseptor κ. Berbeda dengan morfin, depresi napas ini tidak bertambah dengan bertambahnya dosis. Kedua obat ini, terutama lavalorfan memperberat depresi napas oleh morfin dosis kecil, tetapi mengantagonis depresi napas akibat morfin dosis besar. Efek dengan pengaruh opioid. Semua efek antagonis opioid pada reseptor µ diantagonis oleh nalokson dosis kecil (0,4-0,8 mg) yang diberikan im atau iv. Frekuensi napas meningkat dalam 1 sampai 2 menit setelah pemberian nalokson pada pasien dengan depresi napas akibat agonis opioid : efek sedatif dan efek terhadap tekanan darah juga segera dihilangkan. Pada dosis besar, nalokson juga menyebabkan kebalikan efek dan efek psikotomimetik dan disforia akibat agonis-antagonis. Antagonis nalokson berlangsung 1-4 jam, tergantung dosisnya. Antagonisme nalokson terhadap efek agonis opioid sering disertai dengan terjadinya fenomena over shoot misalnya berupa peningkatan frekuensi napas melebihi frekuensi sebelum dihambat oleh opioid. Fenomena ini diduga berhubungan dengan terungkapnya (unmasking) tergantung fisik akut yang timbul 24 jam setelah morfin dosis besar.
Terhadap individu yang memperlihatkan ketergantungan fisik terhadap morfin, dosis kecil nalokson sk akan menyebabkan gejala putus obat yang sangat berat. Gejala ini mirip dengan gejala akibat penghentian tiba-tiba pemberian morfin, hanya timbulnya beberapa menit setelah penyuntikan dan berakhir setelah 2 jam. Berat dan lama berlangsungnya sindrom ini tergantung dari dosis antagonis dan beratnya ketergantungan. Hal yang sama terjadi pada orang dengan ketergantungan fisik terhadap agonis parsial, tetapi diperlukan dosis lebih besar. Toleransi dan ketergantungan fisik. Toleransi hanya terjadi terhadap efek yang ditimbulkan oleh sifat agonis, jadi hanya timbul pada efek subyektif, sedatif dan psikotomimetik dari nalorfin. Penghentian tiba-tiba pemberian nalorfin kronis dosis tinggi menyebabkan gejala putus obat yang khas tetapi lebih ringan dari pada gejala putus obat morfin. Nalokson, nalorfin dan levalorfan kecil kemungkinannya untuk disalah gunakan sebab : 1. Tidak menyebabkan ketergantungan fisik 2. Tidak menyokong ketergantungan fisik morfin 3. Dari segi subyektif dianggap sebagai obat yang kurang menyenangkan bagi para pecandu. Antagonis opioid ini diindikasikan untuk mengatasi depresi napas akibat takar lajak opioid, pada bayi yang baru dilahirkan ibunya yang mendapat opioid sewaktu persalinan; atau akibat tentamen suicide dengan suatu opioid. Obat ini juga digunakan untuk mendiagnosis dan mengobati ketergantungan fisik terhadap opioid.
Ø Nalokson Antagonis-morfin memiliki rumus morfin-alil pada atom N (1969). Zat ini dapat meniadakan khasiat morfin dan opioid lainnya, terutama depresi pernapasan tanpa mengurangi efek analgetisnya. Penekanan pernapasan dari obat-obat depresi SSP lain tidak ditiadakan, tetapi juga tidak diperkuat seperti nalorfin. Penggunaannya sebagai antidotum pada overdose opioida (barbital), pascaoperasi untuk mengatasi depresi pernapasan oleh opioid. Secara diagnostik untuk menentukan adiksi sebelum dimulai dengan penggunaan naltrexon. Penggunaan injeksi secara iv berefek setelah 2 menit yang bertahan 1-4 jam. Dalam plasma t ½ nya 45-90 menit, lama kerjanya lebih singkat dari opioid, maka perlu diulang beberapa kali. Efek samping dapat berupa takikardia (setelah bedah jantung), jarang reaksi alergi dengan shock dan udema paru-paru. Pada penangkalan efek opioid dapat terjadi muntah, berkeringat, pusing-pusing, hipertensi, tremor, serangan epilepsi dan berhentinya jantung. Pada overdose opioid diberikan iv permulaan 0,4 mg bila perlu diulang setiap 2-3 menit. Ø Naltrekson (Nalorex) Adalah derivat nalokson, dimana gugus alil diganti dengan siklopropil. Sifatnya antagonis murni yang tidak mengakibatkan toleransi atau ketergantungan fisik dan psikis. Dalam hati, zat ini diubah menjadi metabolit aktif 6β-naltreksol yang terutama diekskresi melalui kemih. Nalterksol mengalami siklus interohepatis, masa paruh 4-12 jam. Penggunaannya terutama untuk mengambat efek-efek opioid berdasarkan pengikatan kompetitif pada reseptor opioid dan sebagai anti ketagihan heroin. Pada pecandu opiad menimbulkan gejala abstinensi hebat dalam waktu 5 menit, yang bertahan 48 jam. Obat ini hanya boleh diberikan setelah penghentian heroin / morfin atau metadon sekurang-kurangnya masing-masing 7 dan 10 hari. Dosis permulaan 25 mg, bila tidak terjadi efek abstinensi setelah 1 jam diulang dengan 25 mg. Lalu 50 mg sehari selama 3 bulan atau lebih lama.
Ø Nalorfin (alil normorfin) Adalah zat induk nalokson dengan khasiat sama, kecuali juga berkhasiat analgetis lemah. Zat ini mampu meniadakan depresi pernapasan yang hebat oleh opioida, tetapi justru memperkuat depresi yang bersifat ringan, atau akibat opioida dengan kerja campuran (agonistis dan antagonistis) dan zat-zat sentral lain. Zat ini hanya digunakan pada overdose opioida, bila nalokson tidak tersedia. Pada overdose dapat diberikan s.c atau i.m atau i.v 5-10 mg bila perlu diulang setelah 10-15 menit sampai maksimum 40 mg sehari. Agonis parsial Ø Pentazosin Obat ini merupakan antagonis lemah pad reseptor µ, tetapi merupaka agonis yang kuat pada reseptor κ sehingga tidak mengantagonis depresi napas oleh morfin. Efeknya terhadap ssp mirip dengan efek opioid yaitu menyebabkan analgesia, sedasi, dan depresi nafas. Analgesia yang timbul agaknya karena efeknya pada reseptor κ, karena sifatnya berbeda dengan analgesia akibat morfin. Setelah pemnerian secara im analgesia mencapai maksimal dalam 30-40 menit dan berakhir 2-3 jam. Setelah pemberian oral efek maksimal dalam 1-3 jam dan lama kerja agak panjang daripada setelah pemberian im. Depresi nafas yang ditimbulkan tidak sejalan dengan dosis. Pada dosis 60-90 mg menyebabkan disforia dan efek psikotomimetik mirip nalorfin yang hanya dapat diantagonis dengan nalokson. Diduga efek disforia dan efek psikotomimetik karena kerjanya pada reseptor δ. Efek pada saluran cerna mirip efek opuioid, sedangkan pada uterus mirip miperidin. Respon kardiovaskuler terhadap pentazosin berbeda dengan respon terhadap opioid morfin, yaitu pada dosis tinggi menyebabkan peningkatan tekanan darah dan frekuensi denyut jantung. Toleransi dapat timbul terhadap efek analgetik dan efek subyektif pada pemberian berulang. Ketergantungan fisik dan psikis dapat pula terjadi, tetapi kemungkinannya jauh lebih kecil. Gejala putus obat yang terjadi mirip gejala putus nalorfin sedangkan sebagian lagi mirip gejala putus morfin. Penyuntikan berulang pada tempat yang sama dapat menyebabkan abses steril, ulserasi dan jaringan parut. Pentazosin diseerap baik melaluiu cara pemberian apa saja, tetapi karena mengalami metabolisme lintas pertama, bioavailabilitasnya cukup bervariasi. Obat ini dimetabolisme secara intensif oleh hati untuk kemudian diekresi sebagai metabolit melaluui urin. Pada pasien sirosis hepatis klirensnya sangat berkurang. Pentazosin diindikasikan untuk mengatasi nyeri sedang, tetapi kurang efektif dibanding morfin untuk nyeri berat. Obat ini digunakan juga untuk analgesia obtetrik,pentazosin dapat menyebabkan depresi nafas yang sebanding dengan miperidin. Dosis untuk dewasa 30 mg iv atau im diulang tiap 3-4 jam bila perlu dengan total maksimal 360 mg perhari. Untuk analgetik obsterik 20 atau 30 mg secara im. Ø Butorfanol Butorfanol senyawa kimia mirip revorfanol tetapi profil kerjanya mirip pentazosin. Pada pasien pascabedah, suntikan 2-3 mg butorfanol menimbulkan anagesia dan depresi nafas menyerupai efek akibat suntikan 10 mg morfin atau 80 mg miperidin. Seperti pentazosin dan obat lain yang dihipotesiskan bekerja pada reseptor κ dan δ, peningkatan dosis tidak disertai beratnya depresi nafas yang menonjol. Dosis analgetik butorfanol juga meningkatkan tekanan arteri pulmonal dan kerja jantung . butorfanol mirip dengan morfin dalam mula kerja, waktu tercapainya kadar puncak dan masa kerja, sedangkan waktu paruhnya kira-kira 3 jam. Efek samping utama butorfanol adalah kantuk, rasa lelah, berkeringat, rasa mengambang dan mual. Sedangkan psikomimetik lebih kecil dibanding pentazosin pada dosis ekulanalgetik. Kadang-kadang terjadi gangguan kardiovaskuler yaitu palpitasi dan gangguan kulit rash.
Butorfanol efektif untuk mengatasi nyeri akut pasca bedah sebanding dengan morfin, miperidin, atau pentazosin. Butorfanol sama efektif dengan miperidin untuk medikasi praanestetik akan tetapi efek sedasinya lebih kuat. Untuk pasien payah jantung dan infark miokard, morfin dan petidin lebih bermanfaat dibanding butorfanol karena efeknya pada tekanan arteri pulmonal dan kerja jantung. Obat ini dianjurkan digunakan untuk dewasa dosis 1-4 mg im atau 0,5-2 mg iv dan dapat diulang 3-4 jam. Ø Buprenorfin Bupronorfin merupakan suatu agonis parsial reseptor µ, merupakan derifat fenantren yang poten dan sangat lipofilik. Buprenorfin menimbulkan anagesia dan efek lain pada ssp seperti morfin. Masa kerjanya meskipun bervariasi umumnya lebih panjang daripada morfin, karena lambat dilepaskan dari reseptor µ. Masa paruh disosiasi buprenorfin dari reseptor µ 166 menit, sedangkan fentanil 7 menit. Tergantung pada dosis, buprenorfin dapat menyebabkan gejala abstinensi pada pasien yang sedang menggunakan agonis reseptor µ untuk beberapa minggu. Buprenorfin dapat mengantagoninis depresi pernafasan yang ditimbulkan oleh dosis anestik fentasil sama baiknya dengan nalokson. Depresi pernapasan dan efek lain yang ditimbulkan buprenorfin dapat dicegah oleh penggunaan nalokson sebelumnya, akan tetapi nalokson dosis tinggipun sulit untuk mengatasi efek yang sudah ditimbulkan buprenorfin. Buprenorfin diabsobsi lebih baik. Buprenorfin 0,4-0,8 mg sublingual menimbulkan analgesia yang baik pada pasien pasca bedah, kadar puncak dalam darah dicapai dalam 5 menit setelah suntikan im dan dalam 1-2 jam setelah penggunaan secara oral dan sublingual. Masa paruh dalam plasma sekitar 3 jam, tetapi kecil hubungannya dengan kecepatan hilangnya buprenorfin. Buprenorfin dapat menimbulkan ketergantungan fisik dengan gejala tanda-tanda dan putus obat seperti morfin, tetapi tidak terlalu berat, selain sebagai anagesik buprenorfin juga bermanfaat untuk terapi penunjang pasien ketergantungan opioid, dan pengobatan adiksi heroin. Dosis untuk menimbulkan anagesia 0,3 mg iv atau im tiap 6 jam, atau 0,4-0,8 mg sublingual. Untuk terapi penunjang pasien ketergantungan opioid dosis 6-8 mg kurang lebih sama dengan 60 mg metadon. Ø Tramadol Tramadol adalah analog kodein sintetik yang merupakan agonis reseptor µ yang lemah. Sebagian dari efek analgitiknya ditimbulkan oleh inhibisi ambilan norepinefrin dan serotonin. Tramadol sama efektif dengan morfin atau meperidin untuk nyeri ringan sampai sedang, tetapi untuk nyeri berat atau kronik lebih lemah. Untuk nyeri persalinan tramadol sama efektif dengan meperidin dan kurang menyebabkan depresi pernapasan pada neonatus. Bioavailabilitas tramadol secara oral 68% dan 100% secara im. Tramadol mengalami metabolisme di hati dan ekskresi di ginjal. Masa paruh eliminasi 6 jam untuk tramadol dan 7,5 jam untuk metabolit aktifnya. Analgetik timbul dalam 1 jam setelah penggunaan secara oral, dan mencapai puncak dalam 2-3 jam. Lama analgesia sekitar 6 jam. Dosis maksimum perhari yang dianjurkan 400 mg. Efek samping yang umum mual, muntal, pusing, mulut kering, sedasi, dan sakit kepala. Depresi pernapasan nampaknya kurang dibandingkan dengan dosis ekuianalgetik morfin, dan derajat kontistipasinya kurang daripada dosis ekuivalen kodein. Tramadol dapat menyebabkan konvulsi atau kambuhnya serangan konvulsi. Depresi napas akibat tramadol diatasi oleh nalokson akan tetapi penggunaan nalokson meningkat kan resiko konvulsi. Analgesia yang ditimbulkan tramadol tidak dipengaruhi oleh nalokson. Ketergantungan fisik
terhadap tramadol dan penyalahgunaan dilaporkan dapat terjadi. Meskipun potensi untuk penyalahgunaan tidak atau belum jelas, tramadol sebaiknya dihindarkan pada pasien dengan sejarah adiksi. Karena efek inhibisinya terhadap ambilan serotonin, tramadol sebaiknya tidak digunakan pada pasien yang menggunakan penghambat monoamin-oksidase (MAO).
OBAT-OBAT REMATIK Atritis adalah nama gabungan untuk lebih dari seratus penyakit yang bercirikan rasa nyeri dan bengkak, serta kekakuan otot serta terganggunya fungsi alat-alat gerak (sendi dan otot). Yang paling banyak ditemukan adalah atrose (arthritis deformans), umumnya tanpa peradangan, kemudian rematik (arthritis rheumatica) dengan peradangan, spondylosis dengan radang tulang punggung, sindroma Reiter (dengan radang ginjal dan selaput mata) dan encok. Penyakit lainnya yang jarang ditemukan, antara lain rema akut (arthritis septic) dan rema jaringan lembut yang menghinggapi jaringan otot. ARTTROSE Artthrose (arthritis deformans) disebut juga osteoartrose atau osteoarthtritis. Bercirikan degenerasi tulang rawan yang menipis sepanjang progres penyakit, dengan pembentukan tulang baru, hingga ruang diantara sendi menyempit. Lazimnya peradangan hanya sementara dan berbeda dengan rema bersifat lokal dan tidak sistemis. Arthrose terutama sering menghinggapi sendi dengan pembebanan besar seperti lutut (pada orang gemuk) dan pinggul, tetapi sering pula tangan dan kaki berciri penonjolan-penonjolan keras (tulang) yang umumnya tidak nyeri. Menurut perkiraan, 20% penduduk suatu negara menderita arthrose, termasuk 50% dari lansia di atas usia 50 tahun (kebanyakan wanita). Penyebabnya dapat bermacam-macam, antara lain sendi yang dibebani terlalu berat dengan kerusakan mikro berulang kali, seperti pada orang yang terlampau gemuk. Begitupula akibat artritis septis atau artritis lain dan tumbuhnya pangkal paha secara abnormal (dysplasia). Terdapat faktor keturunan kuat. Hanya sebagian kecil kasus yang disebabkan keausan sejati akibat penggunaan terlalu lama dan berat. Diagnosa. Berlainan dengan rema dan encok, artrose tidak dapat didiagnosa dengan jalan tes darah seperti laju endap eritrosit, kadar hemoglobin (Hb) dan faktor-faktor darah tertentu, karena nilai ini semuanya normal. Terapi hanya berupa simptomatis dengan analgetika radang (NSAIDs) untuk melawan rasa nyeri, juga penggunaan kalor setempat bekerja meredakan. Disamping itu perlu terapi untuk mengendalikan berat badan dan sikap tubuh yang tepat, bergerak secara teratur, makan sehat dan menghindari cedera. Sejak beberapa tahun mulai digunakan kombinasi glukosamin dan kondroitin untuk penangan artrose, kerap kali dengan tambahan MSM (multisulfonil metan). Obat-obat ini ternyata efektif untuk mengurangi rasa nyeri, memperbaiki fungsi sendi yang terganggu dan menstimulasi pembentukan tulang rawan baru. Vitamin C dan elemen spura mangan meningkatkan keampuhannya, juga anti oksidan lain seperti vitamin A,C,E dan selenium. Belum ada data mengenai berapa lama obat-obat ini harus diminum. Selain pengobatan juga fisioterapi dengan latihan gerak untuk memelihara tenaga otot dan kondisi tulang rawan penting sekali. Dewasa ini untuk kasus parah seperti sendi uang rusak (pinggul, lutut) sering kali diganti dengan protease buatan melalui pembedahan. SPONDILOSIS Spondilosis (spondylitis ankylopoetica,penyakit bachterew)adalah artrose dari tulang punggung. Penyebabnya adalah peradangan dari urat-urat dan jaringan yang dibutuhkan
untuk pergerakan punggung. Akibatnya ruas-ruas (discs) melengkung dan tumbuhnya tulang berlebihan, yang dapat menimbulkan pertumbuhan menyatu. Akhirnya penderita menjadi bungkuk. Umumnya spondilosis dimulai antara usia 15-25 tahun dengan nyeri pinggang (“low back pain”) dengan peradangan dan kekakuan pada pagi hari. (morning stiffness). Penyakit ini bersifat menurun dan sering kali diawali dengan peradangan di usus atau akibat infeksi veneris. Menurut perkiraan suatu antigen mikrobial, mungkin infeksi viral, disebarkan dari usus-usus ke sendi, yang mengakibatkan aktivasi granulosit, produksi cytokin dan peradangan. Darah dari kebanyakan penderita spondilosis mengandung antigen lekosit tertentu, yaitu HLA-B27, yang berperan melawan peradangan. Seperti diketahui HLA (Human Leukosit Antigen) penting bagi pengenalan kelompok lekosit seseorang pada transpantasi organ dan dapat disamakan dengan golongan darah A,B, AB dan O Terapi ditujukan untuk mengurangi rasa nyeri dan peradangan dengan NSAIDs. Yang penting adalah gerak badan dan perbaikan sikap tubuh guna meningkatkan kekuatan dan kelenturan. Penderita dianjurkan tidur tengkurap untuk menghindari tulang pungung yang membengkok ke depan. REMA JARINGAN LEMBUT Rema ’soft tissue’ juga termasuk kelompok penyakit degeneratif seperti artrose, tetapi di sisni bukannya tulang rawan (sendi) melainkan otot, urat dan jaringan ikat yang dihinggapi dan dirusak. Penyakit ini jarang berlangsung progresif dan kebanyakan bersifat self-limitting. Yang paling sering terdapat adalah fibromyalgia, bursitis, dan frozen shoulder. Sebagai penyakit jaringan ikat (collagen) dapat disebut lupus erythematosus (SLE) dan polimyalgia. Fibromyalgia (fibromyositis), suatu penyakit mutakhir yang bercirikan peradangan kronis dari jaringan ikat dengan rasa penat terus-menerus. Juga nyeri otot dan urat dari alat gerak yang berselang-selin dan sering diperhebat oleh stress dan hawa dingin. Gangguan tidur lazim terjadi dengan tak adanya tidur. Diagnosanya. Sukar dan hanya dengan jalan meniadakan ganguan lain (rema, arttrose, penyakit otot) disebabkan tidak adnya gambaran penyakit yang khas., yaitu kelainan fisik yang menyebabkan sindromnya. Juga tidak terdapat marker biologis (darah). Gangguan mutakhir lain dengan diagnosa sulit adalh ME (myalgic Enchephalomyelitis), lebih tepat disebut CFS (chronic Fatigue Syndrome) dan whiplash, yang kerap kali belum diakui sebagai penyakit resmi karena tidak terdapat bukti fisik. Terapi terdiri atas latihan merentang (stretching), masase dengan penggunaan kalor untuk memperbaiki kondisi. Ritme tidur dapat diperbaiki dengan amitriptilin, nyeridapat adilawan dengan paracetamolatau NSAIDs, bila perlu ditambahkan relaksansia otot dan anestetika lokal. Penanganan alternatif terhadap rasa penat guna meningkatkan enersi tubuh terdiri dari asam amino karnitin atau asetil karnitin (3 dd 500 mg) bersama ubikuinon (koenzin Q10, 3 dd 30mg). SLE (systemic Lupus Erythemathosus) adalah sejenis rema jaringan ikat yang bercirikan nyeri sendi (artalgia), demam, malaise umum dan erytema dengan pola berbentuk kupu-kupu khas di pipi muka. Darah mengandung antibodies beredar terhadap IgG dan imunokompleks, yakni komplek antigen-antibodi-komplemen yang dapat mengendap dan mengakibatkan radang pembuluh darah (vasculitis) dan radang ginjal. Sama dengan rematik, SLE juga merupakan penyakit autoimun, tetapi jauh lebih jarang terjadi dan terutama timbul pada wanita. Sebabnya tidak diketahui, penangananya dengan kortikosteroida atau secara alternatif dengan sediaan enzim (papain 200mg + bromealin 110 mg + pancreatin 100 mg + vitamin E 10 mg). 2 dd 2 kapsul. Polimyalgia rheumatica, juga disebut rema otot adalah penyakit autoimun pula yang menghinggapi manula dengan nyeri otot pada bahu, tengkuk, punggung dan pinggul. Terapi
standar yang ampuh juga terdiri dari kortikosteroida. ENCOK Encok (artthritis urica, gout) merupakan suatu ganguan pada metabolisme asam urat, yang berakibat mengendapnya kristal-kristal natrium urat di sendi-psendi, jaringan lembut (tophi) dan ginjal (batu ginjal) yang akan dibahas lebih lanjutdi sini adalah obat terhadap khususnya arthritis rheumatica, atrtrosis dan encok. REMATIK Arthritic rheumatica, sinkatnya AR arau RA, rematik, atau rema adalah penyakit sendi kronis dan sistematis yang termasuk kelompok gangguan auto imun. Bbrcirikhaskan perubahanperubahan beradang kronis dari sendi dan membrannya (synovium) dan kemudian destruksi tulang rawan dengan perubahan anatomis. Yang khusus dihinggapi rema adalah persendian tangandan kaki, lutut, bahu dan tengkuk. Berlainan dengan arthrose yang merupakan penyakit tulangrawan tanpa faktuo imun, rema adalah penyakit sendi yang disebabkan peradangan autoimun. RA sebagai penyakit inflamasi sendi dengan efek2-efek siatemis meningkatkan resiko kardiovaskuler dengan hampir 2 kali. Gejalanya yang khas berupa bengkak dan nyeri simetris di sendi-sendi tersebut. Nyeri ini paling hebat waktu bangun pagi dan umumnya berkurang pada waktu aktivitas. Nyeri waktu malam dapat meyulitkan tidur. Sendi-sendi ini menjadi kaku pada waktu pagi (morning stiffness)., sukar digerakkan dan kurang bertenaga, khususnya setelah bangun selama 1 jam lebih. Pada artrose sendi gejala kaku juga terjadi, tetapi umumnya lenyap sesudah kurang lebih 15 menit. Gejala lainnya adalah perasaan lelah dan malaise umum. Pada lebih kurang 20 % dari pasien terhadap benjolan-benjolan kecil di bawah kulit (noduli), terutama di jeriji serta pergelangn tangan dan kaki. Jalannya penyakit. Rema berlangsung dengan serangan bergelombang secara progresif, artinya berangsur-angsur bertambah berat akibat peradangan dan degenerasi tulang rawan. Sering kalipenyakit ini mengakibatkan cacat seperti pada arthrose akibat pertumbuhan sendi yang keliru. Misalnya jeriji dan tangan membengkok. Pembengkokanmuncul terlebih dahulu di sendi jari pertama, dekat buku jari, sedangkan pada artrose sendi jari ujung yang terkena dahulu. Progres rema sukar diramalkan, kadang-kadang kerusakan hanya terbatas, tetapi adakalany terjadi destruksi hebat setelah beberapa tahunatau puluhan tahun, yang dapat menyebabkan invaliditas. Selain itu sering kali terjadi komplikasi-komplikasi di luar sendi (extra-artikular), misalnya di paru-paru, jantung, ginjal, kulit, dan organ-organ lain. Prevalensi. Rema menghinggapi kira-kira 2% dari populasi , baik di negara-negara tropis maupun di negara-negara berhawa dingin dan lembabseperti Eropa Barat. Insidensinya kirakira tiga kali lebih sering pada wanita dari pada pria, sebagaimana pada kebanyakan penyakit artritis. Rema dapat timbul sejak usia 10 tahun, tetapi paling sering pada usia 30-40 tahun, faktor ketururnan memegang peranan yang nyata. Phathogenesis. Rema merupakan suatu penyakit auto imun, di mana antibodi tubuh menyerang dan merusak sendi atau jaringan sendiri.penyakit diawali dengan masuknya suatu antigen (entah mikroorganisme maupun zat lain) ke dalam sirkulasi. Antigen ini dikelilingi oleh makrofag, tetapi tidak dimusnahkan atau dikeluarkan karena sebab-sebab yang tidak diketahui. Akibatnya adalah terbentuknya antibodi dari jenis IgM, yang disebut faktor rema. Antigen dan antibodi bergabung dengan komplemen dan menghasilkan suatu imuno kompleks, yang kemudian menimbnulkan serentetan reaksi peradangan. Akibat penggabungan ini antara lain terjadi pelepasan zat-zat khemotaktik, yang berdaya menarik leukosit tertentu (neutrofil) ke daerah peradangan. Dalam 24 jam kira-kira satu milyar leukosit neutrofil menginvasi sendi bersangakutan sel-sel penangkis tersebut memakan imuno kompleks(fagosytose), lalu mati sambil melepaskan enzim-enzim lysosomal seperti (gliko)
protease dan fosfatase. Semua enzim ini dapat merusak tulang rawan dan bahan dasar tulang (matrix), sehinggan akhirnya sendi hilang penyangga kejutnya. Tulang rawan terdiri dari jaringan benag-benang kolagen kuat dengan di antaranya molekulmolekul besar dari proteoglikan yang dapat menyerap air seperti spons. Kadar air di dalam tulang rawan 80%. Fungsinya adalah sebagai penyangga kejut antara kedua kepala tulang dari sendi. Proteoglikan adalah molekul-molekul besar yang terdiri dari inti protein, tempat terikatnya zat-zat glucosaminoglican (GAG), seperti chondroitin sulfat (CS) dan keratan sulfat (KS). Fungsinya adalah untuk memelihara kelenturan dan melumasi tulang rawan. Bila tulang rawan megalami kerusakan maka permukaannya yang semula sangat licin menjadi kasar seperti amplas. Jaringan pecah antar hubungannya dan proteoglikan dapat lolos. Akibatnya tulang rawan hilang kekuatan dan kelenturannya. Berhubung tidak memiliki pembuluh darah atau neuron, maka kerusakan sukar diperbaiki lagi. Bahan gizi dan oksigen hanya dapat diserap dari cairan sinovial di ruang antara. Zat-zat prombakan tulang rawan terdiri atas radikal-radikal bebas yang bisa mengakibatkan cacat lebih lanjut dengan cara bekerja sebagai antigen baru dan siklus peradangan senantiasa berlanjut. Guna menghentikan siklau ini dan menghindarkan kerusakan tulang (rawan) selanjutnya, maka perlu sekali dengan kondisi sendi untuk melakukan gerak badan atau pembebanan sendiagar cairan sinovial bersama zat sampahnya diperas keluar dari tulang rawan (’sponge effect’). Dengan demikian akibat pergerakan ini, cairan sendi dipompakan keluar masukberfungsi pemasukan gizi dan pengeluaran zat sampah, maka aktivitas ini penting sekali bagi pemeliharaan kondisi sendi. Pada rema permukaan tulang rawan memperlihatkan bekas-bekas erosi (bocel-bocel) akibat peradangan dan ruang antar sendi menyempit. Diagnosa. Pertama-tama didisarkan atas gejala tersebutdi atas yang dapat dipastikan melalui foto X-ray yang pada umumnya selama 6 bulan pertama belum memperlihatkan kelainan sendi. Selain itu di dalam darah dengan tes fiksasi latex dapat ditentukan adanya faktor rema (=IgM), juga kenaikan laju endap eritrosit dan turunnya kadar hemoglobin (anemia), yang semuanya tidak spesifik bagi rema. Lebih khas lagi adalah tes endapan mucine dalam cairan sinovial serta pemeriksaan mikroskopis dari noduli subkutan dan jaringan sinovial, yang memperlihatkan kelainan-kelainan tertentu. Progres penyakit ditentukan dengan test Creactive (CRP), yang lainnya merupakan ukuran bagi hebatnya inflamasi. Tindakan-tindakan umum.tujuan utama dari penanganan rema adalah menghindari memburuknya kekakuan sendi dan deformitas. Oleh karena itu fisioterapi dan latihanlatihannya penting sekali guna memelihara mobilitas sendi dan tenaga otot. Pembatasan bergerak terutama terjadi di bahu dan lutut. Di samping itu juga perlu untuk menyesuaikan pola hidup pada proses peradangan , hebatnya perubahan anatomis dan laju dari progres penyakit. Dengan demikian dapat dipelihara aktivitas sehari-hari sebanyak dan selama mungkin untuk dapat menjalani kehidupan normal. PENGOBATAN Terapi ditujukan pada penekanan gejala-gejala, mengurangi kehilangan fungsi, dan memperlambat progres destruktif, yakni menghindarkan kerusakan sendi. Sejak beberapa tahun telah dianjurkan supaya sedini mungkin dimulai terapi dengan DMARD’s guna mencegah cacat sendi parah yang bersifat irreversibel selama beberapa tahun pertama. Bila efeknya kurang memuaskan dapat ditambahakan kortikosteroida guna menanggulangi gejala nyeri, peradangan dan kekakuan dapat serentak diberikan analgetika antiradang. 1. NSAIDs Sebagai analgetika anti radang sangat berguna terhadap gejala rema. Zat-zat ini lebih efektif
daripada analgetika perifer (asetosal atau kombinasinya dengan obat lain). Respon individual untuk NSAIDs amat bervariasi, maka sebaiknya dicoba beberapa obat untuk menentukan obat mana yang paling efektif untuk pasien tertentu. Setiap obat hendaknya diminum selama 1 minggu. Pilihan pertama adalah obat dengan relatif sedikit efek samping seperti ibuprofen (4 dd 600mg), naproksen (2 dd 500 mg), diklofenak (3 dd 50 mg), atau juga obat selektif nabumeton, meloxicam, atau celecoxib. Yang ternyata efektif untuk morning stiffness adalah zat-zat long acting yang diminum sebelum tidut, misalnya diclofenac retard 75-100mg. Sebagai obat tambahan kombinasi parasetamol dengan kodein atau propoksifen adakalnya juga efektif. Penggunaan jangka panjang dianjurkan dengan tambahan suatu penghambat asam lambung (omeprazol, pantoprazol) atau H2 bloker (captopril, enalapril), atau pula zat pelindung mukosa misoprostol guna mencegah terjadinya tukak lambung. Sebaiknya dilakukan eradikasi dari kuman Helycobacter pylori sebelum dimulainya pengobatan menahun dengan NSAIDs. Penghambat COX-2adalah NSAIDs yang secara selektif menghambat enzim COX-2 serta prostaglandin PgE2. enzim COX-1 tidak dihambat , sehingga prostacyclin (PgI2) dengan efek protektif dengan mukosa lambung tetap dibentuk. Karena itu obat –obat ini dipasarkan sejak 1988 dianggap kurang toksis bagi lambung. Tetapi kemudian ternyata beberapa diantaranya meningkatkan resiko akan infark jantung akut dan kematian mendadak, sehingga dihentikan peredarannya di seluruh dunia (rofecoxib/ Vioxx). Dari kelompok coxib-2 dewasa ini masih tersedia celecoxib dan parecoxib di A.S. dan banyak negara Eropa dengan peringatan serius bagi pasien jantung.
2. DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) Dahulu disebut slow acting anti =rheumatic drugs berdaya anti erosif, artinya dapat menghentikan atau memperlambat progress kerusakan tulang rawan. Selain itu memiliki khasiat anti radang kuat. Karena tidak bekerja analgetis, maka biasanya dikombinasi dengan NSAIDs. A.R. dinggap sebagai suatu gangguan yang relatif tak ganas, sedangkan DMARDs adalah toksis bagi darah dan ginjal. Inilah sebabnya mengapa hingga kurang lebih tahun 1998 obat-obat ini baru diberikan pada rema aktif bila sudah nampak kerusakan sendi. Tetapi sejak beberapa tahun obat-obat ini diberikan sedini mungkin yakni bila pemberian NSAIDs selama 6-12 minggu tidak meringankan penyakit agar supaya progres penyakit ditekan sebelumnya sendi-sendi dirusak secara struktural. Mulai kerjanya obat-obat ini lambat sekali, baru setelah 2- 3 bulan dan mencapai efek optimalnya sesudah 6 bulan. Setelah penggunaannya dihentikan efeknya masih bertahan beberapa waktu. Gejala sendi dapat diperbaiki secara dramatis dan disertai penurunan nilai IgM dan laju endap eritrosit. Berhubung efek sampingnya, penggunaan DMARDs harus disertai kontrol periodik dari fungsi sumsum tulang, hati dan ginjal. Mekanisme kerjanya belum jelas dimengerti dan seperti pada NSAIDs seringkali perlu dicoba beberapa jenis obat untuk menentukan mana yang paling efektif. Pada umumnya penisilamin, imunosupresiva dan TNF-blockers merupakan obat yang paling efektif. Klorokuin, sulfasalasin, dan auranofin relatif tidak begitu hebat. TNF-alfa-Bloker (etanercept, infliximab, leflunomida). Tumor necrosis faktor alfa adalah suatu proinflamatory cytokin yang menstimulasi peradangan dan berperan sentral pada proses peradangan dengan komponen imun. Dengan jalan mengikat dan atau menginaktifkan TNFalfa gejala RA dan P. Chron dapat dikurangi secara efektif dan sangat meredakan penyakit. Pada rema dan penyakit Chron terdapat kadar TNF meningkat di masing-masing sendi dan mukosa usus halus. Obat-obat ini menurunkan dengan kuat CRP (faktor inflamasi, aktivitas penyakit) dan mungkin juga meringankan resiko cardiovaskuler. Juga artovastatin, suatu obat
antikolesterol ternyata berdaya menurunkan aktivitasnya penyakit. Efek sampingnya bisa amat hebat, terutama supresi sumsum tulang yang menimbulkan kelainan darah yang berbahaya. Maka penggunaannya senantiasa perlu disertai monitoring ketat dari gambaran darah serta fungsi hati dan ginjal. Berhubung efek-efek yang merusak ini saling memperkuat, kombinasi perlu digunakan dengan berhati-hati. Klorokuin dapat merusak mata sehingga terapi perlu diawali dengan pemeriksaan penglihatan. Selama kehamilan dan laktasi tidak boleh digunakan. 3. Kortikosteroida Kortikosteroida amat efektif tetapi seringkali mengakibatkan efek samping dan terapi perlu dihentikan dengan berangsur, maka terutama digunakan bila penyakit menjadi parah (exaserbatio). Misalnya pada penderita lansia, exaserbasi dapat diatasi dengan dosis rendah prednison (serendah 10 mg), yang sepanjang tahun dapat dikurangi sampai dosis pemeliharaan. Tetapi pada pasien yang lebih muda diperlukan dosis yang (jauh) lebih tinggi dalam waktu lama dengan resiko efek samping besar. Pada tahun-tahun terakhir telah dilaporkan kerusakan sendi lbih sedikit dari penggunaan 5 mg prednison sehari secara dini. Melalui intra-artikuler kortikosteroida digunakan pada keadaan kaku dan nyeri hebat di sendi. Pilihan DMARDs. Di pelbagai negara terdapat skema-skema yang berlainan untuk pemilihan obat, maka urutan di bawah ini tidaklah tetap dan dapat berbeda dengan kebiasaan suatu negara. · Sulfasalazin atau hidroksiklorokuin Sering kali dianggap sebagai pilihan pertama terhadap RA yang progresif hebat, berhubung relatif lebih jarang menimbulkan efek samping pada penggunaan jangka panjang. Klorokuin juga dapat digunakan tetapi resiko retinopati lebih besar. · Emas (auranofin) dan penisilamin digunakan bila obat-obat sulfasalazin atau hidroksiklorokuin kurang berhasil · Imunosupresiva ; metotreksat, azatioprin dan sikofosfamid. Sitotastika ini berkhasiat imunosupresive dan sangat efektif pula.Siklofosfamide umumnya diberikan sebagai obat terakhir pada kasus parah (vasculitis) yang mengancam jiwa. · TNF-alfa-blockers baru digunakan sebagai tindakan sebagai tindakan terakhir bila obat-obat lain tidak ampuh (lagi). Terapi kombinasi Pada waktu dini yang terdiri dari sulfasalazin (2 g/hari berangsur-angsur diturunkan sampai 500 mg) bersama metotreksat (1 x seminggu 7,5 mg) dan prednison (dosis menurun dari 60 mg ke 7,5 mg sehari dalam 6 minggu) menghasilkan remisi cepat dan menekan gejala akut. Keuntungan besar dari terapi dini ini adalah terhindarnya kerusakan irreversibel pada sendi. 4. Obat-obat alternatif : vit C, vit E, EPA/DHA, bromelain dan papain Vitamin C 1-2 dd1 g p.c.) menghambat peradangan dan menginaktivkan radikal bebas ( nyeri berkurang) , seperti juga d-alfa-tokoferol (1 dd 2-400 U0 dan EPA / DHA (2-3 x 500 mg) yang menghambat sintesa PgE2. protease bromealin/ papain (2 dd 100/200 mg) berdaya terhadap peradangan melalui pelarutan kompleks-imun antibodi-antigen. Obat-obat ini dapat diminum sebagai tambahan (food suplement) pada terapi regular.
OBAT PIRAI Ada 2 kelompok obat penyakit pirai yaitu obat yang menghentikan proses inflamasi akut misalnya kolkisin, fenilbutason, oksipentabutason, dan indometasin., dan obat yang mempengaruhi kadar asam urat misalnya progenesit, alupurinol dan sulfinpirasam. Untuk keadaan akut digunakan obat AINS. Obat yang mempengaruhi kadar asam urat juga berguna mengatasi sserangan klinis malah kadang-kadang meningkatkan frekuensi serangan pada awal terapi. Kolkisin dalam dosis profilaksis dianjurkan diberikan pada awal terapi alupurino, sulfinpirason dan probenesid. ¨ Kolkisin Kolkisin adalah suatu anti unflamasi yang unik yang terutama diindikasikan pada penyakit pirai. Obat ini merupakan alkaloid Colchicum autumnale, sejenis bunga leli. Farmakodinamik. Sifat anti radang kolkisin spesifik trhadap penyakit pirai dan beberapa artritis lainnya, sdang sebagai anti radang umum kolkisin tidak efektif. Kolkisin tidak memiliki efek analgesik. Pada penyakit pirai, kolkisin tidak meningkatkan ekskresi, sintesis atau kadar asam urat dalam darah. Obat ini berikatan dengan protein mikrobulan yang menyebabkan depolimerisasi dan menghilangnya mikrotubul fibrilar granulosit dan sel bergerak lainnya. Hal ini menyebabkan penghambatan migrasi granulasi ke tempat radang sehingga penglepasan mediator inflamasi juga dihambat dan respon inflamasi ditekan. Penelitian lain juga memperlihatkan bahwa kolkisin mencegah penglepasan glikoprotein dari leukosit yang pada pasien gout menyebabkan nyeri dan radang sendi. Farmakokinetik. Absorbsi melalui saluran cerna baik. Obat ini didistribusi secara luas dalam jaringan tubuh, volume distribusinya 49,5 ± 9,5 L. Kadar tinggi didapat diginjal, hati, limpa, dan saluran cerna tetapi tidak terdapat di otot rangka jantung, dan otak. Sebagian besar obat ini diekskresi dalam bentuk utuh melalui ginjal 10-20 % diekskresi melalui urin. Pada pasien dengan penyakit hati eliminasinya berkurang dan lebih banyak yang diekskresi lewat urin. Kolkisin dapat ditemukan dalam leukosit dan urin sedikitnya untuk 9 hari setelah suatu suntikan i.v. Indikasi Indikasi kolkosin adalah obat terpilih untuk penyakit pirai. Pemberian harus secepatnya pada awal serangan dan ditruskan sampai gejala hilang atau timbul efek samping yang mengganggu. Gejala penyakit umumnya menghilang 24-48 jam setelah pemberian obat. Bila terapi terlambat efektifitas obat kurang. Kolkisin juga berguna untuk profilaktik srangan penyakit pirai atau mengurangi bertnya beratnya serangan. Obat ini juga dapat mencegah serangan yang dicetuskan oleh obat urikosurik dan alupurinol. Untuk profilaksis, cukup diberikan dosis kecil. Pasien yang mendapat dosis profilaksis memberikan respon terhadap dosis kecil sewaktu serangan, sehingga efek samping tidak mengganggu. Dosis kolkisin 0,5-0,6 mg tiap jam atau 1,2 mg sebagai dosis awal diikuti 0,5-0,6 mg tiap 2 jam sampai gejala penyakit hilang atau gejala saluran cerna timbul. Mungkin perlu diberikan sampai dosis maksimal 7-8 mg, tetapi umunya pasien tidak dapat menerima dosis ini. Untuk profilaksis diberikan 0,5-1 mg sehari. Pemberian i.v. 1-2 mg dilanutkan dengan 0,5 mg tiap 12-24 jam. Dosis jangan melebihi 4 mg denga 1 regimen pengobatan. Untuk mencegah iritasi akibat ekstravasasi sebaiknya larutan 2
ml diencerkan menjadi 10 ml dengan larutan garam faal. Efek samping Efek samping kolkisin yang paling sering adalah muntah, mual dan kadang-kadang diare, terutama dengan dosis maksimal. Bila efek ini terjadi, pengobatan harus dihentikan walaupun efek terapi belum tercapai. Gejala saluran cerna ini tidak terjadi pada membran i.v.dengan dosis terapi, tetapi bila terjadi ekstravasasi dapat menimbulkan peradangan dan nekrosis kulit serta jaringan lemak. Depresi sumsum tulang, purpura neuritis perifer, miopati, anuria, alopesia, gangguan hati, reaksi alergi dan kolitis hemoragic jarang terjadi. Reaksi ini umumnya terjadi pada dosis berlebihan pada membran i.v, gangguan ekskresi akibat kerusakan ginjal dan kombinasi keadaan tersebut. Koagulasi intravaskular diseminata merupakan manifestasi keracunan kolkisin yang berat, timbul dalam 48 jam dan sering bersifat fatal. Kolkisin harus diberikan dengan hati-hati pada pasien usia lanjut, lemah atau pasien dengan gangguan ginjal, kardiovaskuler dan saluran cerna. ¨ Alupurinol Alupurinol berguna untuk mengobati penyakit pirai kaena menurunkan kadar asam urat. Pengobatan jangka panjang mengurangi frekuensi serangan, menghambat pembentukan tofi, memobilisasi asam urat ini dapat ditingkatkan dengan memberikan urikosurik. Obat ini terutama berguna untuk mengobati penyakit pirai kronik dengan memberikan urikosurik. Obat ini terutama berguna untuk mengobati penyakit pirai kronuk dengan infufiensi ginjal dan batu urat dalam ginjal, tetapi dosis awal harus dikurangi. Berbeda dengan probenesid, efek alupurinol tidak dilawan oleh salisilat, tidak berkurang pada insufiensi ginjal dan tidak menyebabkan batu urat. Alopurinol berguna untuk pengibatan pirai sekunder akibat polisitemia vera, metaplasia mielo, leukemia, limfima, psoriasis, hiperuresemia akibat obat dan radiasi. Obat ini bekerja dengan cara menghambat xantin oksklase enzimyang mengubah hipoxantin menjadi xantan dan selanjutnya menjadi asam urat. Melalui membranisme umpan balik alopurinol menghambat sintesis purin yang merupakan prekusor xantin. Alopurinol sendiri mengalami biotransformasi oleh enzim xantin oksidase menjadi aloxantin yang masa paruhnya lebih panjang dari pada alopurinol, itu sebaiknya alopurinol yang masa paruhnya pendek cukup diberikan satu kali sehari. Efek samping yang sering terjadi ialah reaksi kulit. Bila kemerahan kulit timbul, obat harus dihentikan arena gangguan mungkin menjadi lebih berat. Reaksi alergi berupa demam, menggigil, leukopenia atau leokositosis, eosinofelia, artralgia, dan pruritus juga pernah dilaporkan. Gannguan saluran cerna kadang-kadang juga pernah terjadi. Alopurinol juga pernah meningkatkan frekuensi serangan sehingga sebaiknya pada awal terapi juga diberikan juga kolkisin. Serangan biasanya menghilang setelah beberapa bulan pengobatan. Karena alopurinol menghambat oksidase merkaptoparin, dosis merkaptopurin harus dukurangi sampai dengan 25-35% bila diberikan bersama. Dosis untuk penyakit pirai ringan 200-400 mg sehari, 400-600 mg untuk penyakit yang lebih berat. Untuk pasien gangguan fungsi ginjal dosis cukup 100-200 mg sehari. Dosis untuk hiperuresemia sekunder 100-200 mg sehari. Untuk anak 6-10 tahun : 200 mg sehari dan anak-anak di bawah 6 tahun : 150 mg sehari.
¨ Probenesid Probenesid berefek untuk mencegah dan mengurangi keruskan sendi serta pembentukan tofi pada penyakit pirai, tidak efektif untuk mengatasi serangan akut. Probenesid juga berguna untuk pengobatan hiperiresemia sekunder. Probenesid tidak berguna bila laju filtrasi glomerulus kurang dari 30 ml/ detik.
Efek samping probenesid yang paling sering ialah gangguan saluran cerna, nyeri kepala, dan reaksi alergi. Gangguan saluran cerna lebih ringan dari pada yang disebabkan oleh sulfinpirazon tetapi tetap harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat ulkus peptik. Salisilat mengurangi efek probenesid. Probenesid menghambat ekskresi renal dari sulfinpirazon, indometasin, penisilin, PAS, sulfonamid dan juga berbagai asam organik, sehingga dosis obat tersebut harusdisesuaikan bila diberikan bersama. Dosis probenesid 2 kali 250 mg/hari selama seminggu diikuti dengan 2 kali 500 mg/ hari. ¨ Sulfipirazon Sulfipirazon mencegah dan mengurangi kelainan sendi dan tofi pada penyakit pirai kronik berdasarkan hambatan reabsorbsi tubular asam urat. Kurang efektif menurunkan kadar asam urat dibandingkan dengan alopurinol dan tidak berguna mengatasi serangan pirai akut, malah dapat meningkatkan frekuensi serangan awal terapi. Sepuluh sampai 15% pasien yang dapat sulfinpirazon mengalami gangguan saluran cerna, kadang-kadang perlu dihentikan pengobatannya. Sulfinpirazon tidak boleh diberikan pada pasien dengan riwayat ulkus peptik, anemia leukopenia, agranulositosis dapat terjadi. Sulfinpirazon mengurangi ekskresi tubuli dari asam aminohipurat dan fenolsulfonftalein, sehingga uji diagnosik yang berdasarkan pengukuran zat tersebut tidak berguna bila dilakukan pada pasien yang mendapat sulfipirazon. Seperti fenilbutazon dan oksifenbutalin, sulfinpirazon dapat meningkatkan efek insulin dan obat hipoglikemik oral sehingga harus diberikan dengan pengawasan ketat bila diberikan bersama dengan obat-obat tersebut. Sulfinpirazon secara kimia sangat mirip fenilbutazon dan oksifenbutazon sehingga dapat menyebabkan reaksi alergi silang dengan obat tersebut. Dosis sulfinpirazon 2 kali 100-200 mg sehari, ditingkatkan sampai 400-800 mg kemusian dikurangi sampai dosis efektif minimal. ¨ Ketorolak Ketorolak merupakan analgesik poten dengan afek anti inflamasi sedang. Ketorolak merupakan satu dari sedikit AINS yang tersedia untuk pemberian parental. Absorbsi oral dan intramuskular berlangsung cepat mencapai puncak dalam 30-50 menit. Bioavabilitas oral 80% dan hampir seluruhnya trikat protein plasma. Ketorolak IM sebagai analgesik pascabedah memperlihatkan efektivitas sebanding morfin atau meperidin dosis umum. Masa kerjanya lebih panjang dan efek sampingnya lebih ringan. Obat ini dapat dibrikan secara per oral. Dosis intramuskular 30-60 mg; i.v. 15-30 mg dan oral 5-30 mg. Efek sampingnya berupa nyeri ditempat suntikan, gangguan saluran cerna, kantuk pusing dan sakit kepala yang dilaporkan trjadi kira-kira 2 kali plasebo. ¨ Etodolak Etodolak merupakan AINS kelompok asam piranokarboksilat. Obat ini merupakan AINS yang ebih selektif trhadap KOKS-2 dibanding AINS umumnya. Tidak jelas perbedaan efektifitas dibanding AINS lainnyay. Masa kerjanya pendek sehingga harus diberikan 3-4 kali sehari. Berguna untuk analgesik pascabedah misalnya bedah koroner. Dosis 200-400 mg, 3-4 kali sehari. ANALGETIK ANTIINFLAMASI NON STEROID
Obat-obat anti inflamsi non steroid (AINS) merupakan salah satu kelompok obat yang banyak diresepkan dan juga digunakan tanpa resep dokter. Obat-obat ini merupakan satu kelompok obat yang heterogen, secara kimia. Walaupun demikian obat-obat ini ternya
memiliki banyak persamaan dalam efek terapi maupunefek samping. Klasifikasi kimiawi AINS, tidak banyak manfaat kliniknya, karena adanya AINS dari subgolongan yang sama memiliki sifat yang berbeda, sebaliknya ada obat AINS yang berbeda subgolongan tetapi memiliki sifat yang sama. MEKANISME KERJA Mekanisme kerja berhubungan dengan system biosintesis PG mulai dilaporkan pada tahun 1971 yang memperlihatkan secara in vitro bahwa dosis rendah aspirin dan indometasin menghambat produksi enzimatik PG. Penelitian lanjutan telah membuktikan bahwa produksi PG akan meningkat bilamana sel mengalami kerusakan. Golongan obat ini menghambat enzim siklooksigenasi sehingga konversi asam arakidonat menjadin PGG2 terganggu. Setiap obat mrnghambat siklooksigenasi dengan kekuatan dan selektivitas yang berbeda. Enzim siklooksigenasi terdapat dalam 2 isoform disebut KOKS-1 dan KOKS-2. Kedua isoform tersebut kode oleh gen yang berbeda dan ekspresinya bersifat unik. Secara garis besar KOKS-1 esensial dalam pemeliharaan berbagai fungsi dalam kondisi normal di berbagai jaringan khususnya ginjal, saluran cerna dan trombosit. Di mukosa lambung, aktivasi KOKS-1 menghasilkan prostasiklin yang bersifat sitoprotektif. Siklooksigenase-2 ini diinduksi berbagai stimulus inflamatoar, termasuk sitokin, endotoksin dan faktor pertumbuhan. Tromboksan A2, yang disintesis trombosit oleh KOKS-1, menyebabkan agregasi trombosit, vasokonstriksi dan poliferasi otot polos. Sebaliknya prostasiklin (PGI2) yang disintesis oleh KOKS-2 di endotel makrovaskuler melawan efek tersebut dan menyebabkan penghambatan agregasi trombosit, vasodilatasi dan efek anti-proliferatif. Antiinflamasi nonsteroid yang tidak selektif dinamakan AINS tradisional. KIMIA DAN FARMAKOKINETIK AINS dikelompokkan dalam berbagai kelompok dalam berbagai kelompok kimiawi, keanekaragaman kimiawi ini memberi sebuah rentang karakteristik farmakokinetika yang luas. Sekalipun ada banyak perbedaan dalam kinetika AINS, mereka mempunyai beberapa karakteristik umum yang sam. Semua kecuali satu AINS adalah asam organik seperti disebutkan. Sebagian besar dari obat-obat ini diserap dengan baik dan makanan tidak mempengaruhi bioavaibilitas mereka secara substansial. Sebagian besar dari AINS sangat dimetabolisme, beberapa oleh mekanisme faseI dan fase II dan lainnya hanya oleh glukoronidase langsung ( fase II). Metabolisme dari sebagian AINS berlangsung sebagian melalui enzim P450 kelompok CYP3A dan CYP2C dalam hati. Sekalipun ekskresi ginjal dalam rute yang paling penting untuk eliminasi terakhir, hampir semuanya melalui berbagai tingkat ekskresi empedu dan penyerapan kembali. siomer Kenyataanya tingkat iritasi saluran cerna bagian bawah berkorelasi dengan jumlah sirkulasi enterohepatis. Sebagian besar dari AINS berikatan protein tinggi (>98%), biasanya dengan albumin. Beberapa AINS misalnya ibuprofen adalah campuran rasemik, sementara naproxen tersedia sebagai enansiomer tunggal dan beberapa tidak mempunyai pusat chiral misalnya diklofenac. Semua obat AINS didapatkan dalam cairan sinovial setelah pembarian berulang kali. Obatobat dengan waktu paruh pendek tinggal lebih lama dalam sendi-sendi daripada yang bisa diprediksi dari waktu paruh mereka, sedangkan obat-obat dengan waktu paruh lebih panjang hilang dari cairan senovial dengan laju yang sebanding dengan waktu paruh mereka. FARMAKOLOGI KLINIK AINS Semua AINS, termasuk aspirin, kurang lebih sama efikasinya dengan beberapa perkecualian tolmetin nampaknya tidak efektif untuk pirai, dan aspirin kurang efektif dibandingkan dengan AINS yang lain. Sehingga AINS cenderung berbeda dalam hal toksisitas dan efektifitas
biayanya. Misalnya, efek-efek samping saluran cerna dan ginjal ketorolac membatasi pemakainnya. Untuk pasien dengan insufisiensi ginjal salisilat nonasetilasi mungkin yang terbaik. Fenoprofen jarang dipakai kartena kaitannya dengan nefritis interstisial, sekalipun nefritis ini langka. Declofenak dan sulindak ini dikaitkan dengan lebih banyak penyimpangan tes fungsi hati daripada AINS lain. Penghambat COX-2 yang relatif mahal dan selektif, celecoxib dan rofecoxib, mungkin paling aman untuk pasien dengan resiko tinggi pendarahan gastrointestinal. Obat-obat ini ditambah omeprazole atau misoprostole mungkin cocok untuk pasien dengan resiko tertinggi pendarahan gastrointestinal; dalam subpopulasi pasien ini, obat-obat tersebut efektif dalam biaya meskipun biaya akuisisinya tinggi. Karena itu memilih AINS memerlukan keseimbangan efikasi/kemanjuran, efektifitas biaya, toksisitas dan banyak faktor-faktor personal, sehingga tidak ada AINS yang terbaik bagi semuz pasien tetapi mungkin ada satu atau dua yang terbaik untuk orang tertentu. FARMAKODINAMIKA Aktivitas anti inflamasi dari AINS terutama diperantarai melalui hambatan biosintesis prostaglandin. Berbagai AINS mungkin memiliki mekanisme kerja tambahan termasuk hambatan kemotaksis, regulasi rendah (down regulation) produksi interleukin-1, penurunan produksi radikal bebas dan superoksida dan campur tangan dengan kejadian-kejadian intraseluler yag diperantarai dengan kalsium. Aspirin secara irreversibel mengasetilasi dan menyakat platelet cykloxsigenase, tetapi AINS tetapi AINS yang lain adalah penghambatpenghambat yang reversibel. Selektivitas COX-1 versus COX-2 dapat bervariasi dan tidak lengkap bagi bahan-bahan yang lebih lama, tetapi penghambat-penghambat COX-2 yang sangat selektif sekarang bisa didapat. Dengan pengujian dengan memakai darah utuh manusia, entah mengapa aspirin, indometachin, piroksikam, dan sulindak lebih efektif dalam menghambat COX-1; ibuprofen dan meclofenamat menghambat kedia isozim yang kurang lebih sama. Hambatan sintesis lipoxsigenase oleh AINS yang lebih baru, diperlihatkan menghambat sintesis leukotrien dengan baik tetapi ditarik kembali karena sifat toksiknya. Dari AINS yang sekarang ini didapat indometacin dan deklofenak telah dilaporkan mengurangi sintesis prostaglandin dan leukotrien. Kepentingan klinis dari selektivitas COX-2 sekarang ini sedang diselidiki. Keefektivan mungkin tidak terpengaruh tetapi keamanan gastrointestinal munkin dapat ditingkatkan. Selama terapi dengan obat-obat ini, inflamasi dikurangi oleh penurunan rilis mediatormediator granulosit, basofil, dan sel-sel mast. AINS mengurangi kepekaan dari pembuluh darah terhadap bradikinin dan histamin, mempengaruhi produksi lymphokine dan limfosit T, dan membalikkan vasodilatasi. Dalam tingkat yang berbeda-beda semua AINS yang lebih baru adalah analgesik, antiinflamasi, dan antipiretik dan semua menghambat agregasi platelet. Mereka semua adalah iritan-iritan lambung, sekalipun sebagai kelompok mereka cenderung kurang menyebabkan iritasi lambung daripada aspirin. Nefrotoksisitas telah teramati untuk semua obat yang penggunaannya secara ekstensif telah dilaporkan, dan hepatotoksik juga bisa terjadi dengan setiap AINS. Sekalipun obat-obat ini menghambat inflamasi dengan efektif, tidak ada bukti bahwa berlawanan dengan obat-obat seperti metrotrexate, emas mereka mengubah perjalanan gangguan artriris. EFEK SAMPING Selain menimbulkan efek terapi yang sama AINS juga memiliki efek samping serupa, karena didasari oleh hambatan pada sistem biosintesis PG. Selain itu kebanyakan obat bersifat asam sehingga lebih banyak terkimpul dalam sel yang bersifat asam misalnya lambung, ginjal dan jaringan inflamasi. Jelas bahwa efek obat maupun efek sampingnya akan lebih nyata ditempat
dengan kadar yang lebih tinggi. Efek samping yang paling sederhana terjadi adalah induksi tukak lambung atau tukak peptik yang kadang-kadang disertai anemia sekunder akibat pendarahan saluran cerna. Beratnya efek samping ini berbeda pada masing-masing obat. Dua mekanisme terjadinya iritasi lambung adalah: (1) iritasi yang bersifat lokal yang menimbulkan difusi kembali asam lambung ke mukosa dan menyebabkan kerusakan jaringan.; dan (2) iritasi atau pendarahan lambung yang bersifat sistemik melalui hambatan biosintesis PGE2 dan PGI2. kedua PG ini banyak ditemukan dalam mukosa lambung dengan fungsi menghambat sekresi asam lambung dan merangsang sekresi mukus usus halus yang bersifat sitoprotektif. Mekanisme kedua ini terjadi pada pemberian parenteral. Uji klinik dengan penghambat KOKS-2 menyimpulkan bahwa gangguan saluran cerna lebih ringan daripada penggunaan KOKS-1. di antara penghambat KOKS yang selektif pun insiden gangguan cerna berbeda. Meproksen, Ibuprofen dan deklofenak termasuk AINS yang kurang menimbulkan gangguan lambung daripada piroksikam dan indometasin pada dosis terapi. Efek samping lain ialah gangguan fungsi trombosit akibat penghambatan biosintesis tromboksan A2 (TXA2) dengan akibat perpajangan waktu pendarahan. Efek ini telah dimanfaatkan untuk terapi profilaksis tromboemboli. Penghambatan biosintesis PG di ginjal terutama PGE2, berperan dalam gangguan homeostatis ginjal yang ditimbulkan oleh obat AINS ini. Pada orang normal ganggiuan ini tidak banyak mempengaruhi fungsi ginjal. Tetapi pada pasien hipovolemia, sirosis hepatis yang disertai asites dan pasien gagal jantung, aliran darah ginjal dan kecepatan filtrasi glomeroli akan berkurang , bahkan dapat terjadi gagal ginjal akut. Penggunaan berlebihan AINS secara habitual bertahun-tahun dihubungkan dengan terjadinya nefropatik analgesik. Nefropati analgesik dengan ciri nefritis interstinal kronik dan nekrosis papilar ginjal/ klasifikasi dapat didiagnosis pada tiap tahap dengan CT scan tanoa media kontras. Efek penggunaan analgesik barbitual perlu peringatan akan kemungkinan terjaadinya gangguan gmjal. Pada beberapa orang dapat terjadi reaksi hipersensitivitas terhadap aspirin dan obat mirip aspirin. Reaksi ini umumnya berupa rinitis vasomotor. Edema angioneurotik, urtikaria luas, asma bronkial, hipotensi sampai keadaan presyok dan syok. Menurut hipotesis terakhir, mekanisme reaksi ini bukan suatu reaksi imunologik tetapi akibat tergesernya metabolisme asam arakidonat ke arah jalur lipoksigenaseyang menghasilkan leukotrien. Kelebihan produksi leukotrien inilahyang merndasari terjadinya gejala tersebut. ASAM MEFENAMAT Asam mefenamat digunakan sebagai analgetik; sebagai antiinflamasi, asam mefenamat kurang reaktif dibandingkan aspirin. Meklofenamat digunakan sebagai onat anti inflamasi pada terapi artritis reumatoid dan osteoartritis. Asam mefenamat terikat sangat kuat pada protein plasma. Dengan demikian, interaksi dengan obat antikoagulan harus diperhatikan. Efek samping terhadap saluran cerna sering timbul misalnya dispepsia, diare sampai diare berdarah dan gejala iritasi lain terhadap mukosa lambung. Pada orang usia lanjut efek samping diare hebat lebih sering terjadi. Dosis asam mefenamat adalah 2-3 kali 250-500 mg sehari. Sedangkan dosis meklofenamat untuk terapi sendi adalh 200-400 mg sehari. Karena efek toksiknya maka di Amerika Serikat obat ini tidak dianjurkan untuk diberikan kepada anak dibawah 14 tahun dan wanita hamil. Penelitian klinis menyimpulkan bahwa penggunaan selama haid mengurangi kehilangan darah secara bermakna. IBUPROFEN Ibuprofen merupakan derivat asam propionat yang diperkenalkan pertama kali dibanyak negara. Obat ini bersifat analgesik dengan daya antiinflamasi yang tidak terlalu kua. Efek anti
inflamasinya terlihat dengan dosis 1200-2400 mg sehari. Absorbsi ibuprofen cepat berlangsung dalam lambung dan kadar maksimum dalam plasma dicapai setelah 1-2 jam. Waktu paruh dalam plasma adalah 2 jam. 90% ibuprofen terikat dalam protein plasma. Ekskresinya berlangsung cepat dan lengkap. Kira-kira 90%dari dosis yang diabsorbsi akan diekskresikan melalui urin sebagai metabolit atau konjugatnya. Metabolit utama merupakan hasil hidroksilasi dan karboksilasi. Obat AINS derivat asam propionat hampir seluruhnya terikat dalam protein plasma, efek interaksi misalnya penggeseran obat wafarin dan oral hipoglikemik hampir tidak ada. Tetapi pemberian bersama warfarin tetap harus diwaspadai karena adanya gangguan pada fungsi trombosit yang memperpanjang masa pendarahan. Derivat asam propionat dapat mengurangi efek diuresis dan natriueresis furosemid dan tiazid, juga mengurangi efek antihipertensi obat β-bloker, prazosin, dan kaptopril. Efek ini mungkin akibat hambatan biosintesis PG ginjal. Efek samping terhadap saluran cerna lebih ringan dibandingkan dengan aspirin, indometasin, atau naproksen. Efek samping lainnya yang jarang adalh eritema kulit, sakit kepala trombosipenia, ambliopia toksik yang reversibel. Dosis sebagai analgesik 4 kali 400 mg sehari tetapi sebaiknya dosis optimum pada tiap orang ditentukan secara individual. Ibuprofen tidak dianjurkan diminum oleh wanita hamil dan menyusui. Dengan alasan bahwa ibuprofen relatif lebih lama dan tidak menimbulkan efek samping pada dosis amalgesik, maka ibuprofen dijual sebagai obat generik bebas di beberapa negara antara lain negara Amerika Serikat dan Inggris. KETOPROFEN Ketoprofen adalah derivat asam propionat yang menghambat siklooksigenase dan lipooksigenase. Obat ini cepat diserap, dan waktu paruh eliminasinya adalah 1-3 jam. Ketoprofen dimetabolisme secara lengkap di hati, terutama menjadi glukoronide, yang bisa mengalami penaktivan kembali setelah melalui sirkulasi enterohepatis. Pemberian ketoprofen bersama probenecid menaikkan kadar ketoprofen dam memperpanjang waktu paruh plasmanya. Ketoprofen juga dipasarkandalam formulasi lepas lambat, yang memungkinkan pemberian satu kali sehari. Efektivitas ketoprofen pada dosis 100-300 mg /hari ekuivalen dengan AINS lain dalam pengobatan artritis reumotoid, osteoartritis, pirai, dismenor, dan keadaan nyeri lainnya. Sekalipun berefek ganda pada prostaglandin dan leukotrien, ketoprofen tidaklah lebih baik dari AINS yang lain. Efek-efek yang tidak diinginkan yang utama lainnya terdapat pada saluran cerna dan pada sistem saraf pusat.
ANALGESIK ANTIPIRETIK ¨ Diklofenak Absorbsi obat ini melalui saluran cerna berangsur cepat dan lengkap. Obat ini terikat 99% pada protein plasma dan mengalami efek metabolisme lintas pertama (first-pass) sebesar 4050%. Walaupun waktu paruh singkat yakni 1-3 jam, diklofenak diakumulasikan dicairan sinovial yang menjelaskan efek terapi di sendi jauh lebih panjang dari waktu paruh obat tersebut. Efek lazim yang utama yaitu mual, gastristis, peritema kulit, dan sakit kepala sama seperti semua obat AINS. Pemakaian obat ini harus hati-hati pada pasien tukak lambung. Peningkatan enzim transaminase dapat terjadi pada 25% pasien dan umumnya kembali normal. Pemakaian selama kehamilan tidak dianjurkan. Dosis orang dewasa 100-150 mg sehari terbagi 2 atau 3 dosis.
¨ Fenbufen Fenbufen bersifat inaktif dan metabolit aktifnya adalah asam 4-bifenil-asetat. Zat ini memiliki waktu paruh 10 jam sehingga cukup diberikan satu atau dua kali sehari. Absorbsi obat melalui lambung baik, dan kadar puncak metabolit aktif dicapai dalam 7,5 jam. Efek samping obat ini sama seperti obat AINS lain. Pemakaian pada pasien tukak lambung harus berhatihati. Pada gangguan ginjal, dosis harus dikurangi. Dosis untuk indikasi penyakit rematik sendi adalah dua kali 300 mg sehari dan dosis pemeliharaan satu kali sehari 600 mg sehari. ¨ Ibuprofen Ibuprofen merupakan derivat asam propioat yang diperkenalkan pertama kali banyak negara. Obat ini bersifat analgetik dengan daya anti inflamasi yang tidak terlalu kuat. Efek analgesiknya sama seperti aspirin. Efek antiinflamasinya terlihat pada dosis 1200-2400 mg sehari. Absorbsi ibuprofen cepat melalui lambung dan kadar maksimal dalam plasma sekitar 2 jam. 90% ibuprofen terikat dalam protein plasma. Ekskresinya berlangsung cepat dan lengkap. Kira-kira 90% dari dosis yang diabsorbsi akan diekskresikan melalui urin sebagai metabolit atau konjungatnya. Metabolit utama merupakan hasil hidroksilasi dan karboksilasi. Obat AINS derivat asam propionat hampir seluruhnya terikat pada protein plasma, efek interaksi misalnya pergeseran obat warfarin dan oral hipoglikemik hampir tidak ada. Tetapi pada pemberian bersama dengan warfarin, tetapi harus waspada karena ada gangguan fungsi trombosit yang memperpanjang masa pendarahan. Derivat asam propionat dapat mengurangi efek diuresis dan natriuesis furosemid dan tiazid, juga mengurangi efek antihipertensi obat ϐbloker, prazosin, dan kaptopril. Efek ini mungkin akibat dari hambatan biosontesis PG ginjal. Efek samping terhadap saluran cerna lebih ringan dibandingkan dengan aspirin, indometasin atau naproksen. Dosis sebagai analgesik 4 kali 400 mg sehari tetapi sebaiknya dosis optimal pada tiap orang ditentukan secara individual. Ibuprofen tidak dianjurkan diminum wanita hamil dan menyusui. ¨ Ketoprofen Derivat asam propionat ini memiliki efek seperti ibuprofen dengan sifat antiinflamasi sedang. Absorbsi berlangsung baik dari lambung dan waktu paruh plasma sekitar 2 jam. Efek samping sama dengan AINS lain terutama menyebabkan gangguan saluran cerna, dan reaksi hipersensitifitas. Dosus 2 kali 100 mg sehari, tetapi sebaiknya ditentukan secara individual. ¨ Naproksen Merupakan salah satu derivat asam propionat yang efektif dan insiden efek samping obat ini lebih rendah dibandingkan derivat asam propionat lain. Absorbsi obat ini berlangsung baik melalui lambung dan kadar puncak plasma dicapai selama 2-4 naproksen. Kadar puncak plasma dicapai lebih cepat. Waktu paruh obat in 14 jam, sehingga cukup diberikan dua kali sehari.tidak terdapat korelasi antara efektivitas dan kadar plasma. Ikatan obat ini dengan protein plasma mencapai 98-99%. Ekskresi terutama dalam urin, baik dalam bentuk utuh maupun sebagia dalam bentuk glukoronida dan dimetilat. Naproksen dan ibuprofen dianggap sama seperti ibuprofen. Neroksen bersama ibuprofen dianggap yang paling tidak toksis diantara derivat asam propionat. Efek samping yang dapat timbul ialad dipsesia ringan sampai pendarahan lambung. Efek samping terhadap SSP berupa sakit kepala, pusing, rasa lelah dan ototoksisitas. Gangguan terhadap hepar dan ginjal pernah dilaporkan. Dosis untuk terapi penyakit reumatik sendi adalah dua kali 250-375 mg sehari. Bila perlu dapat diberikan 2 kali 500 mg sehari. ¨ Asam triaprofenat
Asam triapofenat memperlihatkan sifat sama seperti derivat asam propionat lainnya. Waktu paruh dalam plasma kira-kira 2 jam dan ekskresi terutama melalui ginjal sebagai konjungat asil glukoronida. Efek samping sama seperti obat AINS lainnya. Dosis 3 kali 200 mg sehari. ¨ Indometasin Merupakan derivat indol-asam asetat. Obat ini sudah diketahui sejak 1963 untuk pengobatan artritis reumatoid da sejenisnya. Walaupun obat ini efektif tetapi karena toksik maka penggunaan obat ini dibatasi. Indometasin memiliki efek antiinflamasi dan anlgetik antipiretik yang kira-kira sebanding dengan aspirin. Telah terbukti bahwa aspirin memiliki efek analgesik perifer maupun sentral. In vitro indometasin menghambat enzim siklooksigenase. Seperti kolkisin, indometasin menghambat motilitas leukosit polimorfonuklear. Absorbsi indometasin setelah pemberian oral sukup baik, 92-99% indometasin terikat pada protein plasma. Metabolismenya terjadi di hati. Indometasin diekskresi dalam bentuk asal maupun metabolit melalui urin dan empedu. Waktu paruh plasma kira-kira 2-4 jam. Efek samping indometasin tergantung dosis dan insidensinya cukup tinggi. Pada dosis terapi, sepertiga pasien menghentikan pengobatan karena efek samping yang berupa nyeri abdomen. Diare, pendarahan lambung, dan pankreatitis. Sakit kepala hebat dialami oleh kira-kira 2025% pasien dan sering disertai pusing, depresi, dan rasa bingung. Halusinasi dan psikosis pernah dilaporkan. Indometasin juga pernah dilaporkan bisa menyebabkan agranulositisis, anemia aplastik, dan trombositopenia. Vasokonstriksi pembuluh koroner pernah dilaporkan. Hiperkalemia dapat terjadi akibat hambatan yang kuat terhadap biosintesis PG di ginjal. Alergi dapat pula timbul dengan manifustasi urtikaria, gatal, dan serangan asma. Obat ini mengurangi efek natriuretik dari diuretik tiazid dan furosemid serta memperlemah efek hipotensif obat ϐ-blocker. Karena toksisitasnya, indometasin tidak dianjurkan diberikan kepada anak, wanita hamil, pasien dengan ganggua psikiatrik dan pasien dengan penyakit lambung. Penggunaanya dianjurkan hanya bila AINS lain kurang berhasil misalnya pada spondilitis ankilosa, antritis pirai akut dan osteoartritis tungkai. Indometasin tidak berguna pada penyskit pirai kronik karena tidak berefek urikosurik. Dosis indometasin lazimnya ialah 2-4 kali 25 mg sehari. Untuk mengurangi gejala rematik di malam hari, indometasin diberikan 50-100 mg sebelum tidur. ¨ Piroksikam dan meloksikam Piroksikam merupakan salah satu AINS dengan struktur dari yaitu oksigen, derivat asam enolat. Waktu paruh dalam plasma lebih dari 45 jam sehingga dapat diberikan hanya sekali sehari. Absorbsi berlangsung cepat, terikat 99% pada protein plasma. Obat ini menjalani siklus enterohepatuk pada taraf mantap daicapai sekitar 7-10 hari dan kadar dalam plasma kira-kira sama dengan kadar di cairan sinovia. Frekuensi kejadian efek samping dengan piroksikam mencapai 11-46% dan 4-12% dari jumlah pasien terpaksa menghentikan obat ini. Efek samping tersering adalah gangguan saluran cerna antara lain yang berat adalah tukak lambung. Efek samping lain adalah pusing, tinitus, nyeri kepala, dan eritema kulit. Piroksikam tidak dianjurkan pada wanita hamil, pasien tukak lambng dan pasien yang sedang minum antikoagulan. Indikasi piroksikam hanya untuk penyakit inflamasi sendi misalnya artritis reumatoid, osteoartritis, spondilitis ankilosa. Dosis 10-20 mg sehari diberikan pada pasien yang tidak memberi respon cuukup dengan AINS yang lebih aman. Meloksikam censerung menghambat KOKS-2 lebih dari KOKS-1 tetapi penghambatan KOKS-1 pada dosis terapi tetap nyata. Penelitian terbatas menyimpulkan efek samping meloksikam (7,5 mg/hari) terhadap saluran cerna kurang dari piroksikam 20 mg sehari.
Meloksikam diberikan dengan dosis 7,5-15 mg sekali sehari. Efektifitas dan keamanan derivet oksikam lainnya : lornoksikam, sinoksikam, sudoksikam, dan tenoksikam dianggap sama dengan piroksikam. ¨ Nabumeton Nabumeton merupakan pro-drug. Data pada hewan coba yang menunjukkan bahwa nabumeton memperlihatkan sifat selektif menghambat iso-enzim. Prostaglandin untuk peradangan tetapi kurang menghambat prostasiklin yang bersifat sitoprotektif. Hasil uji klinis nabumeton menyimpulkan bahwa obat ini sama efektif denga obat AINS lainnya pada pengobatan artritis rematoid dan osteoartritis. Dikatakan bahwa efek samping yang timbul selama pengobatan relatif lebih sedikit, terutama efek samping terhadap saluran cerna. Penjelasannya adalah nabumeton merupakan produk yang baru aktif setelah absorbsi dan mengalami konfensi, juga karena nabumeton juga tidak bersifat asam. Farmakokinetik. Obat ini diserap cepat dari saluran cerna dan di hati akan dikonversikan ke satu atau lebih zat aktifnya, terutama 6-metoksi-2naphylacetic acid (6-MNA). Metabolit ini merupakan menghambat kuat dari enzim siklooksigenase. Zat aktif trsebut diinaktifasi di hati secara odemetilasi dan kemusian dikonjugasi untuk diekskresi. Dengan dosis 1 gram perhari didapatkan waktu paruh, sekitar 24 jam (22,5 ± 3,7 jam). Pada kelompok usia lanjut t1/2 ini bertambah panjang dengan 3-7 jam. ¨ KOKS-2 SELEKTIF Rofekoksib terbukti kurang menyebabkan gangguan GI, dibanding naproksen. Selekoksit tidak trbukti lebih aman dari AINS. Tidak ada koksit yang klinis terbukti lebih efektif dari AINSt. Obat ini memperlihatkan t1/2 yang panjang sehingga cukup diberikan sekali sehari 60 mg.
