OBAT-OBAT OBAT-OBAT ANTI ANTI EPILEPSI EPILEPS I
Epilepsi Merupakan suatu gejala akibat lepasnya aktifitas elektrik yang berlebihan dan periodik dari neuron serebrum, yang dapat menimbulkan aktivitas hilangnya kesadaran, gerakan involunter, fenomena sensorik abnormal, kenaikan aktifitas otonom dan berbagai gangguan psikik. Tidak normal / tidak stabilnya membran sel syaraf (neuron) atau membran sel-sel penyokong sekitarnya,biasanya diaali dari daerah masa abu-abu daerah korteks atau sub korteks diaali sejumlah ke!il neuron neu ron nor normal mal,da ,dan n men menyeb yebar ar ke neu neuron ron no norma rmall lain lainny nya. a. "k "kiba ibatny tnyaa ter terjadi jadi gangguan konduktansi pada membran. #bat anti epilepsi pertama adalah $romide, yang digunakan pada akhir abad ke%&. 'en 'enoba obarbi rbital tal mer merupa upakan kan age agen n org organi anik k sint sinteti etik k per pertam tamaa yan yang g dik diketa etahui hui memiliki aktivitas anti kejang. amun kegunaannya, itu terbatas pada kejang !loni! tonik umum, dan untuk tingkat yang lebih rendah, sederhana dan kejang parsial kompleks. 'enobarbital tidak berpengaruh pada kejang absen!e. truktur kimia obat yang sebagian besar diperkenalkan sebelum tahun %&*+ terkait erat dengan fenobarbital, termasuk hidantoin dan su!!inimides. truktur kimia yang berbeda dari benodiaepin, iminostilbene (!arbamaepine), dan rantai-!abang asam karboksilat (asam valproat) diperkenalkan antara tahun %&*+ dan %&&, diikuti pada %&&-an oleh seorang phenyltriaine (lamotrigine), anal alo og si sik klik dari "$" ( gabapentin), substi substitusi tusi sulfam sulfamat at mono monosakarid sakaridaa (top (t opir iram amat ate) e),,
turu tu runa nan n
asam as am
nipe ni pe!o !oti ti!!
(tia (t iaga gabi bine ne), ),
dan da n
deri de riva vatt
piro pi roli lidi din n
(levetiracetam).. (levetiracetam) Fenitoin
'enitoin efektif terhadap semua tipe kejang tetapi tidak untuk kejang absen!e. 'enitoin memiliki rumus
Cabang 5-fenil atau aromatik lain diketahui esensial terhadap aktivitas terhadap kejang. Cabang alkil pada posisi 5 memiliki kontribusi terhadap efek sedatif, khasiat yang tidak dimiliki oleh fenitoin. Efek yang paling signifikan dari fenitoin adalah kemampuannya mengubah pola dari kejang listrik maksimal. "ksi ini telah diteliti dengan obat-obat anti kejang lainnya yang efektif melaan kejang toni!-!loni! pada umumnya. Tapi fenitoin tidak menghambat kejang !loni! yang disebabkan oleh fentilenetetraol.
Farmakokinetika Fenitoin
arakteristik farmakokinetk fenitoin dipengaruhi oleh ikatan protein plasma, oleh kinetika non linear dan dari metabolisme oleh 012. 3katan protein plasma 4 &5 terutama pada albumin. edikit perbedaan persentase fenitoin yang terikat sangat mempengaruhi jumlah absolut obat bebasnya. 2eningkatan obat bebas sangat jelas terjadi pada neonatus, pasien hipoalbuminemia, dan pasien uremi!. 6aktu paruh eliminasinya antara *-78 jam pada konsentrasi plasma dibaah %9g/m:, meningkat pada konsentrasi yang lebih tinggi. &+5 fenitoin dimetabolisme di hati oleh karena itu klirens meningkat bila kadar serumnya meningkat. ;ata-rata nyata K m adalah *.7 mg/:. arena metabolismenya saturable, obat-obat lain yang dimetabolisme oleh enim yang sama dengan fenitoin dapat menghambat metabolisme fenitoin sehingga konsentrasi plasmanya meningkat.
O
HN
H N
O
KLINIS PEMANTAUAN PARAMETER
Tujuan
dari
terapi
dengan
antikonvulsan
adalah
untuk
mengurangi frekuensi kejang dan memaksimalkan kualitas hidup dengan minimal obat yang memiliki efek merugikan. Sementara itu diinginkan untuk sepenuhnya menghapus semua episode kejang, tidak mungkin untuk mencapai hal ini pada banyak pasien. Pasien harus dipantau untuk konsentrasi-efek samping terkait (mengantuk, kelelahan, nistagmus, ataksia, bicara cadel, inkoordinasi, perubahan status mental, penurunan pemikiran, kebingungan, kelesuan, koma) serta efek samping bergaul
dengan
penggunaan
jangka
panjang
(perilaku
perubahan, sindrom serebelum, perubahan jaringan ikat, fasies kasar, penebalan kulit, kekurangan folat, hiperplasia gingiva, limfadenopati, istime!a
hirsutisme,
termasuk
ruam
osteomalacia). kulit,
sindrom
fek
samping
Stevens-"ohnson,
supresi sumsum tulang, sistemik lupus seperti reaksi, dan hepatitis. Konsentrasi serum fenitoin harus diukur pada kebanyakan pasien. #arena epilepsi adalah keadaan penyakit episodik, pasien tidak mengalami kejang secara terus menerus. "adi, selama titrasi dosis sulit untuk mengetahui apakah pasien menanggapi terapi obat atau hanya tidak mengalami salah pusat muatan yang abnormal sistem saraf pada !aktu itu. #onsentrasi fenitoin serum juga alat untuk menghindari efek obat yang merugikan. Pasien lebih mungkin untuk menerima terapi obat jika reaksi merugikan diadakan untuk absolut minimum. #arena fenitoin berikut farmakokinetik nonlinear atau saturable, itu cukup mudah untuk mencapai konsentrasi beracun dengan perubahan sederhana dalam dosis obat.
Dasar Parameter Farmakokinetik Klinis
$enitoin terutama dihilangkan dengan metabolisme hati (% &'). etabolisme hati terutama melalui sistem en*im +P+& dengan jumlah yang lebih kecil dimetabolisme oleh +P+&. Sekitar ' dari dosis fenitoin dalam urin sebagai obat tidak berubah.
$enitoin
ichaelis-enten
atau
farmakokinetik
saturable. /ni adalah jenis farmakokinetik nonlinear yang terjadi ketika
jumlah
molekul
obat
menguasai
atau
kejenuhan
kemampuan en*im untuk metabolisme obat. #etika ini terjadi, konsentrasi
obat
tunak
serum
meningkat
secara
tidak
proporsional setelah meningkatkan dosis (0ambar 1-). 2alam hal ini tingkat pemindahan obat dijelaskan oleh klasik ichaelisenten hubungan yang digunakan untuk semua sistem en*im3
4aju etabolisme 5
(6ma7 . +) (#m 8 +)
2i mana3 6maks
3
#ecepatan maksimum metabolisme dalam
mg9d +
3 #onsentrasi $enitoin (mg94)
#m
3 #onsentrasi substrat dalam mg94 di mana kecepatan metabolisme 5 6 maks.
/mplikasi klinis farmakokinetik ichaelis-enten adalah bah!a klirens
fenitoin
tidak
konstan
seperti
halnya
dengan
farmakokinetik linear, tetapi konsentrasi atau dosis-tergantung. Sebagai dosis atau konsentrasi fenitoin meningkat, kecepatan klirens
(+l)
menurun
saturable3
+l 5
6maks
sebagai
en*im
pendekatan
kondisi
(#m 8 +).
/ni adalah alasan peningkatan konsentrasi proporsional setelah meningkatkan dosis fenitoin. Sebagai contoh, fenitoin berikut farmakokinetik saturable dengan rata-rata ichaelis-enten konstanta Vmaks = 5 m! " # #an Km = $ m! " L% #isaran terapeutik
adalah
&'(
m!
fenitoin
"
mL.
Sebagai
konsentrasi tunak fenitoin meningkat dari & m! " mL sam)ai ( )! " mL, bersihan menurun dari *+ L " # (& L " #3 +l 5 6maks 9 (#m 8 +): +l 5 ('11 mg 9 d ) 9 (; mg 9 4 8 1 mg 9 4) 5 <= 4 9 d: +l 5 ('11 mg 9 d) 9 (; mg 9 48 1 mg 9 4) 5 4 9 d.
(+atatan3 u! " mL = m! " L dan substitusi ini langsung dibuat untuk menghindari konversi unit yang tidak perlu.) Sayangnya, ada begitu banyak interpatient variabilitas dalam parameter farmakokinetik
ichaelis-enten
untuk
fenitoin
(biasanya
Vma, = & '& m! " # #an Km= &'&5 )! " mL) bah!a dosis obat sangat sulit.
6olume distribusi fenitoin (6 5 1,> 4 9 kg) tidak dipengaruhi oleh metabolisme saturable dan masih ditentukan oleh volume darah ?siologis (6b) dan jaringan (6f) serta karena konsentrasi obat tak terikat dalam darah (fb) dan jaringan (ft)3 V = V- .f- " ft/ Vt "uga, !aktu paruh (t 9 ) masih berhubungan dengan klirens dan volume distribusi dengan menggunakan persamaan yang sama seperti untuk farmakokinetik linear3 T&"( = .0+1*%V/ " 2l% @amun, karena clearance dosis atau konsentrasi-tergantung, !aktu paruh juga berubah dengan perubahan dosis fenitoin atau konsentrasi. Sebagai dosis atau peningkatan konsentrasi untuk obat
yang
mengikuti
farmakokinetik,
ichaelis-enten
clearance menurun dan !aktu paruh menjadi lebih lama untuk obat3
3 t& " ( = .0+1* V/ " 4 2l% ⋅
enggunakan contoh di atas untuk clearance dan volume distribusi untuk orang 'k! .V = 0 L " k! % k! 6 5 L/0 )eru-a7an 8aktu )aru7 #ari & # .t& " ( = 90+1* V: " 2l= ⋅
90+1* % 5 L: " *+ L " # = & #/ # untuk &0# .t& " ( = 90+1* 5 L: " (& L " # = &0 #/ ⋅
Sebagai konsentrasi serum fenitoin meningkat dari 1 mg 9 m4 sampai 1 pg 9 m4. /mplikasi klinis dari temuan ini adalah bah!a !aktu untuk konsentrasi tunak .*'5 t& " (/ yang lebih lama sebagai dosis atau konsentrasi meningkat untuk fenitoin. Aata-rata, !aktu untuk keadaan konsentrasi tunak serum sekitar 5 hari pada tingkat dosis 300 mg/d dan 15 hari pada dosis yang tingkat 400 mg / d.
2i ba!ah kondisi konsentrasi tunak kecepatan pemberian obat sama dengan kecepatan pemindahan obat. Bleh karena itu, persamaan
ichaelis-enten
menghitung
dosis
dapat
pemeliharaan
(2
digunakan dalam
mg9d)
untuk yang
diperlukan untuk mencapai target konsentrasi tunak serum fenitoin (+ss di pg 9 m4 atau mg 9 4)3
#etika fenitoin konsentrasi tunak jauh di ba!ah nilai #m pasien, persamaan ini disederhanakan menjadi3 MD = .Vma, " Km/ 2ss
atau, karena 6maks 9 #m adalah konstanta, MD = 2l ; 2ss%
#arena itu, ketika #m%% +ss, fenitoin berikut farmakokinetik linear% #etika konsentrasi tunak fenitoin jauh di atas nilai #m untuk pasien, kecepatan metabolisme menjadi sama konstan untuk 6maks. 2alam kondisi ini hanya jumlah fenitoin yang dimetabolisme per hari tetap karena sistem en*im benar-benar jenuh dan tidak dapat meningkatkan kapasitas metabolik. Situasi ini juga dikenal sebagai farmakokinetik or#e nol. $armakokinetik
orde
pertama
adalah
nama
lain
untuk
farmakokinetik linear.
Cntuk penggunaan parenteral, fenitoin tersedia dalam dua bentuk sediaan yang berbeda. $enitoin natrium, garam natrium dari fenitoin, fenitoin mengandung & berat. eskipun adalah garam fenitoin, obat ini masih relatif tidak larut dalam air. Cntuk melarutkan digunakan etanol dan propylene glycol, dan pD larutan disesuaikan menjadi antara 1-. #etika diberikan intramuskuler, suntikan natrium fenitoin sangat menyakitkan. Eeberapa obat mungkin presipitat di tempat suntikan otot, dan hasil
ini
dalam
penyerapan
obat
berkepanjangan
selama
beberapa hari. #etika diberikan secara intravena, kecepatan injeksi tidak boleh melebihi '1 mg 9 menit untuk menghindari hipotensi. Eahkan pada kecepatan infus yang lebih rendah, hipotensi yang mendalam dapat mengakibatkan pasien dengan tekanan darah tidak stabil atau shock. Phenytoin injeksi natrium dapat diberikan dengan intravena lambat pada obat murni, atau ditambahkan ke garam normal
pada konsentrasi 1 mg 9 ml
atau kurang dan diinfus F'1 mg 9 menit. Eila ditambahkan ke garam normal , obat harus diberikan sesegera mungkin setelah dicampur untuk menghindari presipitasi, dan 1, p- dalam garis ?lter harus digunakan untuk menghilangkan kristal obat sebelum diberikan kepada pasien.
Cntuk menghindari banyak masalah yang terkait dengan injeksi natrium fenitoin, air-larut fosfat ester prodrug dari fenitoin, fosphenytoin, telah dikembangkan. #onversi fosphenytoin untuk
fenitoin cepat, dengan fosphenytoin !aktu paruh sekitar ' menit.
Cntuk
menghindari
kebingungan,
fosphenytoin
diresepkan dalam hal setara natrium fenitoin (P). "adi, 11 mg P fosphenytoin setara dengan 11 mg sodium fenitoin. Dipotensi selama pemberian fosphenytoin intravena jauh lebih sedikit masalah daripada dengan natrium fenitoin. Tingkat infus intravena maksimal adalah &5 m! PE " min. Pruritus transien dan paresthesia yang terkait dengan rute pemberian. Penyerapan intramuskular yang cepat dengan konsentrasi puncak sekitar <1 menit setelah injeksi, dan bioavailabilitas melalui jalur administrasi adalah 11. @amun, fosphenytoin jauh lebih mahal daripada injeksi natrium fenitoin, dan hal ini telah membatasi digunakan secara luas. #arena itu, kebanyakan dokter telah memesan menggunakan fosphenytoin untuk pasien yang membutuhkan intramuskular fenitoin, atau untuk pasien dengan tekanan darah tidak stabil atau rendah memerlukan terapi fenitoin intra
Cntuk penggunaan oral, fenitoin kapsul mengandung natrium (&
fenitoin,
berat),
sementara
tablet
dan
suspensi
mengandung fenitoin. kapsul natrium $enitoin diberi label sebagai diperpanjang natrium fenitoin kapsul atau kapsul fenitoin prompt. 2iperpanjang fenitoin kapsul rilis fenitoin perlahan dari saluran pencernaan ke dalam sirkulasi sistemik. karakteristik
e7tended-release dari bentuk sediaan
adalah
karena pelepasan lambat dari obat dalam cairan lambung dan bukan hasil dari teknologi e7tended-release bentuk sediaan. kapsul Prompt natrium fenitoin cukup cepat diserap dari saluran pencernaan karena mengandung natrium fenitoin mikrokristalin yang
larut
cepat
dalam
cairan lambung. Sebagai hasil dari sifat sustained-release , dosis fenitoin
diberikan
sebagai
kapsul
natrium
fenitoin
dapat
diperpanjang diberikan setiap satu kali atau dua kali sehari, tapi kapsul natrium fenitoin harus diberikan beberapa kali sehari.
2iperpanjang kapsul natrium fenitoin yang tersedia pada dosis <1 mg, 11 mg, 11 mg, dan <11 mg
Tablet $enitoin ('1 mg, kunyah) dan suspensi (' mg 9 ' m4) untuk penggunaan oral yang tersedia sebagai bentuk asam dari obat. #edua tablet dan suspensi bentuk sediaan yang diserap lebih cepat daripada kapsul natrium fenitoin release, dan dosis sekali sehari dengan ini tidak dapat dilakukan pada beberapa pasien. Tebal Suspensi, dan obat ini sulit untuk terdispersi merata di seluruh cairan. "ika tidak terguncang dengan baik sebelum mengeluarkan dosis, obat dapat terGokulasi keluar ke bagian ba!ah botol. #etika ini terjadi, konsentrasi fenitoin dekat bagian atas botol akan kurang dari rata-rata, dan dosis diberikan bila botol adalah 9 < atau lebih penuh akan berisi fenitoin kurang. Sebaliknya, konsentrasi fenitoin dekat bagian ba!ah botol akan lebih besar dari rata-rata, dan dosis diberikan bila botol adalah 9 < atau kurang penuh akan berisi lebih banyak fenitoin. asalah ini dapat dihindari untuk sebagian besar jika apoteker meracik mengkocok botol sangat baik (beberapa menit) sebelum memberikan kepada pasien.
Cntuk obat, perbedaan H dalam dosis antara bentuk sediaan yang mengandung fenitoin (suspensi dan tablet, 11 mg 5 11 mg fenitoin) dan sodium fenitoin (kapsul dan injeksi, 11 mg 5 &
mg
fenitoin)
akan
sepele
dan
dengan
mudah
dapat
diabaikan . @amun, karena fenitoin berikut farmakokinetik nonlinear, perbedaan H dalam dosis dapat menyebabkan perubahan besar dalam konsentrasi serum fenitoin. Sebagai contoh, jika pasien distabilkan pada dosis natrium fenitoin intravena <11 mg9d (<11 mg9d fenitoin natrium I 1,& 5 >= mg fenitoin) dengan konsentrasi tunak dari > pg 9 m4, pasien beralih untuk suspensi
fenitoin
<11
mg
9
hari
dapat
mengakibatkan
konsentrasi tunak fenitoin melebihi 1 pg 9 m4 ('-<1
peningkatan
atau
lebih)
dan
mengakibatkan
toksisitas.
Sebaliknya, jika pasien yang berbeda distabilkan pada dosis <11 mg9d suspensi fenitoin dengan konsentrasi tunak dari pg 9 m4, beralih pasien untuk natrium fenitoin intravena <11 mg 9 d (<11 mg 9 d fenitoin natrium I 1,& 5 >= mg fenitoin) dapat mengakibatkan tunak konsentrasi fenitoin ba!ah 1 mg 9 m4 ('-<1 penurunan atau lebih) dan mengakibatkan hilangnya keampuhan. Eiasanya, dosis fenitoin tidak ?ne-tuned ke titik langsung akuntansi untuk perbedaan dalam konten fenitoin (yaitu, >= mg fenitoin suspensi tidak akan diresepkan untuk pasien
yang
menerima
<11 mg injeksi natrium fenitoin). Sebaliknya, dokter menyadari bah!a ketika fenitoin bentuk sediaan yang berubah, konten fenitoin dapat berubah dan mengantisipasi bah!a konsentrasi obat dapat meningkat atau menurun karena hal ini. #arena itu, sebagian besar orang memeriksa kembali serum konsentrasi fenitoin setelah perubahan bentuk dosis yang digunakan
Eioavailabilitas oral fenitoin sangat baik untuk kapsul, tablet, dan bentuk-bentuk suspensi dosis dan mendekati 11. Pada jumlah yang lebih besar, ada beberapa dosis- ketergantungan pada karakteristik penyerapan. 2osis oral tunggal H11 mg atau lebih
menghasilkan
!aktu
lebih
lama
untuk
mencapai
konsentrasi maksimal (Tma7) dan penurunan bioavailabilitas. Sejak dosis oral yang lebih besar juga menghasilkan efek samping gastrointestinal yang lebih tinggi (Terutama mual dan muntah akibat iritasi lokal), adalah bijaksana untuk dosis istirahat pemeliharaan yang lebih besar dari H11 mg9d dalam dosis ganda. "ika dosis oral fenitoin loading diberikan, dosis total 111 mg umum adalah diberikan sebagai ;11 mg, <11 mg, dan <11 mg dipisahkan oleh untuk =-jam !aktu interval. enyusui
enteral
diberikan
oleh
tabung
nasogastrik
mengganggu penyerapan fenitoin. ekanisme yang mungkin meliputi penurunan !aktu transit pencernaan yang mengurangi
!aktu kontak penyerapan, pengikatan fenitoin dengan protein yang terkandung dalam. 2an kepatuhan makan dari fenitoin ke lumen tabung makan. Solusi untuk masalah ini adalah untuk menghentikan makan, bila memungkinkan, selama - jam sebelum dan sesudah phenytoin administrasi, dan meningkatkan dosis fenitoin oral. Dal ini tidak biasa untuk kebutuhan dosis fenitoin oral untuk dua atau tiga saat pasien menerima pemberian makan nasogastrik bersamaan (misalnya, dosis biasa <11-;11 mg 9 hari meningkat menjadi =11-11 mg 9 hari saat menerima pemberian makan nasogastrik). Tentu saja, fenitoin intravena atau intramuskular atau dosis fosphenytoin juga bisa diganti sementara menyusui nasogastrik sedang diberikan. eskipun kurang didokumentasikan, fenitoin oral malabsorpsi juga dapat terjadi pada pasien dengan diare yang parah, sindrom malabsorpsi, atau reseksi lambung. erekomendasikan
dosis
untuk
fenitoin
'-1
mg9kg
mengakibatkan .111 mg untuk pasien de!asa kebanyakan. Eiasa dosis pemeliharaan a!al '-1 mg9kg9d adalah untuk anak (= bulan-= tahun) dan ;-= mg9kg9hari untuk orang de!asa. Cntuk orang de!asa dosis fenitoin. yang paling diresepkan adalah <11-;11 mg9d #arena meningkatnya insiden yang efek merugikan pada pasien yang lebih tua (% =' tahun), banyak dokter meresepkan maksimal 11 mg9hari sebagai dosis a!al untuk individu-individu. TERAPEUTIK DAN BERACUN KONSENTRASI Kisaran terapi yang biasa untuk total ( terikat terikat! konsentrasi seru" #enitoin ketika obat ini $igunakan $ala" pengobatan ke%ang a$ala& ')* + , "-. Karena #enitoin sangat terikat (/ 01! untuk albu"in2 "aka rentan ter&a$ap perpin$a&an plas"a protein yang "engikat karena berbagai "a3a" #aktor. Karena itu2 terikat atau 4bebas4 konsentrasi #enitoin se3ara luas terse$ia. 5eskipun a$a $ata klinis untuk "en$ukung berbagai terapi untuk konsentrasi #enitoin total2 kisaran terapeutik yang $isarankan untuk konsentrasi terikat $i$asarkan pa$a #raksi terikat yang biasa ('1! $ari #enitoin pa$a in$i6i$u $engan "engikat protein plas"a nor"al. Dengan $e"ikian2
kisaran terapeutik yang berlaku u"u" untuk konsentrasi #enitoin a$ala& ')* "g terikat , "-2 yang &anya '1 $ari batas ba7a& $an atas untuk
rentang
konsentrasi
total2
"asing)"asing.
Pa$a u%ung atas $ari kisaran terapeutik (8 '9 ug , "-! beberapa pasien akan "engala"i e#ek sara# pusat ringan siste" sisi $epresi seperti "engantuk2 atau #atigue. Pa$a konsentrasi #enitoin total $i atas * pg , "-2 nistag"us $apat ter%a$i $an $apat "en%a$i sangat "enon%ol pa$a pan$angan lateral. Ketika konsentrasi Total "elebi&i : "g , "-2 ataksia2 bi3ara 3a$el2 $an , atau inkoor$inasi "irip $engan kera3unan etanol $apat $ia"ati. ;ika konsentrasi #enitoin total $i atas < "g , "-2 peruba&an status "ental2 ter"asuk pe"ikiran "enurun2 kebingungan yang para& atau kelesuan2 $an ko"a yang "ungkin. Obat)in$u3e$ akti6itas ke%ang tela& $ia"ati pa$a konsentrasi lebi& $ari 9)= pg , "-. Karena #enitoin berikut nonlinier atau #ar"akokinetik "etabolis"e saturable2 a$ala& "ungkin untuk "en3apai konsentrasi obat yang berlebi&an %au& lebi& "u$a& $aripa$a untuk senya7a lain yang "engikuti #ar"akokinetik linear. Dokter &arus "e"a&a"i ba&7a se"ua pasien $engan 4bera3un4 konsentrasi seru" #enitoin $ala" rentang ter$a#tar ti$ak akan "enun%ukkan tan$a)tan$a atau ge%ala toksisitas #enitoin. Sebaliknya2 konsentrasi #enitoin $ala" rentang yang $iberikan
"eningkatkan
ke"ungkinan
ba&7a
e#ek
obat
yang
"erugikan akan ter%a$i. PENDA>U-UAN ?enitoin a$ala& senya7a &y$antoin terkait $engan barbiturate yang $igunakan
untuk
"engobati)
pe"erinta& ke%ang. Ini a$ala& antikon6ulsan yang e#ekti# untuk pengobatan
kronis
(@ran$ "al! atau
ke%ang
tonik)klonik
parsial
epileptikus
$an
pengobatan
akut status
u"u"
Setela& status epileptikus u"u" tela& $iken$alikan $engan terapi beno$iaepin
intra6ena
$an
langka&)langka&
$ukungan
tela&
$ile"bagakan2 #enitoin terapi biasanya segera $ile"bagakan $engan pe"berian
#enitoin
intra6ena
atau
#osp&enytoin.
?enitoin
oral
$igunakan kronis untuk "e"berikan prolaksis ter&a$ap ke%ang tonik) klonik atau parsial. ?enitoin a$ala& antiarit"ia 'B %enis $an %uga $igunakan
$ala"
pengobatan
antiseiure
#enitoin
ber&ubungan
neuralgia $engan
trige"inal.
Kegiatan
ke"a"puannya
untuk
"eng&a"bat pene"bakan potensi tin$akan berulang yang $isebabkan ole&
$epolarisasi
neuron
berkepan%angan.
Selain
itu2
#enitoin
"eng&entikan penyebaran $is3&arge abnor"al $ari #okus epilepsi se&ingga "engurangi penyebaran akti6itas ke%ang seluru& otak. Potensiasi Posttetani3 $i persi"pangan sinaptik yang $iblokir yang "enguba& trans"isi sinaptik. Pa$a tingkat sel2 "ekanis"e tin$akan untuk
#enitoin
"un3ul
terkait
$engan
ke"a"puannya
untuk
"e"perpan%ang inakti6asi tegangan)$iakti#kan saluran so$iu" ion $an pengurangan ke"a"puan neuron untuk api pa$a #rekuensi tinggi
?ar"akokinetika Absorption oral. Slo7 Distribution $ Neonates Pre"ature ' '2* -,Kg ?ull)ter" 2F 20 -,Kg In#ants 2G 2F -,Kg C&il$ren 2G -,Kg A$ults 2= 2G -,kg Protein Bin$ing Neonates Up to *1 #ree In#ants Up to '91 #ree A$ults 01 to 091 Ot&er In3rease$ #ree #ra3tion ($e3rese$ protein bin$ing! Patients 7it& &yperbiliirubine"ia2 ure"ia (see teble! 5etabolis"
?ollo7s
$ose)$epen$ent
3apa3ity)li"ite$
("i3&aelis)
"enten! P&ar"a3okineti3s 7it& in3rease$ "aks in in#ants 8= "ont&s o# age an$ 3&il$ren 6ersus a$ults Bioa6ailabilty Depen$ent upon #or"ulation a$"inistere$ Ti"e to peak seru" 3on3entration ($epen$ent upon #or"ulation a$"inistere$! Oral EHten$e$)realease 3apsule it&in <)'* &ours I""e$iate$)realease preparation it&in *): &ours Eli"ination >ig&ly 6ariable 3learan3e $epen$ent upon intrinsi3 &epati3 #un3tion an$ $ose a$"inistere$ in3rease$ 3learan3e an$ $e3rease$ seru" 3on3entrations 7it& #ebrile illness J91 eH3rete$
un3&ange$ in urine2 "a%or "etabolite (6ia oHi$ation! >PPA un$ergoes entero&epati3 re3y3ling an$ eli"ination in urine as glu3uroni$es.
?ar"akokinetika Absorpsi oral. -a"bat Distribusi $ Neonatus Pre"atur ' ) '2* - , Kg Penu& pan%ang 2F ) 20 - , Kg Bayi 2G ) 2F - , Kg Anak)anak 2G - , Kg De7asa 2= ) 2G - , kg Protein Bin$ing Neonatus Sa"pai $engan *1 gratis Bayi Sa"pai '91 gratis De7asa 01 sa"pai 091 -ain)lain Peningkatan bebas #raksi ("engikat protein $e3rese$! Pasien $engan &yperbiliirubine"ia2 ure"ia (li&at teble! 5etabolis"e 5engikuti tergantung $osis kapasitas terbatas (5i3&aelis) 5enten! ?ar"akokinetik $engan "aks "eningkat pa$a bayi8 = bulan usia $an anak)anak $iban$ingkan orang $e7asa Bioa6ailabilty Tergantung pa$a #or"ulasi $iberikan aktu untuk konsentrasi seru" pun3ak (tergantung pa$a #or"ulasi $iberikan!
oral
Diperpan%ang)Realease kapsul Dala" <)'* %a" I""e$iate$)Realease persiapan Dala" *): %a" Eli"inasi bersi&an Sangat 6ariabel tergantung pa$a #ungsi &ati intrinsik $an $osis $iberikan peningkatan 3learan3e $an penurunan konsentrasi seru" $engan penyakit $e"a" J91 $iekskresikan $ala" urin beruba&2 besar "etabolit ("elalui oksi$asi! >PPA "engala"i $aur ulang
entero&epatik
$an
peng&apusan
$ala"
urin
sebagai
glu3uroni$es.
T7era)euti ran!e> Total phenitoin 3 1-1 Jg9ml (children and adult), H K ' Jg9m4 (neonates)
+onsentrations of ' K 1 Jg9ml may be therapeutic for same patients but concentrations F' Jg9ml are not likely to be eLective '1 of patients sho! decreased freMuency of sei*ures at concentrations % 1Jg9ml H= of patients sho! decreased freMuency of sei*ures at concentrations % 'Jg9ml Ndd another anticonvilsant if satisfactory therapeutic response is not achieved !ith a phenytoin concentration of 1 Jg9ml. $ree phenytoin 3 - ,' Jg9ml To7ic 3 F <1 K '1 Jg9ml (S/ 3 F1 -11 Jmol94 4ethal 3 %11 Jg9ml (S/ % ;11 Jmol94
Monitorin! Parameters ?loo# Pressure, vital signs (!ith /.6. use), plasma Phenytoin level, +E+, liver function test Terapi
kisaran
;u"la& p&enitoin ')* pg , "l (anak)anak $an $e7asa!2 F)'9 ug , "(neonatus! Consentrations $ari 9 ) ' "g , "l $apat "en%a$i terapi untuk pasien yang sa"a tetapi konsentrasi J9 ug , "l ti$ak "ungkin e#ekti# 91 $ari
pasien
"enun%ukkan
penurunan
#rekuensi
ke%ang
konsentrasi8
pa$a
'+g,"l
F=1 $ari pasien "enun%ukkan penurunan #rekuensi ke%ang pa$a konsentrasi8
'9+g,"l
Ta"ba&kan anti3on6ilsant lain %ika respon terapi yang "e"uaskan ti$ak
ter3apai
@ratis Bera3un -et&al8
$engan
#enitoin J: '
)
konsentrasi '
9
ug
pg
,
#enitoin
) ,
"l "l
$ari
*29 (SI (SI8
*
pg
pg
J'* <
,
"l.
,
)*
"l
u"ol
u"ol
, ,
-
Pe"antauan Para"eter Tekanan Dara&2 tan$a)tan$a 6ital ($engan "enggunakan I!2 tingkat plas"a #enitoin2 CBC2 tes #ungsi &ati
