Farmacoteripia para el control del dolor: pautas de uso

FARMACOTERAPIA PARA EL CONTROL DEL DOLOR: PAUTAS DE USO REUNIÓN DE EXPERTOS

Salamanca 29 y 30 de Septiembre de 2008

Cátedra Extraordinaria del Dolor FUNDACIÓN GRÜNENTHAL Universidad de Salamanca 1

FAR ARMA MACO COTE TERA RAPI PIA A PAR ARA A EL CO CONT NTRO ROL L DE DEL L DO DOLO LOR: R: PAU AUT TAS DE US USO O.

Copyright: FUNDACIÓN GRÜNENTHAL Depósito Legal: M-37522-2 M-37522-2009 009 Reservados todos los derechos.

2

REUNIÓ REU NIÓN N DE EXP EXPERT ERTOS OS

FARMACOTERAPIA PARA EL CONTROL DEL DOLOR: PAUTAS DE USO REUNIÓN DE EXPERTOS

Entidades Colaboradoras: Escuela Andaluza de Salud Pública Sociedad Española de Anestesiología Reanimación y Terapéutica del Dolor Sociedad Española de Cirugía Ortopédica y Traumatología Sociedad Española de Cirugía Vascular Sociedad Socie dad Españ Española ola del Dolor Sociedad Española de Farmacología Sociedad Española de Geriatría y Gerontología Sociedad Socie dad Españ Española ola de Oncolo Oncología gía Médic Médicaa Sociedad Socie dad Españ Española ola de Pedia Pediatría tría Sociedad Española de Reumatología Universidad de Salamanca Complejo Hospitalario de Salamanca

Cátedra Extraordinaria del Dolor FUNDACIÓN GRÜNENTHAL Universidad de Salamanca 3


4


DIRECTOR Y COORDINADOR DEL CURSO

DIRECTOR Y COORDINADOR DEL CURSO

Clemente Muriel Villoria

Catedrático de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor Hospital Clínico Universitario, Universidad de Salamanca Director de la Cátedra Extraordinaria del Dolor “FUNDACIÓN GRÜNENTHA GRÜNENTHAL L” Universidad de Salamanca

5


6


PARTICIPANTES

PARTICIPANTES Prof. C. Muriel Villoria

Director Cátedra Extraordinaria del Dolor “Fundación “Fundación Grünenthal” Universidad de Salamanca Jefe del Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica Terapéutica del Dolor Dolor.. Hospital Clínico Universitario de Salamanca Dra. I. Sánchez Magro

Fundación Grünenthal Dr. J. M. Recalde

CADIME. Escuela Andaluza de Salud Pública. Granada Prof. M. Puig

Prof. Titular de Anestesiología. Director de la Cátedra Extraordinaria de Dolor Universitat Autònoma de Barcelona Servicio de Anestesiología. Hospital del Mar Mar.. Barcelona Prof. J. A. Micó

Catedrático y Director de Departamento de Neurociencias (Farmacología (F armacología y Psiquiatría). Universidad de Cádiz Dr. J. L. de la Calle

Unidad para el Estudio y Tratamiento del Dolor Hospital Ramón y Cajal. Madrid Dra. J. Usón

Sección Reumatología. Hospital Universitario de Móstoles. Madrid

7



Dra. M. V. Ribera

Jefe de la Unidad de Dolor Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona Dr. C. Alegre de Miau

Servicio Reumatología Hospital Universitario Vall d´Hebron. d´H ebron. Barcelona. Institut Universitari Dexeus Dr. J. A. Virizuela

Servicio Oncología Médica Hospital Virgen Macarena. Sevilla Dr. L. Sannorberto

Hospital Universitario Salamanca Prof. Asociado Universidad de Salamanca Prof. F. Lozano

Catedrático de Cirugía Vascular Universidad de Salamanca Dr. P. Gil Gregorio

Jefe de Servicio de Geriatría Hospital Universitario San Carlos. Madrid Dr. F. Reinoso-Barbero

Jefe Clínico de Anestesia Pediátrica Hospital Universitario La Paz. Madrid Dr. A. Camba

Jefe de Servicio de Anestesiología Hospital El Ferrol. A Coruña Prof. R. González-Sarmiento

Unidad de Medicina Molecular-Departamento Molecular-Departamento de Medicina Universidad de Salamanca

8

SUMARIO

SUMARIO SUMARIO.................. SUMARIO .................................... .................................... .................................. ................................. ................................. ................................. .......................... .........

9

PRÓLOGO................. PRÓLOGO ................................... .................................... .................................. ................................. ................................. ................................. .......................... ......... 11 EPIDEMIOLOGÍA DEL DOLOR ............................................ ............................................................ ................................. .......................... ......... 13 FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: ANALGÉSICOS ............................................. ....................................................... .......... 19 FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: COAD COADYUV YUVANTES ANTES ANALGÉSICOS ANALGÉSICOS .................... 27 SISTEMAS Y VÍAS PARA PARA EL USO DE DE ANALGÉSICOS ANALGÉSICOS ............... ............................... ............................. ............. 41 CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NOCICEPTIVO ................................ ................................ 51 CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NEUROPÁTICO .............................. .............................. 63 CONTROL FARMACOLÓGICO EN LA FIBROMIALGIA FIBROMIALGIA .......................................... .......................................... 73 CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR ONCOLÓGICO ................................. ................................. 77 CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR POSTOPERA POSTOPERATORIO TORIO ............... ...................... ....... 93 CONTROL FARMACOLÓGICO FARMACOLÓGICO DEL DOLOR VASCULAR ................. ................................. ...................... ...... 103 CONTROL FARMACOLÓGICO EN EL PACIENTE ANCIANO/PACIENTE ANCIANO/P ACIENTE CON PL PLURIP URIPA ATOLOGÍA .............. ............................... ................................. .......................... .......... 109 CONTROL FARMACOLÓGICO FARMACOLÓGICO EN LA EDAD PEDIÁTRICA ................ ................................ .................... 115 SITUACIÓN ACTUAL EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR SEGÚN LA ESCALERA DE LA OMS .............. ............................... ................................. ................................ ............................... ............... 123 GENÉTICA Y FÁRMACOS ANALGÉSICOS .............. ............................... ................................. ................................ ................... ... 127 CONCLUSIONES CONCL USIONES ................ .................................... ..................................... ................................. ................................. ................................. ............................ ............ 135

9


10


PRÓLOGO

PRÓLOGO

Un aspecto que quisiera destacar es la gran oportunidad de trasladar a esta Monografía, un tema de tanto interés como es el de “FARMACOTERAPIA PARA EL CONTROL DEL DOLOR: PAUTAS DE USO en un momento en que están en primer plano diversos problemas referentes a la asistencia sanitaria del tratamiento del dolor visto como enfermedad. Se trata de una obra sacada de la VIII Reunión de Expertos donde se abordan prácticamente toda la temática más actual de esta parcela de la asistencia sanitaria. En los primeros capítulos se tratan una serie de temas conceptuales, básicos, que no suelen encontrarse en los tratados convencionales de medicina, ni siquiera en publicaciones más específicas de la temática que nos ocupa. Algo parecido puede decirse de la última parte de la obra, donde se exponen una serie de métodos terapéuticos en función del agente causal, característicos de esta peculiar forma de ejercer la medicina en la asistencia diaria. Quiero insistir en estos aspectos, pues creo que van a constituir el sello de distinción de esta obra. Entre estos dos bloques se halla el grueso expositivo de las nuevas vías de administración, con especial énfasis en la vía transdérmica y espinal. Cada uno de los capítulos, está desarrollado con una gran sencillez, precisión y, al mismo tiempo, amplitud, para que ningún lector pueda sentir el desencanto de que algo falta. Hemos expuesto, también, numerosos esquemas y tablas de gran valor didáctico que pienso van a ayudar al estudioso a comprender mejor los temas.

11



Finalmente debo expresar mi reconocimiento a los autores, amigos todos, muchos de ellos miembros destacados de la distintas Sociedades implicadas en el tratamiento del Dolor, y de manera especial a la FUNDACIÓN GRÜNENTHAL, por el gran reto que mantienen de forma permanente hacia la formación en el estudio y tratamiento del dolor dolor..

Profesorr Clemente Muriel Villoria Profeso

Salamanca, 2009

12

EPIDEMIOLO EPIDE MIOLOGÍA GÍA DEL DOLO DOLOR R

EPIDEMIOLOGÍA DEL DOLOR Dr. José Mª Recalde Manrique

CADIME. Escuela Andaluza de Salud Pública. Granada

El dolor es un síntoma tan viejo como la propia humanidad y ha formado parte inseparable de ésta, iniciándose la lucha contra él con la misma medicina. Es, por tanto, una vivencia consustancial a la propia existencia del ser humano, independiente de cualquier otro atributo o cond co ndic ició iónn de la pe pers rson ona: a: ed edad ad,, se sexo xo,, situación social o económica; incluso del momento histórico. Sin embargo, es cuando intentamos definirlo, cuando nos percibimos de la gran gr an ma magn gnit itud ud de dell fe fenó nóme meno no,, de lo loss innumerables matices, connotaciones y aspectos que queremos transmitir con el concepto de dolor. De esta dificultad en encontrar una definición de dolor, que comprenda todos estos matices, nos da idea el hecho que, hasta 1979 la comunidad científica, a través de la Asociación inte in tern rnac acio iona nall de es estu tudi dioo de dell do dolo lor r (IASP), no pudo emitir una definición unific uni ficada ada de dol dolor or.. Def Defini iniénd éndolo olo com comoo “una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada con una lesión tisular, presente o potencial, o descrita en términos de la misma”.

Entendiéndolo tanto como un proceso sensorial, como emocional (es decir, fenómeno psíquico); situando al mismo nivel las respuestas biológicas a los estímulos nociceptivos, como el significado de est estos os es estím tímulo uloss pa para ra el ind indivi ividu duo. o. Esto supone entender el dolor como una experiencia de gran complejidad, subjetiva, individual e intransferible. Los estudios epidemiológicos permiten establec establecer er la dimensió dimensiónn de un problema de salud y podrían ayudar al desarrollo de medidas específicas para su solu so luci ción ón.. En lo loss úl últim timos os ve vein inte te añ años os divers div ersos os est estudi udios os han det determi erminad nadoo la presencia de dolor en la población general, en su mayoría realizados en países de influencia anglosajona. El primero de los estudios realizado en España sobre prevalencia del dolor en la población general, características, opciones terapéuticas y repercusiones, se llevó a cabo en Cataluña en 1999 por Bassols y colaboradores. Este estudio estableció que la prevalencia de dolor dura du rant ntee lo loss úl últi timo moss se seis is me mese sess er eraa

13


elevadaa (78 elevad (78,6% ,6%), ), sig signif nifica icativ tivame amente nte superior en mujeres y con tendencia a aumentar con la edad, aunque solo el grupo de más de 71 años presentó una prevalencia inferior al grupo de 30 años. Las loc localiz alizaci acione oness más men mencio cionad nadas as fueron la espalda (50,9%, más en mujeres y en todas las edades), la cabeza (42%, sobretodo en mujeres y personas jóvenes) y las piernas (36,8%, preferentement tem entee en per person sonas as may mayor ores) es).. Las etiolo eti ologías gías más fre frecue cuentes ntes fuer fueron on las enfermedades osteoarticulares (26,2%), la migraña (16,5%) y las relacionadas con la actividad profesional (7,8%). Se observ ob servóó un pre predo domin minio io del dol dolor or de larga evolución (84% iniciado más de 6 meses atrás), destacando un 36,1% que refería dolor más de la mitad de los días. Las muj mujere eress man manifes ifestar taron on dol dolor or con más frecuencia y con episodios de más duración, mientras que los dolores bre ves predominaron en hombres. El 23% de personas calificó el dolor entre muy intenso e insoportable. El estudio realizado por el Gabinete de Estudios Sociológicos Bernard Krief determinó una prevalencia en los dos meses anteriores del 54,9% con un predominio en mujeres y personas de más de 61 años. El tercer estudio, publicado por Catalá et al, mostraba una prevalencia del 29,6%(día de las entrevista) y 43,2% (semana anterior). También confirmó la mayor prevalencia en las mujeres y su relación con la edad. En el es estu tudi dioo de Ba Bass ssools et al, el do dolo lor r motivó la utilización de diversas modalidades terapéuticas, la más utilizada fue la visita médica (66,3%), seguida de la 14


automedicació automedic aciónn (27, (27,6%), 6%), las tera terapias pias complementarias (20,5%), la rehabilitación física (13,8%) y el ingreso hospitalarioo (2 ri (2,6 ,6%) %);; no ob obst stan ante te,, un 10 10,6 ,6% % se abstuvo abs tuvo de segu seguir ir algú algúnn tra tratami tamiento ento.. Consultaron más al médico las mujeres, las personas con dolores intensos y localizados, sobre todo en la espalda, en las piernas o en la cabeza. El tratamiento más prescrito fue el farmacológico. Se automedican más las mujeres, las personas jóvenes, con dolores de mediana intens int ensida idadd y pre predom domina inante ntemen mente te por dolor de cabeza y odontalgias. El ácido acetil ace tilsali salicíl cílico ico fue el ana analgé lgésico sico más escogido para la automedicación, seguido de paracetamol. La elección del fármaco varió según la edad (menor uso de paracetamol en personas mayores) y el sexo (en los hombres, más ácido acetilsalicí sal icílic lico). o). En el est estudi udioo de Ber Bernar nardd Krief, sobre el dolor en la práctica diaria del médico de Atención Primaria, consultaron al médico entre un 24% y 60% de pe pers rson onas as y la ma mayo yorí ríaa si sigu guie iero ronn algún tratamiento farmacológico. El trabajo de Català et al. evidenció que la mitad mit ad de per person sonas as tam tambié biénn sig siguie uieron ron algún tratamiento farmacológico. El dolor afectó la actividad habitual de los entrevistados (31,7%) y durante un largo período de tiempo. Las actividades más limitadas fueron andar deprisa, trabajar, estudiar, realizar las tareas del hogar, dormir y subir y bajar escaleras, que estuvieron casi imposibilitadas en un 10,4%. El dolor motivó el reposo en cama en un 19,6% de personas, la baja labo la bora rall en un 10 10,2 ,2% % de tr trab abaj ajad ador ores es remunerados y la incapacidad total en un 3,3% de la población con dolor. El


dolor de espalda fue el que causó más repercusiones tanto personales, laborales como sociales. Según el estudio “Pain in Europe”, la encuesta más amplia sobre dolor crónico re real aliz izad adaa en Europa Europa,, el 11 11% % de la población española sufre por esta causa. De este grupo, el 10% define ese dolor como “agónico”. Estas cifras fueron las más bajas de todos los países europeos en los que la media de la prevalencia se sitúa en un 19%. La Sociedad Española del Dolor otorga “una doble interpretación”” a este dato. Por una parte, la expeción riencia de los médicos dice que la prevalencia es mayor, entre el 25 y el 40% de la población, y que esta misma negación del dolor por buena parte de los encuestados refleja una de las características de la vivencia del dolor en España. Según “Pain in Europe”, los españoles también sufren dolor durante más tiempo, unos nueve años, frente a la media europea que es de siete. Al mismo tiempo,, Es po Esppañ añaa es el pa país ís con una ma mayo yorr pr pree valencia de depresión por dolor crónico, unas un as ci cifra frass qu quee pu puede edenn es esco cond nder er un manejo inadecuado del dolor. En el estudio “Pain in Europe” se pone de manifiesto que, uno de cada tres españoles (30,1%) había sufrido el día anterior a la encuesta, algún tipo de dolor,, siendo las mujeres las mas afectadolor das, con un 37,6% de respuestas afirmativas, frente a 21,1% de los hombres. Datoss prác Dato prácticam ticamente ente coinc coincident identes es con los del estudio realizado por el Gabinete de Estudios Sociológicos Bernard Krief. El Estudio epidemiológico EPIDOR, tenía como objetivo estimar la prevalen-

cia y características del dolor reumatológico en la población adulta española atendida en consultas especializadas de Reumatología. Sus resultados muestran una prevalencia del dolor reumatológico muy elevada, predominando principalmente en mujeres adultas con fibromialgia variando su localización, intensidad, tipo, tip o, pat patolo ología gía aso asocia ciada da y tra tratam tamien iento to según edad, sexo y tipo de paciente. Los fármacos más utilizados para el manejo del dolor fueron los AINE (58%); mientras que, los opioides tan sólo se utilizaron en el 6,4% de los pacientes, a pesar de que el dolor fue intenso en más de dos tercios. Existe muy poca información sobre la prevalencia de dolor neuropático en nuestro medio, ya que la mayoría de las encuestas se basan en estudios realizados sobre dolor crónico en los que es difícil de diferenciar la prevalencia del dolorr neur dolo neuropát opático; ico; de ahí, que las cifras obtenidas sean muy variables, con valores de prevalencia de entre el 2 y el 40%, o entre el 11,5 y el 55,2%, según los diferentes estudios. En el prime primerr estud estudio io epide epidemioló miológico gico amplio y de ámbito nacional (Estudio PREVADOL), PREV ADOL), realizado en las consultas de neurología en España durante el año 2005, el diagnóstico más frecuente fue el de migrañas/cefaleas, con una prevalencia del 23,4%. El dolor de origen neuropático representó el octavo diagnóstico más frecuente, con una prevalencia en las consultas de neurología del 3,88%, lo que representa una demanda asistencial considerable en el ámbito de la atención especializada. 15


Además, de acuerdo con los resultados del estudio DONEGA realizado en España y publicado en el año 2005, el dolor dol or neu neuro ropát pático ico se aso asocia ciaría ría a un impacto negativo en el sueño y sus atri at ribu buto tos, s, a la ve vezz qu quee oc ocas asio iona na un unaa proporc prop orción ión cons consider iderable able de paci paciente entess con síntomas de ansiedad y depresión. Sufr Su frie iend ndoo di disc scap apac acid idad ad en ma mayo yorr o menor medida para realizar su trabajo con normal normalidad, idad, padec padeciendo iendo limita limitaciociones considerables en su actividad habitual, y su funcionamiento social se ve limitado. En los pacientes oncológicos, existe dolor en un 20% de los casos durante la fase de tratamiento (Quimioterapia/ Radiot Rad iotera erapia pia/Ci /Cirugí rugía), a), y has hasta ta en un 90% de los casos en la fase avanzada de la enfermedad. Se estima que en un 70% de estos casos el control del dolor seria inadecuado y que la aplicación de un sistema terapéutico idóneo, podría controlar el dolor en un 70-90% de estos casos. EPIDEMIOLOGÍA DEL DOLOR Y SU REPERCUSIÓN SOCIOECONÓMICA

La importancia del dolor, desde el punto de vista social, viene determinada fundamentalmente por ser una entidad de alt altaa pre preval valenc encia, ia, con imp impor ortan tantes tes repercusiones laborales, económicas y admini adm inistr strati ativas vas.. El tra tratam tamien iento to del dolor,, tanto agudo como crónico, supone dolor hoy en día una partida importante del gasto global de un país; no sólo por el consumo de recursos para su control, sino como consecuencia de su infratratamiento, y la significativa repercusión 16


en forma de bajas laborales, jubilaciones, pensiones anticipadas e invalidez. El co cost stee ec econ onóm ómic icoo qu quee ca cada da añ añoo pr prooduce el dolor crónico es enorme. Por ejemplo, las enfermedades reumáticas afectan a un 23% de la población, causando el 50% de las incapacidades laborales de nuestro país lo que supone un coste anual de 3.600 millones de euros. El coste por paciente alcanza la cantidad de 10.700 euros al año, que se divide entre los gastos médicos, las pérdidas de la productividad y las pensiones por incapa inc apacida cidadd temp tempora orall o por inva invalide lidezz permanente; fuera de esta partida se encuentran los llamados “costes intangibles” derivados de la disminución de la calidad de vida de los pacientes. Segúnn el es Segú estu tudi dioo EP EPIS ISER ER 20 2000 00 la artrosis afecta a casi 5 millones de personas y la lumbalgia a 4,5 millones, con una prevalencia de casi un 15% en la pobl po blac ació iónn ma mayo yorr de 15 añ años os.. Por su parte, par te, la os osteo teopo poro rosis sis afe afecta cta ho hoyy en España a 3,6 millones de ciudadanos y la fibromialgia a más de 700.000 personas, mayoritariamente mujeres, con una pre valencia del 4,2 frente al 0,2% en hombres. En este último caso, con la peculiaridad, que el periodo de máximo riesgo de padecer este trastorno, es entre los 40 y 49 anos, periodo de alto rendimiento mie nto per perso sonal nal y pro profes fesion ional, al, y po por r tanto, con una importante repercusión socioeconómica. En España, González y Condón han calculado que el dolor lumbar supuso un 11,4% de todas las incapacidades temporales en el período 1993-1998, con un coste total sólo por este concepto de 75


millones de euros. Además, Gros et al han descrito un 18,9% de bajas, con una medi me diaa de 18 1811 dí días as de du dura raci ción ón en pa paci cien en-tes de un centro de asistencia primaria de España. La migraña y su repercusión económica ha sido estudiada en una muestra de 7.621 pacientes de nuestro país en el año 1995. Teniendo en cuenta el absentismo laboral inducido por la misma y el numero de días en los cuales los encuestados habían acudido al trabajo a pesar de presentar migraña, durante los cualess el re le rend ndim imie ient ntoo er eraa de dell 66 66% % re resp spec ecto to a loss día lo íass no norm rmaale les, s, el cos oste te es de 7,6 ,655 día íass perdido por paciente en el curso de un año. Extrapolando a la población traba jadora española en 1994 en función de una incidencia aproximada de un 14%, supondría unas perdidas de 13 millones de días de trabajo al año.

- Los episodios de dolor de espalda afectan a más de la mitad de la población española. - Las mujeres refieren dolor con más frecuencia que los hombres. - Existe una situación de infratratamiento del dolor en nuestro medio, con una baja utilización de opioides. El tratamiento farmacológico es el más empleado, siendo los analgésicos más utilizados en la automedicaci ca ción ón el pa para race ceta tamo moll y el ác ácid idoo acetilsalicílico. - El dolor es un motivo importante de pérdida de calidad de vida de los pacientes. - El dolor tiene importantes repercusiones socioeconómicas, tanto por la atención sanitaria como por la pérdida de jornadas de trabajo.

CONCLUSIONES

- La literatura médica referida a la epidemiología del dolor es extensa, pero pe ro la ma mayo yorí ríaa se re rest stri ring ngee a aspectos muy específicos, se estudian poblaciones muy diversas, el anális aná lisis is de las car caract acterí erísti sticas cas del dolor es muy heterogéneo y ofrecen escasa información sobre las conducta du ctass te tera rapé péut utic icas as y la lass co cons nseecuencias personales (salvo las relacionadas con las implicaciones laborales ral es y soc socioe ioecon conómi ómicas cas), ), lo cua cuall origina resultados muy dispares y difíciles de comparar. - La L a prevalencia del dolor en la población española es elevada.

BIBLIOGRAFÍA 1.- Ruiz de Villalobos, C. El dolor en la práctica diaria del médico de atención primaria. Noticias Médicas 1999; 3722:34-35. 2.- International Association for the Study of Pain (2005). http://www.iasp-pain.org/ 3.- Bassols A, Bosch F, Campillo M, Baños JE. El dolor de espalda en la población catalana. Gac Sanit 2003; 17(2):97-107. 4.- Ba 4.Bass ssol olss A, Bo Bosc schh F, Ca Camp mpil illo lo M, Cañellas M, Baños JE. An epidemiological com co mpa pari riso sonn of pa pain in co com mpl plai aint ntss in th thee general population of Catalonia (Spain). Pain 1999; 83:9-16.

17



5.- Bassols A, Bosch F, Baños JE. How does general population treat their pain? A survey in Catalonia (Spain). J Pain Symptom Manage 2000; 23:318-28.

ropático como causa de ansiedad, depresión y trastornos del sueño en condiciones de práctic prá cticaa méd médica ica habi habitual tual:: res resulta ultados dos del estudio naturalístico DONEGA.

6.- Libro Blanco sobre el Dolor. Macro estudio socio- epidemiológico. Gabinete de estudios sociológicos Bernard Krief. Laboratorios Knoll. Madrid, 1998.

13.- Nabal M, Madrid F. Dolor episódico: definición, etiología y epidemiología. Rev Soc Esp Dolor 2002; 9: 88-93.

7.- Catalá E, Reig E, Artés M, Aliaga L, López JS, Segú JL. Prevalencia del dolor en la población española: encuesta telefónica a 5.000 hogares. Eur J Pain 2002; 6:133-140

14.- Casals M, Samper D. Epidemiología, prevalencia y calidad de vida del dolor crónico no oncológico. Estudio ITACA. Rev Soc Esp Dolor 2004; 11: 260-269.

8.- Pain in Europe – A Report. Disponible en: www www.painineurope.com/user_site/index. .painineurope.com/user_site/index. cfm?item__id=440513.

15.- Ca 15.Carm rmon onaa L, Ga Gabr brie iell R, Ba Balli llina na J, Laffon, A. Proyecto EPISER 2000: prevalencia de enfermedades reumáticas en la población españo española. la. Rev Esp Esp Reumatol Reumatol 2001; 2001; 28: 18-25.

9.- Pain in Europe – About the Survey. Disponible en: www.painineurope.com/user_site/index. cfm?item_id=1241918.

16.- González MA, Condón MA. Incapacidad por dolor lumbar en España. Med Clin (Barc) 2000; 114:491-2.

10.- Gamero Ruiz F, Gabriel Sánchez R, Carb Ca rbon onel ell,l, Ab Abel elló ló J, Tor orne nero ro Mo Moli lina na J, Sánchez-Magro I. El dolor en las consultas de Re Reum umat atol olog ogía íass es espa paño ñola las: s: es estu tudi dioo epidemiológico EPIDOR. Rev Clin Esp 2004; 204(5):157-63. 11.- Montero J, Gutiérrez-Rivas E, Pardo J, Navarro C. Estudio de prevalencia, incidencia y caracterización del dolor neuropático en consultas de Neurología. Estudio PRE VADOL. V ADOL. Neurología 2005; 20(8):385-9. 12.- Gálvez R, Marsal C, Vidal J. Vidal J del Real Mª A, Ruiz M, Rejas J. El dolor neu-

18

17.- Gr 17.Gros os B, Be Bert rtol ol V, Fern ernán ánde dezz A, Ma Mall llén én M, García C, Ginés C. Las lumbalgias y su impacto en atención primaria. Aten Primaria 1992; 9:319-21. 18.- Sab 18.Sabat atéé P, Be Best stra rate tenn J, Llo Llorr JL, Sant Sa ntig igos osaa J, Mu Murr rria ia MJ MJ,, Mi Milá lá A, et al al.. Es Estu tudi dioo de las lumbalgias atendidas en un centro de salud. Aten Primaria 1992; 9:208-11. 19.- La 19.Laín ínez ez,, J. J.M. M.:: Pr Prev eval alen enci ciaa de la migraña laboral y su repercusión económica. Revi Re vist staa de la As Asoc ocia iaci ción ón Es Espa paño ñola la de Especialistas en Medicina del Trabajo 1995; (supl 1):3.

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: ANALGÉSICOS

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: ANALGÉSICOS Prof. Margarita M. Puig

Prof. Titular de Anestesiología. Director de la Cátedra Extraordinaria de Dolor. Dolor. Universitat Autònoma de Barcelona. Servicio de Anestesiología Hospital del Mar Mar,, Barcelona

Debido a sus múltiples etiologías y meca me cani nism smos os,, el do dolo lorr si sigu guee si sien endo do un problema no resuelto. Los tratamientos farmac farmacológi ológicos cos conve convencion ncionales ales(1) se basan en: 1) La interacción con receptores de membrana (p.e. opioides), 2) La inhibición de enzimas que participan en la sí sínt ntes esis is de tr tran ansm smis isor ores es (p (p.e .e.. AI AINE NEs) s) y 3) la manipulación farmacológica de los gradie gra diente ntess ani anióni ónico coss en la int interfa erfase, se, tanto a nivel del sistema nervioso central como periférico. Desgraciadam Desgraci adamente ente toda todavía vía exist existen en muchos tipos de dolor resistentes a los tratamientos actuales que se manifiesta en un porcentaje elevado de pacientes con dolor agudo (p.e. postoperatorio) y crónico que persiste a pesar del tratamiento. Este hecho se debe a que todavía no se co cono noce cenn lo loss de deta tall lles es so sobr bree lo loss mecanismos precisos implicados en la tran tr ansm smis isió iónn / in inte tegr grac ació iónn de la se seña ñall nociceptiva y los procesos de plasticidad neuronal que conducen a la sensibilización nociceptiva, lo que dificulta la intro-

ducción de nuevos fármacos orientados a disminuir los distintos componentes del dolor.. Además, es probable que para condolor trolarr el dolor de trola de una forma forma más efica eficaz, z, sea necesario además de dilucidar los sustratos neuroquímicos, morfológicos y funcionales, investigar métodos orientados a mitigar los componentes cognitivos y emocionales del dolor dolor.. La definición de la IASP del dolor identi ide ntific ficaa cla claram rament entee sus dif difere erente ntess com com-pone po nent ntes es.. En su as aspe pect ctoo se senso nsori rial al,, la lesión tisular activa los nociceptores y las distintas vías y mecanismos de transmisión del estimulo doloroso, determinando los mec mecanis anismos mos fisi fisio-pato o-patológi lógicos. cos. Por otra ot ra pa part rte, e, la pe perc rcep epci ción ón y viv viven enci ciaa co cogn gniitiva y conductual representan la experienci rie nciaa per person sonal al ind individ ividual ual y psi psicol cológi ógica ca y la propia alteración de la vivencia del dolor.. En un sentido amplio, el tratamiendolor to de debe berí ríaa es esta tarr or orie ient ntad adoo a al aliv ivia iar r de forma equilibrada e individualizada, los distintos componentes del dolor y su interrelación. 19


TRATAMIENTOS HABITUALES DEL DOLOR

Centrándonos en la farmacología del dolor,, los principales analgésicos utilizadolor dos en la práctica clínica se resumen en la Tabla 1 (aunque se están investigando activamente nuevas dianas y modalidades de tratamiento, que comentaremos más adelante). Es importante mencionar que debido a la dificultad de controlar el dolor moderado-intenso con un solo fármaco, se utilizan en la actualidad asociaciones o combinaciones de analgésicos orientadas a mejorar la eficacia y disminuir los efectos adversos de los tratamientos. Para obtener resultados beneficiosos en la práctica clínica, se deben establecerr in ce inic icia ialm lmen ente te lo loss fá fárma rmaco coss qu quee se


quieren asociar (según el tipo de dolor y de paciente) y la proporción de los mismos en la combinación. Es aconsejable asociar fármacos que actúan por distintos mecanismos, favoreciendo de esta forma la inhibición de la transmisión / integración de la señal nociceptiva a distintos niveles. La proporción de fármacos en la combinación se establece por lo general en estudios pre-clínicos, puesto que el efecto analgésico de la combinación puede ser la suma de los efectos esperados (no-interacción), o los fármacos pueden interaccionar entre sí, aparecien rec iendo do sin sinerg ergia ia o ant antago agonis nismo. mo. La combinación de analgésicos en una proporción 1:1 (en base a su potencia), es por lo general sinérgica para la analgesia, aunque es imprescindible evaluar también los efectos adversos.

Tabla 1. Tratamiento farmacológico del dolor.

Dolor nociceptivo nociceptivo - infla inflamatorio matorio No-opioides: Paracetamol, AINEs, anestésicos locales, otros Opioides (mayores y menores) Combinaciones

Dolor neuropático Antidepresivos, anticonvulsivantes, opioides, antagonistas de los receptores NMDA, glucocorticoides, agonistas alfa-2 adrenérgicos, antiarrítmicos, capsaicina, entre otros. Combinaciones

Medicación concomitante: Tratamiento de los efectos adversos Gastrointestinales, Gastrointesti nales, cardiovascu cardiovasculares, lares, sedación, otros.

20


NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS

Una de las dificultades en el tratamiento del dolor de distinta/s etiología/s, es la aparición de sensibilización nociceptiva (central y periférica) y la falta de fármacos específicos para su prevención y tratamiento. Los estímulos nociceptivos repetidos y/o la lesión nerviosa inducen plasticidad neuronal, que conlleva cambios en la estructura y función dell si de sist stem emaa ne nervi rvios osoo ce cent ntra rall y pe peri rifé féri rico co,, tales como remodelación de la membrana ne neur uron onal al y ca camb mbio ioss fe feno notí típi pico coss (acompañados de la expresión de canales iónicos, proteínas, receptores, etc.). La rel releva evanci nciaa y sig signif nifica icado do clí clínic nicoo de cada una de estos cambios (individual-

mente y en conjunción) no se conoce con exactitud. Como consecuencia aparece sensibilización al dolor, que se manifiesta clínicamente por una disminución de los umbrales sensoriales, con hiperalgesia, alodinia y dolor paradójico. En la actualidad, la prevención de la sensibilización nociceptiva es uno de los principales objetivos terapéuticos. Algunas de las modalidades de tratamiento mie nto que est están án sie siendo ndo act activa ivamen mente te investigadas se resumen en la Tabla 2. Por motivos de espacio, nos será imposible revisar detalladamente todas y cada una de las posibles dianas, pero incluiremos un breve sumario de las más rele vantes.

Tabla 2. Nueva dianas / modalidades terapéuticas en el tratamiento farmacológico del dolor.

• Inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- α): etanercept, infliximab.

• Inhibi Inhibición ción / activa activación ción de canale canaless iónic iónicos: os: Na+, Ca++, K+, TRPV.

• Inhibidores de la activación de la glia espinal: Antagonistas-TLR4: minociclina, (+) naloxona, pentoxifilina, AV411 (ibudilast).

• Terapia génica: - supresión génica con oligonucleótidos antisentido frente a P2X, NMDA, mGluR1, COX, NOS, neurotrofinas, etc. - células madre. - vectores víricos que expresan transgenes en el lugar de acción (inyección local en el sistema nervioso central o en la periferia).

21


Los inhibidores del TNF- α α se

utilizan con éxito en el tratamiento de la artritis reumatoide ya que son capaces de modificar el curso de la enfermedad. Las estrategias utilizadas para neutralizar el TNF-α utilizan anticuerpos monoclonales IgG antianti-TNF TNF o formas solubles del receptor del TNF- α(2). Existen diversos fármacos registrados con actividad anti-TNF-α tales como el etarnecept, el inflix inf lixima imabb y el ada adalim limuma umab. b. Au Aunqu nquee todos ellos actúan inhibiendo el TNF- α, exis ex iste tenn di dife fere renc ncia iass ta tant ntoo cl clín ínic icas as como in vitro en lo que respecta a su efecto terapéutico en la artritis reumat oi d e, as í co mo e n o tr os t ip os d e enfermedad enferm edades es infla inflamato matorias rias crón crónicas icas (Crohn’s, espondilitis anquilosante, psoriasis, endometriosis, etc.). Estos fármacoss han sid co sidoo uti utiliz lizado adoss exp experi erimen mental tal-mente en diversos tipos de dolor infla-

matorio tales como el dolor lumbar y cervical radicular agudo y crónico, el dolor discogénico y la lumbalgia crónica, entre otros, con resultados controvertidos.. Su adm dos admini inistr straci ación ón int intrad radisc iscal al en pacientes con dolor discogénico lumbar o radiculopatía lumbosacra ha resultado ineficaz(3). constituyen el área de investigación que más ha proliferado en los últimos años, debido a su posible participación en los procesos de sensibiliz sensi bilizació aciónn centr central al y peri periféric féricaa (4). Existen múltiples familias génicas con un papel relevante en la excitabilidad de la membrana, la liberación de neurotransmisores, la generación / propagación de los potenciales de acción, etc. Además son regulados en condiciones patológicas y su expresión cambia en Los can canale ales s ión iónico icos s

Tabla 3. Canales iónicos y co-transportadores.

Canaless depend Canale dependiente ientess de voltaj voltajee Na: CaV: Kv: TRP: CNG:

1.3, 1.7, 1.8 y 1.9 (9 canales). 2.2 (tipo-N), 3.1/3.3 (tipo-T), 2.3 (tipo R), 2.1(tipo-P/Q) (10 canales). KCNQ2/3, KV1.4 (>70 canales). transient receptor potential (19 canales). cyclic nucleotide-gated (10 canales).

Activados Activ ados por ligan ligandos dos glutamato, GABA, glicina, ATP, acetilcolina, etc.

Co-transportadores de cationes (NKCC1) Modulan receptores GABA y glicina.

22



modelos de dolor neuropático. Por ejemplo, el dolor neuropático va acompañado de un aumento de actividad de los nociceptor cep tores es que se produc produce, e, al menos menos en parte, por cambios en la expresión de canales iónicos. La caracterización de subt su btip ipos os de ca cana nale less ió ióni nico coss qu quee se expresan en los nociceptores proporciona la posibilidad de regular su excitabilidadd ex da exag ager erad adaa si sinn mo modi difi fica carr ot otra rass modalidades sensoriales. La manipulación selectiva de estos canales (bloqueo de de dete termi rmina nado doss ca cana nale less de so sodi dioo y calcio, así como activación de ciertos canales de potasio), podrían constituir dianas terapéuticas importantes (5). Por su pa part rte, e, lo loss coco-tr tran ansp spor orta tado dore ress de cationes como el NKCC1 (Na+-K+-2Cl), (Na+-K+-2Cl), permiten al GABA despolarizar las terminales centrales de las neuronas aferente primarias, y podrían ser modificados para obtener analgesia. Entre las nuevas dianas, caben destacar los fármacos que inhiben el canal Nav 1.8 que se localiza de forma exclusi va en neuronas sensoriales, y su expresión aumenta en diferentes patologías dolorosa dolo rosass (prol (prolapso apso disca discal,l, neuro neuropatía patía sural, avulsión del plexo braquial, causalgia y neuromas, entre otras). Así por ejemplo, el bloqueo de la expresión del canal Nav 1.8 (ralfinamide, NW-1029) NW-1029) elimina la alodinia mecánica en modelos animales de dolor neuropático, inflamatorio crónico, crónico, y visceral, por lo que estos fármacos podrían tener aplicación clínica en el futuro. Los canales de potasio mantienen el potencial de membrana y los ago agonis nistas tas del KC KCNQ2 NQ2/3 /3 (fl (flupi upirti rtina, na, retigabina) han demostrado ser eficaces en modelos animales de epilepsia, dolor inflamatorio y neuropático, así como en

pacien paci ente tess ep epil ilép épti tico coss y co conn do dolo lorr. Curiosamente se han descrito mutaciones del gen KCNQ2/3 en la epilepsia familiar neonatal, lo que sugiere un cierto grado de similitud entre ambas patologías. Glia. La activación de la glia espinal, se considera en la actualidad un mecanismo nis mo co común mún en di disti stinto ntoss sín síndr drome omess (6) dolorosos . La glia tiene un papel importante en los fenómenos de facilitación ya que puede modular la función sináptica y la excitabilidad neuronal por distintos mecanismos, aunque también puede tener funciones protectoras tales como co mo la de defe fens nsaa fr fren ente te a fa fact ctor ores es patógenos y acciones anti-inflamatorias (microglia (micr oglia). ). Exist Existen en distin distintos tos subti subtipos pos celulares de glia que incluyen astrocitos, microglia perivascular y residente y oligodendrocitos, cada uno con funciones distintas en la regulación del procesamien mi ento to de la se seña ñall no noci cice cept ptiv iva. a. Los astrocitos y la microglia expresan receptores tor es par paraa div divers ersos os neu neurot rotran ransmi smisor sores es y pueden ser estimulados por el glutamato, el ATP y la Sustancia P. Como consecuencia de su activación continua / repetida, se induce la síntesis y liberación de sustancias pro-inflamatorias (IL-1 β, IL6, TNF TNF--α, PG PGE2 E2,, óx óxid idoo ní nítr tric ico, o, en entr tree otras), que contribuyen a la sensibilización nociceptiva.

Tanto los astrocitos como la microgliaa exp gli expres resan an un unaa gra grann var varied iedad ad de “pattern recog recognition nition recep receptors”, tors”, inclu yendo los denominados toll-like receptors (TLRs), de los cuales se han identificado 13 hasta el momento. La activación de los TLRs inicia el proceso de liberación de citoquinas pro-inflamato23


rias creando un feed-back positivo en la transmisión de la señal nociceptiva. En la actualidad se piensa que los TLR2, TL3 y TLR4, podrían ser los más rele vantes en los procesos que mantienen el dolor dol or pat patoló ológic gico. o. El ant antago agonis nismo mo del TLR4 TL R4 a ni nive vell de la mé médu dula la es espi pina nall revierte el dolor neuropático en modelos animales de ligadura del nervio ciático. Es int inter eres esan ante te me menc ncion ionar ar qu quee lo loss opioides son capaces de activar la glia uniéndose a receptores no-convencionales, le s, es de deci cirr di dist stin into toss a lo loss qu quee se ac acti tiva vann para pa ra in indu duci cirr an anal alge gesi siaa (m (mu, u, de delt lta, a, kappa). Aparentemente, el TLR4 es el receptor de la glia que reconoce a los opioides y que se activa en el dolor neuropátic rop ático. o. La acti activac vación ión por opi opioide oides, s, también induce liberación de citoquinas neuro-exci neur o-excitado tadoras ras pro-in pro-inflama flamatori torias, as, contr co ntrarr arrest estand andoo o dis dismin minuye uyendo ndo,, el efec ef ecto to an anal algé gési sico co de dell op opio ioid ide. e. Es Este te hech he choo po podr dría ía ex expl plic icar ar,, al me meno noss en parte, los efectos pro-nociceptivos de los opioides opio ides cono conocidos cidos como hiper hiperalges algesiaiaopioide; también se ha postulado que la depend dep endenc encia ia y rec recomp ompens ensaa opi opioid oide, e, podrían estar relacionadas con la activación de la glia (7). Si se bloquea la activación de la glia inducida por opioides, aumenta la analgesia opioide y disminu ye la tolerancia, sin modificar la eficacia analgésica. Fármacos que han resultado eficaces en este sentido, y que bloquean la activación de la glia o los efectos de las citoquinas pro-inflamatorias, inclu yen la minoclina, la propentofilina, la pentoxifilina, el AV411 (ibudilast) y los isómeros (+) de la naloxona y naltrexona.. La ma na mani nipu pula laci ción ón fa farma rmaco coló lógi gica ca de las interacciones neurona-glia en la actualidad una de las áreas de investiga24


ción más activa para el tratamiento del dolor neuropático. Terapia génica. Los métodos moleculares cula res para tratar tratar el dolor, dolor, tales como como la terapia génica, el posible uso de células madre o el uso de vectores víricos para el transporte y liberación de molécula cu lass an anti tino noci cice cept ptiv ivas as al lu luga garr de acción, han generado una activa investigación en los últimos años (8, 9).

Cambios en la expresión génica pueden ind induci ucirr re-o re-orga rganiz nizaci ación ón esp espina inall y modificar las vías inhibitorias / excitatorias ri as qu quee co cont ntro rola lann lo loss fe fenó nóme meno noss de se sennsibilización al dolor. Uno de los métodos utilizados inicialmente men te imp implica lica sile silenci nciar ar la exp expres resión ión endógena de genes mediante oligonucleótidos antisentido o RNA interferencia. La administración de oligonucleótidos antisentido disminuye la expresión (knock-down) de determinadas moléculas (ARNm, proteína) y produce antinocicepción en modelos animales de dolor neuropático. En la actualidad se están investigand invest igandoo oligo oligonucle nucleótido ótidoss dirig dirigidos idos a canales de sodio (NaV1.3, NaV1.8), de calcio cal cio (su (subun bunida idadd alf alfa-2 a-2/de /delta lta-1 -1), ), el NMDA-R NMD A-R1, 1, mGlu mGluR1, R1, beta beta-arre -arrestina stinas, s, receptores P2X3 (canales iónicos activados por ATP), c-fos, COX, NOS, neurotrofinas, entre otros. En el futuro, estos tratam tra tamien ientos tos pod podría ríann con consti stitui tuirr una nueva modalidad de tratamiento, aunque con frecuencia no se consigue un bloqueo completo del gen. También se está estudiando la posible utilización de células madre en el tratamiento del dolor, pero este campo


está menos desarrollado. Trabajos iniciales cia les mue muestr stran an que la impl implant antaci ación ón intratecal de células progenitoras espinale na less en el ast staa do dorrsa sall de la me meddul ulaa esp spiinal, por medio de la inhibición de la acti vidad vidad de las neu neuro ronas nas GAB GABAér Aérgic gicas, as, podría ser eficaz en modelos animales de dolor crónico. La transferencia de genes al sistema nervioso central utilizando vectores víricos, como alternativa a la administración continua de péptidos bioactivos de corta duración, es una de las estrategias mas avanzadas en la investigación de la terapia génica del dolor (9). Los vectores vírico víricoss util utiliza izados dos inc incluye luyenn ade adenovi novirus rus recombina reco mbinantes, ntes, virus aden adeno-asoc o-asociados iados,, virus del herpes simple y lentivirus. La utilización de vectores derivados de adenovirus requiere la inyección directa en el lugar de acción. En cambio los vectores derivados del herpes se inyectan en la piel y alcanzan el ganglio de la raíz dorsal por transporte neuronal retrógrado y modifican los niveles de transmisores tanto en la médula espinal como en la periferia. Ambas estrategias, pueden inducir anti-hiperalgesia / anti-alodinia prolon pro longad gadas as en mod modelo eloss ani animal males es de dolor crónico, y recientemente nuestro grupo ha demostrado su eficacia en un modelo murino de dolor agudo postoperatorio(10). Globalmente, la principal ventaja de la terapia génica con vectores víricos es la posibilidad de liberar el péptido analgésico en su lugar de acción, mientras que las desventajas incluyen la posible falta de eficacia de la transferencia génica, su expresión prolongada (en el tiempo) y la dificultad para interrumpirla, así como la posible toxicidad de los vectores.

Dada la elevada prevalencia del dolor crónico y la escasa o parcial eficacia de los fármacos disponibles en la actualidad, será imprescindible seguir investigando nuevas estrategias y posibilidadess te de tera rapé péut utic icas as qu quee no noss pe perm rmit itan an alcanzar en un futuro cercano el adecuado control del dolor. BIBLIOGRAFÍA 1.- Guind Guindon on J, Walcza alczakk JS, Beau Beaulieu lieu P. Recent Rec ent adv advanc ances es in the pha pharma rmacol cologi ogical cal management of pain. Drugs (2007), 67:21212133. 2.- Mpofu S, Fatima F, Moots RJ. AntiTNF-alpha therapies: they are all the same (aren (a ren't't the they?) y?).. Rhe Rheum umato atolog logyy (Ox (Oxfor ford) d) (2005), 44(3):271-3. 3.- Coh Cohen en SP, Wenz enzell ell D, Hur Hurley ley RW RW,, Kurihara C, Buckenmaier CC 3rd, Griffith S, Larkin TM, Dahl E, Morlando BJ. A doubleblind,, plac blind placebo-c ebo-contr ontrolled olled,, dos dose-r e-resp esponse onse pilot study evaluating intradiscal etanercept in pa patie tients nts wit withh chr chroni onicc dis disco cogen genic ic low backk pai bac painn or lumb lumbosa osacra crall rad radiculo iculopath pathyy. Anesthesiology (2007), 107(1):99-105. 4.- Ossipov MH, Porreca F. Challenges in the development of novel treatment strategies for neuropathic pain. NeuroRx (2005), 2(4):650-61. 5.- Dray A. Neuropathic pain: emerging treatments. Br J Anaesth. 2008 Jul;101(1): 48-58. 6.- Milligan ED, Watkins LR Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nat Rev Neurosci (2009), 10(1):23-36.

25


7.- Hutchinson MR, Bland ST, Johnson KW, Rice KC, Maier SF, Watkins LR. Opioidinduced glial activation: mechanisms of acti vation and implications for opioid analgesia, depend dep endenc ence, e, and rew reward ard.. Scie Scientif ntific ic Worl orldd Journal (2007), 7:98-111. 8.- García-Nogales P, P, Puig MM. Genes y Dolor. En “Analgesia Perioperatoria: Nuevas Impl Im plic icac acio ione ness pa para ra el An Anes este tesi siól ólog ogo” o”.. Editor Edi tores: es: Cas Castañ tañoo J, Cas Castill tilloo J, Esc Escola olano no F, Monte tess A, Sa Sam msó E (20 20006) 6).. Gru ruppo Editorial Entheos, S.L. (pp. 249-258) ISBN: 84-935125-0-8.

26


9.- Mata M, Hao S, Fink D. Gene therapy directed at the neuroinmune component of chronic pain, with particular attention to the role ro le of TN TNF Fα. Neu Neuro rosc scii Let Lettt (2 (2008 008), ), 437 437:: 209-213. 10.- Ca 10.Caba bañer ñeroo D, Cél Célér érier ier E, Ga Garc rcíaíaNogales P, Mata M, Roques BP, Maldonado R, Puigg MM Pui MM.. The propro-noc nocice icepti ptive ve eff effect ectss of remifentanil or surgical injury in mice are associated with a decrease in delta-opioid recep re ceptor tor mR mRNA NA leve levels: ls: Pre Preven ventio tionn of the nociceptive response by on-site delivery of enkephalins (2009), Pain 141:88-96

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: COADYUVANTES COADYUVANTES ANALGÉSICOS

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: COADYUVANTES ANALGÉSICOS Dra. Mª Remedios Moreno Brea, Prof. Juan Antonio Micó

Departamento de Neurociencias (Farmacología y Psiquiatría) Universidad de Cádiz. CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

RESUMEN

Los fármacos coadyuvantes analgésicos,, ini cos inicia cialme lmente nte des desarr arroll ollado adoss par paraa situaciones clínicas no dolorosas pero de indudable eficacia en ciertos síndromes dolorosos, han mostrado sobradamente su eficacia en distintos tipos de dolor, especialmente crónico. En estos cuadros constituyen una primera elección y también pueden usarse junto a otros fármacos analgésicos. Destacan por su eficacia clínica probada algunos fármacos antidepresivos y antiepilépticos. INTRODUCCIÓN: PRECISIONES CONCEPTUALES CONCEPTU ALES Y TERMINOLÓGICAS

Históricamente se ha venido hablando de fármacos coadyuvantes analgésicos, como complementarios en el tratamiento del dolor, dolor, haciendo referencia a la

1

etimología de la palabra coadyuvante (de co- y el lat. adiuvā re, re, ayudar, como aquéllo que contribuye, asiste o ayuda a la consecución de algo 1). Aún ho Aún hoyy en dí díaa se ma mant ntie iene ne es esta ta de deno no-minación tanto en clínica como en la literatura rat ura cie cientí ntífic fica. a. Sin emb embarg argo, o, ser sería ía preciso diferenciar entre un co-adyuvante y un co-analgésico, concepto de más reciente introducción y que responde de forma más certera, en la mayoría de las ocasiones, a las propiedades de los fármacos a los que estamos haciendo referencia. En efecto, un “coadyuvante analgéstricto,, es una sustancia sico”, sensu stricto que aum aument entaa la res respue puesta sta ana analgé lgésic sicaa de un fármaco analgésico propiamente dich di cho. o. Si Sinn em emba barg rgo, o, de deno nomi mina namo moss también tamb ién coad coadyuva yuvantes ntes anal analgésic gésicos os a fármaco fárm acoss que rea realme lmente nte son efi efica caces ces como analgésicos en ciertas situaciones

Diccionario Real Academia Española, XXIIª edición, 2001.

27


clínicas, en las que constituyen una primera me ra op opci ción ón te tera rapé péut utic icaa in indu duda dabl blee como revisaremos más adelante. No son fármacos fármac os inici inicialmen almente te analg analgésico ésicos, s, es decir, no han sido concebidos como tales ni en su diseño ni en sus aplicaciones terapé ter apéuti utica cass ori origin ginale aless y gen genéri érica cas; s; tampoco son efectivos en todos los tipos de dolor, sino en algunos muy concretos que, con frecuencia, responden mal a los analgésicos convencionales, a los que, por tanto, representan una alternativa real. En estos cuadros, son realmente eficaces y tanto estudios experimentales como clínicos han mostrado sus propiedades dad es ana analgé lgésic sicas. as. Los fárm fármaco acoss con este perfil pueden denominarse con el


término, más preciso, “co-analgésico”. Es el caso de algunos fármacos antiepilépticos (o anticonvulsivantes siguiendo la nota notación ción anglo anglosajo sajona), na), trat tratamie amiento nto esencial del dolor neuropático en neuralgias, o el caso de algunos fármacos antidepresivos en estos mismos tipos de dolor o en el dolor oncológico. Asimismo, reciben la denominación de co-adyuvantes sustancias que, sin contribuir a la acción antiálgica de los analgésicos, ocasionan una mejoría en la calidad de vida de los pacientes que sufren dolor, ya sea debido a su acción sobre efect efectos os secun secundario darioss origin originados ados porr ot po otro ross fá fárma rmaco coss ut util iliz izad ados os en el

Tabla 1. Diferencias terminológicas y conceptuales entre co-analgésico, co-adyuvante analgésico y co-adyuvante.

Co-analgésico Fármaco con acción analgésica propia, no incluido entre los analgésicos tradicionales (AINES y opiáceos). Ejemplos: antidepresivos con acciónn an acció analg algés ésic ica a ant antin ineur europá opátic tica a o an antie tiepi pilép lépti ticos cos con acc acció iónn analgésica antineuropática.

Co-adyuvante analgésico Fármaco sin acción analgésica propia, pero que administrado con fármacos analgésicos tradicionales disminuyen disminuyen el dolor y contribuyen a la analgesia. Ejemplo: Glucorticoides para el dolor causado por la compresión compr esión inflamatoria inflamatoria de un nervio periférico. periférico.

Co-adyuvante Fármaco sin acción analgésica, que no contribuye a aumentar la analgesia en sí misma, pero mejora la calidad de vida de los pacientes. Ejemplos: Laxantes para mitigar los efectos indeseables de los opiá- ceos; antidepresivos sin acción analgésica que mejoran el estado de ánimo de los pacientes.

28


tratamien tratam iento to del dol dolor or (po (porr eje ejempl mplo, o, antieméticos para las náuseas y vómitos por opiáceos), ya sea debido a su ac acci ción ón so sobr bree ot otro ross co comp mpon onen ente tess pato pa toló lógi gico coss qu quee ca caus usan an ma male lest star ar al enferm enf ermoo e inc inclus lusoo pu puede edenn co colab labor orar ar a incrementar o perpetuar la sensación de do dolo lorr (p (por or ej ejem empl plo, o, an ansi siol olít ític icos os para disminuir la ansiedad coexistente en el dolor crónico). En al algu guno noss ca caso soss re resu sult ltaa di difí fíci cill decantarse por situar a un fármaco en uno u otro grupo; así es, por ejemplo, paraa los glu par gluco cocor cortic ticoid oides es que que,, com comoo potentes antiinflamatorios que son, disminuyen la inflamación y el edema que en ciertos cuadros comprimen a estructuras tur as nerv nervios iosas as cau causan sando do dol dolor or,, sin que, per se, muestren efecto analgésico directo. Se encontrarían en un camino interm int ermedi edioo ent entre re co-a co-adyu dyuvan vante te ana analgé lgésisico y co-analgésico. Todas estas consideraciones terminológicas quedan recogidas en la tabla 1. No obstante, en este artículo continuaremos utilizando el término coadyu vante analgésico dada su mayor implantación en clínica y la aún escasa extensión en la literatura científica del término co-analgésico. IMPORTANCIA DE LOS IMPORTANCIA COADYUVANTES ANALGÉSICOS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR

Los fár fármac macos os co-a co-anal nalgés gésico icoss han sido integrados de pleno en las estrategias de tratamiento de diversos tipos de dolor y se usan como opción de primera

líneaa en el tr líne trat atam amie ient ntoo de ci cier erto toss cuadro cua dross com comoo el dol dolor or neu neuro ropát pático ico.. Sinn em Si emba barg rgo, o, la vi visi sión ón hi hist stór óric icaa de estos fármacos, clásicamente llamados coadyuvantes analgésicos, como medicament cam entos os que aum aument entan an la ana analge lgesia sia de los analgésicos primarios, ha dificultado en muchos casos su empleo, relegándolos a una opción secundaria una vez demostrada la ineficacia de los analgésico gés icoss con convenc venciona ionales les (tab (tabla la 2). De igua ig uall fo form rma, a, es esta ta co cons nsid ider erac ació iónn de “segun “se gunda da cla clase” se” no ha con contri tribui buido do al estudio en profundidad y aplicación adecuad cu adaa de est estos os fár fárma maco coss en clí clínic nica, a, negando a los pacientes una opción eficaz a su problema. En la opción más clásica, tradicionalmente men te emp emplea leada, da, el tra tratam tamien iento to del dolor se aborda inicialmente con analgésicos convencionales y más adelante, en caso de falta de respuesta, se añaden estos “analgésicos no convencionales”. Estaa co Est consi nsider deraci ación ón aún es ac acert ertada ada en muchos casos, especialmente para evitarr toxi evita toxicidad cidad medic medicamen amentosa. tosa. Sin embargo, en determinados cuadros, hoy son fármacos de primera línea y pueden serr añ se añad adid idos os en to todo doss lo loss es esca calo lone ness de la Escalera Analgésica de la OMS 2, como trat tr atam amie ient ntoo de pr prim imer eraa lílíne neaa o co como mo aditiv adi tivos os a ana analgé lgésic sicos os pri primar marios ios,, no siendo preciso esperar a subir peldaños antes de añadir la medicación si el cuad cu adro ro do dolo loro roso so es im impo port rtan ante te.. Es precis pre cisoo rec record ordar ar que dic dicha ha Esc Escale alera ra Analgésica fue diseñada para el tratamien mi ento to de dell do dolo lorr on onco coló lógi gico co,, pe pero ro no para dolor neuropático, en el que las estrat est rategi egias as ter terapé apéuti uticas cas pue pueden den ser diferentes. 29



Tabla 2. Interpretaciones sobre los adyuvantes analgésicos. Mitos

Realidades/Hechos

Los ad Los adyu yuva vant ntes es son son ta tann fiable fia bless com comoo los opi opiáce áceos os en be bene nefifici cioo de dell al aliv ivio io de dell dolor.

Hay más pacientes que responden a los opiáceos que a los coadyuvantes. Los coadyuvantes tienen un inicio de acción más lento y más efectos secundarios.

Los coadyuvantes sólo son efectivos para el tratamiento del dolor neuropático.

Algunos coadyuvantes son “multi-propósito”, y pueden ser de utilidad tanto para el dolor neuropático como para el dolor nociceptivo.

Los coa coadyu dyuvan vantes tes son tan simp si mple less de ad admi mini nist stra rarr como los otros analgésicos.

La selección y escalamiento de dosis de los coadyuvantes es más difícil y requiere un trabajo más intensivo que el de los opiáceos.

Adaptada de McCaffery M, Pasero C. Pain: Clinical Manual. Mosby, 1999: 303. Cancer Pain Release. Vol. 15 (2), 2002. WHO Pain & Palliative Care Communications Program.

Con independencia de las evidencias científicas, a la que haremos referencia más adelante, y de la amplia experiencia clínica con el uso de estos medicamentos en el tratamiento del dolor, el principal organismo internacional en materia de salud, la OMS, también ha destacado su utilidad en el tratamiento del dolor neuropático y sugiere su consideración como medicamento esencial 3.

antiepilépticos, de hecho, son recomendados por guías basadas en la evidencia. ci a. Ot Otro ross fá fárma rmaco cos, s, co como mo al algu guno noss anes an esté tési sico coss (c (cas asoo de lo loss pa parc rche hess de lidocaína al 5%) son apoyados por datos procedentes de ensayos clínicos randomizados y controlados, pero no se dispone de revisiones sistemáticas sobre su uso. Tabla 3.

Entre los fármacos que han demostrado su eficacia analgésica en estudios controlados doble ciego, destacan algunos fármacos antidepresivos y algunos

2

Término que designa las recomendaciones terapéuticas de la Organización Mundial de la Salud para alcanzar de forma progresiva la analgesia en relación con la intensidad del dolor en cuadros oncológicos.

30


Tabla 3. Principales fármacos co-analgésicos/coadyuvantes analgésicos. Antidepresivos Tricíc ricíclicos licos::

Amitriptilina Amitripti lina Nortriptilina Desipramina

SNRI:

Venlafaxina Duloxetina

Mirtazapina

Antiepilépticos Carbamacepina Lamotrigina Gabapentina Pregabalina

FÁRMACOS ANTIDEPRESIV ANTIDEPRESIVOS OS COMO CO-ANALGÉSICOS O CO-ADYUVANTES ANALGÉSICOS

Los an anti tide depr pres esiv ivos os so sonn un gru grupo po mu muy y heterogéneo de fármacos, tanto estructuralmente, como en su mecanismo de acción bioquímico, sus acciones farmacológicas, sus efectos secundarios, etc. Así pues no pueden ser considerados en su con conjun junto, to, hac hacien iendo do ext extens ensiva ivass las afirma afi rmaci cion ones es a to todo doss el ello los. s. El ra rasg sgoo común, como su nombre indica, es su capaci cap acidad dad par paraa mej mejor orar ar los cua cuadro dross afectivos (depresión).

3

Además, en el tema que nos ocupa, las diferencias son evidentes, pues no todo to doss lo loss an anti tide depr pres esiv ivos os pr pres esen enta tann acción analgésica. Es preciso tener muy clara esta idea antes de emprender su uso en el tratamiento de cuadros dolorosos. De forma que, para el tratamiento del dolor, cuando así esté indicado, se emplearán antidepresivos con acción analgésica a las dosis adecuadas (habitualmente inferiores a las dosis antidepresivas, ver tabla 4). Si lo que se busca es atajar la coexistencia de síntomas depresivos en un paciente con dolor, se elegirán, bien antidepresivos sin efecto

Por “medicamento esencial” se entiende según este comité “todo fármaco o medicamento que satisfaga las necesidades y cuidados de salud de la mayor parte de la población y que deberían estar en todo momento a disposición en cantidades adecuadas y formas de dosificación apropiadas, además de ser asequibles en precio, de tal forma que cualquier individuo pueda costearlo”

31


analgésic analgé sicoo (de tra tratar tarse se de un cua cuadro dro que responde bien a analgésicos con vencional venc ionales es y/o que no resp responde onde a antidepresivo depr esivos), s), bien antid antidepre epresivos sivos con efecto analgésico, pero a dosis antidepresivas. Hemos considerado oportuno hacer refere ref erenci nciaa mín mínima ima a la sim simult ultane aneida idadd de dolo lorr y dep eprresi sióón en el mi missmo enfermo, pues la presencia de dolor en los enfermos con dolor crónico no es rara, rar a, al con contra trario rio,, amb ambas as ent entida idades des clín cl ínic icas as es esta tabl blec ecen en co conn fr frec ecue uenc ncia ia relaci rel acione oness com comple plejas, jas, tant tantoo desd desdee el


p un t o d e v i s t a c l í ni co , en e l q ue ambas pueden coexistir o la una ser mani ma nife fest stac ació iónn de la ot otra ra (d (dol olor or co como mo síntoma secundario de una depresión) o el ori riggen de la mi missma (d (deepr preesi sióón reacti rea ctiva va en cua cuadro dro dol doloro oroso so cró crónic nico), o), com co mo ne neuuro robi biooló lógi gicco. El do dolo lorr se encuentra en la encrucijada de procesos biológicos/emocionales/sociales/ambientale ta less qu quee pu pued eden en in infl flui uirr de ma mane nera ra nota no tabl blee en su pe perc rcep epci ción ón,, vi vive venc ncia ia y e v ol uci ó n. El he ch o d e qu e en la dep epre resi sióón y en el do dolo lorr pue ueda dann partic par ticipa iparr núc núcleo leos, s, vía víass cen centra trales les y sistemas de neurotransmisión comunes,

Tabla 4. Principales antidepresivos con acción analgésica (demostrada en, al menos, un ensayo clínico) y dosis habituales de uso.

Fármaco

Dosis de Inicio

Dosis efectiva habitual

10-25 mg/noche 10-25 mg/noche 10-25 mg/noche

50-150 mg/noche 50-150 mg/noche 50-150 mg/noche

ISRS Paroxetina Citalopram

10-20 mg/día 10-20 mg/día

20-40 mg/día 20-40 mg/día

IRNS Venlafaxina Duloxetina*

50-75 mg/ día 60 mg/día

75-225 mg/día 60 mg/día

100-150 mg/día 15-30 mg/día

150-450 mg/día 15-45 mg/día

Antidepresivos Tricíclicos Antidepresivos Amitriptilina* Nortriptilina Desipramina

Otros Bupropion ** Mirtazapina

Adaptada de Mc Donald y Portenoy, 2006. ISRS: Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina. IRNS: Inhibidores de la Recaptación de Noradrenalina y de Serotonina. * Con indicación reconocida. ** Se recomienda evitar dosis individuales superiores a los 300 mg, para reducir la toxicidad asociada a los picos de máxima concentración.

32

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: COADYUVANTES ANALGÉSICOS

intensifica las relaciones entre ambas entidades nosológicas. En la tabla 4 se recogen los fármacos antide ant idepre presivo sivoss con acc acción ión ana analgé lgésic sicaa demost dem ostrad radaa en ens ensayo ayoss clí clínic nicos os co connt r ol ad os y l as dos i s a n al g és i cas habitu hab ituale ales. s. En nue nuestr stroo paí país, s, sól sóloo dos antidepresivos antidepr esivos están comerci comercializados alizados con indicación en dolor crónico neuropático: amitriptilina y duloxetina. En el casoo de amit cas amitrip riptili tilina, na, intr introdu oducid cidaa en el mer mercad cadoo farm farmacé acéuti utico co esp españo añoll en 1970, sólo ha sido a partir del año 2000 cuando se ha introducido la indicación en la ficha técnica de una de las dos especi esp eciali alidad dades es farm farmac acéut éutica icass que la contienen como único principio activo. Duloxe Dul oxetina tina,, de com comerc erciali ializac zación ión muy rec ecie ien nte ya in incl clu uye en su fi ficcha la indi in dica caci ción ón en do dolo lorr ne neur urop opát átic icoo de origen diabético (neuropatía diabética). A continuación haremos una breve referencia a algunos datos sobre antidepresivos concretos que han demostrado su efi eficac cacia ia ana analgé lgésic sicaa en est estudi udios os controlados. Los ant antide idepre presiv sivos os tri tricíc cíclic licos os son recomendados como agentes de primera lí líne neaa en el do dolo lorr ne neur urop opát átic ico. o. La principal limitación de uso viene dada por sus efectos numerosos secundarios, que, parcialmente pueden ser evitados con un buen escalona- miento de dosis. Concretamente, se ha demostrado de forma controlada su eficacia para aliviar la neuropatía diabética dolorosa (Chong y He Hest ster er,, 20 2007 07), ), as asíí co como mo ne neur ural algi giaa posthe pos therpé rpétic tica, a, dol dolor or cen centra tral,l, etc etc.. (ve (ver r revisión sistemática de Saarto y Wiffen,

2007). 2007 ). Se ca calc lcul ulaa qu que, e, al me meno noss un unaa tercera parte de los pacientes con dolor neurop neu ropáti ático co que rec reciba iban n tri tricíc cíclic licos, os, como la amitriptilina, se beneficiarán de un al alivi ivioo co cons nside idera rable ble del do dolo lorr. Sin emba em barg rgo, o, ca care rece cen n de ef efic icac acia ia en la neuropatía ligada a infección por VIH. Amitr Amitript iptili ilina na es el ant antide idepre presiv sivoo tri tricícíclico más utilizado como analgésica en clínica y el que ha mostrado de forma más evi evide dent ntee y re reite itera rada da su efi efica cacia cia analgésica. Sin embargo, las reacciones adversass pu sa pued eden en su supo pone nerr el ab aban ando dono no de much mu chos os pa paci cien ente tess (e (en n lo loss en ensa sayo yoss clínicos clíni cos revi revisado sadoss siste sistemátic máticamen amente, te, hast ha staa un qu quin into to de qu quie iene ness to toma maba ban n tricíclicos - Saarto y Wiffen, 2007). Por es este te mo motiv tivo, o, lo loss nu nuev evos os an antitidepr de pres esiv ivos os co con n un pe perfi rfill de ef efec ecto toss secundarios más limitado se muestran como alternativa a los tricíclicos, una vez probada la eficacia analgésica para algunos de ellos. En rel relaci ación ón co con n los ant antide idepre presiv sivos os inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), aunque algunos estudios arrojan resultados positivos en el tr trat atam amie ient ntoo de al algu guno noss cu cuad adro ross dolo do loro roso sos, s, lo loss en ensa sayo yoss cl clín ínic icos os no permiten hacer conclusiones definitivas, se pr preeci cissar aría ían n má máss est stu udi dioos bie ien n diseña dis eñados dos par paraa pod poder er rea realiz lizar ar alg alguna una afirmación al respecto. Dos anti antidepr depresivo esivoss Inhib Inhibidor idores es de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS), venlafaxina y duloxetina han mos mostra trado do su efic eficaci aciaa ana analgés lgésica ica en diversos estudios. Ensayos clínicos 33


controlado contro ladoss han most mostrad radoo la efic eficaci aciaa analgesia de venlafaxina en la poli po line neur urop opat atía ía do dolo loro rosa sa (S (Sin indru drupp y cols co ls.,., 20 2003 03), ), la ne neur urop opat atía ía di diab abét étic icaa (Row (R owbo both tham am y co cols ls.,., 20 2004 04)) y el do dolo lor r neuropático tras tratamiento del cáncer de ma mam ma (T (Taasmuth y cols ls.., 2006). Comp mpaarada con imip iprramin inaa en el tratami tra tamiento ento de poli polineur neuropa opatías tías dolo doloros rosas, as, ambo am boss fár fárma maco coss se han co compo mport rtad adoo como analgésicos, si bien venlafaxina no fue tan eficaz como el tricíclico, pero su tolerancia fue mejor, dado su mejor perfil de reacciones adversas (Sindrup y cols., 2003). Esta mejor tolerabilidad ha sido destacada en las revisiones sistemáticas (Saarto y Wiffen, 2007). Dulo loxe xettin inaa fu fuee el pr prim imeer ant ntiidepresivo aprobado en Estados Unidos para el trabamiento del dolor debido a neurop neu ropatí atíaa dia diabét bética ica (añ (añoo 20 2004) 04),, tam tambié bién n ha mo mostr strad adoo su efi efica cacia cia en en ensay sayos os contr co ntrol olado adoss (re (revis visió ión n en McD McDon onald ald y Portenoy, 2006) e incluso en fibromialgia (Arnold y cols., 2004). Bupropion, con un perfil de acción dist di stiint ntoo, ta tamb mbié ién n ha mos ostr trad adoo en algunos estudios clínicos su capacidad para pa ra al aliv iviiar el do dolo lorr en pac acie ient ntees condol con doler er neu neurop ropáti ático co (Se (Semen menchu chukk y cols., 2001). El mecanismo de acción analgésico de lo loss an anti tide depr pres esiv ivos os pu pued edee in incl clui uir r diferentes aspectos: la acción sobre las vías vías des descen cenden dentes tes reg regula ulador doras as de la transmisión del dolor, a nivel del tallo cere ce rebr bral al y de la mé médu dula la es espi pina nal, l, la intera int eracc cción ión con el sis sistem temaa opi opioid oide, e, la acción acc ión per perifé iféric ricaa sob sobre re cit citoci ocinas nas,, etc etc.. (Moreno Brea y Micó, en prensa). Todas 34

REUNIÓN DE EXPERTOS

estas acciones son útiles para provocar analgesia anal gesia,, qued quedando ando sufic suficiente ientement mentee demostrado que el efecto analgésico de estos est os fárm fármaco acoss es ind indepe ependi ndient entee del efecto antidepresivo (Micó y cols., 2006), sin si n pe perj rjui uici cioo de qu quee el tr trat atam amie ient ntoo efec ef ecti tivo vo de un sí sínd ndro rome me de depr pres esiv ivoo pued pu edaa co cont ntri ribu buir ir al al aliv ivio io de dell do dolo lor r (McGeneey 2008). FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS COMO CO-ANALGÉSICOS O CO-ADYUVANTES ANALGÉSICOS De f or m a si m i l ar a l o s an t i depresivos, los antiepilépticos (anticon vul vulsiv sivan ante tes) s) no so son n un gru grupo po far farma ma-coló lógi gicco homo mogé géne neo, o, incclu in luye yend ndoo sustancias con muy diferente estructura mole mo lecu cula larr y pe perfi rfill de ac acci cion ones es bi biooquímic quí micas, as, así com comoo apl aplica icabil bilida idadd en distin dis tintos tos tip tipos os de cr crisi isiss epi epilép léptic ticas. as. Tam ampo pocco, en est stee ca caso so,, po poddem emoos generalizar en lo que concierne a su uso como co-analgésicos o co-adyuvante analgésicos, de demostrada eficacia en cie ierrto toss tip ipoo de dol olor or,, sob obre re to toddo neuropático. A fi fin n de fa faci cili lita tarr su ab abor orda daje je,, lo loss antiepilépticos se han dividido siguiendo un mer meroo cri criter terio io cro cronol nológi ógico co,, ent entre re antiep ant iepilé ilépti pticos cos clá clásic sicos os o de pri primer meraa generación y antiepilépticos nuevos o de segunda generación, aparecidos a partir de la década de los noventa, con un diseño de acción molecular específico y, en general, con un perfil de reacciones adversas más tolerable. Durant Dura ntee dé déca cada das, s, mu much chos os de lo loss fármacos antiepilépticos clásicos se han


usado para tratar el dolor. Es el caso de ca carb rbam amac acep epin ina, a, fe feni nito toín ína, a, ác ácid idoo valp valpro roico ico y clo clonac nacepá epán n (re (revis visión ión en McDonald y Portenoy, 2006). A pesar de su uso histórico, el número de ensayos clínic clí nicos os co contr ntrola olados dos que mue muestr stren en su efectividad analgésica son pocos, lo que no pe permi rmite te ha habl blar ar de ev evid iden enci ciaa ci cien entí tífi fica ca en su uso. No obstante, algunos de ellos tieene ti nen n un lu luga garr ju just stif ific icaado por la eviden evi dencia cia en el tra tratam tamien iento to del dol dolor or (Wiffen y cols., 2005a). Es sobradamente conocida la eficacia de carbamacepina en el tratamiento de la neuralgia del trigémino, indicación apro ap roba bada da de desd sdee fin final ales es de la dé déca cada da de los sesenta, poco después de su aparición apar ición en merc mercado. ado. Habitu Habitualmen almente te es el fá fárm rmaaco de ele lecc cció ión n en est staa patología, que causa un dolor lancinante muy severo. Ha mostrado en ensayos clín cl ínic icos os qu quee es ef efec ecti tiva va en el tr trat atam amie ient ntoo de dis isti tin nta tass co con ndi diccio ion nes de do dolo lor r crónico, especialmente neuropático; se calcula que de cada 2,5 pacientes con un do dolo lorr de es este te ti tipo po tr trat atad ados os co con n carb ca rbam amac acep epin ina, a, al me meno noss un unoo se al aliv ivia iará rá de forma notable (Wiffen y cols., 2005c). Fenitoína también es eficaz para el dolor neuropático, en el que representa una opción en dolores graves. Aunque el ácido valproico (en su forma de sal, en la que es com comerc ercial ializad izado) o) se con consid sidera era unaa op un opci ción ón a la ca carb rbam amac acep epin inaa po por r s u m ej o r t ol er an ci a y h ay u na amplia amp lia exp experi erienc encia ia clí clínic nicaa con él, las eviden evi dencia ciass en los est estudi udios os pub public licado adoss son so n me meno nore res, s, (B (Bac acko konj nja, a, 20 2002 02). ). En dolo do lorr ag agud udoo no ha mo most stra rado do ef efic icac acia ia analgésica (Martin, 1988). No obstante, está es tá ind indica icado do,, en otr otros os pa paíse íses, s, co como mo

tratamiento profiláctico de la migraña. Con clonacepán ocurre algo similar: la experiencia clínica es amplia pero no estáá suf est sufici icient enteme emente nte co contr ntrast astado ado su empleo con ensayos clínicos controlados (Backonya, 2002); para algunos autores puede ser una alternativa en personas con dolor con un cuadro de ansiedad importante. Sin embargo, estos fármacos, hoy en día, tienden a utilizarse menos debido a su peor perfil de reacciones adversas y a las pos posibi ibilid lidade adess de int inter eracc accion iones es farmacocinéticas de algunos de ellos. Por este motivo y tras demostrarse la ca capa paci cida dadd an anal algé gési sica ca de al algu guno noss antiep ant iepilé ilépti pticos cos de más rec recien iente te int introroducción en el mercado y con un mejor perfi pe rfill de se segu guri rida dadd y to tole lera ranc ncia ia,, se prefiere el empleo de éstos. En la tabla 5 se recogen los fármacos antiepilépticos de se segu gund ndaa ge gene nera raci ción ón co con n ac acci ción ón analgésica y las dosis habituales de uso. Entre Ent re ell ellos os des destac tacan an gab gabape apenti ntina na y preg pr egab abal alin ina; a; am ambo boss in incl cluy uyen en en entr tree sus indi indicac cacione ioness ofic oficiale iales, s, el emp empleo leo en cuad adro ross de do dolo lorr ne neur uroopá páti tico co.. Conc Co ncre reta tame ment ntee pa para ra ga gaba bape pent ntin ina, a, dolor neuropático periférico, neuropatía diabét dia bética ica y neu neura ralgi lgiaa pos post-h t-her erpét pética ica y par paraa pre pregab gabali alina, na, dol dolor or neu neurop ropáti ático co peri pe rifé féri rico co y ce cent ntra rall y an ansi sied edad ad ge gene ne-ralizada. En Estados Unidos, también ha sido aprobada la pregabalina para emp mple leoo en la fi fibbro romi miaalg lgia ia,, qu quee se bene be nefi fici ciar aría ía de su pe perfi rfill an ansi siol olít ític icoo (Zareba, 2008). Las evi eviden dencia ciass cie cientí ntífic ficas as sob sobre re la efecti efe ctivid vidad ad de gab gabape apenti ntina na en dol dolor or neuropático son numerosas; se calcula 35



Tabla 5. Fármacos antiepilépticos de segunda generación con acción analgésica (demostrada en, al menos un ensayo clínico) y dosis habituales de uso.

Fármaco

Dosis de Inicio

Dosis efectiva habitual

Gabapentina*

100-300 mg

900-3.600 mg/día dividido en 2 ó 3 tomas

Pregabalina*

150 mg/día

150-300 mg en 2 tomas

Lamotrigina

25-50 mg/día

200/400 mg/día

Topiramato

25 mg/día


75-150 mg 2 tomas


4 mg

4 mg en 3 tomas

Oxcarbacepina Tiagabina

Adaptada de Mc Donald y Portenoy, 2006 * Con indicación reconocida.

que hasta dos tercios de los pacientes que la reciben en estas circunstancias sienten alivio de su dolor. Remitimos a la detallada revisión sistemática realizada al respecto por el equipo de Wiffen en 2005 (Wiffen y cols., 2005b). Lamotrigina ha mostrado eficacia en cuadros como la neuralgia del trigémino o la neuropatía asociada a infección por VIH o dolor central tras ictus (Simpson y cols., 2000; Vestergaard y cols., 2001). Sin embargo, una revisión sistemática reciente de los ensa en sayo yoss pu publ blic icad ados os no ap apoy oyaa su us usoo como analgésico (Wiffen y Rees, 2007). Los ensayos clínicos con topiramato en el tr trat atam amie ient ntoo de la ne neur urop opat atía ía di diab abét étic icaa doloro dol orosa sa no con conduc ducen en a con conclu clusio siones nes homo ho mogé géne neas as (T (Thi hien enel el y co cols ls.,., 20 2004 04;; Canavero y cols., 2002). Se com omie ien nza zan n a es estu tuddia iarr otr troos fármacos fármac os antie antiepilép piléptico ticoss como oxca oxcarrbacepi bac epina, na, tia tiagab gabina ina,, zon zonisa isamid midaa o, el 36

más rec recien iente te del grup grupo, o, lac lacosa osamid midaa (Shaibani y cols., 2009). El m ec an is m o po r el q ue l os fármacos con capacidad anticonvulsiva pueden causar analgesia tampoco está totalmente clarificado, pero se relaciona, sobr so bree to todo do,, co con n su ca capa paci cida dadd pa para ra modular canales de sodio y de calcio a nivel neuronal, además de modular la transmisión gabaérgica. OTRAS SUSTANCIAS ÚTILES COMO CO-ADYUVANTES ANALGÉSICOS Los fármacos que pueden resultar útiles en el tratamiento del dolor, sobre todo crónico, a pesar de no ser analgésicos convencionales, son numerosos. Citamos a continuación algunos ejemplos sobre los que se dispone de


evidencia eviden cia cie cientí ntífic ficaa sob sobre re su efic eficaci acia. a. Algunos Algunos anest anestésico ésicoss local locales es aplic aplicados ados por vía tópica, como es el caso de la lidocaína (en parches al 5%) se emplean con eficacia en el dolor asociado a la neuropatía postherpética (Galer y cols., 2002 20 02)) o do dolo lorr as asoc ocia iado do a ne neur urop opat atía íass perrif pe ifér éric icas as (M (Meeie ierr y co cols ls.., 2003 03). ). Tam ambi biéén la ca caps psai aiccin inaa pue uede de se ser r empleada de forma tópica. Ya hemos señalado como ejemplo en la in intr trod oduc ucci ción ón el em empl pleo eo de gl gluc ucoocort co rtic icoi oide dess si sint ntét étic icos os pa para ra el do dolo lor r relacionado con la compresión nerviosa. Otro Ot ro gru grupo po de fá fárm rmac acos os,, co con n ci cier erta ta utilidad en el dolor maligno asociado a mestás mes tástas tasis is óse óseas as de ci ciert ertoo tip tipos os de tumores, son los bifosfonatos (Coleman, 2007, Coleman 2009). ALGUNAS CONSIDERACIONES EN EL EMPLEO DE FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS ANTIDEPRESIV OS Y ANTIEPILÉPTICOS EN EL TRATAMIENTO DE CUADROS DOLOROSOS No ha hayy ev evid iden enci ciaa ci cien entí tífi fica ca qu quee permita establecer una primacía en el uso de antidepresivos o antiepilépticos en el tr trat atam amie ient ntoo de dell do dolo lorr ne neur urop opáático ti co,, al ca care rece cerr de en ensa sayo yoss cl clín ínic icos os adecuados. La experiencia clínica en el manejo de estos fármacos, unida a las cond co ndic icio ione ness pa part rtic icul ular ares es de ca cada da enfe en fermo rmo,, el ti tipo po de do dolo lorr, la po posib sible le como co morb rbil ilid idad ad,, la su susc scep epti tibi bili lida dadd y toleran tole rancia cia a las rea reacci ccione oness adv adversa ersas, s, marc ma rcar aráá la se sele lecc cció ión n de dell fá fárma rmaco co a emplear en cada caso.

El espectro de reacciones adversas de algunos de estos fá fárm rmaacos es impo im port rtan ante te y pu pued edee co cond ndic icio iona narr el seguim seg uimien iento to del tra tratam tamien iento, to, no obs obs-tante, una adecuada dosificación puede ayudar a disminuir este problema. Una de la Una lass pr preo eocu cupa paci cion ones es qu quee pueden aparecer en el uso de fármacos coadyuvantes analgésicos concierne a la posible aparición de toxicidad ligada a interacci inter acciones ones medi medicame camentos ntosas as por la medicación coexistente en cuadros, en ocasio oca siones nes,, de dif difíci ícill abo aborda rdaje. je. Est Estas as interacciones preocupan, sobre todo en loss pa lo paci cien ente tess de ma mayo yorr ed edad ad,, cu cuyo yoss sistem sis temas as de eli elimin minaci ación ón de los med mediicamentos tienen una menor capacidad de extracción de los mismos y, por tanto, mayor may or po posib sibili ilidad dad de ac acúmu úmulo lo en el organismo (Moreno Brea y Micó, 1998). Aunque las posibilidades teóricas de inter int eracc accion iones es muc muchas has,, en oca ocasio siones nes su fr frec ecue uenc ncia ia de pr pres esen enta taci ción ón re real al es es esca casa sa.. Si Sin n em emba barg rgo, o, no de debe ben n desestimarse, al contrario. Destacamos por su pot potenc encial ial pel peligr igrosi osidad dad,, las pos posibl ibles es intera int eracci ccione oness ent entre re ant antide idepre presiv sivos os y tramadol, por la posibilidad de precipitar un síndrome serotoninérgico. CONCLUSIONES - Re Resu sult ltaa re reco come mend ndab able le re real aliz izar ar ciertas cier tas apre apreciaci ciaciones ones termin terminológi ológicas cas con el empleo de la denominación “coadyuvantes” en analgesia. - Ex Exis iste te ev evid iden enci ciaa ci cien entí tífic ficaa de la efic ef icac acia ia an anal algé gési sica ca de al algu guno noss fármacos fármac os antid antidepres epresivos ivos y algun algunos os 37


fármacos fármac os ant antiep iepilé ilépti pticos cos,, esp especi eci-almente en el dolor neuropático.

emergence of a new therapeutic strategy?. Eur J Cancer. 2009, en prensa.

- Es pr prec ecis isoo di dist stin ingu guir ir el em empl pleo eo de fárm fármaco acoss ant antide idepre presivo sivoss com comoo analg an algés ésico icoss en el tra tratam tamien iento to de cuad cu adro ross do dolo loro roso soss de su em empl pleo eo com omoo an anttid ideepr preesi sivo voss en est stoos mismos cuadros.

5.- Coleman RE. Bisphosphonates: clinical experience. Oncologist. 2004;9 (Suppl 4): 14-27.

- Los fá fárma rmaco coss an anti tiep epil ilép épti tico coss de segunda generación que han mostra mos trado do efi eficac cacia ia ana analgé lgésic sica, a, son una opción de primera línea en el tratamiento del dolor neuropático. AGRADECIMIENTOS FIS PI0 PI0706 70687, 87, CTS CTS-51 -510, 0, CTS CTS-43 -4303 03,, HP2006-0062, Ación Integrada E42/07. BIBLIOGRAFÍA 1.- Arn rnoold LM, Lu Y, Cro roff ffoord LJ, Wohlreich M, Detke MJ, Iyengar S, Goldstein DJ. A double-blind, multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fib fibrom romya yalgi lgiaa pa patie tients nts wit with h or wit withou houtt major depressive disorder. Arthritis Rheum. 2004;50:2974-84. 2.- Canavero S, Bonicalzi V, Paolotti R. Lack of effect of topiramate for central pain. Neurology. 2002;58:831-2. 3.- Chong MS, Hester J. Diabetic painful neurop neu ropath athy: y: curr current ent and fut future ure tre treatm atment ent options. Drugs. 2007;67:569-85. 4.- Coleman RE. Adjuvant bisphosphonates in breast cancer: Are we witnessing the 38


6.- Galer BS, Jensen MP, Ma T, Davies PS, Rowb Ro wbot otham ham MC MC.. Th Thee lid lidoc ocain ainee pa patch tch 5% effectively treats all neuropathic pain qualities: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, 3-week efficacy study with usee of th us thee ne neur urop opat athi hicc pa pain in sc scal ale. e. Cl Clin in J Pai ain. n. 2002;18:297-301. 7.- Martin C, Martin A, Rud C, Valli M. Etude comparative du valproate de sodium et du ketoprofene dans le traitement de la doul do ulou ourr po post stop oper erat ativ ive. e. An Ann n Fr An Anes esth th Reanim. 1988; 7:387-92. 8.- McDonald AA, Portenoy RK. How to use antidepressants and anticonvulsants as adjuvant analgesics in the treatment of neuropathic cancer pain. J Support Oncol. 2006; 4:43-52. 9.- Mc McGee Geeney ney BE BE.. Ad Adjuv juvant ant Age Agents nts in Cancer Pain. Clin J Pain. 2008 24: S14-S20. 10.- Meier T, Wasner G, Faust M. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of focal foc al per periphe ipheral ral neur neuropa opathic thic pai pain n synd syndrom romes: es: a ra rand ndom omiz ized ed,, do doub uble le-b -bli lind nd,, pl plac aceb eboocontrolled study. Pain. 2003;106:151-8. 11.- Micó JA, Ardid D, Berrocoso E, Eschal Esc halier ier A. Ant Antide idepr press essant antss and pa pain. in. Trends Pharmacol Sci. 2006; 27:348-54. 12.- Moreno Brea MR, Mico JA. Farmacocinetica de los analgésicos en el anciano. Dolor 1998; 14: 172-87.


13.- Moreno Brea MR, Micó. JA. TNF y citocinas y dolor: más allá de la inflamación tisular.. Reumatología Clínica, en prensa. tisular 14.- Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind bleblind,, plac placebo-co ebo-contro ntrolled lled stud studyy. Pa Pain. in. 2004;110:697-706. 15.- Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neu neurop ropath athic ic pai pain. n. Coc Cochran hranee Dat Databa abase se Syst Rev. 2007;(4):CD005454. 16.- Sh 16.Shai aiba bani ni A, Far ares es S, Se Sela lam m JL JL,, Arslanian A, Simpson J, Sen D, Bongardt S. La Laccosa sa-- mid idee in Pain infu full Dia iabbeti ticc Neuro Neu ropa pathy thy:: An 18 18--Wee eekk Do Doubl uble-B e-Blin lindd Placebo-Co Plac ebo-Contro ntrolled lled Trial rial.. J Pa Pain. in. 200 20099 en prensa. 17.- Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, Gram Gra m LF LF,, Jen Jensen sen TS. Venla enlafax faxine ine vers versus us imiprami imip ramine ne in pain painful ful poly polyneur neuropa opathy: thy: a randomiz rand omized, ed, cont controlled rolled trial trial.. Neuro Neurology logy.. 2003 2003;; 60:1284-9. 18.- Tas 18.asmu muth th T, Hä Härt rtel el B, Ka Kals lsoo E. Venlafa- xine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain. 2002; 6:17-24. 19.- Thi 19.Thiene enell U, Net Netoo W, Sch Schwa wabe be SK, Vijapurkar U; Topiramate Diabetic Neuro-

pathic Pa pathic Pain in Stud Studyy Gro Group. up. Topi opiram ramate ate in painful pain ful diab diabetic etic poly polyneur neuropa opathy: thy: findi findings ngs from three double-blind placebo-controlled trials. Acta Neurol Scand. 2004;110:221-31. 20.- Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, Kristensen BT, Jensen TS. Lamotrigine for cen centra trall po posts ststro troke ke pa pain: in: a ran rando domiz mized ed controlled trial. Neurology Neurology.. 2001;56:184-90. 21.- Wiffen Wiff en P, Collins Colli ns S, McQuay H, Carrol Carrolll D, Jadad A, Moore A. Anticonvulsant drugs forr ac fo acut utee an andd ch chro roni nicc pa pain in.. Co Coch chra rane ne Database Syst Rev Rev.. 2005a;(3):CD001133 2005a;(3):CD001133.. 22.- Wiffen PJ, McQuay HJ, Edwards JE, Moore RA. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2005b; (3):CD005452. 23.- Wiffen PJ, McQuay HJ, Moore RA. Carbamazepine for acute and chronic pain in ad adult ults. s. Co Cochr chrane ane Dat Datab abase ase Sys Systt Rev Rev.. 2005c;(3):CD005451. 24.- Wiffen PJ, Rees J. Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD006044. 25.- Zareba G. New treatment options in the ma manag nagem ement ent of fib fibrom romyal yalgia gia:: rol rolee of pregab pre gabalin alin.. Neu Neurop ropsych sychiat iatric ric Dise Disease ase and Treatment 2008; 4: 1193-201.

39


40


SISTEMAS Y VÍAS PARA EL USO DE ANALGÉSICOS

SISTEMAS Y VÍAS PARA EL USO DE ANALGÉSICOS Dr. José Luis De la Calle Reviriego

Unidad para el Estudio y Tratamiento del Dolor Hospital Ramón y Cajal. Madrid

En el mo mome ment ntoo ac actu tual al,, ex exis iste ten n o están en fase de desarrollo presentaciones farmacéuticas de analgésicos que utilizan todas las vías de posibles para la administración de fármacos en el ser humano. En este sentido, existen presentaciones para la administración de fármacos por vía oral, transmucosa oral, nasal,l, respi nasa respirato ratoria ria inhal inhalada, ada, trans transdérdérmica y parenteral (intradérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, espinal epidural y espinal subaracnoidea). El estado actual de la técnica permite modificar y controlar la liberación de principios activos medicamentosos por cual cu alqu quie iera ra de la lass ví vías as de ad admi mini nist stra raci ción ón,, siendoo las vías oral siend oral y transdérm transdérmica ica las que han tenido mayor éxito terapéutico. Son estas vías de administración las que goza go zan n de ma mayo yorr ac acep epta taci ción ón po porr lo loss pacientes y, en ellas se concentran los mayores esfuerzos investigadores para desarrollar nuevas formas farmacéuticas de liberación. A continuación describiremos algunas de las presentaciones novedosas de analgésicos, existentes o en desarrollo,

con sus correspondientes sistemas de administración. ANALGÉSICOS DE ADMINISTRACIÓN VÍA ORAL Las formas farmacéuticas de liberación modificada a menudo se han descrito en la bibliografía bajo la denominación de formas retardadas. Esta denominación es inapropiada, por cuanto las formass de lib ma liber erac ación ión mo modif dific icada ada no sól sóloo están est án des destin tinada adass a re retar tardar dar el efe efecto cto terapéutico del principio activo medicamentoso, sino también a prolongar su acció ac ción. n. En est estee sen sentid tido, o, la lib liber eraci ación ón modi mo difi fica cada da de fá fárma rmaco coss en el tr trac acto to digestivo implica un suministro de fármaco ma co en el or orga gani nism smoo me medi dian ante te un unaa forma farmacéutica que actúa como un dispositivo con un perfil de cesión determinado min ado,, gen gener erado ado co como mo co conse nsecu cuen enci ciaa de un mecanismo conocido, el cual puede ser catalogado en una de las siguientes categorías: 1.- Sistemas que liberan el principio activo durante un periodo prolon41


gado de tiempo de acuerdo con una cinética predecible, con el fin de prolongar el tiempo en que se obtiene un nivel plasmático dentro de la zona terapéutica. 2.- Sis Sistem temas as dis diseña eñados dos par paraa mod modifi ificar car la velocidad de tránsito de la forma farmacéutica a lo largo del tracto digest dig estivo ivo y/o lib libera erarr el pri princi ncipio pio activo en un área específica para obtener un efecto local o sistémico. La terminología utilizada para definir las formas farmacéuticas orales de liberación modificada es amplia y confusa. No obstante, ha habido diversos intentos de cl clas asif ific icac ació ión, n, si sien endo do qu quiz izás ás el má máss cl claarificador el siguiente: a. Formas farmacéuticas de liberación retardada o diferida: Liberan el principio activo después de transcurrido un tiempo de latencia, por lo que no se obtienen niveles plasmáticos del fármaco hasta quee la fo qu form rmaa fa farm rmac acéu éuti tica ca se encu en cuen entr tree en la zo zona na de dell tr trac acto to digestivo en donde se desea que se active act ive el sis sistem tema. a. Eje Ejempl mplo: o: esp especi eciaalidades lida des con anti antiinfl inflama amator torios ios no esteroideos. b. Formas de liberación controlada: b.1. Form b.1. ormas as fa farma rmacé céut utic icas as de liberación sostenida: Liberan Libe ran inic inicialm ialment entee la cant cantidad idad necesaria de fármaco para conseguir tener la respuesta farmacológica deseada de forma rápida y, posteriormente, en una cantidad adecua42


da y constante para que la velocidad de absorción del fármaco sea igual a la velocidad de eliminación durante un tiempo prolongado, normalmente de 10 a 24 horas. Por lo tanto, estas formas farmacéuticas presentan una cinética de liberación del principio activo de orden cero, con lo que se consigue que el niv nivel el pla plasmá smátic ticoo del fárm fármaco aco se ma mant nten enga ga co cons nsta tant nte. e. Es Esta tass pres pr esen enta taci cion ones es se de deno nomi mina nan n comprimidos osmóticos o bombas osmóticas. Uno de estos comprimido s os mó ti c os es el s i s t em a (Ossmo moti tic c rel elea ease se or oral al OROS (O system) ta tamb mbié ién n de deno nomi mina nado do (Gastrointest ointestinal inal therap therapeueuGITS (Gastr tic system), y una modificación del anteri ant erior or,, el sist sistema ema ORO OROS-P S-PUSH USH PULL. El medicamento y el agente osmótico osmó tico se integ integran ran en una membrana bra na sem semipe ipermea rmeable ble.. Cua Cuando ndo el agua ag ua pe pene netr traa en la es estru truct ctur ura, a, el medicamento disuelto se libera a tr trav avés és de un pe pequ queñ eñoo or orif ific icio io prac pr acti tica cado do co con n lá láse serr. Ej Ejem empl plo: o: Hidr Hi drom omor orfo fona na Or Oros os® ® (G (Gup upta ta y Sathyan, 2007; Wallace et al, 2007), también se está desarrollando con pentazocina (Mishra et al, 2006). b.2. Formas farmacéuticas de liberación prolongada: Corresp Corr espond ondee a aqu aquell ellas as form formula ula-ciones en las que el fármaco se libera inicialmente en la cantidad suficiente para producir la acción terapéutica o incluso en un pequeño ex exce ceso so nu nunc ncaa no noci civo vo pa para ra el organismo, para después continuar


liberándolo de forma lenta pero a una velocidad que no siempre es igual a la velocidad de eliminación. Es decir, estas formas farmacéuticas presentan una liberación lenta peroo no con per consta stante nte,, obs observán ervándos dosee un nivel plasmático que varía dentro de la zona terapéutica, describiendo una curva amplia. Un ejemplo de ello serían los comprimidos matriciales, tanto hidrófilos como lipófilos. Ejemplo: MST continus®. Otras formas de presentación son las micr microcáp ocápsulas sulas,, minig minigránu ránulos, los, pellets o microesferas. Consisten en la aplicación de una fina cubierta de gelatina u otros materiales de naturaleza rale za polim polimérica érica sobre pequ pequeñas eñas part pa rtíc ícul ulas as qu quee co cont ntie iene nen n un unoo o varios principios activos (microencapsulación). La permeabilidad de la cubierta condiciona la velocidad de liberación. Ejemplo: Skenan® y MST unicontinus®. ANALGÉSICOS DE ADMINISTR ADMINISTRACIÓN ACIÓN VÍA TRANSDÉRMICA La administración tópica de fármacos de acción sistémica es una práctica relativam rela tivamente ente reci reciente ente.. Al const constituir ituir la piel la barr rreera protectora del organismo, esta vía de administración sólo se utilizaba para formas farmacéuticas tic as der dermat matol ológi ógica cass de ac acció ción n loc local. al. Posteriormente, Poster iormente, se ha puesto en evidencia su permeabilidad y la posibilidad de ser atrav atravesada esada por determ determinado inadoss agentes. De esta manera, la administración

de fármacos a través de la piel con la finalidad de obtener un efecto sistémico, ha co cond nduc ucid idoo al de desa sarro rroll lloo de un unas as formas farmacéuticas conocidas con la denominación de sistemas transdérmi(Transde ransdermal rmal Thera Therapeutic peutic cos o TTS (T Systems). Los sistemas transdérmicos han dado lugar a la forma farmacéutica deno de nomi mina nada da pa parc rche he tr tran ansd sdérm érmic ico. o. Esto Es toss si sist stem emas as pe perm rmit iten en el co cont ntro roll posológico y la liberación constante, sostenida y controlada del fármaco, definiéndose como un sistema destinado a su aplicación sobre una zona determinada de la piel, que sirve de soporte o vehíc vehículo ulo par paraa uno o var varios ios pri princi ncipio pioss activos destinados a ejercer un efecto sist si stém émic icoo de desp spué uéss de su li libe bera raci ción ón y paso a través de la piel. En los últimos años han despertado un gran interés, se utilizan como portadores de fármacos empleados en tratamientos de larga duración y actualmente se está estudiando la incorporación a los mismos de numerosos agentes terapéuticos. Entre las principales ventajas de los sis sistem temas as tra transd nsdérmi érmicos cos,, des destac tacan an las siguientes: la liberación controlada de los principios activos con la consiguiente obtención de niveles plasmáticos constantes y sostenidos, la mayor adherencia y cumplimiento terapéutico de los pacientes, la disminución del efecto de primer paso hepático, la comodidad de administración y la disminución de la frec frecuenci uenciaa y magn magnitud itud de los efectos adversos. Los par parche chess tra transd nsdérm érmico icoss est están án constituidos por varias capas o varios estratos unidos. De la parte externa a la 43


parte interna que contacta con la piel, se pueden distinguir una lámina de recubrimiento impermeable, un reservorio de principio activo o módulo de liberación, una capa adhesiva o sistema afianzador sobre la piel y, protegiendo a ésta, una lám lámina ina plá plásti stica ca des despre prendi ndible ble que debe retirarse antes de la aplicación. La diferencia principal entre los distintos parc pa rches hes tr trans ansdér dérmic micos, os, rad radica ica en el sistema de almacenamiento del principio activo (reservorio o matriz) y en el control de la liberación del fármaco. a. Parches transdérmicos matriciales. El pr prin inci cipi pioo ac acti tivo vo se en encu cuen entr traa incluido en una matriz, de donde se libera mediante un proceso de difusión a través de ella. En este tipo de parche no existe exi ste mem membra brana na sem semipe ipermea rmeable ble de control. La matriz puede ser de diversos tipos: membranas poliméricas, hidrogeles, matrices elastoméricas y matrices adhesivas. Actu Actualm alment entee est están án dis dispo ponib nibles les la admi ad mini nist stra raci ción ón de op opio ioid ides es po porr ví víaa trasdé tra sdérmic rmicaa con sis sistem temas as mat matric ricial iales es como TRANSTEC® y con Buprenorfina como principio activo, y DUROGESIC® Matrix con Fentanilo. Se está desarrollan ll ando do ot otro ro si sist stem emaa co con n su sufe fent ntan anil iloo denominado denom inado TRANS TRANSDUR™ DUR™ sufent sufentanil anil (estudios en fase II), que presenta la ventaja frente a los anteriores que mantiene dosis estables durante 7 días en lugar de 72horas. Existen parches transdérmico dérm icoss par paraa la adm admini inistr straci ación ón de anesté ane stésic sicos os loc locale aless com comoo el VER VERSASATIS®, que contiene lidocaína al 5% y se encuentra en fase de comercialización 44


en nuestro país, o los parches con bupi vacaína que se encuentran en fase II de investigación (ELADUR™). b. Parches transdérmicos reservorio Bajo esta denominación se incluyen los sistemas provistos de reservorio o depósito de principio activo junto a una membrana de difusión. Pueden diferir en su estructura según estén diseñados para contener un reservorio de medicamento sólido o líquido pero, en cualquier caso, es característica la existencia de una membrana que controla la liberación del principio activo medicamentoso. Inicialmente existían en el mercado parches de este tipo para la administración de Fentanilo, pero se han abandonado por el riesgo de la rotura del rese re servo rvori rioo y la po pote tenc ncia iall to toxi xici cida dadd asociada a esta complicación. Debido Debi do al he hech choo de qu quee mu much chos os principios activos no se pueden absorber a través de la piel a una velocidad lo sufici suf icient enteme emente nte ele elevad vadaa com comoo par paraa alcanzar concentraciones terapéuticas, se han estudiado una serie de sistemas para pa ra di dism smin inui uirr la re resi sist sten enci ciaa a la penetración que ofrece el estrato córneo de la piel, como son el empleo de profármacos, el empleo de promotores de la absorción y el empleo de la iontoforesis. La ionto iontofores foresis is es una técnica de administración transdérmica de fármacoss io co ioni niza zabl bles es,, me medi dian ante te la cu cual al la lass moléculas cargadas eléctricamente son desplazadas a través de la piel por un campo cam po elé eléctr ctrico ico ext extern erno. o. Son muc muchos hos los fármac fármacos os anal analgésic gésicos os susc susceptib eptibles les


de ser administrados por iontoforesis. Así, desde hace años se están utilizando anesté ane stésic sicos os loc locale aless com comoo la lid lidoca ocaína ína,, antiinflam antii nflamatori atorios os no ester esteroideo oideoss como Diclofenaco, Aceclofenaco, Indometacina, Ac. Salicilato de lisina, esteroides como la dexametasona y la metilpednisolona y fármacos para el tratamiento del dolor neuropático como la guanetidina y la clonidina. Recientemente se ha desarrollado un sistema para la administración de fentanilo vía transdérmica que utiliza la iontoforesis a través de un dispositivo de un solo uso y fácilmente administrable denominado IONSYS®.

Esta mucosa es exclusivamente permeable al paso de sustancias no iónicas, muy liposolubles. Por tanto, solo pueden administrarse por esta vía fármacos que sean lo suficientemente potentes como para que, tras el paso de unas pocas moléculas a la circulación sistémica, se logre log re un efe efecto cto ter terapé apéuti utico co (Ej (Ejemp emplo: lo: opiáceos como el Fentanilo y Remifentanilo). Esta vía se recomienda para conseguir una acción terapéutica rápida de los fármacos. fár macos. Están comercializadas o en fase de investigación, varias formas de administración de Fentanilo por esta vía de administración (Tabla 1).

ANALGÉSICOS DE ADMINISTRACIÓN VÍA TRANSMUCOSA TRANSMUCOS A ORAL

ANALGÉSICOS DE ADMINISTRACIÓN VÍA INTRANASAL E INHALA INHALATORIA TORIA

La mucosa oral y sublingual presenta una superficie de absorción pequeña, aunque con una gran vascularización.

La vía intranasal y la inhalación por vía bucal constituyen una de las vías de admini adm inistr straci ación ón de fárm fármaco acoss que más

Tabla 1. Presentaciones de Fentanilo para la administración transmucosa oral.

Producto

Promotor

Presentación

Tmax

Situación

Actiq

Cep Ce pha halo lonn

Pastilla tran tr ansm smuuco cosa sa con aplicador

90 min inuuto toss

Com Co mer erccia ialiliza zad do

Fentora

Cephalon

Pastilla transmucosa

45 minu minutos tos

Comercializado en EEUU

BioDelivery Sciences

Pastilla transmucosa

60 minutos

En fase de registro en EEUU

Rapinyl

Endo

Pastilla sublingual

55 minutos

Fase III

Fentanilo Spray

Insys

Spray bucal

85 minutos

Fase I

BEMA Fentanilo

45


han evolucionado en los últimos años. Se han desarrollado forma de administración de Fentanilo por vía intranasal, alguna de ellas en fase de registro por la Age Agenc ncia ia Eu Euro rope peaa de dell Me Medi dica came ment ntoo (EMEA). Ejemplo: Instanyl® (F (Fentanilo) entanilo) y Nasalfent® (Fentanilo).


forma de aer forma aeros osole oles, s, neb nebul uliza izado dores res e inhaladores.

La vía inhalatoria ha cobrado importancia por el hecho de que una administración que alcance los alvéolos pulmonares consigue evitar el efecto de primer paso hepático, dar lugar a un rápido inicio de la acción y eliminar degradaciones provocadas en el tracto gastrointestinal. Una de las principales problemáticas de esta forma de administración de fármacos se encuentra en el dispositivo de aplicación, que debe garantizar la administración de la dosis adecuada y con el tamaño de partícula o gotita adecuado. Existen Existe n var varias ias pr prese esenta ntacio ciones nes de Fentanilo en fase de desarrollo para su admini adm inistr straci ación ón por vía inh inhala alator toria ia en

1. Los aerosoles son dispositivos que contienen soluciones o suspensioness de un pr ne prin inci cipi pioo ac acti tivo vo,, cu cuya ya liberación es impulsado gracias a un age agente nte pro propel pelent ente. e. Eje Ejempl mplo: o: AZ-003 (F (Fentanilo). entanilo). 2. Los nebulizadores son dispositi vos que al hacer pasar una corriente de aire generan partículas uniformes y muy finas del principio activo, permitiendo que el fármaco penetre más profundamente en las vías aéreas. Ejemplo: AeroLEF® (Fentanilo). 3. Los inh inhala alador dores es de pol polvo vo sec seco, o, a pa parrti tirr del med ediica came ment ntoo en estado sólido, se liberan partículas sufi su fici cien ente teme ment ntee pe pequ queñ eñas as de forma fo rma si sinc ncró rónic nicaa co con n la in insp spir iraación ci ón.. Ej Ejem empl plo: o: Fen enta tani nilo lo TAI AI-FUN®.

Tabla 2. Presentaciones de Fentanilo de administración Inhalatoria y Nasal.

Producto

Presentación

Tmax

Situación

Nycomed

Intranasal

13 minutos

En fase de registro en Europa

Nasalfent

Archimedes

Intranasal

20 minutos

Fase III

Fentanilo TAIFUN

Akela

Polvo seco inhalado

1 minuto

Pre-Fase III

AeroLEF

YM Biosciences

Nebulizado

20 minutos

Fase II

AZ-003

Endo

Aerosol Inhalado

1 minutos

Fase I

Instanyl

46

Promotor


ANALGÉSICOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA VÍA PARENTERAL También en el campo de la medicación parenteral se han estudiado sistemass co ma con n el fi fin n de pr prop opor orci cion onar ar un unos os niveles plasmáticos eficaces de fármacos constantes y duraderos en el tiempo. Actualmente, ya se dispone de productos de adm adminis inistra tració ción n par parent entera erall que posibi pos ibilit litan an la lib libera eració ción n del fárm fármaco aco durante largos periodos de tiempo, fundamentados en la administración de dispersiones líquidas o semisólidas o en la aplicación de implantes, conteniendo en todos los casos fármaco en forma de microcápsulas, microesferas o nanocápsulas. El tamaño de las microcápsulas puede variar entre 5 µ y 2 mm, mientras que las microesferas tienen un tamaño que oscila entre 1 µ y 1.000 µ y las nanocápsulas entre 10 nm y 1.000 nm, siendo estas dos últimas microcápsulas de tipo matricial. Los si sist stem emas as mi micr crop opar arti ticu cula lare ress tien ti enen en di dist stin inta tass pr pres esen enta taci cion ones es de administra admin istración ción pare parentera nteral.l. Las micro micro-cápsulas, microesferas o nanocápsulas se obtienen por microencapsulación del fármaco, proceso que se realiza depositand ta ndoo un unaa cu cubi bier erta ta mu muyy de delg lgad adaa de materiales poliméricos alrededor de las partículas del principio activo, ya sean sólidas o líquidas. Este recubrimiento abarca toda la superficie de la partícula, quee ac qu actú túaa co como mo su sust stra rato to,, si sien endo do su asppec as ecto to ex exte tern rnoo ig igua uall a la de una sustancia pulverulenta sólida. El uso de películas de este tipo de polímer polí meros os pro propor porcion cionaa una libe liberac ración ión cont co ntro rola lada da y co cons nsta tant ntee de dell fá fárma rmaco co

durante largo tiempo, a la vez que se degrad deg radan an ori origin ginand andoo mon monóme ómeros ros de fácil metabolización por parte del organismo, no tóxicos y fácilmente eliminables. Una gran parte de estos polímeros ya se usan como constituyentes de hilos de sutura, siendo entre otros el ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ambos, policaprolactona y poliortoésteres. Grupos farmacológicos en donde se han desarrollado formulaciones inyectables de liberación controlada conteniendo microcápsulas, microesferas o nanopartículas son los antagonistas narcóticos (Nalt (Naltrexon rexona), a), anest anestésico ésicoss loca locales les (Lidocaína y Bupivacaína) (Pedersen et al, 200 2004), 4), esteroides (Dexametaso (Dexametasona, na, acetónido de Triamcinolona), Antiinflamatori mat orios os no est estero eroide ideos os (Ibu (Ibupro profen feno, o, Piroxicam) (Lamprecht et al, 2004). LA NANOTECNOLOGÍA Y LOS SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS La nanociencia y la nanotecnología estudian y utilizan materiales y dispositivo ti voss de ta tama maño ño na nano nomé métr tric icos os.. Los objetos que pertenecen al nanomundo tien ti enen en di dime mens nsio ione ness qu quee va van n de desd sdee el na nanó nóme metr troo ha hast staa un ce cent nten enar ar de nanó na nóme metr tros os.. El mu mund ndoo at atóm ómic ico, o, el del ángstrom (una décima de nanómetro) lo bordea por debajo y el micromundo,, el de la mi do micr craa (m (mil il na nanó nóme metr tros os)) lo limita por encima. El nanómetro tiene una dim imeens nsiión de 10 -9 m. Existe el conv co nven enci cimi mien ento to de qu quee cu cuan ando do se domi do mine ne la na nano note tecn cnol olog ogía ía,, es esto to es cuando se sepan manipular los átomos, 47


se producirá una revolución sin precedentes den tes en ele electr ctróni ónica ca,, co compu mputac tación ión,, medi me dici cina na,, di dise seño ño de ma mate teri rial ales es y en muchos otros campos. La nanotecnología abre la puerta a un mundo fascinante que implica un cambio en la manera de pensar, de enfocar y de acercarse a la Natu Na tura rale leza za.. Es un ca camp mpoo de tr trab abaj ajoo multidisciplinar, en el que queda mucho por hacer, pero que indiscutiblemente conduce inexorablemente a avances que serán realidad a lo largo de este siglo y que se plasmarán en bienes de consumo en las próximas décadas. Aunque con información todavía confusa en ocasiones, pero con trabajos de investigación en nanomedicina ya realizados, en marcha o con proyectos de futuro, ya se sabe que es bueno utilizar nanoestructuras para mejorar la liberación de fármacos y sobre todo evitar efectos secundarios no deseados y que la nanotecnología abrirá la puerta a nue vos sistemas de administración de fármacos (Martin, 2006). Una pr preoc eocupa upació ción n imp impor ortan tante te en medicina es la administración de fármacos y drogas al paciente del modo más aceptable fisiológicamente. En general, cuanto menor es el tamaño del fármaco y del material de recubrimiento empleado para encapsularlo, mejor es la absorción del fármaco por el organismo. Para elloo tra ell tradic dicion ionalm alment entee se han uti utiliz lizado ado mate ma teri rial ales es po poli limé méri rico cos. s. Un ej ejem empl ploo es la liberación de fármacos con nanofibras de polímero polímeros, s, que se basa en el el principrincipio de que la velocidad de disolución de un de dete termi rmina nado do fá fárma rmaco co au aume ment ntaa co con n el área superficial tanto del fármaco como 48


del portador. Dado que el fármaco y el portador se pueden mezclar en la fase de elec electrotr trotrenzad enzadoo de las nanofibras, nanofibras, el fármaco puede incluirse en el producto de di dive vers rsas as ma mane nera rass ta tale less co como mo en forma de partículas unido a la superficie del portador, en forma de nanofibras, en un único tipo de nanofibras conteniendo fármaco y matriz, o encapsulado por las prop pr opias ias nan nanofi ofibr bras. as. La lib libera eraci ción ón de fárm fá rmac acos os en fo form rmaa de na nano nofi fibr bras as se encuentra aún en una fase muy preliminar de investigación, pero sin duda dentro de unos años, esperemos que no muy lejanos, será un procedimiento habitual (Park, 2007).

Finalmente, comentar que ya existen microdispo micro dispositiv sitivos os para la admi administr nistraación de fármacos a través de microagu jas, microbombas microbombas y micr microchip ochips, s, que sin lugar a dudas revolucionarán los sistemas de administración de fármacos en un futuro próximo (Hilt y Peppas, 2005). BIBLIOGRAFÍA 1.- Lamprecht A, Saumet JL, Roux J, Benoit Beno it JP. Lipid nanocarriers nanocarriers as drug deli very system for ibuprofen in pain treatment. Intern Int ernat ation ional al Jou Journa rnall of Pha Pharma rmace ceuti utics cs 2004; 278:407-414. 2.- Gup 2.upta ta S, Sa Sath thya yan n G. Pr Prov ovid idin ingg Consta Con stant nt Ana Analges lgesia ia wit with h ORO OROS® S® Hyd Hydroromorphone. J Pain Symptom Manage 2007; 33:S19-24. 3.- Hilt JZ,. Peppas NA. Microfabricated drug delivery devices. International Journal of Pharmaceutics 2005; 306:15-23.


4.- Martin CR. Wellcome to nanomedicine.. Na ne Nano nome medi dici cine ne 20 2006 06;; 1: 1:5. 5. Eu Euro rope pean an Science Foundation nanomedicine report. www.esf.org/publication/214/Nanomedicine. pdf. 5.- Mishra B, Makesh BK, Sankar C. Oral Push-Pull Push-P ull Osmo Osmotic tic Pump Pumpss of Pe Pentaz ntazocine ocine.. Hydrochloride:: Developmen Hydrochloride Developmentt and Evaluation. Indian J. Pharm. Sci. 2006; 68:85-87. 6.- Park K. Nanotechnology: What it can do for drug delivery. J Control Release 2007; 16; 120:1-3. 7.- Pederse Pedersen n JL, Lillesø J, Ham Hammer mer NA, et al. Bupivacaine in Microcapsules Prolongs Analgesia Alter Subcutaneous Infiltration in

Humans: Human s: A Dos Dose-F e-Find inding ing Stu Study dy.. Ane Anesth sth Analg 2004; 99:912-8. 8.- Sprintz M, Benedetti C, Ferrari M. Applied nanotechnology for the management of br brea eakt kthr hrou ough gh ca canc ncer er pa pain in.. Mi Mine nerva rva Anestesiol 2005; 71:419-23. 9.- The New Jersey Center for Biooma Bi mate teri rial als: s: En Enab abli ling ng th thee Fut utur uree of Medical Devices with the Next Generation of Biomate Biom aterial rials. s. Con Control trolled led Rel Release ease Soc Society iety Newsletter 2005; 22(3):13. 10.- Wallace Wallace M, Rauck RL, D. Moulin D, et al. Once Once-daily -daily OROS® hydro hydromorp morphone hone for the mana manageme gement nt of chroni chronicc nonm nonmaligna alignant nt pain: a dose-conversion and titration study. study. J Clin Pract 2007; 61:1671-76.

49


50


CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NOCICEPTIVO

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NOCICEPTIVO Dra. Jacqueline Usón Jaeger

Sección Reumatología Hospital Universitario de Móstoles, Madrid. España

El do dolo lorr no noci cice cept ptiv ivoo es la co cons nseecuen cu enci ciaa de la ac acti tiva vaci ción ón de dell si sist stem emaa neurof neu rofisi isioló ológic gicoo co const nstitu ituido ido por los nociceptores periféricos, las vías centrales de la sensación dolorosa y, finalmente, la corteza cerebral. La intensidad y la duración de las sensaciones de dolorr noci dolo nocicept ceptivo ivo depe dependen nden cruci crucialalmente de la modulación de las señales de lesión tisular a lo largo de la vía nociceptiva. El dolor nociceptivo se debe siempre a la activación de un sistema sensor sen sorial ial esp especí ecífic ficoo enc encar argad gadoo de su transmisión. La consecuencia inmediata de la activación de los nociceptores periféricos es el dolor agudo. El dolor agudo o eudinia, tiene una función de protección biológica como una señal de “alarma” a nivel del tejido lesionado. Si el dolor es muy intenso, prolongado o repetitivo, se altera la integración de la infor in forma mació ción n y se pie pierd rdee la re rela lació ción n entre ent re les lesión ión y dol dolor or,, apa aparec recien iendo do el dolor crónico llamado maldinia. Este no posee una función protectora y más que un síntoma es en sí mismo una enfermeda me dad. d. El do dolo lorr cr crón ónic icoo su suel elee se ser r

refractario al tratamiento farmacológico y tiene importantes consecuencias psicológicas. Es bien conocido que si se trata satisfactoriamente el dolor agudo, se disminuye y reduce el riesgo de dolor crónico. El dolor nociceptivo es el tipo de dolor más común y su causa más frecuente es la afectación musculoesquelética. La enfermedad que causa más dolor crónico en el mundo, es la artrosis. Así mismo en esta enfermedad y en muchas otras, el control del dolor conlleva a una mejora de la función, una reducción de la incapacidad y por ende una mejor calidad de vida. Los pilares básicos para controlar el dolor nociceptivo con fármacos son el modificar el origen del dolor, el alterar la percepción central del dolor y el bloquear la trasmisión del dolor al sistema nervioso central. Pero, el intervenir en todo el proceso de la nocicepción es comp co mplej lejoo y no sie siemp mpre re po posib sible le.. Au Aun n más, cada paciente responde a los fármacos de diferente manera y se necesita “personalizar” el plan terapéutico. 51


En la actualidad, esto se hace clínicamente y en el futuro, no muy lejano, se podrá pod rá indi individu viduali alizar zar del tra tratami tamiento ento según seg ún la far farmac macoc ocin inéti ética ca y la fa farma rmaco cogegenética del fármaco para cada paciente. Es im impo port rtan ante te co cono noce cerr có cómo mo y donde actúan los fármacos en el proceso nociceptivo. La lesión tisular produce la liberación de prostaglandinas, que son los precursores que favorecen el impulso doloroso por el sistema nervioso periférico a la medula espinal donde se libera la sustancia P (entre otros neurot neu rotra ransm nsmiso isores res)) par paraa facilit facilitar ar el impulso a través de la médula espinal al sistem sis temaa nerv nervios iosoo cen centra trall y pri princi ncipal pal-mente a la corteza cerebral. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), inhiben la síntesis de prostaglandinas (PGE2) (PGE 2) poten potentes tes vaso vasodilat dilatador adores es que producen dolor e inflamación. A nivel perifé per iféric ricoo se gen genera era un pot potenc encial ial de acción que facilita la transmisión del dolor do lor po porr el nerv nervio io per perifé iféric rico. o. Est Estee potencial de acción, se debe al intercambio de iones entre el interior y exterior de la membrana neural. Los anticonvulsivantes y los anestésicos locales bloquean este intercambio de iones e impide que se genere un potencial de acción. En la médula espinal se liberan muchas muc has sus sustan tancia ciass que tra transm nsmite iten n dolor como la sustancia susta ncia P, P, colecistoquicolecis toquinina, el péptido del gen relacionado con la calcitonina y aminoácidos excitadores. Estas sustancias son liberadas por las neuronas aferentes primarias y estimulan las fibras ascendentes hacia el cere ce rebr bro. o. Los op opio ioid ides es se un unen en a lo loss receptores opiáceos en la médula espinal donde bloquean la transmisión del dolor e inhiben la liberación de los 52


neurotransmisores. En el cerebro, las vías ascendentes pasan por la sustancia gris periaqueductal, el sistema reticular, y el tálamo para continuar por varias áreas del sistema límbico (centro emo emocio cional nal)) y la co corte rteza za cer cerebr ebral. al. Los receptores opiáceos en el cerebro se localizan en la sustancia gris periaqueductal y es aquí donde los opioides sistémicos se unen para producir analgesia. La terminación de la respuesta dolorosa ocurre en los tractos eferentes que se originan en centros más elevados del cerebro y descienden al asta dorsal de la médula espinal. Aquí existe una liberación endógena de opiáceos, serotonina y noradrenalina. A esta nivel actúan actú an los anti antidepr depresiv esivos os tric tricíclic íclicos os impidiendo la receptación de estos neurotransmisores facilitando la analgesia. Todo médico que trata a pacientes con dol dolor or no-onc no-oncoló ológic gicoo y onc oncoló ológic gico, o, debe conocer y aplicar la escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ideado para el uso correcto y legítimo de estos fármacos (tabla 1). Desgraciád Desgr aciádament amente, e, segú según n la Socie Sociedad dad Española de Dolor tan solo el 10% de los médicos de atención primaria y especializada emplean esta escala en nuestro país. En la escala analgésica de la OMS, se us usan an lo loss an anal algé gési sico coss de ma mane nera ra secu se cuen enci ciaal, de fo form rmaa que si el do dolo lorr no se contr co ntrola ola co con n los fárm fármac acos os del pri primer mer escalón, se sube al siguiente escalón, y así sucesivamente. En los dolores leves, a moderados se emplean paracetamol y/o AINES, asociados o no a coadyuvantes. Si el dolor persiste o aumenta, es necesa nec esario rio aso asocia ciarr opi opioid oides, es, déb débile iless o potentes pote ntes,, ajus ajustando tando prog progresiv resivamen amente te las dosis hasta su control. En el primer


Tabla 1. Escala analgésica de la OMS para dolor no-oncológico y oncológico.

Tercer escalón Segundo escalón Primer escalón Analgésicos no opiáceos Coadyuvante

Opioides menores Analgésicos no opiáceos Coadyuvante

Opioides mayores Analgésicos no opiáceos Coadyuvante

Analgésicos no opiáceos: paracetamol, metamizol, antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y COXIB. Opioides menores: tramadol, codeína, dextropropoxifeno, dihidrocodeína.

Opioides mayores: morfina, metadona, buprenorfina, oxicodona, fentanilo y meperidona.

peldaño, se pueden añadir otros fármacos coadyuvantes o también denominados co-a co-anal nalgés gésico icoss seg según ún las car caract acterí eríssticas del dolor y de la patología asociada que presente el paciente. No obstante, generalmente no son necesarios para tratar el dolor nociceptivo agudo, salvo los cort corticos icostero teroides ides (cons (consider iderados ados en muchos tratados de dolor como fármaco coadyuvante) que se emplean en estados inflamatorios severos que no responden pon den o res respon ponden den ins insufi uficie ciente ntemen mente te a los AINES.

A co cont ntin inua uaci ción ón se de desc scri ribe ben n la lass propiedades farmacológicas más importantes de los no-opiáceos y opiáceos. Los fármacos co-adyuvantes o co-analgésico co-analgésicoss se de desc scri ribe ben n en ot otro ro ca capí pítu tulo lo de es esta ta ob obra ra.. ANALGÉSICOS NO-OPIOIDES Paracetamol

El paracetamol o acetaminofeno es un analgésico y antipirético de acción 53


central que no tiene actividad antiinflamato ma tori ria. a. Aú Aún n ho hoyy no se co cono noce ce bi bien en su mecanismo de acción pero parece quee inh qu inhibe ibe la re recie ciente nteme mente nte de descr scrita ita ciclooxige ciclo oxigenasa nasa-3 -3 en el sistem sistemaa nervios nerviosoo central. Indicación: dolo dolorr leve/ leve/mode moderado rado::

dolor dental, dolores musculares, articulares lar es mec mecáni ánicos cos axi axiales ales y per perifér iférico icoss como artrosis, cefaleas, fiebre. El paracetamol combinado con opiáceos débiles como co mo co code deín ínaa o tr tram amad adol ol me mejo jora ra la eficacia clínica analgésica. Este analgésico se emplea para tratar el dolor per sé, cuando existe riesgo gastrointestinal o cardiovascular importante para el uso de AINEs. Es el fármaco de elección para tratar a largo plazo la artrosis cuando predomina dolor mecánico y/o cuando el paciente es anciano. Dosifi Dosi fica caci ción ón,, fo form rmas as y ví vías as de administración: 500-1000 mg cada 6-8 h.

oral comprimidos, cápsulas, polvo, suspensión, supositorios. Efectos adversos: Sobredosis aguda:

necrosis hepática. Sobredosis crónica: hepatotóx hepa totóxico, ico, nefro nefrotóxic tóxico, o, tromb trombocito ocito-penia. Comentario: No posee efectos adver-

sos sobre mucosa gástrica, plaquetas. Metamizol

El metamizol es un analgésico y antitérmicoo sin acti térmic actividad vidad antii antiinflam nflamator atoria. ia. Su techo antiálgico es algo superior al dell pa de para race ceta tamo mol.l. Pos osee ee un unaa ac acci ción ón espasmolítica de fibra muscular lisa. 54


Indicación: dolo dolorr leve/ leve/mode moderado rado::

dolor dental, dolores musculares, articulares mecánicos, cefaleas, fiebre, dolor cólico, dolor postoperatorio postoperatorio.. Dosifi Dosi fica caci ción ón,, fo form rmas as y ví vías as de administración: 500-1000 mg cada 6-8 h.

Oral cápsulas, IM o IV viales. Efectos Efectos advers adversos: os: agranulocitosis

(riesg (rie sgoo re rela lati tivo vo mu much choo ma mayo yorr qu quee con cualquier otro analgésico; 1 cada millón de tratamientos). Anemia aplásica. Intox Intoxicació icación n aguda aguda:: convu convulsione lsiones, s, coma, parada respiratoria, insuficiencia hepática, insuficiencia renal. Comentario: Buen perfil gastrointes-

tinal. Este fármaco, proscrito en EEUU y Alemania, se emplea en España frecuentemente. No se debe asociar con AINEs. Los antiinflamatorios no esteroideos

Constituyen, un grupo numeroso de medicamentos que comparten acciones terapéuti tera péuticas cas como analg analgésica ésicas, s, antii antiinnflamatoria flama torias, s, antip antipiréti iréticas cas y comp comparte arten n efecto efe ctoss adv adver ersos sos gas gastro troint intest estina inales les,, cardiovas card iovascula culares, res, rena renales les y hepát hepáticos icos.. Son los medicamentos más utilizados en el mundo. En España se estima que el 20,6% de la población consumen anualmente AINEs durante al menos un mes para el alivio de síntomas musculoesqueléticos. Se ha reportado que un 42% de los médicos desconocen los efectos advers adv ersos os de esto estoss med medica icamen mentos tos,, los cuales en un 27,6% pueden ser prevenibles. Lo anterior condiciona que hasta un 44% de las prescripciones médicas sean incorrectas.


Estos fármacos inhiben las ciclooxigenasas (COX) bloqueando la síntesis periférica y central de prostaglandinas. Los AINEs inhiben tanto la COX-1 como la COX-2 mientras que los AINEs llamados COXIB solo inhiben la COX-2. La COX-1 está presente en casi todos los tejidos normales y es responsable de la síntesis de prostaglandinas que ejercen efecto efe ctoss pr prote otect ctor ores es so sobr bree la mu muco cosa sa gástrica e intestinal, agregación plaquetaria, homeostasis vascular y renal. La COX-2 se expresa normalmente en el siste sis tema ma ne nervio rvioso so ce cent ntra rall y en te tejid jidoo renal, pero ante un estimulo doloroso o inflamatoria es “inducida” para producir prostaglandinas que activan y sensibilizan los nociceptores. Indicación: Exist Existen en unos 15 difer diferenen-

tes AINEs y 2 COXIB disponibles actualmente en el mercado español indicados para tratar el dolor leve o moderado nociceptivo agudo y crónico. La tabla 2 describe las indicaciones de los AINEs máss em má empl plea eado dos. s. Ha Hast staa la fe fech chaa lo loss COXIB están indicados para tratar la artrosis, artr osis, artr artritis itis reuma reumatoide toide,, espo espondilit ndilitis is anquilosante y la artritis gotosa. El ketorolaco rol aco,, tie tiene ne la ind indica icació ción n par paraa dol dolor or agudo moderado a severo (la administración IV tiene una eficacia comparable a 10 mg de morfina IV) no se debe administrar más de 5 días seguidos. Todos tienen una eficacia clínica similar y un techo analgésico, por lo que después de alcanz alc anzar ar la dos dosis is ter terapé apéuti utica ca máx máxima ima no es posible aumentar su efecto. Se debe de ben n ut utili ilizar zar a su suss do dosis sis co corre rrecta ctass durante un período suficiente para que alcanc alc ancen en nive niveles les cir circul culant antes es esta estables bles.. Generalmente, el efecto analgésico es rápido a partir de los 30 minutos mientras que el efecto antiinflamatorio apa-

rece a partir del 3 er día. Si a los 7 días de tratamiento correcto, un AINEs no es eficaz, este se debe cambiar por otro de diferen dife rente te grup grupoo farm farmaco acológ lógico ico.. No se pueden combinar. Los AINEs liposolubles como el ketoprofeno, naproxeno e ibuprofeno pasan la barrera hematoencefálica y producen leves cambios en las emociones y función cognitiva. Dosifi Dosi fica caci ción ón,, fo form rmas as y ví vías as de administración: En la tabla 2 se descri-

be la dosificación y vías de administración de los principales AINEs. La dosificación única como meloxicam, celecoxib, etoricoxib, ibuprofeno 1800 probablemente mejora la compliance terapéutica. Los AINEs parenterales disponibles son: diclofenaco, ketorolaco, dexketoprofeno y ketoprofeno. Los AINEs con vida media larga, mantienen una concentración en líquido sinovial más constante. Efectos Efectos adver adversos: sos: En ge gene nera rall so son n

fármacos seguros cuando se emplean e n pa ci en t es s i n ri e sg o el e v ad o gastrointestinal, renal ni cardiovascular (Tabla 3). Los efectos adversos importantes de los AINEs parenterales usados para tratar el dolor agudo son las reaccio rea cciones nes alér alérgica gicas, s, la insu insuficie ficiencia ncia renal, coagulopatías con una incidencia menor al 1%. Cuando se prescriben para tratar el dolor crónico el efecto adverso más impor importan tante te son las las les lesion iones es gasgastrointestinales, con una incidencia anual estimada de úlcera péptica, perforación o hemorragia del 0,3-2,5%. Los factores de ri ries esgo go id iden enti tific ficad ados os so son n un unaa ed edad ad igua ig uall o su supe peri rior or a 65 añ años os,, hi hist stor oria ia previa de úlcera gastroduodenal, hemorragiaa gastr rragi gastrointe ointestina stinall o perfor perforació ación n gastrodu gast roduoden odenal, al, uso conc concomit omitante ante de 55



Tabla 2. AINES más comunes: indicación, dosis, posología y observaciones. Fármaco

Indicaciones

Dosis/posología

Observaciones

Ácido acet acetilsalicilic ilsalicilicoo

Dolor leve-m leve-moder oderado: ado: cefaleas,

3 g, Or Oral, al, cad cadaa 4, 6, 8 h.

Suspender Suspen der al men menos os 2 sem semana anass previo intervención quirúrgica

2,44 g, Or 2, Oral al 4, 6 ,8 h.

Menoss ga Meno gast strrol oles esiv ivoo qu quee ot otrros AINES no selectivos. 1800 mg liberación lenta: artritis.

1g, Oral 12 h.

Pasa BHE

Ibuprofeno

Naproxeno Ketoprofeno Indometacina Sulindaco Sulindaco Diclofenaco Aceclofenaco Ketorolaco

dolor dental, dolor menstrual, sinusitis, mialgias, lumbalgia, bursitis, esquinces, artritis, fiebre Dolor leve-moderado: cefaleas, dolor dental, dolor menstrual, sinusitis, mialgias, lumbalgia, bursitis, esquinces, artritis, fiebre AR, A, EA, ACJ, gota, tendinitis, bursitis, dolor menstrual, fiebre AR, A, dolor menstrual AR, A, gota, hombro doloroso agudo, bursitis, tendinitis AR, A, gota, hombro doloroso agudo, bursitis, tendinitis AR, A, gota, hombro doloroso agudo, bursitis, tendinitis AR, A, EA, dolor menstrual, lumbalgia, fiebre, traumas AR, A, EA, dolor menstrual, lumbalgia, fiebre, traumas Dolor moderado severo visceral, cólico nefrítico, dolor postoperatoria

150 mg, Oral, 8 h. Muy gastrolesivo 200 mg, Oral 8 h./rectal 24 h. Pasa BHE. Exacerbación Enf. Pakinson, Enf. psiquiátricas 400 mg, Oral 12 h. Meno noss potente que la indometacina. 400 mg, Oral 12 h. Menos potent ntee que la indometacina. 150 mg, Oral 8 h., vial im 12 h. 200 mg, Oral 12 h., im 40 mg, Oral 8 h., 10,30 mg im, iv

Efecto analgésico mayor que antiinflamatorio. Muy gastrolesivo. Hepatopatía. Usar no más de 5 días seguidos seguidos

AR, A, EA, dolor menstrual, lumbalgia, fiebre, traumas Alteraciones musculoesqueléticas agudas, AR, A, EA, dolor menstrual

2 g, Oral 12 h. 20 mg, Ora rall 24 h. im

Menos antiinflamatorio que otros. En anticoagulados Muy gas astr trol oleviv e vivoo

Lornoxicam

Dolor agudo leve - moderado Dolor e inflamación en A y AR

8-16/8-12 h.

Poco gastrolesivo

Meloxicam Celecoxib

AR, A, EA AR, A, EA, gota

15 mg, Oral 24 h. 400 mg, Oral 12 h.

Etoricoxib

A, AR/EA, gota

60, 90, 120 mg, Oral (respectivamente)

Poco gastrolesivo Poco gastrolesivo, en anticoagulados Poco gastrolesivo, en anticoagulados

Nabumetona Piroxicam

AR: artritis reumatoide, A: artrosis EA: espondilitis anquilosante.

corticosteroi corticost eroides, des, aspir aspirina ina y antic anticoagu oagu-lantes lan tes,, co comor morbil bilida idadd ser seria ia aso asocia ciada da como enfermedad cadiovascular, renal o hepática, diabetes e hipertensión y el requer req uerimi imiento ento de uso pro prolon longado gado de 56

AINEs. Si se identifica cualquier factor de riesgo se debe prescribir un gastroprotector siempre que se utilicen AINEs o bien utilizar un COXIB. Las contraindicaciones son la hemorragia gastroin-


Tabla 3. Efectos adversos más frecuentes AINEs. Dependientes de COX 1 *Aumento del riesgo de sangrado por antiagregación plaquetaria *Toxicidad digestiva - Ulcera péptica gastroduodenal y sus complicaciones - Ulceración del tracto digestivo bajo y sus complicaciones

Dependientes de COX 2 *Retención hidrosalina - Edemas y deterioro de la insuficiencia cardiaca o hepática - Alteraciones iónicas (hiperpotasemia) *Disminución del filtrado glomerular - Insuficiencia renal aguda - Necrosis tubular

Independientes de las prostaglandinas *Asma bronquial, reacciones alérgicas, hepatotoxicidad

testinal activa, insuficiencia renal moderada-severa y asma. Las interacciones medicamentosas más conocidas son con los dicumarínicos y fenitoina. Comentario: En la tabla 4 se descri-

ben los aspectos claves de los AINEs.

ANALGÉSICOS OPIOIDES Los opioides se unen a los receptores opiáceos en el sistema nervioso central para: inhibir la transmisión nociceptiva de la periferia a la médula espinal, activa act ivarr la vía des descen cenden dente te inh inhibit ibitori oriaa

Tabla 4. AINEs: Aspectos claves. *Potencia muy similar *Efecto idiosincrático. Respuesta variable *Efecto antiinflamatorio no inmediato *Dosis única >cumplimentación pero >toxicidad *No asociar más de un AINE *Sulindaco no es inocuo para el riñón *Nabumetona y diclofenaco se pueden dar con dicumarínicos *COXIB menor toxicidad gastrointestinal

57


que modula la transmisión en la médula espinal y alterar la actividad del sistema límbico. Por todo ello, los opioides modifica fi can n lo loss as aspe pect ctos os de dell do dolo lorr se sens nsit itivo ivo como afectivo. Los opioides se clasifican según descripción en la tabla 5. Todos ellos se caracterizan por producir efecto analgésico, sedación y sueño. Indicación: En general, se emplean

para tratar el dolor nociceptivo moderado a severo que no responde adecuadamente a no-opiáceos. El dolor oncológico y do dolo lorr ag agud udoo po porr tr trau auma matis tismo mos, s, fracturas, heridas, quemaduras, parto, infarto, dolor abdominal, abdominal, dolor irruptivo son los orígenes más frecuentes que requieren opiáceos. En cuanto al dolor crónico musculoesquéletico, los opiáceos se emplean cuando el dolor no se controla en dolores de intensidad moderada, severo o cuando existe contraindicación de AINES especialmente cuando existe daño estructural de la articulación como en la artrosis evolucionada en ancianos.


Dosifi Dosi fica caci ción ón,, fo form rmas as y ví vías as de administración: (Tabla 6). Los prepara-

dos de absorción oral rápida (solución líquida o comprimidos) permiten controlar el dolor rápidamente, pero presentan el inconveniente que su duración de acción es corta (4 h) por lo que una vez estabilizado el dolor, se recomienda utilizar un preparado oral de liberación prolon pro longa gada da que per permit mitee esp espaci aciar ar las dosis (12 h). Los fármacos de vida medi me diaa má máss pr prol olon onga gada da (m (meta etado dona na)) muestran también una posología más cómoda para el paciente pero se acumulan con facilidad en el organismo por lo que se incrementa el riesgo de depresión del sistema nervioso. La vía oral constituye una vía idónea para la administración nistrac ión de los opioides, sin embargo embargo,, en situaciones en que no esté disponible (vómitoss persist (vómito persistentes, entes, malabso malabsorción, rción, obstrucción intestinal, debilidad extrema, inc incons onscie cienci ncia, a, etc etc.), .), pue puede de est estar ar indica ind icada da su ad admin minist istra raci ción ón po porr ot otra rass vías como por ejemplo rectal, transdérmica, o transmucosa. Cuando se desea

Tabla 5. Clasificación de los fármacos opiáceos. Agonistas puros activan los receptores µ y K ( y δ a mayor concentración) Codeína, tramadol, morfina, metadona, oxicodona, meperidina, y fentanilo. Analgesia, euforia, depresión respiratoria, miosis, náuseas y vómitos, estreñimiento, aumento de presión en vías biliares, dependencia física, sedación en función de la dosis, efectos endocrinológicos a dosis altas mantenidas. Agonistas-antagonistas activan los receptores µ e inhiben los receptores K. Poco utilizados en la actualidad en nuestro país. Agonistas parciales: activan el receptor µ, pero con menor actividad intrínseca que los agonistas puros: buprenorfina Antagonistas puros: carecen de actividad intrínseca y bloquean los receptores: naloxona y naltrexona

58


obtene obte nerr un ef efec ecto to in inme media diato to,, la vía parenteral (intramuscular en el deltoides, subcutánea o intravenosa) es de elección. Al cambiar de opioide o vía de admi ad minis nistr trac ació ión n es pr prec ecis isoo te tene nerr en cuenta las distintas equivalencias. La adminis adm inistra tració ción n par parent entera erall med median iante te sistema sist emass com comput putari arizado zadoss (an (analge algesia sia controlada por el paciente, PCA) por vía intravenosa o subcutánea permite indi vidua vidualiza lizarr el tra tratam tamient ientoo ana analgés lgésico ico adecuá ade cuándo ndolo lo a las car caract acterí erísti sticas cas de cada paciente. En situaciones específicas, el control del dolor requiere la utilización de opioides por vía epidural o intradu intr adural ral.. Los par parche chess (fen (fentani tanilo lo y buprenorfina) se emplean para controlarr el do la dolo lorr cr crón ónic icoo on onco coló lógi gico co y no oncológico.

Efectos adversos: Toxicidad crónica. De Depe pend ndee de la

dosis, dosi s, ví víaa de ad admi mini nist stra raci ción ón y de la to tole lera ra-bilidad. Aparece sedación, somnolencia, náuse náu seas, as, vóm vómito itos, s, est estreñ reñimi imient ento, o, mio miosis sis y diaforesis. diafore sis. Puede aparec aparecer er,, depresió depresión n respiratoria, respirat oria, sobre todo si se administran con co n ot otro ross fá fárm rmac acos os de depr pres esor ores es o en enferm enf ermos os co con n pa pato tolog logía ía de ba base se res respir pirat atooria. Menos frecuentes son el prurito, la retenció rete nción n urin urinaria aria,, las alte alterac racione ioness hemo hemo-dinámicass y la intolerancia gástrica. dinámica Toxicidad aguda. Se debe a sobredo-

sificación y se caracteriza por estupor que evoluciona hacia depresión con acidosis respiratoria y coma así como miosis,, eri sis eritro troder dermía mía y fri friald aldad ad cut cutáne ánea. a. Debe tratarse con naloxona.

Tabla 6. Opiáceos más comunes: vía, duración, índice de potencia de morfina (IPM).

Fármaco

Vía

Duración

IPM

MORFINA

VO LL IM/SC IV

4 8 4 2

6 12 6 3

1 1 1 :0 , 5 - 0 ,1 5 1 :0 , 5 - 0 ,1 5

FENTANILO

IV TD TM

0 , 75 - 1 72 3-6

1 :0 , 3 - 0 , 2 5

OXICODONA

VO LL

4-6 8 - 12

1 :1 0 1 :1 0

-

1:10

TRAMADOL CODEINA

VO

4-6

1 :1 2

BUPRENORFINA

VO TD SL

4 96 6-8

1:0,02 1:0,02

VO: vía oral, LL: liberación lenta, IM intramuscular, SC: subcutánea, IV: intravenoso, TD: transdérmica, TM: transmucosa.

59


fiable pero es más difícil de entender que la EVN. Generálmente se consi con side dera ra qu que e el do dolor lor es se seve vero ro cuando es mayor de 7, es moderado entre 4-7 y es leve menor de 4. El grado de mejoría clínica y la satisfacci fac ción ón de dell pa paci cien ente te con el tra tratatamien mi ento to se pu pued ede e me medi dirr co con n un una a val valora oraci ción ón gl glob obal al de desd sde e mu much cho o peorr, bas peo bastan tante te peo peorr, igu igual, al, alg algo o mejor me jor,, ba bast stan ante te me mejor jor y mu much cho o mejor. En cuanto al dolor crónico musculoesque muscul oesquelético, lético, se conside considera ra que la mejoría mínima clínicamente relevante se representa con una disminución en 1 punto en la ENV y corresponde a una mejoría del 15%. El “mu “mucho cho me mejor”c jor”corre orrespo spond nde e a una mejoría del 33% que se representa como una disminución de 2 puntos en la ENV. También se reconoce que una ENV menor de 5, el paciente con dolor crónico musculoesque loes quelét lético ico tien tiene e fun funcion cionalid alidad ad aceptable.

Principi Princ ipios os gen genera erales les par para a el con contro troll farmacológico del dolor en la clínica diaria:

60

I

Identi Iden tifi fica carr el or orig igen en de dell do dolo lor r y su mec mecan anism ismo o de pro produ ducc cción ión.. Siempre que sea posible, se intenta conocer la enfermedad que produce dolor, que estructura/s anatómicas están afectadas y porque estas están afectadas. Tanto en el dolor agudo, como en el crónico agudizado es importante identificar “inflamación mac ión”” bie bien n por las cara caracte cteríst rístiicas clínicas: dolor en reposo o nocturno, tumefacción local, aumento temp te mper erat atur ura a y/ y/o o er erit item ema a lo loca call o bien bi en,, ay ayud udad ado o po porr té técn cnic icas as de imagen image n como la ecografí ecografía a espec especialialment me nte e út útil il en de dete tect ctar ar lí líqu quid ido o y val valora orarr la vas vascu cula lariz rizaci ación ón con powe po werr do dopp pple lerr de lo loss pr proc oces esos os inflamatorios. Ante la presencia de inflamación, un AINE es la primera elección.

I

Medición del dolor. La evaluación dell do de dolo lorr es fu fund ndam amen enta tall pa para ra determinar la intensidad, las característ ter ísticas icas y la dur duració ación n del dol dolor or,, para pa ra con contri tribu buir ir al di diag agnó nóst stic ico, o, ayudar a decidir en la elección del tratamiento, y para evaluar la eficacia comp comparat arativa iva de los dif difere erente ntess regímenes terapéuticos. Las escalass pa la para ra me medi dirr la in inte tens nsid idad ad de dell dolor son la escala numérica visual (ENV) desde 0 hasta 10 (0 es ausencia de dolor y 10 es máximo dolor imaginable) y la escala visual analógica (EVA) representada por una lí lín nea de 10 cm don ond de en el extremo izquierdo es ausencia de dolor el derecho es dolor máximo imagin ima ginabl able. e. El EV EVA A es sen sensib sible le y


I

Elegir el fármaco/s más adecuado. La ele elecció cción n del fárma fármaco co dep depend ende e fundamentalmente de: • Características del dolor (duración, intensidad y cualidad). • Car Caract acterís erística ticass del fárm fármaco aco:: comienz comi enzo o y dur duració ación n del efe efecto cto analgésico, el efecto techo de los AINE AINEs, s, la lass ví vías as de ad admi mini nist straración disponibles, dosificación, la posibilidad de acumular metabolitos tóxicos o la adicción. • Car Caract acterís erística ticass del pac pacient iente: e: edad, eda d, sex sexo, o, enf enferme ermedad dades es asociadas (gast (gastrointe rointestina stinales, les, cardiovasculares, hepáticas y renales) y los fármacos que toman,


preferencias del paciente y respuesta pue sta a fárm fármaco acoss ana analgé lgésic sicos os previos. I Establecer un plan terapéutico. Se debe de be in inte tent ntar ar fo formu rmula larr un pl plan an te tera ra-péutico, siguiendo la escala analgésica de la OMS. Como se ha comentado anteriórmente, el tratamiento farmacológico del dolor es polimodal, combinando los fármacos con diferen dife rentes tes mec mecani anismos smos de acc acción ión que actúan sobre diferentes receptores para conseguir un efecto aditi vo o sinérgico. A su vez, esto permite disminuir la dosis del analgésico resultado en una reducción de los efecto efe ctoss sec secund undari ario. o. Por eje ejempl mploo inhibir la transmisión nociceptiva a nivel periférico y central para incrementar men tar el efe efecto cto ana analgé lgésic sicoo aso asocia cianndo un AINE con un opioide menor. menor. I Optimiz Optimizar ar la adminis administración tración.. La administración pautada a lo largo de las 24 horas, especialmente en pacientes con dolor crónico ofrece un ma mayo yorr co cont ntro roll de dell do dolo lorr co con n menos efectos adversos. Se emplean fármacos de acción corta en el dolor irruptivo e intermitente. I

Vig igil ilar ar y ma mane neja jarr lo loss ef efec ecto toss adversos/interacción medicamentosa. Las es estra trate tegia giass ge gener neral ales es pa para ra

manejar los efectos adversos son: • Reducir la dosis o cambiar la vía de administración. • Probar con un fármaco diferente de la misma clase o asociar otro fármaco fárm aco par paraa con contra trarre rresta starr alg alguunos efe efecto ctoss (an (antih tihist istamí amínic nicos os para el prurito o laxantes para el estreñimiento).

• Com Combin binar ar ana analgé lgésic sicos os (tr (trata ata-miento mie nto pol polimo imodal dal). ). Pens ensar ar en asociar un AINE o paracetamol o coad co adyu yuva vant ntes es pa para ra re redu duci cirr la dosis de opioides. O para reducir la do dosi siss de AI AIN NEs Es,, se pu pued edee asocia aso ciarr par parace acetam tamol ol u opi opioid oides es débi dé bile less co como mo la co comb mbin inac ació ión n pa para ra-ceta ce tamo moll + tr tram amad adol ol (n (nun unca ca se debe asociar más de un AINEs). Los efectos adversos severos de los opioi opioides des puede pueden n reque requerir rir usar antago ant agonis nistas tas co como mo la nal naloxo oxona na paraa la dep par depres resión ión res respir pirato atoria ria.. Usarr fárm Usa fármaco acoss con met metabo abolit litos os potenc pot encial ialmen mente te tó tóxic xicos os co como mo la meperi mep eridon donaa sol soloo dur durant antee cor cortos tos periodos de tiempo. I

Diferenciar tolera Diferenciar tolerancia, ncia, depende dependenncia física y adicción al fármaco.

• Tolerancia aparece con algunos fárm fá rmac acos os co como mo co con n lo loss op opio ioid ides es y se reconoce por una disminución en la duración y en el alivio del dolor.. Se puede manejar al incredolor mentar la dosis del fármaco o su frecuencia frecu encia de admi administr nistración ación.. Se Se puede combinar los opioides con no-opioides. • La dependencia física es cuando aparece un síndrome de abstinencia al suspender o disminuir bruscamente fármacos como los opioid opi oides es y los ant antide idepre presiv sivos. os. Una pau pauta ta des descen cenden dente te len lenta ta como una reducción del 10-15% del fármaco generalmente evita la aparición de abstinencia. • Adicción puede ocurr rriir en pacient pac ientes es que toma toman n opio opioides ides pero generalmente tienen antecedente de adicción a las drogas. 61


BIBLIOGRAFÍA 1.- Ballina J et al. Impacto del consumo de AINES en la población general española. Resultados del estudio EPISER. Rev Esp Reuma 2002:337-42. 2.- Hea Heath th Car Caree gui guide delin line: e: Ass Assess essme ment nt an d Man agemen t of ACUTE pai n . wwwICSI.org. 3.- Kalsoa E, Jayne E, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Opioids in chronic non-cancer pain: systematic review of efficacy and safety Pain 2004; 112:372–380. 4.- Mc 4.McQu Quaay HJ y Mo Moor oree A. AI AINE NES S y Co Coxi xib: b: uso clí clínic nico. o. En: Trat ratad adoo de dell Do Dolor lor.. Vall y Mekzack. 5 Ed. Elsevier España 2007:484-92. 5.- Muriel Villoria C. Dolor Crónico: diagnósti nó stico, co, clí clínic nicaa y tra trata tamie miento nto.. Ed Ed.. Ara Aran n Madrid 2007. 6.- Schug SA y Gandham N. Opioides: uso clín cl ínic ico. o. En En:: Tra rata tado do de dell Do Dolo lorr. Val alll y Mekzack. 5 Ed. Elsevier España 2007:455-70.

62


7.- Torne ornero-Mo ro-Molina lina J. Vid Vidal-F al-Fuent uentes es J Alonso-Ruiz AA et al. Documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología para el uso de opioides en el tratamiento del dolor reumático. Reumatol Clin 2006; 2: S50-4. 8.- Woo 8.oodc dcoc ockk J, Wi Witt tter er J, Dio Dionne nne RA. Stimulating the development of mechanismbased, individualized pain therapies. Nature Reviews 2007; 6:703-10. 9.- Yaksh TL. Farmacología central de la transm tra nsmisió isión n noc nocice icepti ptiva. va. En: Trat ratado ado del Dolor. Vall y Mekzack. 5 Edi. Elsevier España 2007: 379-423. 10.- Zelmana DC, Deborah L. Hoffman DL, Seife Seifeldinb ldinb R, Dukesb Dukesb LE. Developmen Developmentt of a metric for a day of manageable pain control: derivation of pain severity cut-points for low back pain and osteoarthritis. Pain 106 (2003)35-42.

CONTROL FARMACOLÓGICO FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NEUROPÁTICO

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NEUROPÁTICO Dra. Mª Victoria Ribera Canudas

Jefe de la Unidad de Dolor. Dolor. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

Según la IASP, el Dolor Neuropático (D.N.) es todo aquel causado por una “les “l esió ión n o di disf sfun unci ción ón de dell si sist stem emaa ne nervi rvios osoo (1) tanto periférico como central” . El D.N. comprende síndromes clínicos como la neuropatía diabética, la neuralgia postherpética, la neuralgia del trigémino, las radiculopatías, el síndrome de dolor regi re gion onal al co comp mple lejo jo,, el sí sínd ndro rome me de mi miem em-bro fantasma y el dolor central entre otros. El D.N reconoce habitualmente una enfermedad de base causal (diabetes, inmunosup inmun osupresió resión, n, neur neuromas omas,, comp compreresión extrínseca de raíz). El tratamiento etio et ioló lógi gico co de la en enfe ferm rmed edad ad de ba base se constituye el primer eslabón del tratamiento. Si bien un porcentaje de pacientes con D.N. se controla con el tratamiento correcto de la enfermedad causal y el primer eslabón analgésico, algunoss de es no esto toss pa paci cien ente tess se mu mues estr tran an refractarios a las terapéuticas consideradas “standard” y se deben proponer otras estrategias de tratamiento (2,3,4).

En general el D.N. se asocia a la evolución no esperada de una enfermedad o de un ac acto to qu quir irúr úrgi gico co y re requ quie iere re su pr pron on-ta identificación para poder instaurar un tratamiento específicamente dirigido al control del mismo. Este tipo de dolor es generalmente severo, de gran intensidad y a veces de comienzo tardío respecto a la lesión. Los pa paci cien ente tess co con n D. D.N. N. pr pres esen enta tan n gran variedad de síntomas aislados o asociados, entre los que destacan sensaciones cion es anorm anormalme almente nte desa desagrad gradables ables (disestesias), el aumento de la sensibilidad dol dolor orosa osa esp espont ontáne áneaa o pro provoc vocada ada (hiperalgesia), la sensación de dolor a estímulos que normalmente no producen dolor (alodinia), parestesias, definidas como una sensación desagradable expresadas como hormigueo o cosquilleo, hiperestesia (aumento de la sensibili bi lida dadd tá táct ctil il y té térmi rmica ca), ), hi hipe perp rpat atía ía o sens se nsib ibil ilid idad ad ex extr trem emaa y en al algu guno noss pacientes incluso hipoestesia o disminución de la sensibilidad superficial. Estos síntomas son variables de un paciente a otro, según el tipo de lesión (1). 63


Los síndromes que cursan con D.N. crón cr ónic icoo pr prov ovoc ocan an al alte tera raci cion ones es de dell sueño, sue ño, del est estado ado psi psicol cológi ógico, co, pro proble blemas mas familiares, sociales, disminución de la capa ca paci cida dadd la labo bora ral,l, en de defi fini niti tiva va de la calidad de vida y además representan un problema económico importante (5,6). El tratamiento de este tipo de dolor representa uno de los de mayor comple jidad y más difícil control tanto en las Unidades de Dolor, como de las demás especi esp eciali alidad dades es tan tanto to méd médica icass co como mo quir qu irúr úrgi gica cass qu quee lo loss tr trat atan an,, ya qu quee pacientes que presentan la misma patología no responden igual a los mismos tratamientos. Por tanto, se requiere un enfoque multimodal y multidisciplinario, que conlleve un alivio satisfactorio del dolor y una mejoría funcional. NORMAS GENERALES DEL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO El D. D.N. N. es ge gene nera ralme lment ntee cr crón ónic ico, o, seve se vero ro y re resi sist sten ente te a lo loss an anal algé gési sico coss habitu hab ituale ales. s. Ant Antes es de ini inicia ciarr un tra tratatamien mi ento to se de debe be re real aliz izar ar un co corre rrect ctoo diagnóstico, basado en la historia clínica relacionada con el dolor y una exploración ci ón ne neur urol ológ ógic icaa ad adec ecua uada da a ca cada da (7) paciente . Se trata de buscar no solo los denominado denom inadoss sínto síntomas mas espo espontáne ntáneos os o provocados propios del dolor neuropático, sino también los posibles síntomas positivos y negativos de la lesión neurológica, que junto con los restantes datos que se recogen en una historia de dolor, configuran el diagnóstico (7, 8).

64


Debido a que existen muchos síndromes que cursan con D.N., es importante determinar el origen o causa de dicho dolor. Una vez realizado el diagnóstico, se deben iniciar las terapéuticas específicas de forma rápida para evitar la perpetuación del dolor. Se iniciará el tratamiento con técnicas poco agresivas, y dependiendo de la respuesta terapéutica se de dete termi rmina nará rá la re real aliz izac ació ión n de ot otra rass terapias más agresivas, siempre dependiendo de la intensidad de dicho dolor, la edad del paciente, la patología asociada y las posibles interacciones con los tratamientos instaurados para el control de la patología de base. Este grupo de patologías log ías pue pueden den evo evoluc lucion ionar ar a cu cuadr adros os de do dolo lorr in inte tens nsoo o mu muyy in inte tens nso. o. Si Sin n embargo, muchos de estos pacientes no podrán tener un tratamiento etiológico, sino sólo sintomático. Los pilares básicos del tratamiento del paciente con D.N. son el control de loss sí lo sínt ntom omas as y si sign gnos os es espe pecí cífi fico coss de cada síndrome y así evitar un deterioro psicológico mediante la restauración del sueño y el control del ánimo. El tratamiento debe ser precoz, escalona lo nado do y ag agre resiv sivoo de desd sdee el pr princ incipi ipio, o, combinando opciones farmacológicas y no farmacológicas, como la terapia física y ocupacional, técnicas intervencionistas, técnicas de neuroestimulación, terapia psicológica y en casos de dolor de muy difícil control, técnicas quirúrgicas. El tratamiento debe ser individualizado en cada caso y siempre valorando un enfoque multidisciplinar (9, 10). (Tabla 1).


Tabla 1. Normas generales del tratamiento del dolor neuropático. - Diagnóstico correcto - Histo Historia ria clínica - Exploración neurológica - Control de los síntomas y signos específicos de cada síndrome - Tratamiento precoz, escalonado y agresivo desde el principio - Combi Combinación nación opciones farmacológicas farmacológicas y no farma farmacológi cológicas cas - Tratamiento individualizado y en muchas ocasiones multidisciplinar

La farmacoterapia continúa siendo la piedra angular del tratamiento. El tratamiento del D.N. debe iniciarse en forma de monoterapia, pero frente a la respuesta parcial a la monoterapia, se pueden proponer tratamientos combinados, siendo importante utilizar fármacos con mecanism meca nismos os de acc acción ión com complem plementa enta-rios. En los ensayos clínicos controlados con monoterapia farmacológica, sólo un 10% de los pacientes alcanzan una completa o casi completa mejoría y sólo un 50% 50 % alc alcan anzan zan un unaa me mejor joría ía del do dolor lor moderada o satisfactoria. Es por eso que se ha buscado la alternativa, en base a la fisiopatología compleja de este tipo de dolor, en la combinación de fármacos de diferentes grupos para conseguir incrementar las posibilidades de respuesta analgésica a la vez que reducir en lo posible los incrementos de dosis necesarios para alcanzar la dosis analgésica efectiva de un sólo fármaco, reduciendo sus efectos secundarios indeseables (2,11). Sin emba embargo, rgo, las combi combinaci naciones ones farmacológicas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos por el aumento de

fármacos utili fármacos utilizado zados, s, dific dificulta ultando ndo además la localización del fármaco responsable del efecto indeseable y no existen aún evaluaciones sistemáticas de la eficacia de las combinaciones farmacológicas frente a las monoterapias, si bien u na d e l a s con cl us i on es d e l a I V Confe Co nferen rencia cia Int Intern ernaci aciona onall sob sobre re los Mecani Mec anismo smoss y Trat ratami amient entoo del Do Dolor lor Neur Ne urop opát átic icoo re real aliz izad adaa en el 20 2003 03,, fu fuee qu quee frente a la respuesta parcial a la monoterapia con fármacos de primera línea, se debe considerar la combinación de ésto és toss y de lo loss fá fárm rmac acos os de se segu gund ndaa línea(2). Las comb combinac inacione ioness farma farmacoló cológica gicass se han ampliado en los últimos años para pa ra el tr trat atam amie ient ntoo de dell D. D.N. N. po porr la evidencia clínica de sus ventajas sobre la mon monote oterap rapia ia en alg alguno unoss sín síndro dromes mes dolorosos, así como, por la introducción de fármacos que se han mostrado efecti vos en estos tipos de dolor. La optimización de estos tratamientos combinados requiere por parte del equipo médico el estar familiarizado con todos los fármacos de primera y segunda línea y tener 65



experiencia comprobada en los ajustes de sus dosis.

dológicas dológi cas en muc mucho hoss de los tra traba bajos jos publicados en la literatura especializada.

Sin emb embar argo, go, fal faltan tan est estudi udios os que informen sobre cuales serían los pacientes en los cuales estaría indicado de entra en trada da un tr trata atamie miento nto com combin binado ado y estudios que orienten sobre el tipo de tratamiento combinado para cada tipo de dolor neuropático.

De entre estas, podemos destacar el hecho de que hay pocos síndromes evaluados con ensayos clínicos aleatorios y con control, ya que la mayoría de ensa yos se han realizado en pacientes con neuralgia postherpética ( NPH) y neuropatía diabética (ND) y los resultados se extrapolan a D.N. de otras causas en que los mecanismos fisiopatológicos que provocan el dolor pueden ser distintos. Otras de las limitaciones serían el que no suelen realizarse estudios en D.N. leve ó moderado, sólo en grave, que el período de control de los estudios suele ser corto y se suelen desconocer los resultados de los fármacos a largo plazo y también el que siempre se realizan los estudi est udios os sel selecc eccion ionand andoo los pac pacien ientes tes por enfermedades, no por síntomas específicos, que son la base fisiopatológica de lo que se den denomi omina na dol dolor or neu neurop ropáti ático. co. (Tabla 2).

Forma parte fundamental del manejo terapéutico la correcta información al paciente tanto en lo que se refiere a las características del tipo de dolor como de las expectativas reales de su resolución, así como de los riesgos y beneficios de las asociaciones terapéuticas (2, 11). EVIDENCIA CIENTÍFICA EN EL TRATAMIENTO DEL D. N. El tra tratam tamien iento to del D.N D.N.. co conti ntinú núaa siend sie ndoo po poco co sa sati tisfa sfact ctor orio io,, a pe pesa sarr de q ue en l o s úl t i mo s añ os s e h a ampliado considerablemente el arsenal terapéutico para el control de este tipo de dolor (2, 3, 4, 11, 12). La evaluación de la eficacia de los múltiples grupos farmacológicos empleados en el tratamiento de las diversas formas de D.N., encuentra series dificultades debidos a distintos factores entre los que cabe destacar el hecho de que las escalas de evaluación del dolor son subjetivas, los tamaños muestrales suelen ser reducidos en muchas de las patologías estudiadas, que existe gran heterogeneidad de síndromes neuropáticos, así como de la sintomatología acompañante y que que existen existen limita limitacion ciones es metometo66

A pesar de todas estas limitaciones, en los últimos años han ido apareciendo una serie de guías clínicas y de recomendaciones de distintos tratamientos para el control de estos pacientes (11, 12). En la tabla 3 se muestran el número de fármacos que están autorizados en nuestr nue stroo paí paíss pa para ra el tr trata atamie miento nto de dell D.N. Par araa la prá prácti ctica ca clí clínic nicaa dia diaria ria,, es importante conocer qué fármacos son más eficaces en el alivio del dolor neuropático, y cuáles de ellos presentan el mejor perfil de seguridad y para ello, lo ópti óp timo mo es ma mane neja jarr gu guía íass cl clín ínic icas as y/ y/oo


Tabla 2. Limitaciones metodológicas en el tratamiento del D.N. - Predominio Predominio de E.C. en pacientes con Neuralgia postherpéti postherpética( ca( NPH) y Neuropatia Neuropatia Diabética Diabética (ND) - Los resultados se extrapolan a D.N. de otras causas, con mecanismos fisiopatológicos distintos - Escasos estudios comparativos de dos tratamientos diferentes en el mismo paciente - Estudios predominantes en D.N. grave, no en dolor leve o moderado - Poca duración del periodo de control - Descon Desconocimi ocimiento ento efectos a lar largo go térmi término no - Selección de pacientes por enfermedades, no por síntomas específicos, que son la base fisiopatológica del D.N.

algoritmos elaborados con criterios de medicina basada en la evidencia.

POLINEUROPATÍAS DOLOROSAS (PND)

Algoritmo de tratamiento farmacológico del D.N. (Tabla 4).

La pol poline ineur uropa opatía tía dia diabét bética ica es el ejemplo más clásico de este grupo. Las neuropatías diabéticas son alteraciones complejas y heterogéneas que afectan tanto tan to al sis sistem temaa nerv nervios iosoo per perifé iféric ricoo como autonómico causando gran morbilidad y mortalidad y alterando notablemente la calidad de vida de la persona que las sufre(13, 14).

Dado que la mayoría de ensayos se ha realizado en pacientes con neuropatía diabética (ND), neuralgia postherpética (NPH) y algunos en neuralgia del trigémino (NT) y dolor central (DC), nos vamos a centrar en estas cuatro patologías para valorar la evidencia de los diferentes fármacos utilizados en su control. (Tabla 2).

Los fárm fármac acos os con may mayor or efi efica cacia cia establecida, con grado de recomenda-

Tabla 3. Medicamentos autorizados en España y para qué indicaciones específicas. - Antidepresivos tricíclicos: Dolor neuropático periférico - Carbamazepina: Dolor neuropático periférico (Neuralgia trigémino y glosofaríngeo) - Gabapentina: Dolor neuropático periférico - Pregabalina: Dolor neuropático periférico y central - Duloxetina: Dolor neuropático periférico (Neuropatía diabética) - Capsaicina: Dolor neuropático periférico (Neuropatía diabética) - Parches de lidocaína: No aprobado todavía en España (dolor neuropático asociado a neuralgia postherpética)

67



Tabla 4. Algoritmo de Tratamiento del Dolor Neuropático. Monoterapia con fármacos de 1ª línea Pregabalina/Gabapentina/ATC/SNRI

Ineficaz o mal tolerado

Respuesta parcial

Cambiar por otro fármaco de 1ª línea

Añadir otro fármaco de 1ª línea

Ineficaz o mal tolerado

Respuesta parcial

Iniciar monoterapia con: Tramadol/Opiáceos

Anadir: Tramadol/Opiáceos

Ineficaz o mal tolerado Enviar al paciente a una Unidad del Dolor: Fármacos de tercera línea, técnicas intervencionistas, programa multidisciplinar

Fig. 2. Algoritmo del tratamiento farmacológico del dolor neuropático SNRI: antidepresivos selectivos de la recaptación de noradrenalina y serotonina. ATC: antidepresivos tricíclicos. Modificada de Finnerup NB, et al 3 y Gilron I, et al 13.

ción A y recomendados como fármacos de primera opción, son los antidepresi vos tricíclicos (ADT), gabapentina y pregabalina(2, 5). Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradenalina (ISRN) duloxetina y venlafaxina, se consideran de segunda línea, ya que su eficacia es moderada, a pesar de que se consideran más seguros y con menos contraindicaciones que los ADT, y deberían preferirse a los ADT, sobretodo en pacientes con riesgo cardiovascularr y ta la tamb mbié ién n en an anci cian anos os(2, 5). Como tratamientos de segunda / tercera línea 68

estarían los opioides y lamotrigina (nivel B). Otros fármacos con menor eficacia serían la capsaicina, mexiletina, oxcarbazepina, topiramato y clonidina (11, 12). NEURALGIA POSTHERPÉTICA (NPH) La NP NPH H es la co comp mpli lica caci ción ón má máss frecuente del herpes zóster (HZ). Los pacien pac ientes tes pre presen sentan tan dol dolor or con contin tinuo uo ó interm int ermite itente nte,, de int intens ensida idadd var variab iable le (a menudo lo describen como insoporta-


ble), quemante, con paroxismos lancinantes como descargas y con alodinia y disestesias en la zona afectada (13, 15). Los fármacos con eficacia establecida, rec recome omenda ndados dos com comoo fárm fármaco acoss de primera línea, son los ADT, gabapentina, pregabalina y opioides (grado de recomendac men dación ión A). Com Comoo tra tratam tamien ientos tos de segunda línea estarían la lidocaína tópica,(en caso de alodinia 1ª línea) capsaicina y valproato (grado de recomendación B). Lidocaína tópica es eficaz sobre el dolo do lorr qu quem eman ante te,, do dolo lorr so sord rdoo y do dolo lor r provo pr ovoca cado do po porr el con contac tacto to (gr (grad adoo de recomendación B). En pacientes ancianos, en particular en pacientes con alodinia, con áreas pequeñas de dolor, dada su bue buena na tol tolera eranci ncia, a, es pr prefe eferib rible le la (11, 12) lidocaína tópica .

DOLOR CENTRAL El dolor central puede ser provocado por una lesión del SNC a nivel cerebral ó medular como un infarto/isquemia cerebral,l, les bra lesion iones es med medula ulare res, s, esc escler lerosi osiss múltiple, siringomielia, tumores, sífilis, epilep epi lepsia sia,, enf enferm ermeda edadd de Park arkins inson on y (17, 18) otras etiologías que afecten al SNC . El tratamiento del dolor central es muy complejo. Dentro de los tratamientos de este tipo de patología, el grado de recomendación es B para pregabalina, gabape gab apenti ntina, na, ADT y lam lamotr otrigi igina, na, en pacientes postictus. Los opioides tienen un grado de recomendación C (11, 12). Los Cannabinoides se han mostrado eficaces en el control del dolor de la Esclerosis Múltiple, cuando han fracasado otras terapéuticas (nivel A) (11, 12).

NEURALGIA DEL TRIGÉMINO

CONCLUSIONES

Es una entidad clínica caracterizada por crisis de dolor paroxístico, fulgurante, de aparició aparición n brusca, lancina lancinante nte y de (16) corta duración .

Los fár fárma macos cos con may mayor or efi efica cacia cia establecida y recomendados como fármacos de primera línea son los ADT, gabapentina y pregabalina (nivel A en var vario ioss en ensa sayo yoss de cl clas asee I) I).. Los AD ADT T tiene tie nen n ef efec ecto toss ca card rdía íaco coss y po porr ta tant ntoo deberí deb erían an uti utiliz lizars arsee con pre precau caució ción n en pacientes ancianos. Como tratamientos de segunda línea estarían la lidocaína tópica, IRSN (venlafaxina y duloxetina), lamotr lam otrigi igina na y tra tramad madol. ol. La lid lidoca ocaína ína tópica (si alodinia 1ª línea) es preferible en NPH, en pequeñas áreas de dolor y en pacientes ancianos. En varios ensa yos de clase I se ha demostrado que los opi opioid oides es son efi eficac caces es en dis distin tintas tas enfermedade enferm edadess neur neuropáti opáticas, cas, pero sólo se de debe ben n pr pres escr crib ibir ir co como mo seg segun unda da o tercera línea.

Los fármac fármacos os con evidencia establecida en esta indicación, son carbamazepina (grado de recomendación A) y algo menor men or con ox oxcar carbaz bazepi epina na (gr (grado ado de recome rec omenda ndació ción n B), aun aunque que alg alguno unoss (11, 12) pacientes pueden tolerarla mejor . Baclofeno y lamotrigina tienen grado de re reco come mend ndac ació ión n C y se pr prop opon onen en en los pacientes que presentan resistenciaa a lo ci loss ot otro ross do doss fá fárm rmac acos os.. En los los pacien pac ientes tes res resist istent entes es al tra tratam tamien iento to médico méd ico,, se pro propon ponen en los tra tratam tamien ientos tos (11, 12) quirúrgicos .

69


Sobre las comorbilidades y la calidad de vida, sólo se han estudiado de forma adecu ade cuada ada y han dem demost ostra rado do efe efecto ctoss positivos la pregabalina y la duloxetina. Por tanto, deberían elegirse estos fármacos en los pacientes que presentan un gr grav avee im impa pact ctoo de dell do dolo lorr so sobr bree la calidad de vida o sobre comorbilidades significativas(11, 12). BIBLIOGRAFÍA 1.- Classification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. In: Merskey H, Bogduk N, editors. Task force on taxonomy of the IASP.. 2nd edition. Seattle: IASP IASP I ASP Press; P ress; 1994, p. 209-14. 2.- Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC et al al.. Ad Adva vanc nces es in ne neur urop opat athi hicc pa pain in;; diagno dia gnosis sis,, me mecha chanis nismus mus and andtre treatm atment ent rec recom om-mendations. Arch Neurol 2003; 60:1524-34. 3.- Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal. Pain 2005; 118:289-305.


6.- Argoff CE. The coexistence of neuropathic pain, sleep, and psychiatric disorders: a novel treatment approach. Clin J Pain. 2007 Jan; 23(1):15-22. 7.- Gil Gilron ron I ,W ,Wats atson on P, Cah Cahill ill CM et al. Neurophatic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ 2006; 175(3):265-75. 8.- Backonja M M, Galer BS. Pain assessment and evaluation of patients who have neurophatic pain. Neurol Clin. 1988; 16:775789. 9.- Je 9.Jens nsen en TS TS,, Fin Finne nerup rup NB NB.. Ma Mana nage ge-ment of neuropathic pain. Curr Opin Support Palliat Care. 2007 Aug; 1(2):126-31. 10.- Mo 10.Moul ulin in DE DE,, Cl Clar arkk AJ AJ,, Gi Gilr lron on I, War aree MA MA,, Wat atso son n CP, Se Sess ssle le BJ BJ,, et al Pharmac Pha rmacolo ologica gicall man manage agemen mentt of chro chronic nic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag. 2007 Spring; 12(1):13-21. 11.- Attal. N, Gruccu, G, Haanpää, M., Hansson P., Jensen T.S. et als FNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Europ. J. of Neuroloy 2006; 13:11531153-69.

4.- Dworkin RH, O´Connor AB, Backonja M, Far arra rarr JT JT,, Fi Finn nneru erupp NB NB,, Je Jens nsen en TS TS,, Kals Ka lsoo EA EA,, Lo Loes eser er JD JD,, Mia iask skoows wski ki C, Nurmikko TJ, Portenoy RK, Rice AS, Stacey BR, Tree reede de RD RD,, Turk DC, Wall allac acee MS MS.. Pharmacologic management of neuropathic pain: pai n: evid evidence ence-bas -based ed reco recomme mmenda ndation tions. s. Pain 2007 Dec 5; 132(3):237-51.

12.- Butlleti d’Informació Terapéutica de la Generalitat de Catalunya. Departament de Salut. Sal ut. 200 2008.V 8.Vol ol 20. núm 2.IS 2.ISNN NN 021 0213-7 3-7801 801.. ISNN 1579- 9444 ( Internet).

5.- Sch Schma made derr KE KE.. Ep Epide idemi miolo ology gy an andd impact on quality of life of postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. The Clinical Journal Pain 2002; 18(6):350-4.

14.- Argoff Che, Coll E, Fishbain D, Irving G. Diab Diabetic etic per periphe ipheral ral neur neuroph ophati aticc pai pain: n: Clinic Cli nical al and Qua Qualit lityy- of of-li -life fe Iss Issues ues.. Ma Mayo yo Clinic Proceedings.2006 Supp.; 81(4):S23-11

70

13.- Gilron I ,W ,Watson atson P, P, Cahil Cahilll CM et al. Neurophatic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ 2006; 175(3):265-75.


15.- Dubinsky R.M., Kabbani H., Boutwell C. et als. Practice parameter: Treatment of postherpetic neuralgia. American Academy of Neurology. Neurology. 2004; 63:959-65.

17.- Attal N., Bouhassira D. Central neuropathic pain. In Papagayo M. ed. Neurological Basis of Pain. Mc Graw-Hill, New Cork. 2005:301-19.

16.- San 16.Santos tos-Fr -Franc ancoo J., San Santos tos-Di -Ditto tto R, Revuelta Gutierrez R. Neuralgia del trigémino. Archivos neurociencias. 2005; Vol 10(2): 1-15.

18.- Bo 18.Boivi iviee J. Do Dolo lorr de or orig igen en ce cent ntra ral.l. En Tratado del dolor neuropático. J. Serra Catafau ed. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires, Madrid 2006:429-34.

71


72


CONTROL FARMACOLÓGICO FARMACOLÓGICO EN LA FIBROMIALGIA

CONTROL FARMACOLÓGICO EN LA FIBROMIALGIA Dr. Cayetano Alegre

Reumatología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona Institut Universitari Dexeus

Partiendo del hecho de que en la actualidad (2009) en España no hay ningún fármaco aprobado para su uso en Fibromialgia (FM), se hace difícil aseverar cuales son los tratamientos más adecuados para este síndrome. Se trata de un síndrome complejo con multitud de sintomatología de diversa índ índole ole,, con fac factor tores es psi psico cológ lógico icoss y sociales añadidos por lo que no podemos pretender que una sola molecula logre aliviar globalmente al enfermo.

Si encontramos alteraciones a nivel de médula espinal con valores de la sustancia P en LCR cuatro veces superior a lo normal, disminución de la serotonina y otras alteraciones en los neuromoduladores que nos indican que las vías descendentes del dolor se activan proporcionalmente. También encont encontramos ramos altera alteraciones ciones en el SNC ya sea por modificaciones de la perfusión perfusión o cambios cambios en la captació captación n en las resonancias magnéticas funcionales.

La FM se trata de: 1. Dolor crónico 2. Generalizado 3. Con más de 11 puntos hiperalgésicos sobre 18 preestablecidos.

Así pues la FM sería otro síndrome de sensibilización central y podrían ser eficaces los fármacos que actuasen a ese nivel como son los antidepresivos o los neurolépticos.

Los mec mecani anismo smoss fis fisiop iopato atológ lógico icoss sobre los que deberíamos actuar no son claros, es evidente que no hay una lesión periférica en esos puntos aunque generadores de dolor periféricos pueden conducirnos hacia una generalización del dolor.

Con l a s oci e da d Es p añ ol a de Reuma Reu matol tologí ogíaa (SE (SER) R) edi editam tamos os en el 2005 un documento de consenso sobre la FM(1) donde recogíamos, basados en la búsqueda sistemática de la evidencia, los fármacos que parecían eficaces en la FM. 73


Dosis

Horario

1g 50 mg 325 mg/ 37,5 mg

6-8h 8h 6-8h

Inductores del sueño/relajantes Amitriptilina Ciclobenzaprina Zolpidem Zopiclona

25 - 50 mg 10 - 30 mg 10 mg 7,5 mg

Noche Noche (tratamientos cortos) Noche (tratamientos cortos) Noche (tratamientos cortos)

Antidepresivos Fluoxetina

20 - 40 mg

Mañana

Ansiolíticos Alprazolam Otras benzodiacepinas

1 mg Variable

12 - 24 h Variable

Analgésicos Paracetamol Tramadol Paracetamol + tramadol

Reciéntem Recién tement entee han apa aparec recido ido las n or m as d e l a L ig a E urop ea de Reumatismo (EULAR)(2) donde también se hace una búsqueda de evidencia y concluyen con una serie de recomendaciones. Para abarcar la FM es necesario una adec ad ecua uada da va valo lora raci ción ón de dell do dolor lor,, de su actividad y de su contexto psicosocial. La FM debe ser considerada una enfermedad med ad com comple pleja ja y het hetero erogén génea ea com comoo expresión de un procesamiento anormal del dolor y otros síntomas secundarios. Evidencia IV D. El tratamiento óptimo requiere una valoración multicéntrica combinando el trata tr atamie mient ntoo no far farmac macoló ológic gicoo co con n el farmacológico, ajustándolo, de acuerdo con el enfermo, según la intensidad del 74


dolor, la actividad y los diversos síntomas como la depresión, la fatiga y las alteraciones del sueño. Esta valoración del enfermo y este ajuste hace imperativo el subagrupar a los enfermos. En la clínica diaria percibimos que realmente no todas las FM se manifiestan del mismo modo ni todas reaccionan de igual forma al tratamiento. Existen diversas publicaciones que sub agrupan las FM ya sea desde el punto de vista génetico, según alteraciones bioquímicas, según la clínica, según la asociación de psicopatología, según la respuesta terapéutica. Giesecke(3) en el 2003 propuso una clasificación que simplificando subdivide a las FM en un grupo gr upo 1 con moderado dolor y asociado a depresión/ansiedad y

CONTROL FARMACOLÓGICO FARMACOLÓGICO EN LA FIBROMIALGIA

modera mode rado do ca cata tastr strofi ofismo smo,, un gru grupo po 2 con sever severaa afec afectaci tación ón psico psicopato patologí logíaa y un grupo 3 con escasa afectación psicopato cop atolog logía, ía, y do dolor lor muy acu acucia ciante nte.. Posteriormente ha habido otras clasificaciones como la de TurK (4) en el 2005 o la de Müller (5) en el 2007 todas ellas basadas en dos parámetros: Intensidad de dolor y presencia o no de psicopatología.. Est gía Estos os sub subgrup grupos os co compo mporta rtan n dif difeerentes opciones terapéuticas para cada un de ellos. Las reco recomen mendaci daciones ones farma farmacol cológiógicas de la EULAR no encuentran datos para recomendar un tratamiento u otro según el tipo de FM quedándose en una relación de los fármacos más o menos eficaces: • Tram ramado adoll se rec recomi omiend endaa par paraa el trat tr atam amie ient ntoo de dell do dolo lorr en la FM FM.. También pueden considerarse los analgésicos simples como el paracetamol u otros opioides menores. Los corticoides y os opioides mayores no se recomiendan. Evidencia Ib IV A D. • Los antide antidepresivo presivos: s: Amitript Amitriptilina, ilina, Fluoxetin Fluo xetina, a, Dulo Duloxetin xetina, a, Milna Milnacicipran,, Mocl pran Moclobem obemida ida y Pirlin Pirlindole dole,, reducen el dolor y frecuentemente mejoran la actividad, por lo que se pueden recomendar para el tratamiento de la FM. Evidencia Ib A. • El Tro ropi pise setro tron, n, Pra Pramip mipex exol ol y la Pregabalina reducen el dolor y se recomi rec omiend endan an par paraa el tra tratam tamien iento to de la FM. Evidencia Ib A. Si buscamos en Cochrane nos encontramos con más de 437 ensayos clínicos

registrados para la FM destacando los siguientes: • Los antidepresivos duales: Milnacipran, Duloxetina. • Los antiepilépticos: Locasemida y Pregabalina. • La hormona de crecimiento. • Y los agonistas de la Dopamina: Pramipexol y la Rotigotina. Posíblemente los mejores resultados los obt obtend endría ríamos mos en ens ensayo ayoss clí clínic nicos os quee as qu asoc ocia iase sen n va vari rios os fá fárma rmaco coss qu quee actuasen sobre el dolor/fatiga en diferentes campos pero esto es realmente difícil que la industria farmacéutica lo asuma. BIBLIOGRAFÍA 1. - J. Rivera-Redondo y C. Alegre-de Miquel. Documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre la fibromialgia. Reumatol Clin. 2006; 2 Supl 1: S38-49. 2. - Carville SF, Arendt-Nielsen S, Bliddal H, Blotman F, Branco JC, Buskila D, Da Silva JA, Da Dann nnes eski kiol oldd-Sa Sams msøe øe B, Di Dinc ncer er F, Henrik Hen riksso sson n C, He Henri nrikss ksson on KG KG,, Ko Kosek sek E, Long Lo ngle leyy K, McCa Carrth thyy GM, Perr rroot S, Puszczewi Puszc zewicz cz M, Sarzi-P Sarzi-Puttini uttini P, Silma Silman n A, Späth M, Choy EH; EULAR evidence-based recom rec ommen mendat dation ionss for the ma manag nagem ement ent of fibromyalgia síndrome. Ann Rheum Dis. 2008 Apr; 67(4):536-41. 3. - Giesecke T, Williams DA, Harris RE, Cupps TR, Tian X, Tian TX, Gracely RH, Clauw Cla uw DJ. Sub Subgro group uping ing of fib fibrom romyal yalgia gia 75


patients on the basis of pressure-pain thresholdss and psych hold psycholog ological ical fact factors. ors. Arth Arthritis ritis Rheum. 2003 Oct; 48(10):2916-22. 4. - Turk DC. The potential of treatment matchin mat chingg for sub subgro groups ups of pat patient ientss wit with h

76


chronic pain: lumping versus splitting. Clin J Pain. 2005 Jan-F Jan-Feb; eb; 21(1):44-55. 5. - Müller W, Schneider EM, Stratz T. The classi cla ssific ficat ation ion of fib fibrom romyal yalgia gia syn syndro drome me.. Rheumatol Int. 2007 Sep; 27(11):1005-10.

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR ONCOLÓGICO

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR ONCOLÓGICO Dr. Juan Antonio Virizuela

Servicio de Oncología Médica. Hospital Virgen Macarena. Sevilla

INTRODUCCIÓN Se es esti tima ma qu quee el do dolo lorr ne neop oplá lási sico co está presente en el 30 a 40% de los pacientes en el momento del diagnóstico del cáncer, y puede verse en no menos del 65 a 85% de pacientes con enfermedad avanzada. Es uno de los síntomas del cáncer más frecuentes y más temidos. El dolor neoplásico y su tratamiento contribuyen a la aparición de otros muchos síntomas habituales del cáncer y, a su vez, se ve afectado por ellos: asteni ast enia, a, deb debili ilidad dad,, dis disnea nea,, náu náusea seas, s, estreñimiento y alteraciones cognitivas; además, la percepción del dolor puede versee inten vers intensifica sificada da en presencia presencia de de los síntomas que acabamos de mencionar mencionar.. La valoración de la aplicación de las directrices de la OMS para el tratamiento del dolor neoplásico indica que éste puede ser tratado de manera efectiva en el 85-95% de los pacientes con un enfoque en el que se integren tratamientos farmacológicos, antineoplásicos sistémic té micos os y an analg algési ésico cos. s. Si Sin n em emba barg rgo, o, cuando cuan do se estud estudian ian los pacie pacientes ntes desde la perspectiva del dolor, sólo el 40-50% refiere tenerlo adecuadamente controla-

do. Esta discrepancia subraya la continua necesidad del tratamiento intensivo del dolor neoplásico tratable. Existen Existe n cua cuatro tro form formas as bás básica icass de controlar el dolor: modificar el origen del mismo, alterar la percepción central del dolor, modular la transmisión al sistema nervioso central y por último, bloquearlo(1, 2, 3, 4). El tratamiento farmacológico sistémico orientado a los tres primeros enfoques es la piedra angular del tratamiento de la mayoría de los pacientes con un dolor moderado o grave. Los pacientes con dolor persistente a pes pesar ar de dell tra trata tamie mient ntoo de dell se segu gundo ndo escalón, o que se presentan con dolor moderado o grave, deben ser tratados con opioides del tercer escalón, entre los quee se in qu incl cluye uyen n mo morfi rfina na,, ox oxic icod odon ona*, a*, hidromorfon hidro morfona*, a*, fenta fentanilo, nilo, bupr buprenorfi enorfina na y metadona. Tanto las formas de liberación ció n inm inmedi ediata ata com comoo las sos sosten tenida idass está es tán n di disp spon onib ible less pa para ra la mo morfi rfina na en nuestro país y la gran mayoría tienen la posibilidad de ser utilizados oralmente bien en forma de liberación inmediata y algunos de ellos como liberación retardada. Sólo se debe emplear un opioide a la vez debido a la variabilidad en la res77


puesta de cada paciente y a la superposici si ción ón de lo loss ef efec ecto toss se secu cund ndar ario ios. s. Ademá Además, s, la ro rotac tación ión de opi opioid oides es (us (usoo suce su cesi sivo vo de di dife fere rent ntes es op opio ioid ides es)) en pacient pac ientes es con concre cretos tos pue puede de pro propor porcio cio-narnos un mejor balance final de eficacia y efectos secundarios. No se recomienda utilizar meperidina debido a su corta vida media y a la toxicidad de sus metabolitos. Mecani Meca nism smoo de ac acci ción ón y fa farma rmaco coci ciné néti ti-ca de los opioides Los an anal algé gési sico coss op opio ioid ides es ac actú túan an mediante su unión a receptores específicos: ligandos endógenos son los péptidos opioides, principal sistema responsable de la regulación fisiológica de la transmisión nociceptiva (7). Es importante recordar que el sistema opioide también está presente en otras estructuras, tanto neuronales como extraneuronales extraneuronales,, lo que hace comprender en parte la existencia de efectos colaterales de estos fármacos. Por ejemplo, es importante su presencia en el aparato digestivo, sistema inmune o células cromafines entre otros(8). También pueden expresarse en localizaciones como la piel o las articulaciones(9). En la actualidad se conocen cuatro tipos de receptores opioides µ, δ, κ y ORL1. Los tres primeros se pueden considerar como los receptores convencion ci onal ales es,, co cono noci cido doss de desd sdee ha hace ce ti tiem empo po,, y que co compa mparte rten n lig ligand andos os end endóge ógenos nos a los pép péptic ticos os opi opioid oides, es, si bie bien n exh exhibe iben n diferente grado de afinidad. Tales péptidos son las encefalinas (met y leu-encefalina fal ina), ), las end endorfi orfinas nas,, las din dinorfi orfinas nas y las reci recientem entemente ente desc descubier ubiertas tas endo(10, 11) morfinas . 78


La enorme variabilidad farmacocinética de los opioides impide tener un plan general para su utilización, existiendo una gra gran n var variab iabili ilidad dad ent entre re ell ellos, os, por ejemplo en lo que se refiere a la relación entree conc entr concentr entracio aciones nes plas plasmátic máticas as y efecto clínico. No todos los opioides se absorben conven con venien ientem tement entee por vía dig digest estiva iva,, que es la vía de elección, hasta hace poco la más lógica en el tratamiento del dolor crónico, y algunos como la buprenorfina apenas lo hace. Los ana analgé lgésico sicoss opi opioid oides es pue pueden den presentar un grado variable de unión a las proteínas plasmáticas y se distribu yen ampliamente, llegando a distintos tejidos entre los que destaca su paso al sistema nervioso central. La vida media de eliminación no es una guía fiable de la duración de los efectos de los opioides oral or ales es pu pues es en el ello lo in infl fluy uyee no só sólo lo el aclaramiento, sino también la distribución(8). La vía de metabolización de los opioides es la vía hepática, siguiendo las vías de la co conj njug ugac ació ión n de dell ác ácid idoo gl gluc ucur urón ónic ico, o, la dealquilación y la hidrólisis. La vía renal se hace cargo de eliminar la fracción de fármaco activo que no ha sido biotransformada, así como de sus metabolitos (8). UTILIZACIÓN DE LOS OPIOIDES DEL TERCER ESCALÓN El tratamiento del dolor oncológico con opioides nos lleva primero a establecer una est strrate teggia clí lín nic icaa que se desprende del algoritmo de la Tabla 3,


que establece 3 pasos para el alivio del dolor neoplásico: a. Evaluación del paciente. b. Establecer y ejecutar un plan de tratamiento. c. Reevaluación del dolor del paciente y cuidado de los efectos secundarios y de la calidad de vida. a. Evaluación del paciente Se debe de evaluar el dolor y su relación con el cáncer; más allá de una evaluación global del dolor del paciente, uno debe determinar el estadio de su tumor, así como las posibilidades de tratamiento y el pronóstico, a fin de determinar la mejo me jorr ma mane nera ra de al aliv ivia iarl rle. e. Ci Cier erto toss problemas médicos concurrentes, como úlcera péptica, hipertensión, insuficiencia renal y arritmia cardiaca, pueden agravarse con los co-analgésicos, pudiendo utili utilizarse zarse proc procedimi edimiento entoss invas invasii vos. Es importante evaluar a los pacientes acerca de posibles alteraciones psicológicas previas, crisis espirituales y cómo sobrellevan el cáncer y el dolor dolor.. Uno de los mayores problemas reconocidos por los médicos, en el conjunto de todo lo que se refiere al tratamiento del dolor, es la incapacidad para evaluarlo adecuadamente. Los elementos para valorarlo incluyen historia, exploración física y evaluación psicosocial. La historia debe centrarse en los componentes del dolor (localización, patrón temporal, calidad e intensidad), naturaleza, extensión de la enfermedad y pronóstico de la misma mis ma,, y en lo loss pr prob oble lema mass mé médic dicos os

generales. Los factores que exacerban o alivian el dolor pueden ayudar a caracterizar el síndrome doloroso. Deben constatars tat arsee los sín síntom tomas as aso asocia ciados dos,, com comoo entume ent umecim cimien iento to y deb debili ilidad dad.. La re resspuesta del dolor a tratamientos previos puede ayudarnos a aclarar la etiología y sugerirnos la siguiente maniobra terapéutica. Es importante saber qué significa el dolor para el paciente y cómo interfiere con su vida normal. La intensidad del dolor puede medirse utilizando una escala analógica visual (EVA) (EV A) rep repres resent entada ada por una lín línea ea en cuyos extremos se anota “sin dolor” y “el peor dolor posible,” una escala gráfica de 10 puntos en la que 0 es sin dolor y 10 representa el peor dolor posible, o una simple escala de categorías verbales (ninguno, medio, moderado, grave o lacerante). Debe destacarse que la utilización de las escalas numéricas permite la co comp mpar arac ació ión n en entr tree pr pree y po post stra rata ta-miento y entre distintos observadores. b. Es Esta tabl blec ecer er y ej ejec ecut utar ar un pl plan an de tratamiento La mejor forma de alcanzar el alivio del dolor de carácter moderado a intenso es el empleo de un analgésico opioide del tercer escalón de la escalera analgésica de la OMS, es decir, morfina, oxicodeina, fentanilo o buprenorfina. La morfina ha sido el analgésico opioide más comúnmente utilizado durante los últimos 30 años. La introducción de la morfina de liberación controlada, hace 20 años, estableció un patrón de referenciaa pa ci para ra el co cont ntro roll de dell do dolo lorr cr crón ónic ico, o, con co n ta tan n só sólo lo do doss do dosi siss de an anal algé gési sico co (5, 6) al día . Posteriormente, nuevos fárma79



Algoritmo para el Tratamiento del Dolor con opioides orales

Valoración

Dolor no relacionado con el cáncer

Dolor por cáncer

Tratamiento de acuerdo con el origen del dolor

Empezar la escale Empezar escalera ra analgésica

Anadir si está indicado: Tratamientos Tratam ientos paliativos • Radioterapia • Cirugía • Bloqueos nerviosos • Trat Tratamiento amiento antineoplásic antineoplásico o Fármacos adyuvantes Actuaciones psicosociales Fisioterapia

Reevaluación

No dolor

Alivio del dolor continuar contin uar el tratamiento lo que sea preciso

Persiste el dolor

Considerar otras etiologías y otros tratamientos

Figura 1. Enfoque del tratamiento del dolor. Algoritmo adaptado de la AHCPR Clinical Practice Guideline.

cos como el fentanilo oral transmucoso, utilizado preferentemente para el dolor irru ir rupt ptiv ivo, o, y la ox oxic icod odon onaa qu quee es un anál an álog ogoo si sint ntét étic icoo de la mo morfi rfina na co con n gran biodisponibilidad han ampliado de forma importante el abanico de posibilidades de medicación oral en el tercer escalón. El us usoo tr trad adic icio iona nall de la ví víaa or oral al emplea la boca como un simple acceso a la absorción entérica. Sin embargo, la mayoría de los opioides se absorben a través de la mucosa oral en proporcio80

nes que oscilan entre el 15-50%, correspondiendo los porcentajes más altos a la buprenorfina y al fentanilo. La vi viaa tr tran ansd sdérm érmic icaa es pr prin inci cipa pallment me ntee ut util iliz izad adaa po porr el fe fent ntan anil iloo y la buprenorfina transdérmica. Otros tratamientos paliativos, fármacos adyuvantes, actuaciones psicosociales y fisioterapia pueden formar parte de la te tera rapi piaa in inic icia iall o se serr añ añad adid idos os,, de acuerdo con las necesidades, durante el tratamiento.


Metadona Es un op opio ioid idee si sint ntét étic icoo co con n ef efec ecto to agonista mixto µ y δ, y antagonista de receptores NMDA, con una relación de potencia oral /parenteral de ½ y una disponibilidad oral del 85%. La vida media es de 44-24 24 ho hora ras, s, in inic iciá iánd ndos osee su ac acci ción ón en 30 minutos. Tiene un gran volumen de dist di stri ribu buci ción ón,, co con n só sólo lo 1% en pl plas asma ma,, gr gran an unión a las proteínas, el doble de la morfina (60-90%), teniendo por lo tanto una vida media muy larga con rango entre 13-200 horas, con gran riesgo de acumulación (A ,B). Se metaboliza principalmente me nte en el híg hígad ado, o, eli elimin minánd ándos osee lo loss metabolitos mitad por intestino y la otra mitad por riñón. La insuficiencia renal y hepática no altera básicamente el aclaramientoo de la metadona (C, D). ramient Los pacientes requieren iniciar el tratamiento con dosis frecuentes para posteriormente alargar el tratamiento hasta 2-4 tomas al día. Es una alternativa a la morfina, morf ina, si bien req requie uiere re exp experie erienci nciaa para pa ra al alccanz nzaar niv ivel elees ade decu cuad ados os.. Igua Ig ualm lmen ente te pu pued edee se serr mu muyy út útilil en pa paci cien en-tes con fallo renal que han tenido problemas por excesiva sedación o delirio. Por ejemplo, y en el caso de cambio de morfina a metadona, se puede titular indicando una dosis de metadona de 1/10 de la dosis de morfina por vía oral, hasta un máximo de 30 mg. El paciente puede tomar la dosis cada 3-4 horas. En el sexto día la cantidad de metadona tomada los dos días anteriores se anota y se convierte en la dosis regular cada 12 horas. Morfina Es un alcaloide natural derivado de la Papaver somniferum. La absorción

oral se produce casi en su totalidad en el medio alcalino del intestino delgado superi sup erior or.. La bio biodisp disponi onibili bilidad dad ora orall es del 20-3 20-30%, 0%, con mar marcad cadaa vari variabil abilidad idad individual y con una vida media de dos a tres horas, efecto máximo a la hora y duración del mismo entre 4-6 horas (12, 13). El metabolismo se realiza principalmente en el hígado y el metabolito principal es la morfina-3-glucurónido, que es inactivo y que parece tener un papel como mediador de efectos adversos. La excreción renal de la morf rfiina es del 2-1 -100% y en caso de insuficiencia renal se puede producir un acúmulo del metabolito morfina-6-glucurónido, con clara relación con la toxicidad(14, 15). Es el opioide más utilizado en el tercer escalón. Está disponible en una gran variedad de formulaciones, permitiendo la administración oral, rectal, intravenosa, subcutánea, epidural e intratecal. La dosis dos is or oral al es apr aprox oxima imadam dament entee tre tress veces mayor que la parenteral debido a que su primera estación metabólica es el hígado. Las morfinas de liberación rápida ráp ida que se adm admini inistr stran an or oralm alment entee inic in icia ian n su ef efec ecto to an anal algé gési sico co a lo loss 30 minutos minu tos apro aproxima ximadame damente, nte, alca alcanzad nzadoo un pic picoo de con concen centra tració ción n pla plasmá smátic ticaa alre al rede dedo dorr de un unaa ho hora ra má máss ta tard rdee (22). Debido a que su vida media es de alrededor de 35 horas, suele administrarse en tomas cada 4 horas, con dosis de liberación rápida si son precisas. La morfina con formulación de liberación retardada se introdujo hace casi 20 años, con amplia disponibilidad de dosis que va desde 5 hasta 200 mg. con pauta de administración cada 12 horas. Debi De bido do a su fo form rmul ulac ació ión n no se de debe be 81


cortar,, tri cortar tritur turar ar ni mas mastic ticar ar los com compri primimidos. También se dispone de presentaciones en mic microg rográ ránul nulos os de lib libera eració ción n retrad ret radada ada que pue pueden den ser util utilizad izados os por sonda nasogástrica. Estas formas retard ret ardada adass tie tienen nen un pic picoo pla plasmá smátic ticoo de 3-6 horas, manteniendo la concentración plasmática después de 12 horas. También han aparecido preparados que permit per miten en una adm admini inistr straci ación ón cad cadaa 24 hora ho rass si simp mpli lifi fica cand ndoo el es esqu quem emaa de administración, facilitando también de forma fo rma im impo port rtan ante te la ac acep epta taci ción ón de dell paciente. Cuando se administra una morfina de lib libera eraci ción ón co contr ntrol olada ada,, se le deb debee propor pro porcio cionar nar al pac pacien iente te una mor morfin finaa de liberación rápida para dosis de rescate a demanda. La dosis adecuada de morfina rápida cada 4 horas se corresponde con 1/3 de la dosis de sulfato de morfina de liberación controlada cada 12 horas o el 10-20% de la dosis de 24 horas. Para ajustar la dosis, se debe aumentar la de morfina de liberación controlada si el paciente necesita más de dos tomas de morfina rápida al día. La morfina de liberación rápida debe incrementarse proporcionalmente a la de liberación controlada. Oxicodona La Oxicodona es un derivado semisintét sin tético ico del alc alcalo aloide ide nat natura urall opi opioid oidee taba ta baín ína. a. Es un unaa ag agon onis ista ta op opio ioid idee co con n afinidad por los receptores kappa, mu y delta y que presenta una alta disponibilidad or oral al (60 (60-90 -90%), %), prá prácti ctica camen mente te el doble de la morfina, y con potencia anal82


gésica gési ca si simi mila larr a la mo morfi rfina na.. La vi vida da media es corta (2-4 horas), se metaboliza por hígado y se excreta fundamentalmente por riñón (16). Se puede considerar como un producto válido para los escalones 2 y 3. Cuando se prescribe como agente único, se debe ajustar su dosis hasta alcanzar el máximo efecto. Puede tener menos efectos secundarios que la morfin mor fina, a, sie siendo ndo men menos os fre frecue cuente ntess las aluc al ucina inaci cion ones es y lo loss de delir lirios ios.. Es má máss segura en insuficiencia renal, ya que su metabolismo no se ve muy afectado por la función renal. La oxicodona oral de liberación prolongad lon gadaa tien tienee una abs absorc orción ión bifá bifásic sica, a, con un pico menor inicial a las 0.6 horas y otro mayor a las 6 horas (17, 18). En la primera fase se absorbe el 38% de la dosis y en la segunda el 62% restante. La oxicodona presenta menor metabolismo de primer paso comparado con la morfina y por ello su biodisponibilidad (60-87%) es más alta(18). Se une en un 45% a proteínas plasmáticas(21). Ti Tien enee un unaa vi vida da me medi diaa plasmática de 3-5 horas y alcanza la fase de equilibrio estable en el plazo de 24-36 horas(3). La Oxicodona se metaboliza en el hígado y se elimina principalmente porr or po orin inaa du dura rant ntee un pe peri riod odoo de 24 horas, hor as, sie siendo ndo nec necesa esario rio,, en pac pacien ientes tes con insuficiencia renal, reducir la dosificación. La formulaciones orales de liberación retardada de morfina y oxicodona han demostrado tener perfiles similares de efectividad y seguridad en el tratamiento del dolor neoplásico en un estudio clínico aleatorizado (19, 20). Al igual que con la morfina de liberación ció n pro prolo longa ngada da,, los co compr mprimi imidos dos de oxicodona de liberación prolongada se


deben tragar enteros al incorporar un sistem sis temaa de lib libera eració ción n pro prolon longad gadaa que utiliza uti liza dos pol políme ímeros ros hid hidróf rófobo oboss par paraa forma fo rmarr un unaa ma matr triz iz du dual al de co cont ntro rol,l, di difu funndién di éndo dose se el fá fárm rmac acoo a tr trav avés és de la matriz hidrófobo/acrílica y produciendo de esa manera una liberación bifásica e igualmente una absorción también bifásica con una primera fase aproximadamente a los 30 minutos y una segunda a las 6 horas. De esta manera se asegura que las conc concentr entracio aciones nes plas plasmáti máticas cas efect efe ctiva ivass de dell fár fárma maco co se man manten tengan gan durante intervalos de 12 horas. La tasa de disolución de oxicodona a partir de comprimidos de liberación retardada es pH independiente, por lo que su absorción no se ve modificada por la ingesta de alimentos. Fentanilo transdérmico Las propiedades del fentanilo, como su potencia, alta lipofilia y su bajo peso molecular,, lo convierten en fármaco molecular fár maco idoneo para su administración transdérmica. Por otro lado al no tener techo terapéutico, péut ico, permite hace hacerr una escalada de dosis do sis.. Se en encu cuen entr traa de dent ntro ro de dell te terc rcer er escalón dentro de los opioides mayores, aunque puede ser, en su nivel de dosis mass inf ma infer erior ior,, un unaa bue buena na op opció ción n co como mo opioide de de segundo escalón. Actualmente sus indicaciones son para pacientes que precis pre cisan an tra tratam tamien iento to co con n opi opioid oides es por dolor do lor no co contr ntrola olado do,, do dolor lor cr crón ónico ico no oncológico de larga duración y en fases avanaz ava nazada adass de la enf enferm ermeda edadd onc oncoló ológic gico, o, para controlar el dolor. La biodisponibilidad descrita para el fentanilo es del 92%, con variación interindividual, debido fundamentalmente a

la absorción. Actualmente existe un una presentación con un sistema de liberación mas avanzado, como es el parche matricial, donde el fentanilo se incorpora a la cara adhesiva. La presencia de concentración mínima para producir analgesia, aparece aparece entre las 12,7 y 16,6 horas y la lass co conc ncen entra traci cion ones es se ma manti ntiene enen n est estaables mien mientras tras per persist sistee el tra tratami tamient ento. o. Tras la retirada del parche, los niveles séricos descienden descienden al 50% a las 17 h. Las dosis disponibles son de 10, 25 50, 75 y 100 µg. Los efectos secundarios son similares a los del resto de opioides. El eritema en casi un 40% de los casos y el prurito en el 10% se puede minimizar modificando la localización del parche. El tratamiento de los efectos secundarios propios de los mórficos como la somnolencia, confusión, mareos etc., se tratan con la reducción de dosis y el uso de fármacos coadyuvantes. Fentanilo oral transmucoso Preparado Prepar ado ind indica icado do pa para ra el dol dolor or irruptivo en pacientes pacientes que están en tratamien tam iento to con fen fentan tanilo ilo tra transd nsdérmi érmico. co. Destaca por la rapidez de acción, dando paso a una curva de niveles plasmáticos exactamente similares a los de la morfina IV, pero con una potencia que es 10 veces mayor (25), adquiriendo así un perfil excelente para el control urgente del dolor irruptivo(25), así como por su facilidad de uso. Se trata de un método cuya dosis/efec dosis /efecto to es fácil fácilmente mente contr controlabl olable. e. Aproximadamente el 25% de la dosis del fármac fár macoo es abs absor orbid bidaa ráp rápida idamen mente te a través de la mucosa bucal hacia la circu83


lación sanguínea, logrando la respuesta al dolor en pocos minutos (23): La máxima concen con centra tració ción n pla plasmá smátic ticaa se log logra ra en 20-40 minutos y la duración de acción es de 1-3 horas. Las múltiples presentaciones de 200, 400, 600, 800, 1200 y 1600 µg. En el caso de producirse un dolor irruptivo se debe comenzar con una dosis pequeña de 200 ó 400 (24). Si tras 15 minutos el dolor no ha cedido se debe repetir la dosis. En el caso de no controlarse el dolor se debe de subir la dosis y evaluar la respuesta. Tras la valoración de la dosis ideal, hay que tener en cuenta que no se deberían utilizar más de 4 dosis diar di aria ias, s, ya qu quee en es esee ca caso so ha habr bría ía que plantearse una subida de dosis del opioide de base (25). En la tabla 1 se muestra la dosis equivalente a 15 mg de morfina cada 4 horas para los opioide opioidess más utilizad utilizados, os, tant ta ntoo pa para ra me medi dica caci ción ón or oral al co como mo parenteral. Buprenorfina transdérmica Al igual que el fentanilo, la buprenorfina transdérmica posee una alta lipofilia qu quee per permit mitee at atra raves vesar ar la ba barre rrera ra cután cu tánea ea.. Se in indic dicaa en el tr trat atam amien iento to del tercer escalón de la OMS y también pued edee se serr in indi diccad adaa en el se seggun undo do escalón a dosis mas bajas. Está indicado en el dolor moderado a severo oncológico que no responde a analgesicos no opioideos, dolor crónico nociceptivo no oncoló onc ológic gicoo y dol dolor or neu neurop ropáti ático co don donde de fracasan los tratamientos específicos. Es un agonista parcial con alta afinidad por el receptor µ y antagonista para el receptor , siendo su efecto, funda84


mentalmente, el derivado de la acción dell pr de prim imer ero. o. Ti Tien enee un ef efec ecto to do dosi sissdependiente y tiene una potencia analgésica 50-60 veces superior a la morfina. La forma de presentación es mediante parches de liberación transdérmica. El fármaco fárm aco alc alcanz anzaa una co conce ncentr ntraci ación ón mínima eficaz a las 12-24 h. Tras la retirada las concentraciones séricas disminuye nu yen n en un in inte terv rvaalo ent ntrre 24 y 36 h, po por r lo que se recomienda esperar 24h si se va a realizar un cambio de opioide. Las dosificaciones son de 35, 52,5 y 70 µg/h. Esta posología en parches supone unaa gr un gran an ay ayud udaa pa para ra la ti titu tula laci ción ón,, pudi pu dién éndo dose se re real aliz izar ar en un pr prim imer er momento al poder dividirse la dosis dividiendo el parche(26). La conversión para hacer una rotación se puede ver en la tabl ta blaa 1. Ha Hayy da dato toss de dell po posi sibl blee pa pape pell sobre la posibilidad de tratamiento con altas dosis de este fármaco en posología transdérmica, al igual que el papel en el dolor neuropático en el paciente oncológico, aunque estos datos deberán confirmarse mar se co con n pos poster terior iores es tra traba bajos jos bie bien n diseñados con el fin de confirmar este potencial beneficio (27, 28, 29). Los efectos secundarios más frecuentes observados en un estudio observacional de carácter prospectivo realizado en Espa Es paña ña se pr pres esen enta taro ron n a ni nive vell de dell si sist stem emaa nervioso central: náuseas (11%) y mareos (7,5%). Se puede producir prurito y eritema en el 1,4 % y 1,3% respectivamente (31). c. Reevaluación del paciente y modificación del tratamiento de acuerdo con el control del dolor y los efectos secu se cund ndar ario ioss pr prod oduc ucid idos os po porr lo loss opioides orales.


Tabla 1. Dosis equianalgésicas fármacos del 3 er escalón. Ana Analg lgés ésic ico o

Morfina LR Oxicodona oral Morfina parenteral Fentanilo TTS Bupr Bu pren enor orfi fina na TT TTS S

Dosi Do siss eq equi uian anal algé gési sica cass di diar aria iass

40 - 60 mg 20 - 30 mg 10 - 20 mg 25 µg/h. 35 µg/h.

90 - 100 mg 40 - 50 mg 30 m 25 - 50 µg/h. 52,2 µg/h.

Morf rfiina parenteral Fentanilo TTS Oxicodona Bup Bu prenorf rfiina TTS

Tras el inicio del tratamiento y tras un tiempo prudencial, acorde al fármaco utilizado, se reevaluará al paciente con el fin de plantear una aumento de dosis o cambio de tratamiento en el caso de que no existiera control del dolor o efectos secundarios que no se pudieran controlar con los tratamientos habituales. Respecto a sus efectos secundarios se ha co cons nseg egui uido do un me mejo jorr co cono noci cimi mien ento to de los mismos, así como de su forma de prevenirlos y tratarlos. El uso de opioides orales requiere real re aliz izar ar un ba bala lanc ncee en entr tree lo loss ef efec ecto toss deseables de control del dolor y los no deseables como pueden ser las náuseas, vómito vómitos, s, seda sedación ción,, conf confusió usión n ment mental, al, estreñimiento, tolerancia (resistencia) y dependencia física, provocando una lógica limitación limitación en su utilización utilización tanto por el tipo de fármaco como por la dosificación del mismo.

120 mg 60 mg 40 mg 50 - 70 µg/h. 70 µg/h.

240 mg 120 mg 80 mg 100 µg/h. 2 x 70 µg/h.

33% morf rfiina ora rall 30 - 50% morfina oral 50% morfina oral 50 - 60% morf rfiina ora rall

EFECTOS SECUNDA SECUNDARIOS RIOS BÁSICOS Y SU CONTROL Naúseas y vómitos

Es más frecuente la naúsea crónica, que se puede ver en el 15-30% de los pacie pa cient ntes, es, qu quee lo loss vóm vómito itoss (32, 33). Su Suel elee aparecer al principio del tratamiento o cuando se producen escaladas rápidas de la dosificación. Este efecto secundarioo es tr ri tran ansi sito tori rioo y du dura ra do doss o tr tres es días, desapa desaparecie reciendo ndo poster posteriórmente iórmente.. El mecanismo por el que se produce es por est estimu imulac lación ión del área área gatillo gatillo quimiorreceptora, situada en el suelo del IV ventrículo, aunque también pueden intervenir otros factores como pueden ser el retraso en el vaciamiento gástrico, el estreñimiento producido por los opioides o un aumento de la sensibilidad. Como tratamiento es importante, en primer lugar, informar a los pacientes de la posibilidad de que surja y de su 85


transitor transi toried iedad ad.. Igu Igualm alment entee se deb debee aconse aco nsejar jar un tratam tratamien iento to prevent preventivo ivo con antieméticos, sobre todo teniendo en cuenta que este efecto secundario puede impedir la toma de la medicación analgésica. Como antieméticos se utilizan aquellos que actúan a nivel central, a través de la zona trigger quimiorreceptora, donde el transmisor principal es la dopamina. El haloperidol y la clorpromazina tienen acción dopaminérgica. Se puede comenzar con dosis de haloperidol de 1,5 mg (0,1 mg/gota) por la noche, pudiendo incrementar la dosis hasta los 6 mg/día. Este fármaco tiene la ventaja de poderse utilizar de forma subcutánea en el caso de persistir los vómitos (34, 35). Si se sospecha que el mecanismo responsable de las naúseas y vómitos es el éstasis gástrico, se pueden de n ut util iliz izar ar fá fárma rmaco coss pr proc ocin inét étic icos os como la metoclopromida, domperidona o cisapride. Los dos primeros estimulan el tránsito, principalmente del esófago al yeyuno, mientras que el cisapride lo hace a lo largo de todo el tracto intestinal(36). La metoclopramida puede come co menz nzar arse se co con n do dosi siss in inic icia iall de 10 mg/cada 4-6 h por vía oral o subcutánea. La domperidona no atraviesa la barrera barr era hem hemato atoenc encefá efálic licaa y pro produc ducee (16) menos efectos extrapiramidales . En el caso de existir un cuadro vertiginoso asociado a las naúseas se pueden utilizar antihistamínicos como la hidroxicina a dosis de 25 mg/8h (34). Los anatagonistas del receptor 5-HT3 ( ondasetrón, granisetrón,trop granisetr ón,tropisetrón. isetrón...) ..) se pueden utilizar en el tratamiento de los vómitos, una vez utilizadas las alternativas previas. Es posible usar la combinación de ant antiem ieméti éticos cos de act actuac uación ión cen centra trall con otros de actuación periférica para 86


poder controlar los vómitos (33). Cuando aún así no se controlan adecuadamente, una opción puede ser el cambio de vía de administración del opioide o la posibilidad de rotar el mismo (37). Estreñimiento

Aproximadamente,, entre el 50-75% Aproximadamente 50-75% de los pacientes con tratamiento con opioides orales presenta estreñimiento que va a ne nece cesit sitar ar un unaa ac actua tuaci ción ón te tera rape peúti útica ca.. El estreñimiento puede provocar en ocasiones otros síntomas como naúseas y vómitos, dolor, anorexia, flatulencia, así como ansiedad. A diferencia de lo que sucede con las naúseas, no existe tolerancia a este síntoma y por lo tanto se mantendrá o incrementará a no ser que se tomen las medidas adecuadas (35, 36). Los opioides agonistas puros aumentan ta n el to tono no de la mu musc scul ulat atur uraa li lisa sa del tracto gastrointestinal, disminuyendo la secreción de agua a la luz intestinal.. Com nal Comoo co conse nsecue cuenci ncia, a, exi existe ste una dism di smin inuc ució ión n de dell pe peri rist stal alti tism smo, o, co con n retraso del vaciamiento gástrico, endurecimiento de las heces y estreñimiento(8). Éste está mediado por una interacción de la morfina con los receptores espinales y supraespinales. Además hay otros factores que contribuyen al estreñimiento como es la inactividad, nutrición deficiente, edad avanzada, debilidad, deshidratación, así como la utilización de fármacos anticolinérgicos (35). Por todo ello es importante instaurar un tratamiento tamie nto laxan laxante te de forma profil profiláctic ácticaa cuan cu ando do se in inic icia ia un tr trat atam amie ient ntoo co con n opioid opi oides es or orale ales. s. Los lax laxant antes es deb deben en darse de forma regular y ajustar las dosis de acuerdo con la gravedad del


proceso. En ocasiones se suelen indicar la co comb mbin inac ació ión n de 22-33 la laxa xant ntes es co con n mecanismo de acción diferente, asociando por ejemplo un laxante osmótico con un laxante emoliente y un estimulante del peristaltismo(27). Tabla 2. A veces se puede utilizar una rotación de opioides, pues es conocido que fármacos como la metadona producen menos estreñimiento(38). Igualmente puede favorecer el control del estreñimiento un aumento de la ingesta hídrica, así como un aumento de actividad física. En ocasiones este cuadro de estreñimient mie ntoo pu pued edee ll lleg egar ar a pr prov ovoc ocar ar un unaa obstrucción funcional intestinal. El tratamiento inicial consiste en la utilización de drogas procinéticas como la metoclopramida por vía oral y en caso de no respuesta pasar los mórficos de vía oral a Xerostomía subcutánea. Xerostomía La sequedad de boca es un problema frecuente que aparece en los pacientes tratados con opioides. Ésto unido a otros tratamientos concomitantes como antidepresivos, a radioterapia, oxigenoterapia y deshidratación, pueden provocar un cuadro especialmente preocupante y molesto para el paciente. El cu cuad adro ro su suel elee pr prod oduc ucir ir un gr gran an malest mal estar ar uni unido do al dol dolor or,, sen sensac sación ión de quemazón, odinofagia y alteración del gusto. Este cuadro puede favorecer una candidiasis oral. Par araa su tr trat atam amie ient ntoo se ac acon onse seja ja medidas generales como la buena higie-

ne oral o el humedecimiento continuo de la boca así como la estimulación de la saliva. Fármacos como la pilocarpina 2,5-5 mg/12 h, saliva artificial, colutorios o co comp mpri rimi mido doss es esti timu mula lant ntes es de la sa sali liva va-ción (sorbitol, ácido málico, ácido cítrico, polietilenglicol) puedan aliviar los síntomas. En ocasiones en las que se produce una candidiasis oral se debe utilizar la nistatina o el fluconazol (27, 39, 40). Somnolencia

La somnolencia tras la toma de opioides se ve en el 20-60% de los pacientes, producién prod uciéndose dose princ principalm ipalmente ente dura durante nte los primeros días tras el inicio del tratamiento o cuando se sube la dosis, pero suele sue le ser tra transi nsitor toria. ia. Es imp impor ortan tante te informar al paciente y a su familia. Sobre todo acontece en ancianos y aquellos ll os pa paci cien ente tess co con n de dete teri rior oroo de la fu func nció ión n renal, así como en aquellos que toman otra medicación con acción sedante (33). Par araa el co cont ntro roll de la se seda daci ción ón se aconseja bajar la dosis, suponiendo que el do dolo lorr es esté té co cont ntro rola lado do,, ha hace cerr un unaa rota ro taci ción ón de dell op opio ioid idee y si siem empr pree ha habr bráá quee de qu desc scar arta tarr la ex exis iste tenc ncia ia de ot otra rass causa ca usass int inter ercur curren rentes tes com comoo pue pueden den ser la hip hiperc ercalc alcemi emia, a, la ins insufi uficie cienci nciaa hepática o renal, las metástasis cerebraless y la ut le util iliz izac ació ión n de fá fárm rmac acos os co con n acci ac ción ón sed sedan ante te co como mo pu puede eden n se serr las benzodiace benzo diacepina pinas, s, neur neurolépt olépticos icos o anti(35, 37, 41) depresivos . Inestabilidad

La morfina puede producir hipotensión sió n ort ortost ostáti ática ca,, pri princ ncipa ipalme lmente nte en paci pa cien ente tess ma mayo yore res. s. Ad Adem emás ás pu pued edee producir vaso-dilatación periférica arte87


rial, venosa y liberación de histamina lo cual puede contribuir a un cuadro de hipote hip otensi nsión, ón, que sue suele le des desapa aparec recer er pasa pa sado doss un unos os dí días as.. Es Este te cu cuad adro ro se controla realizando una subida lenta de opioides(27, 35). Retención urinaria

Los opioides aumentan el tono de la musculatura lisa e inhiben la respuesta refl re flej ejaa de la mi micc cció ión, n, lo qu quee pu pued edee dar lugar a una retención urinaria. La edad, la hipertrofia prostática, así como la uti utiliz lizaci ación ón de fárm fármaco acoss con ac acció ción n antico ant icolin linérg érgica ica pue pueden den con contri tribui buirr a la retención urinaria. Se aconseja sondaje v e si c al h as t a q ue s e res ue l v a el problema(27, 36). Prurito

Los opioides liberan histamina por lo que pueden producir prurito en el 2-10% de los pacientes que los reciben por vía oral. Se pueden utilizar antihistamínicos y se ha comprobado comprobado también la efica eficacia cia de la paroxetina. Otras posibilidad es la rotación de opioides (27, 33, 37). Sudoración

Hay pa Hay paci cien ente tess qu quee co comi mien enza zan n co con n diaforesi diafo resis, s, princ principalm ipalmente ente noct nocturna, urna, trass inic tra iniciar iar tra tratami tamient entoo con opi opioid oides. es. Esta sudoración puede verse agravada o confundida con la fiebre paraneoplásica o con cuadros de infección o de enfermedad avanzada. Es muy mal tolerada y puede pu ede me mejor jorar arse se co con n di dismi sminu nució ción n de dosis o corticoterapia a dosis intermedias. La cimetidina también puede ser utilizada(35, 36). 88


Síndrome de neurotoxicidad inducida por opioides

Es un síndrom síndromee recién reciéntemente temente descrito en el que se incluyen alteraciones cognit cog nitivas ivas,, del deliri irium, um, alu alucin cinaci acione ones, s, mioclonías, convulsiones e hiperalgesia (41). Se relaciona con un metabolito de la morfina M3G que es el gran responsable de la hiperexcitabilidad neuronal. Existe una serie de factores de riesgo que coadyuvan a la instauración de este síndrome, entre los que están la utilización de altas dosis de opioide opioidess de forma prolongada, un cierto deterioro cog cogniti nitivo vo pre previo, vio, des deshid hidrat rataci ación, ón, edad avanzada y tratamiento con psicofármacos como antidepresivos o benzodiacepinas. Alteraciones cognitivas

Las alteraciones cognitivas pueden asociarse no sólo al cáncer avanzado y a la edad de los pacientes, sino que los opioides pueden tener un papel importante. tan te. Confu Confusió sión, n, déficit déficit de atenci atención, ón, pérdida de memoria, alteraciones en el lenguaje o pérdida de la capacidad de cálculo, son algunos de las alteraciones que pueden verse de forma transitoria en pac pacien ientes tes co con n las ca carac racter teríst ística icass previamente comentadas y que inician un tratamiento con opioides orales. Delirio

El delirio es un transtorno neuropsiquiátrica que se produce por una alteración ció n rev revers ersibl iblee del met metabo abolis lismo mo cer cereebrall com bra comoo con consec secuen uencia cia de múl múltip tiples les prob pr oble lema mass mé médi dico cos, s, me meta tabó bóli lico coss o farmacológicos y que pueden tener un inicio agudo o subagudo (27, 42, 43, 44).


La toxicidad de los opioides orales pued pu edee se serr la ún únic icaa ca caus usaa de dell de deli liri rio, o, aunque tiene importancia la deshidratación, así como el acúmulo de metabolitoss tó to tóxi xico coss de lo loss op opio ioid ides es.. Se de debe be sospechar el cuadro en un paciente que está tomando opioides y que presenta un cuadro de de alteración del nivel de conc co ncie ienc ncia ia y de dete teri rior oroo co cogn gnit itiv ivoo de horas de evolución. La rotación de opioides puede ser adecuada para el control del proceso(33, 37).

rios de uno o varios grupos musculares, pudiendo aparecer al principio durante el sueño y progresivamente durante el día. dí a. Pu Pued eden en se serr un si sign gnoo pr prec ecoz oz de (45) neurotoxicidad opioide . Se han asociado pr prin inci cipa palm lmen ente te a la ut util iliz izac ació ión n concomitante de otros fármacos como antidepresivos, tranquilizantes y AINEs, así como a cuadros de deshidratación e insuficiencia renal y parecen ser más frecuente en pacientes con tratamiento opioide oral(46).

Alucinaciones

En pr prin inci cipi pioo un unaa pa paut utaa a se segu guir ir para su control es la disminución de la dosis de morfina y en el caso de que no se seaa po posib sible le,, re real aliza izarr un unaa ro rota taci ción ón (33, 37) de opioides . Fármacos como el diazepán, baclofén, clorazepam, midazolam o el ácido valproico pueden ser útiles en el tratamiento.

Las aluc alucinaci inaciones ones son alter alteracion aciones es de la percepción que pueden ser parte del delirio o aparecer sin ningún deterioro intelectual ni disminución del nivel de conci co ncien encia cia.. Los pac pacien ientes tes qu quee est están án tomando opioides orales durante tiempo, pueden tener alucinaciones visuales, táctiles o auditivas, que en principio se relacionan con el acúmulo de metabolitos tóxicos. Siempre se deben descartar otras causas como pueden ser metástasis cerebrales o interacciones con otros fármacos como benzodiacepinas o antidepresivos, así como un síndrome de abstinencia(32). Mioclonías y convulsiones

La mi mioc oclo loní nías as so son n mo movi vimi mien ento toss repentinos, rápidos, breves e involunta-

Depresión respiratoria

Aunq Aunque ue tra tradic dicion ionálm álment entee la dep depreresión respiratoria es el efecto secundario más grave de los opioides, es extraordinaria su aparición cuando el opioide se utiliza de forma oral. La depresión respiratoria no ocurre cuando los opioides se dosifican correctamente, desarrolándose resistencia cuando se dan de forma repetida y con escalada progresiva de dosis hasta el control de dolor. Única-

Tabla 2. Tipos de Laxantes. - Laxantes osmóticos: Lactulosa, lactitol, sorbitol, polietilenglicol - Laxantes emolientes: parafina líquida - Laxantes estimulantes: sena, bisacodilo, picosulfato sódico

89


mente en pacientes que reciben tratamiento por primera vez con dosis elevadas puede existir un riesgo de depresión respiratoria, que a su vez puede ir acompañada de somnolencia, disminución del nivel ni vel de co conc ncie ienc ncia ia y br brad adip ipnea nea.. En general se puede decir que cuando un pacien pac iente te con tra tratam tamien iento to cró crónic nicoo con opioides presenta una depresión respiratoria hay que descartar otras causas como tromboembolismo, neumonía etc. En el caso de que se requiera tratamiento con naloxona, se debe administrar una ampolla de 0.4 mg en 10 ml. de suero salino de forma repetida hasta mejoría de la sintomatología. Hay que tener en cuenta que con los opioides de vida media larga como la morfina de liberación retardada o la metadona se debe de administrar naloxona en infusión continua para evitar la recurrencia de la depresión, ya que la naloxona tiene una vida media corta (34). BIBLIOGRAFÍA 1.- Jacox AK, Carr DB, Payne R et al. Clin Cl inic ical al Pra Pract ctic icee Gu Guid idel elin inee nu numb mber er 9: Management of Cancer Pain. AHCPR publication cati on 94-0 94-0592. 592. Roc Rockville kville,, MD:U MD:US S Dep Departartment of Health and Human Services, Agency for Health Care Policy and Research, 1994. 2.- Levy MH. Pharmacologic treatment of cancer pain. N Engl J Med 1996: 335:11241132.


and Ca and Canc ncer er Pai ain n 4º ed ed.. Gl Glen envi view ew,, IL IL:: American Pain Society. 5.- Hanks GW. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997; 73:37-45. 6.- Lopez Vega JM. Analgesia oral con opioi op ioide des. s. En: Ed Edua uardo rdo Día Díazz Ru Rubio bio (Ed (Ed). ). Tratamiento del dolor oncológico. Editorial You &Us 2003. 7.- Eap CB y cols. Binding of D-methadone, L-m L-met ethad hadon onee an andd DL me metha thado done ne to protei pro teins ns in pla plasma sma of hea healthy lthy volu volunte nteers ers.. Clinical Clini cal pha pharmaco rmacology logy and ther therape apeutic uticss 1990; 97:338-346. 8.- Faisinger R y cols. Methadone in the management of cancer pain:a review.Pain, 1993; 52:137-147. 9.- Kreek MJ y cols. Methadone use in patients with chronic renal disease. Drug alcohol dependence, 1980; 5:197-205. 10.- Novick DM y cols. Methadone Methadone disposition in patients with chronic liver disease. Clinical Clinic al Pharm Pharmaco acology logy and ther therape apeutic utics, s, 1981; 8:415-426. 11.- Hanks GW y cols. Morphine in cancer pain: modes of administration. Br M J 1996; 312:832-82. 12. 2.-- Regna nard rd CF CFB B, Twyc ycro ross ss RG. Meta Me tabo boli lism sm of na narc rcot otic ics. s. Br M J, 19 1984 84;; 288:880. 13) Osborne RJ y cols. Morphine intoxication in renal failure: the role of morphine-6glucoronide. Br M J 1986; 292:1548-1549.

3.- Doyle D, Hanks GWC, MacDonald N: Oxford Oxfo rd Textb extbook ook of Pa Palliat lliative ive Med Medicine icine.. Oxford: Oxford Medical Publishing, 1997.

14.- Ha 14.Hass ssel elst stro rom m J y co cols ls.. Mo Morp rphi hine ne metabolism in patients with liver cirrosis. Acta Pharmaccológica et toxicologica, 1986 (suppl. V).

4.- American Pain Society. Principles of Analgesic Use in the treatment of Acute Pain

15.- Vilches Y, Gandara A, ”Analgésicos opioides” En: González Baron M y Ordoñez

90


Galleg Gall egoo A. Do Dolo lorr y canc cancer er.. Ha Haci ciaa un unaa Oncologí Onco logíaa sin dolo dolor” r” Edi Editt Pa Panam nameric ericana ana 2003. 16.- Poyhia R, Vanio A, Kalso E. A review of oxic oxicodo odone´s ne´s clini clinical cal pha pharmaco rmacokinet kinetics ics and pharmacodynamics. Journal of Pain and Symtom Management. Journal of Pain and Symptom Management 1998; 8(2):63-67. 17.- Shah S, Hardy J. Oxycodone: a review of oxic oxicodo odone´s ne´s clini clinical cal pha pharmac rmacokin okinetic eticss and pharm pharmacod acodynami ynamics. cs. J. Pa Pain in Symp Symptom tom Manage. 1993; 8:63-67. 18.- Mandema JW, Kaiko RF, Oshlack B y cols. col s. Cha Charac racter teriza izatio tion n and vali validat dation ion of a pharmacokinetic model controlled-relea controlled-release se oxycod oxy codone one.. Br Br.. J. Clin Clin.. Pha Pharmac rmacol. ol. 199 1996; 6; 42(6):747-756. 19.- Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained-release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients. Br. J. Cancer 2003; 89:2027-2030. 20.- Hagen N, Babul N. Comparative clinical efficacy and safety of a novel controlledrelease oxycodone formulation and controlle-release hydromorphone in the treatment of cancer pain. Cancer. Cancer. 1997; 79:1428-1437. 21.- Levy MH, Benz Benziger iger DP, Fitzm Fitzmartin artin RD, Pharm Pharmaco acokine kinetic-p tic-pharma harmacod codynam ynamic ic relationship of controlled-release oxycodone. Clin. Pharmacol.Ther Pharmacol.Ther.. 1996; 59:52-61. 22.- Thirwell MP, MP, Sloa Sloan n PA, Maro Maroun un JA. Pharma Pha rmacok cokine inetic ticss and cli clinic nical al eff effica icacy cy of oral morphine solution and controlled-release mo morph rphine ine ta table blets ts in ca cance ncerr pa patie tients nts.. Cancer 1989, 63 (Supl). 2275-2283. 23.- Li 23.Lich chto torr JL y co cols ls.. Th Thee re rela lati tive ve potency of oral transmucosal fentanyl citrate compared with intravenous morphine in the treatment of moderate to severe postoperati ve ve pa pain. in. Ane Anesth sthesi esia/ a/Ana Analge lgesia sia.. 19 1999; 99; 89 89:: 732-738.

24.- Farrar JT y cols. Oral transmucosa fentanyl citrate: randomized double-blinded placebo controlled trial for treatment of breakthrough pain in cancer patients. J Natl Cancer Inst. 1998; 90:611-616. 25.- Hanks GW y cols. Oral transmucosal fentanyl citrate:randomized, double-blinded placebo controlled trial for treatment of breakthrough pain. Eur J Pall Care 2001;8:6-9. 26.- Jeal W, Benfield P. Transdermal fentanyl. A review of its pharmacological propierties and therapeutic efficacacy in pain control. Drugs 1997; 53:109-138. 27.- Mercadante S “Transdermal buprenorphine in cancer pain: A renewed therapeutic peu tic opp opportu ortunity nity Supp Supporti ortive ve Pa Palliat lliative ive Cancer Care 2006, 2:117-122. 28.- Rodríguez López MJ et al ”Transdermal buprenorphinein the menagement menagement of neuropa ro pati ticc pa pain in”” Re Revv Es Espp Do Dolo lorr 10 1004 04.. Su Supl pl V:1 :111-21 21.. 29.- Likar R, Sittl R. Transdermal buprenorphine for treating nociceptive and neuropatic pain:four cases studies. Anesth Analg 2005; 100:781-785. 30.- Akil H, Meng F, Mansour A y cols. Cloning Clon ing and cha charact racteriz erizatio ation n of mult multiple iple opioid receptors. NIDA Res Monogr, 1996; 161:127-140. 31.- Muriel C, Failde I, Micó JM, Neira M and San Sanche chez-M z-Mag agro ro I. Eff Effect ective ivenes nesss and to tolelerabilit rab ilityy of the bup bupren renorp orphine hine tra transd nsderm ermal al system in patients with moderate to severe chron chr onic ic pa pain: in: Mu Multi lticen cente terr, Op Opne ne Lab Label, el, Uncontro Unco ntrolled lled,, Prosp Prospecti ective ve Obse Observatio rvational nal Clinic Cli nical al Stu Study dy.. Clin Clinica icall The Therap rapeut eutics ics 200 2005, 5, Vol 27, 4 (451-461). 32.- Moreno R, Mico J. “Farmacología de los analgésicos” En: M. González Barón, A. Ordóñ Ord óñez ez Ga Galle llego go (E (Eds) ds).. Do Dolor lor y cá cánce ncerr. Hacia una oncología sin dolor. Edit. Médica Panamericana. Panam ericana. 2003. 91


33.- Stein C.The control of pain in peripheral tissue by opioides. N. Engl J Med 1995; 332:1685-1690. 34.- Zadina JE, Hackler L, Ge LJ y cols. A potent and selective endogenous agonist for the mu-opia mu-opiate te rece receptor ptor.. Natu Nature, re, 1997 1997;; 386: 499-502. 35.- Bihm CC, Williams CL, Burks TF. Central actions of endomorphins: new endogenous opiods. Proc West Pharmacolo Soc 1998; 41:81-83. 36.- Centeno C, Bruera E.Uso apropiado de opioides y neurotoxicidad. Med Pal 1999; 6(1):3-12. 37.- Cherny N, Ripamonti C, Pereira J y cols. co ls. St Strat rateg egies ies to ma manag nagee the ad adver verse se effects of oral morphine: An evidence-besed report. J Clin Oncol 2001: 19:2542-2554. 38.- Gómez Sancho M, Ojeda M. El dolor III.. Ana III Analgé lgésic sicos os op opiac iaceo eos. s. En En:: Go Gonz nzále álezz Baron M, Ordoñez A, A , Feliú (Eds). Tratado Tratado de medicina paliativa y tratamiento de soporte en el en enfe ferm rmoo co con n cá cánc ncer er.. Ma Madr drid id.. Ed Ed.. Médica Panamericana. 1996:467-481.


43.- Valentín V, Carretero Y, Ibañez MJ, Síntomas digestivos en el paciente en fase terminal. termi nal. Cuid Cuidado adoss de enfe enfermerí rmería. a. Lóp López ez Imedio Ime dio E (Ed (Ed.). .). Enf Enferm ermeri eriaa en cui cuidad dados os pali pa liat ativ ivos os.. Ma Madr drid id:: Ed Edit itor oria iall Ma Maéd édic icaa Panamericana. Panam ericana. 1998; 117-127. 44.- Davies AN. A comparison of artificial saliva and chewing gum in the management of xer xerost ostomi omiaa in pat patien ients ts wit with h adv advanc anced ed cancer.. Pall Med. 2000; 14:197-203. cancer 45.- Bruera E, Francojj, Malconi M y cols. Changing pattern agitated impaired mental status sta tus in pat patien ients ts wit with h adv advanc anced ed can cancer cer.. Association with cognitive monitoring hydration ti on,, an andd op opio ioid id ro rota tati tion on.. J Pai ain n Sy Symt mtom om Manage 1995; 10:287-291. 46.- Ma 46.Mass ssie ie MJ MJ,, Ho Hola land nd J, Gla lass ss E. Delirium in terminally ill cancer patients. Am J Psiquiatry Psiquiatry,, 1983; 140:1048-1050. 47.- Breitbart W, W, Cohen K. Delirium in termina mi nally lly ill ill.. En En:: Ch Choc ochi hino novv H (E (Eds ds). ). Ha Hand ndbo book ok of psy psychi chiat atry ry in pa palli lliat ative ive me medi dicin cine. e. Ne New w York. Y ork. Oxford University Press. 2000.75-90.

39.- Gómez Sáncho M, Reig E. Efectos secu se cund ndar ario ioss de la mo morfi rfina na.. En En:: Gó Góme mezz Sancho M, Reig E (Eds). Uso de la morfina. Madrid 1997. 84-97.

48.- Bruera E., Miller L, McCallion J y cols. Cognitive failure in patients with terminal ca canc ncer: er: a pro prospe spect ctive ive st study udy.. J. Pa Pain in Symptom Manage. 1992; 7:192-195.

40.- Hernansanz de la Calle S, Centeno C. Efectos adversos de los analgésicos. Sanz Ortiz J ( Ed.) El control del sufrimiento evitable.. Terap table erapia ia anal analgésic gésica. a. Madr Madrid id You&U ou&Uss SA 2001; 167-187.

49.- Nu 49.Nuñe ñezz Ol Olar arte te JM JM.. Op Opio ioid id in indu duce cedd myoclonus. Eur. J Pall Care. 1996; 2:146-150.

41.- De St 41.Stou outz tz ND ND,, Bru Bruer eraa E, Su Suar arez ez Alma Almanzo nzorr M. Op Opiod iod rot rotat ation ion for tox toxici icity ty reduction in terminal cancer patients. J Pain Symptom Manage. 1995: 10:315-317. 42.- Daeninck PJ, Bruera E. Reduction in constipation and laxative requeriments follo win w ingg op opio iodd ro rota tati tion on to me meth thad adon one. e. A re repo port rt of four cases. J Pain Symptom Manage,1999; 18:303-309. 92

50.- Tiseo PJ, Thaler HT, Lapin J y cols. Morphine-6-glucoronide concentrations and opioid-related side effects: A survey in cancer patients. Pain 1995; 61:47-54.

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR POSTOPERATORIO

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR POSTOPERATORIO Dr. Lucio San Norberto García

Hospital Universitario Salamanca Prof. Asociado Universidad de Salamanca

El dolor postoperatorio (DPO) es el que aparece derivado de la lesión quirúrg rú rgic ica. a. Es un unoo de lo loss pr prot otot otip ipos os de dolor agudo, dolor de inicio reciente, con duraci dur ación ón pre previs visibl ibleme emente nte lim limita itada da e intens int ensida idadd pro propor porcio cional nal a la agr agresi esión ón quirúrgica. Los componentes del dolor dependerán de las estructuras lesionadas, pred predomina ominando ndo los comp componen onentes tes nociceptivo nocic eptivos, s, aunq aunque ue tambi también én exist existirá irá compon com ponent entee neu neurop ropáti ático co en muc muchos hos casos. El DPO se ve muy influenciado por componentes psicológicos, hay que tener en cuenta que siempre aparece en una situación de estrés para el individuo y está muy influenciado por el diagnóstico que motiva la cirugía, las vivencias previa pre viass del pac pacien iente te y con condic dicion ionant antes es socioculturales del individuo. Pese a ser el mejor ejemplo de dolor previsible, durante muchos años el tratamiento del DPO ha sido deficiente, las razones son muchas, pero gran culpa de estee infr est infratr atrata atamien miento to es atr atribui ibuible ble a nosotros, los médicos implicados en la atención del paciente quirúrgico, quie-

nes al considerarlo como parte consustancial del postoperatorio e infravalorar su intensidad no aplicamos las medidas disponibles para su control. La incidencia de DPO es muy variable, más tendiendo en cuenta que el DPO no es sino el denominador común de un sinfín de tipos de dolor distintos, por cuanto cada cirugía asocia un DPO de características propias en intensidad y duración y recibe distintos tratamientos en cada centro, o incluso en plantas y servicios distintos dentro de cada institución. Podría pensarse que la elevada incidencia de DPO es debida a que se trata de un proceso menor, sin más repercusión en el paciente que el sufrimiento asociado al dolor, incluso en este caso sería un imperativo ético su correcto contro con troll bus buscan cando do evi evitar tar tod todoo suf sufrim rimien iento to innecesario; pero además existen datos para afirmar que el DPO es un factor independiente de morbimortalidad en el enfermo enf ermo qui quirúr rúrgic gico, o, que su pre presen sencia cia 93



prolonga innecesariamente la estancia hospit hos pitala alaria ria,, ade además más de ser per percib cibido ido por el paciente como un indicador de calidad de la atención recibida (1-4). Siendo así co consc nscien ientes tes de su imp impor ortan tancia cia,, el único motivo para la falta de control del DPO DP O se serí ríaa la fa falt ltaa de he herra rrami mien enta tass necesarias para el mismo; sin embargo, a con contin tinua uació ción n ver veremo emoss que dis dispon ponemo emoss de fármacos y de técnicas de administració tra ción n que han dem demost ostrad radoo amp amplialiamente su eficacia en el control del DPO, por lo que no es ace acepta ptable ble que hoy en día nuestros pacientes continúen sufriendo DPO de forma habitual.

para cualquier otra situación de dolor agudo que haya sido estudiada. Por su exhaustividad y calidad metodológica es el refer referente ente biblio bibliográfi gráfico co funda fundamenta mentall actualmente para el manejo del DPO DPO.. El breve resumen de la misma que constituye este artículo sólo pretende glosar datos fundamentales que permitan una aproximación eficaz al tratamiento farmaco ma coló lógi gico co de dell DP DPO O, mo most stra rand ndoo de forma resumida las evidencias más rele vantes en cada apartado, de manera tal que permita su traslado rápido a la toma de decisiones en la clínica habitual.

Por mot motivo ivoss exp exposi ositiv tivos os sep separa ararem remos os los datos referentes a fármacos de los referentes a técnicas de administración, si bien hemos que tener siempre presente que en el manejo del DPO nuestro objetivo deberá ser elegir los fármacos más eficaces administrados mediante la técn té cnic icaa qu quee ha de demo most stra rado do un me mejo jor r control del DPO para cada intervención. inter vención.

FÁRMACOS EFICACES PARA EL CONTROL DEL DPO

Los datos expuestos a continuación se corresponden con evidencias científicas de nivel I a IV de acuerdo a la clasificación del Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine, tal y como se publican en la obr braa Ac Acu ute Pain Ma Man nag agem emen ent: t: Scientific Evidence 2nd Edition publicaactu tual aliz izac ació ión n de di dici ciem em-da en 2005(5) y su ac bre de 2007 (6). Esta obra de difusión gratuita y descarga libre online en la dirección http://www http://www.anzca.edu.au/fpm/resou .anzca.edu.au/fpm/resou rces/books-and-publications, rces/books-and-public ations, constituye la más extensa revisión sobre el manejo del dolor agudo publicada hasta la fecha, no solo abarca el manejo del DPO sino que revisa también los datos disponibles 94

Paraceta Paracetamol mol y fármacos antiinflamatorios

• El paracetamol es un analgésico eficaz en DPO, con una incidencia de efectos secundarios semejante a placebo. • AINEs y COX -2 son fármacos de eficacia semejante en DPO, siendo sólo su perfil de efectos secundarios el motivo para elegir unos u otros. • La asociación de AINEs y paracetamol mejora la analgesia en DPO. El uso de estos fármacos se ve limitado por las características farmacológicas de los mismos, si bien son fármacos con eficacia probada en casos de dolor leve o moderado, su eficacia es limitada en los casos de dolor grave, dada la analgesia con efecto techo que proporcio-


nan. Aún así numerosos trabajos han demostrado que la utilización conjunta de cualquiera de los fármacos de este grupo junto con fármacos opioides mejora la calidad de la analgesia obtenida, los requ requerimi erimiento entoss posto postoperat peratorio orioss de opioides y podría disminuir la incidencia de algunos de los efectos secundarios derivados del uso de opioides (5-7). Por lo tanto en el marco de la analgesia multimoda mo dall qu quee pr prec econi oniza za el abo abord rdaje aje del dolor por diferentes vías para disminuir lass do la dosi siss to tota tale less ne nece cesa sari rias as de fá fárma rmaco cos, s, así como los efectos secundarios derivados de las mismas, parece totalmente justificada la asociación de paracetamol y un AINE a cualquier estrategia que se utilice para el control del DPO, siempre que el perfil del paciente no contraindique el uso de alguno de estos fármacos. Opioides

• A dosis equianalgésicas no existen dife di fere renc ncia iass en la ef efic icac acia ia de lo loss opioides mayores en DPO DPO.. • La respuesta analgésica a opioides pres pr esen enta ta un unaa gr gran an va vari riab abil ilid idad ad individual, siendo la edad el mejor factor predictor para elegir su dosificación inicial. En DPO la ana nalg lgeesi siaa adi diccio iona nall obt bteeni nidda co con n el us usoo de Code deín ínaa o Dextropopoxifeno al asociarlos a paracetamol es escasa, difícilmente predecible y se acompaña de un aumento de efectos efec tos secu secunda ndario rioss que des desaco aconse nseja ja su uso(5, 6, 8-10). El perfil dual de acción del Tramadol, actuan act uando do sob sobre re rec recept eptore oress opi opioid oides es y

sobree la re sobr reca capt ptac ació ión n de se sero roto toni nina na y noradrenalina a nivel del SNC, junto con un mejor perfil de efectos secundarios, con menos incidencia de depresión respiratoria y una recuperación más rápida de la motilidad gastrointestinal e incidencias semejantes al resto de opioides de naúseas y vómitos, hacen de este fármaco una buena opción en dolor levemoderado, estando limitado su uso en dolor grave por su menor potencia analgésica que los opioides mayores (5, 6). Entre los opioides mayores utilizados en el manejo del DPO no existen diferencias en cuanto a eficacia cuando se usan a dosis equianalgésicas, su elección dependerá de la vía de administración elegida y de la disponibilidad de fármacos en cada centro. Se debe desaconsejar el uso de meperidina, al no ofrecer ventajas sobre el resto de opioides y si un mayor riesgo de efectos secundarios neuroexcitatorios, debido a sus metabolitos activos, no reversibles con antagonistas opioides como la naloxona (11). Anestésicos locales

•En analgesia locorregional, a dosis equianalgésicas no existe diferencias en la calidad de la analgesia ni en la incidencia de bloqueo motor entre levobupivacaína, ropivacaína o bupivacaína; independientemente de la vía de administración elegida. • El perfil de seguridad de ropivacaína y levobupivacaína es significati vamente mejor que le de bupivacaína, particularmente con respecto a los efe efecto ctoss car cardio diovas vascul culare aress y sobre el SNC de los anestésicos locales. 95


Teniendo en cuenta que ninguno de los fármacos citados ha demostrado su superioridad frente a los demás, la elección ció n de dell an anest estés ésico ico loc local al deb debee ven venir ir determinada por su perfil de seguridad, siendo la ropivacaína y la levobupivacaína los fármacos de primera elección a utilizar (5, 6).


vante en pacientes con características particulares de DPO y en pacientes tratados preoperatoriamente con opioides o adictos a los mismos (5, 6, 12-14). Recient Recie ntes es da dato toss ha han n re rela lanza nzado do el posib po sible le be bene nefic ficio io de la Keta etami mina na en analgesia preventiva, esos datos se revisarán más adelante en este artículo.

Antagonistas NMDA Anticonvulsivantes

• Dosis analgésicas de ketamina disminuyen el consumo postoperatorio de opioides, además de reducir la incidencia de naúseas y vómitos postoper post operatori atorios. os. (asoc (asociada iada a PCA de morfina). • La ke keta tami mina na pu pued edee se serr ef efic icaz az en analgesia preventiva preoperatoria. • La ketamina puede ser particularmente eficaz para controlar factores del DPO que responden mal a opioides opio ides (alod (alodinia inia e hiper hiperalges algesia) ia) además de ser útil en pacientes con tolerancia a los mismos. La Ketamina es el único fármaco de estee grup est grupoo con res result ultado adoss pos positi itivos vos repetidos que permiten recomendar su uso, mientras que los datos relativos al uso de Dextrometorfano son muy contradictorios, no pudiéndose recomendar su uso en el momento actual. El pr prin inci cipa pall ef efec ecto to de la ke keta tami mina na usada como coadyuvante en DPO, asociada a PCA i.v de opioides, es la reducción en el consumo total de opioides, aunque también existen datos de menor calidad que avalan su uso como coadyu96

• La gab gabape apenti ntina na re redu duce ce el do dolo lor r post po stop oper erat ator orio io,, el co cons nsum umoo de opioides y la incidencia de algunos efectos secundarios de los opioides, aunqu au nquee inc increm rement entaa el rie riesgo sgo de sedación en el postoperatorio. Diversos Divers os est estudi udios os y met metaan aanáli álisis sis recientes han demostrado el papel de la Gabapentina en DPO, si bien la evidencia disponible es de buena calidad y los resultado resu ltadoss posit positivos ivos resu resultan ltan basta bastante nte homogé hom ogéneo neos, s, el núm número ero de pac pacien ientes tes total que avalan estos resultados es aún escaso, por lo que debemos ser cautos a la hora de generalizar el uso de gabapentina preoperatoria como coadyuvante en DPO. Las características de estos estudios se comentarán a continuación al hablar de analgesia preventiva. TÉCNICAS EFICACES PARA EL CONTROL DEL DPO Analgesia Preventiva

• La ana analges lgesia ia epi epidur dural al ant anticip icipada ada tiene un efecto significativo en el control del DPO, y existen datos que apuntan un efecto semejante


para al administración preventiva de AINEs y para la infiltración preoperatoria de la herida quirúrgica con anestésicos locales. • Algu Algunas nas inte intervenci rvenciones ones anal analgési gési-cas preoperatorios tienen un efecto analgésico o se asocian a una disminuc min ución ión en los req requer uerimi imient entos os analgésicos en DPO que excede la duración de la acción del fármaco en cuestión. • La ke keta tami mina na y la ga gaba bape pent ntin inaa administrados preoperatoria preoperatoriamente mente son fármacos eficaces en analgesia preventiva. En la literatura médica en inglés se usan usa n los térm término inoss pre pre-em -empti ptive ve ana analge lgesia sia y preventive analgesia para distinguir entre: intervenciones idénticas que asocian diferente control del DPO según se inicien antes o después de la incisión quirúrgica (pre-emptive analgesia, traducido aquí por analgesia anticipada); y aquella reducción del DPO derivada del uso de un fármaco que excede en su duración la atribuible al efecto de fármaco, por superar el efecto la vida media del mis mismo mo nor normal malmen mente te (pr (preve eventi ntive ve analgesia, traducido aquí como analgesia preventiva). En definitiva, cualquiera de los dos tipos de intervención se asocia a un mejor control del DPO, mediante una acción iniciada previamente a la cirugía. Los primeros ensayos sobre analgesia ant antici icipad padaa y pre preven ventiva tiva arro arrojar jaron on resultado resu ltadoss cont contradi radictor ctorios, ios, haci haciendo endo que a finales de los años 90 del pasado sigl si gloo y du dura rant ntee lo loss pr prim imer eros os añ años os de es este te

se considerara que no existían intervenciones que hubieran demostrado eficacia en ninguna de las dos modalidades para mejorar el control del DPO. Así mismo se consideró que la metodología util ut iliz izad adaa en lo loss di dist stin into toss es estu tudi dios os er eraa ta tan n heterogénea y el objeto de la intervención tan difícil de valorar que era necesario establecer unos criterios comunes para el diseño y desarrollo de estudios sobre este campo, con este objetivo se public pub licaro aron n uno unoss req requer uerimi imient entos os mín míniimos y la lista de errores potenciales a evitar para considerar válidos los estudios sobre analgesia anticipada (15-18). El Acute Pain Management concluía en el año 2005 que no existían datos para avalar ninguna técnica como eficaz en analgesia anticipada, sin embargo, en su revisión de diciembre de 2007 esta conclusión había cambiado, siendo la refle jada aquí, y esto ha sido así por la aparición desde 2005 de dos metaanálisis (19, 20) que rev revisa isaban ban la lit litera eratur turaa dis dispon ponibl iblee que se adec adecuara uara a los criterios criterios metod metodoológi ló gico coss an ante teri riorm ormen ente te pr prop opue uest stos os,, cuyos resultados demuestran el papel de la analgesia epidural, particularmente la an anal alge gesi siaa ep epid idur ural al to torá ráci cica ca,, en analgesia anticipada, así como abren de nuevo la puerta para continuar la investigación del posible papel beneficioso de AINEs y técnicas incisionales. Pese a este cambio en la recomendación, debemos tener en cuenta que los resultados de estos metaanálisis recientes entran en contradicción con los anteriormente publ pu blic icad ados os,, po porr lo ta tant ntoo pa pare rece ce el momento de diseñar estudios que siendo metodológicamente válidos terminen por aclarar el papel de la analgesia anticipada en el manejo del DPO. Mientras 97


tanto pod tanto podemo emoss con conclu cluir ir que exi existe sten n datos para iniciar la analgesia epidural antes de la incisión quirúrgica, esperando un mejor control del DPO. Más sencilla es la interpretación de los resultados conseguidos en analgesia preventiva con el uso preoperatorio de Keta Ke tami mina na y Ga Gaba bape pent ntin ina. a. Si bi bien en po por r distintos mecanismos, ambos fármacos parecen parec en dismi disminuir nuir el consu consumo mo de opioi opioi-des postoperatorio cuando se asocia la dosi do siss ún únic icaa pr preo eope pera rato tori riaa de un unoo de ellos a PCA de morfina morf ina intravenosa en el postoperatorio.


to, también se ha asociado a una disminución de algunos efectos secundarios de lo loss op opio ioid ides es (n (naú aúse seas as,, vó vómi mito toss y retención urinaria), aunque al precio de aumenta aum entarr la seda sedación ción post postoper operator atoria. ia. Los estudios agrupados en los diferentes metaanálisis tienen tamaños muestrales pequeños, todos resultan coincidentes en la valoración del efecto beneficioso, si bien los resultados sobre disminución de efectos secundarios opioides hay que tomarlos con cautela, pues los tamaños muestrales no permiten afirmar que sean concluyentes. Analgesia Controlada por el Paciente

Los datos sobre el uso de ketamina son más heterogéneos(12, 13, 21, 22), ya que los regímenes de dosificación de fármaco incluyen inclu yen su admin administra istración ción prein preincisio cisional nal y su con contin tinuid uidad ad pos postop topera erator toria, ia, así mismo hay trabajos que encuentra efectos semejantes administrando el fármaco en dosis única preoperatoria y con la administr admi nistració ación n cont continua inua intra intravenos venosaa junto con PCA de morfina; por tanto, pese a existir datos que sugieren su papel beneficioso administrado en analgesia preventiva aún esta por determinar si el efecto atribuible al fármaco es semejante al esperado al asociarlo a la analgesia elegida en el postoperatorio, asíí co as como mo el ré régi gime men n de do dosi sifi fica caci ción ón adecuado para su uso en analgesia pre ventiva. Más re recie ciente ntess y ho homo mogén géneo eoss son los datos que respaldan el uso preoperatorio Gabapentina(23-25), administrada en dosis única preoperatoria entre 300-1200 mg, como una técnica eficaz, que disminuye el DPO y el consumo de opioides en las primeras 24 horas de seguimien98

• Los pa paci cien ente tess pr pref efie iere ren n y mu mues es-tran tr an una mayor mayor satis satisfa facc cció ión n co con n las técnicas de PCA. • La analgesia con PCA i.v con opioidess es me de mejo jorr qu quee la co cons nseg egui uida da con la administración de opioides parenterales a dosis fijas. • Además de por vía i.v, la PCA con opioides se ha demostrado eficaz porr ví po víaa sub subcu cután tánea ea,, in intr tran anas asal al y transdérmica. • La PC PCA A co con n op opio ioid ides es de debe be se ser r administrada en forma de Bolus a dema de mand nda, a, si sin n pe perfu rfusi sión ón ba basa sall de mant ma nten enim imie ient nto, o, ya qu quee és ésta ta no mejora la analgésia, aunque sí se asoc as ocia ia a un ma mayo yorr co cons nsum umoo de opioi opi oides des y un dis discr creto eto au aumen mento to de los efectos secundarios de los mismos. • La PCA epidural es menos eficaz en el cont control rol del DPO que la perfu-


sión continua epidural de fármacos analgésicos (asociación de anestésicos locales y opioides a bajas concentraciones). Si bien los resultados positivos de las técnicas basadas en la PCA intravenosa con co n op opio ioide idess ca cambi mbiar aron on el pa pano nora rama ma del DPO DPO,, con convir virtie tiendo ndo a est estaa téc técnic nica, a, durante unos años, en el referente fundamental para el manejo del DPO, los diferent dife rentes es estu estudios dios y meta metaaná análisis lisis(26-28) noss ha no habl blan an de me mejo jore ress re resu sult ltad ados os en té térrminos de satisfacción del paciente y preferencia del mismo, más que en términos de eficacia analgésica, que también es estadísticamente mejor mejor,, aunque clínicamente las reducciones comunicadas de la lass es esca cala lass an anal algé gési sica cass ut util iliz izad adas as te tenngan dudosa relevancia. Estos datos probablemente reflejan una práctica alejada de la clínica diaria, donde las dosis intr in tram amus uscu cula lare ress pa paut utad adas as so son n má máss anárquicamente administradas que en los ensayos clínicos, por tanto en situaciones cotidianas los beneficios analgésico si coss de la PC PCA A in intr trav aven enos osaa co con n op opio ioid ides es probablemente sean mayores y clínicamente más relevantes que los comunicados en los estudios. No existes datos para preferir un determinado fármaco o protocolo de administración, habiéndose demostrado igualmente eficaces todos los que se ajustan a las particularidades farmacológicas de los distintos opioides. Además de servir como un marco conceptual nuevo en la analgesia postoperatoria, desplazando el papel fundament me ntal al en la mi mism smaa al pa paci cien ente te qu quee sufre dolor y dotándole de autonomía para pa ra co corre rregir girlo lo,, la lass té técn cnica icass de PC PCA A supusieron el cambio en la considera-

ción del DPO por parte de los profesionales que lo atendían. Junto con su difusión fue pareja la creación de unidades de dolor agudo destinadas al control de los programas de PCA establecidos en los cent centros ros hospi hospitalar talarios. ios. Actua Actualment lmentee las técnicas de PCA i.v con opioides son una alternativa, pero no la mejor, para el manejo del dolor postoperatorio, desde luego son preferibles a cualquier otro régimen analgésico intravenoso para el control del DPO. Las técnicas epidurales, regionales e incisionales han superado a la PCA i.v clásica con opioides, como veremos a continuación. Analgesia Epidural

• Para todos todos los tipos de cirugía estudiados la analgesia epidural continua (AE) proporciona mejor control del DPO que la PCA parenteral con opioides. • La AE se asocia a menores complicaciones pulmonares que la PCA parenteral con opioides. • Los beneficios de la AE no solo se limitan a un mejor control del DPO, sino que disminuye distintas complic pl icac acio ione ness po post stop oper erat ator oria iass en algunos tipos de cirugía. • La asociación de opioides y anestésicos locales a baja concentración aporta la mejor analgesia postoperatoria con menos efectos secundarios derivados de la misma. La analgesia epidural, en cualquiera de sus regímenes de administración y siempre que asegure la cobertura meta99


mérica del territorio intervenido, se ha demostrado como la intervención que mejor mej or ana analge lgesia sia pro propor porcio ciona na par paraa las múltiples intervenciones en que se ha estudiado(29, 30). Además la analgesia epidural es la única intervención analgésica en los beneficios esperables van más allá de la simple analgesia, puesto que el bloqueo epidural postoperatorio se ha relacionado con múltiples efectos beneficiosos en el postoperatorio inmediato, que incluyen como más relevantes: relevantes: disminución minuc ión de comp complicac licacione ioness pulmo pulmonanares,, rec res recupe uperac ración ión pre precoz coz del tra transit nsitoo intestinal intes tinal,, dismi disminució nución n de fenóm fenómenos enos tromboembólicos, y descenso de la mortalidad en algunos tipos concretos de cirugía. De los distintos fármacos utilizados en analgesia epidural continua, la asociación que ha demostrado ser superior a las demás, reduciendo las dosis totales de fármacos empleadas y disminuyendo así los efectos secundarios de los mismos, mo s, es la as asoc ocia iaci ción ón de an anes esté tésic sicos os locales a bajas dosis con opioides mayores también utilizados a bajas dosis. Sin embargo, la técnica epidural también asocia riesgos potencialmente gra ves en sí misma, por ello el balance riesgo-ben go-b enefi efici cioo pa para ra ci cirug rugía íass de men menor or entidad, en las que los beneficios asociados a la técnica epidural no suponen una mejora relevante del riesgo postopeatorio, siempre ha sido un punto controvertido. Esto llevó al desarrollo de las técnicas incisionales y regionales, buscando un co conf nfor ortt an anal algé gési sico co se seme meja jant ntee a la analgesia epidural al tiempo que se evitaban taba n los riesgos asociados asociados a la misma. Como veremos a continuación estas téc100


nicas, cuando están indicadas, son igualmente eficaces que la analgesia epidural, si bien no asocian los beneficios añadidos que aporta esta. Analgesia Incisional y Regional

• La infusión continua de AL en la herida quirúrgica se ha demostrado una técnica eficaz y semejante a la PCA con opioides en distintos tipos de cirugía. • Los bloqueos regionales continuos son una alternativa analgésica en DPO, habiéndose demostrado más eficaces que la PCA con opioides y tan eficaces como la analgesia epidural continua en distintos tipos de cirugía. • El perfil de efectos secundarios de las técnicas incisionales y regionales es mejor que el de las técnicas de PC PCA A si sist stém émic icaa y an anal alge gesi siaa epidural. Tant antoo los blo bloque queoo reg region ionale aless (in (inteterescalénico, axilar, femoral, ciático), en cirugía de extremidades, como la bloqueos incisionales (entendidos como la infiltración continua de los planos superficiales de la herida quirúrgica con anestésic té sicos os lo loca cales les a tr travé avéss de ca catét téter eres es colocados al finalizar la cirugía en la incisión quirúrgica, utilizados en cirugía de hernia inguinal, inguinal, cesá cesáreas reas,, cirugía de hombro...), han demostrado una eficacia seme se meja jant ntee a la an anal alge gesi siaa ep epid idur ural al en difere dif erente ntess est estudi udios os y met metaan aanáli álisis sis(31-33), mejorando el perfil de riesgo de la analgesia epidural y permitiendo extender lass té la técn cnic icas as re regi gion onal ales es a un ma mayo yor r


número de pacientes, incluso en régimen ambulatorio. Siendo esta su principal ventaja, aún esta por definir en que ciru ci rugí gías as de debe ben n de se serr la té técn cnic icaa de primera elección y confirmar los resultados de los ensayos realizados hasta la fe fech chaa co con n su ut util iliz izac ació ión n en cl clín ínic icaa habitual. En co conc nclu lusi sión ón,, en es este te ar artí tícu culo lo se refleja la situación actual de la analgesia postoperatoria de una manera muy básica,, ha ca habi bien endo do mo most stra rado do qu quee ex exis iste te un arsenal de fármacos y técnicas suficiente para proporcionar un buen control del dolor postoperatorio. Sin duda alguna el marco idóneo para la aplicación de estás técnicas es el desarrollo de Unidades de Dolor Agudo Postopeatorio que permitan ta n un unaa at aten enci ción ón es esta tand ndar ariza izada da y el mismo mis mo tie tiempo mpo ind indivi ividua dualiza lizada da a cad cadaa paci pa cien ente te.. Se ga gara rant ntiz izar aría ían n as asíí un unos os mí míni ni-mos de calidad y seguridad al tiempo que se ofrecería la técnica con mejor perfil riesgo-beneficio en cada paciente en el postoperatorio inmediato. BIBLIOGRAFÍA 1.- Bo Bonne nnett F, Ma Marre rrett E. Inf Influe luence nce of anaest ana esthet hetic ic and ana analge lgesic sic tec techniq hniques ues on outcome after surgery. Br J Anaesth 2005; 95:52-8. 2.- Wu CL. Effect of post-operative analgesia on patient morbidity. morbidity. Best Practice and Research Clinical Anesthesiology 2002; 16: 549-563. 3.- Rodgers A, et al. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anaesthesia: results from overview of randomised trials. BMJ 2000; 321: 1493.

4.- Wu CL. Thomsen RW. Effect of postoperative epidural analgesia on patient outcomes. Techniques Techniques in Regional Anesthesia and Pain Management 2003; 7: 140-147. 5.- AN ANZC ZCA. A. Ac Acute ute Pa Pain in Ma Mana nage geme ment: nt: Scientific Scien tific Evide Evidence. nce. Seco Second nd Edit Edition ion 2005 2005.. www.nhmrc.gov.au/publications. 6.- ANZCA. Acute Pain Management: Scientific Evidence. 2ND Edition Updates. December 2007. www.anzca.edu.au/resources/books-andpublications. 7.- Elia N, et al. Does multimodal analgesia with acetaminophen, nonsteroidal antiinflammatory drugs, or selective cyclooxygenase-2 inhibitors and patient-controlled analgesia morphine offer advantages over morphine alone? Anesthesiology 2005; 103: 12961304. 8.- Mo 8.Moor oree A, et al al.. (1 (199 998) 8) Si Sing ngle le do dose se paraceta para cetamol mol (ace (acetam taminop inophen) hen),, with and withou withoutt cod codeine eine,, for post postope operati rative ve pain pain.. Thee Co Th Coch chra rane ne Da Data taba base se of Sy Syst stem emat atic ic Reviews, Issue 4. Art. No.: CD001547. DOI: 10.1002/14651858. CD001547. 9.- Li WP, Zhang WY. Systematic overview or co-proxamol to asses analgesic effects of addition of dextropropoxyphene to paracetamol. BMJ 1997; 315: 1565-71. 10.- Dav 10.Davies ies G, et al. Pha Pharma rmacok cokine inetic ticss of opio ioid idss in re rena nall dys ysfu fun nct ctio ion. n. Cli lin n Pharmacokin 1996; 31: 410-22. 11.- Latta KS, et al. Meperidine: a critical review. AM J Ther 2002; 9:53-68. 12.- Subramanian K, et al. Ketamine as adjuvant analgesic to opioids: a quantitative and qua qualita litative tive syst systema ematic tic revi review ew.. Ane Anesth sth Analg 2004; 99: 482-95. 13.- Weimbroum AA. A single small dose of pos postop topera erativ tivee ket ketami amine ne pro provid vides es rap rapid id and 101


sustained improvement in morphine analgesia in the presence of morphine-resistance pain. Anesth Analg 2003; 96: 789-95. 14.- Eilers H, et al. The reversal of fentanyl-induced tolerance by administration of “small-dose” ketamine. Anesth Analg 2001; 93:213-4. 15.- Møinche S, et al. A qualitative and quantitative systematic review of preemptive analgesia for postoperative pain relief: the role of timing of analgesia. Anesthesiology 2002; 96: 725-741.


24.- Ti 24.Tiip ippa pana na EM EM,, et al al.. Do su surg rgic ical al patients patie nts Bene Benedit dit from perio periopera perative tive gaba gaba-pentin/pre penti n/pregaba gabalin? lin? A syste systemati maticc review of effica eff icacy cy and saf safet etyy. Ane Anesth sth Ana Analg lg 20 2007; 07; 104:1545-56. 25.- Hu 25.Hurle rleyy RW, et al. The ana analge lgesic sic effects of perioperative gabapentin on postoperative pain: a meta-analysis. Reg Anesth Pain Med 2006; 31: 237-247. 26.- Walder B, et al. Efficacy and safety of patient-controlled opioid analgesia for acute postoperative pain. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 795-804.

16.- Kissin I. Preemptive analgesia: terminolo min ology gy and cli clinic nical al rel releva evance nce.. Ane Anesth sth Analg 1994; 79: 809-10.

27.- Ma 27.Macin cintyr tyree PE. Saf Safety ety and eff effica icacy cy of pa patie tiente ntentnt-con contro trolle lledd ana analge lgesia sia.. Br J Anaesth 2001; 87: 36-46.

17.- Ki 17.Kiss ssin in I. Pre Preem empt ptiv ivee an anal alge gesi sia, a, why it itss eff ffeect is no nott alw lwaays obvi vioous us.. Anesthesiology 1996; 84: 1015-9.

28.- Hudcova J, et al. Patient controlled intravenous opioid analgesia versus convencional cio nal op opioi ioidd ana analge lgesia sia for pos postop topera erativ tivee pai pain n contro con trol:l: A qua quantit ntitati ative ve syst systema ematic tic revi review ew.. Acute Pain 2005; 7: 115-132.

18.- Ka 18.Katz tz J, Mc McCa Cart rtne neyy CJ CJ.. Cu Curre rrent nt st stat atus us of pre re-e -em mptiv ivee ana nalg lgeesi siaa. Curr Opin Anaesthesiol 2002; 15: 435-41. 19.- Ong CK, et al. The efficacy of preemptive empt ive anal analgesia gesia for acut acutee post postoper operative ative pain management: a meta-analysis. Anesth Analg 2005; 100: 757-73. 20.- Bong CL, et al. Effects of preemptive epidural analgesia on post-thoracoto post-thoracotomy my pain. J Cardiothorac Vasc Anesth 2005; 19: 786-93. 21.- Bell RF, et al. Perioperative ketamine for acu acute te po posto stope perat rative ive pa pain. in. Co Cochr chrane ane Database Syst Rev 2006; CD004603. 22.- Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative pain- a quantitative systematic review rev iew of ra rando ndomis mised ed tri trials als.. Pain 20 2005; 05; 113:61-70. 23.- Peng PW, et al. Use of gabapentin for perioperative pain control- a meta-analysis. Pain Res Manag 2007; 12: 85-92. 102

29.- Block BM, et al. Efficacy of postoperative epidural analgesia: A meta-analysis. JAMA 2003; 290: 2455-63. 30.- Weraw erawatga atganon non T, Charulux Charuluxanun anun S. Patient controlled intravenous opioid analgesia versus continuous epidural analgesia for pain pa in aft after er int intrara-ab abdo domin minal al sur surge gery ry.. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; Issue 3. Art No.: CD004088. 31.- Liu SS, Wu CL. The effect of analgesic technique onpostoperative patient-reported outcomes including analgesia: a systematic review. Anesth Analg 2007; 105: 789-808. 32.- Richman JM, et al. Does continuous peripheral nerve block provide superior pain control to opioids? A meta-analysis. Anesth Analg 2006; 102: 248-57. 33.- Wound catheter techniques for postoperative analgesia. A critical review of the literature. Borgeat A, Rawal N. Darwin Grey Comunications 2008.

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR VASCULAR

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR VASCULAR Prof. Francisco S. Lozano Sánchez

Catedrático de Cirugía Vascular. Universidad de Salamanca

INTRODUCCIÓN Rene Re ne Ler Leric iche he de decí cíaa en 19 1942 42:: “sin duda, es el dolor el signo de enfermedad que más angustia y sufrimiento produce en el hombre y, por tanto, el combatirlo la misión más perentoria que el médico debe cumplir”(1).

Casi toda la patología vascular, tanto arterial como venosa presentan cuadros clínicos donde el dolor está presente, si bien con cara caracterí cterística sticass bien diferen(2) tes . En este artículo, nos centraremos en el control farmacológico del dolor de origen arterial a nivel de las extremidades inferiores. No obstante es preciso señalar que el tratamiento definitivo del dolor de origen vascular, casi siempre pasa pa sa po porr un unaa ac actu tuac ació ión n qu quir irúr úrgi gica ca específica (ej. la realización de un by passs par pas paraa sol solven ventar tar una obs obstruc trucció ción n arteri art erial al que que,, ent entre re su sin sintom tomato atolog logía, ía, ocasiona dolor).

ISQUEMIA ARTERIAL CRÓNICA La isq isque uemia mia o ins insufi ufici cienc encia ia ar arte teria riall crónica (IAC), es el producto de una progresiva disminución de aporte sanguíneo (flujo arterial), en el presente caso de las extremidades extremida des inferiore inferioress (EE.II), producido por el desarrollo y evolución de lesioness es ne este teno nosa sant ntes es u ob oblilite tera rant ntes es a ni nive vell de suss ar su arte teri rias as y qu que, e, se segú gún n el gr grad adoo de af afec ec-tació tac ión, n, se exp expre resa sa po porr di difer feren entes tes ma manif nifesestaciones clínicas (estadios de Fontaine). Diversas enfermedades degenerati vas vas (ar (arter teriosc ioscler lerosi osis) s) o infl inflama amator torias ias (Tromboangeitis (T romboangeitis obliterante o enfermedad de Buerg Buerger er), ), en entr tree la lass má máss im impo port rtan an-tess de te desd sdee el pu punt ntoo de vis vista ta ep epid idem emio ioló lógi gico co,, condicionan dolor en algún momento de su ev evol oluc ució ión. n. La ar arte teri rios oscl cler eros osis is a ni nive vell de las extremidades inferiores tiene una pre valencia del 0,9-22% (Dormandy, 2000) y una incidencia de 9,9 casos/1.000 habitantes/año (Hooi, 2001).

103


Siguiendo a Fontaine, la clínica de la IAC a nivel de las extremidades inferiores, se divide en cuatro fases, o grados evolutivos: I (periodo asintomático), II (claudicación intermitente), III (dolor en reposo) y IV (lesiones tróficas –úlceras y gangrenas–)(3).

miento mien to de la mi mism smaa (“ (“li limb mb sa salva lvaje je”). ”). Estas situaciones son: - Dolor en reposo > 2 semanas (con regular analgesia) + presión tobillo menor o igual a 50 mm Hg, o presión digital menor o igual a 30 mm Hg. - Ulceración o grangrena digital o del pie + presión tobillo menor o igual a 50 mm Hg, o presión digital menor o igual a 30 mm Hg.

ISQUEMIA CRÍTICA Según el Consenso Europeo, actualizado por el TransAtlantic Inter-Society Consensos (TACS-II) en 2007 (4), el concepto de “isquemia crítica” estaría integrado por los pacientes de los estadíos IIIb y IV (presente en el 1-3% de todos los pacientes con isquemia crónica sintomática) (Figura 1). Este concepto de amenaza de pérdida de la extremidad, presen pre senta ta el com comple plemen mentar tario io de sal salvava-

Evaluación diagnóstica Para conseguir un diagnóstico sindrómic dró mico, o, eti etioló ológic gicoo y top topogr ográfi áfico co de isquemia arterial es preciso conocer la clín cl ínic icaa de es esta ta af afec ecci ción ón,, re real aliz izar ar un unaa meticulosa exploración física y por último re recu curri rrirr a lo loss pr proc oced edimi imien entos tos de

IV-Lesiones III-Dolor en reposo II-Claudicación intermitente I-Asintomático

Figura 1. Pie isquémico. 104



Tabla 1. Diagnóstico. - Clínica - Exp. física (local y general) - Analítica - Exp. Doppler

Exp. complementarias disponibles

Tratamiento médico

- Funciones (hemodinámicas) - Morfológicos (imagen)

¿Tratamiento quirúrgico?

Arteriografía

- No invasivos (incruentas) - Invasivos (cruentas) - Semi-invasivos

- Macrocirc Macrocirculación ulación - Microcirc Microcirculación ulación - Endovascular Endovasculares es

Operabilidad y elección elecci ón de la técnica

diagnóstico complementario que se precisen. En este sentido referir que existen dos tipos de exploraciones vasculares complementarias, unas denominadas incruentas o no invasivas, entre las que destacan el doppler y el eco-doppler (asociación del doppler con la ecografía, incluso de color), y los métodos invasi vos (ang (angiogr iografía afía,, ang angioio-TC). TC). Com Comoo es lógico se debe comenzar por los métodos más sencillos (ej. palpación de los pulsos) y menos cruentos (ej. doppler) y sólo deben emplearse los invasivos en las situaciones imprescindibles (ej. arteriografía para decidir la técnica quirúrgica a realizar). El ín índic dicee to tobil billo-b lo-bra razo zo:: la pr presi esión ón arterial máxima a nivel del tobillo (medida en la arteria tibial posterior o en la tibial anterior o pedia) dividida por la

- Mixtos - Cuestionarios de QL (WIQ)

presión máxima o sistólica determinada en el braz brazo, o, nos prop proporci orciona ona el deno denomiminado índice tobillo brazo (T/B). Para determinarlo se precisa un doppler convencional y un manguito para medir la tensión arterial. Su determinación es sencilla y rápida de realizar. Al ser un unaa pru prueb ebaa ind indolo olora ra se pu puede ede re repe petir tir.. Variaci Vari acione oness del índ índice ice inf inform orman an de enfermedad vascular y del grado de la misma. Dicho de otra manera, permite identificar el origen del dolor (isquemia) y la in inte tens nsid idad ad de dell mi mism smoo (f (fas ases es de Fontaine) (Tabla 1). Planteamiento terapéutico Una vez re reali aliza zado do un dia diagnó gnósti stico co correc cor recto to y cer certer tero, o, el tra tratam tamien iento to del 105


dolor como un síntoma más de una enfermedad enferm edad vascular (aunque quizá quizáss el más importante para el paciente), pasa por solucionar el problema vascular en concre con creto. to. Para ell ello, o, los ang angiól iólogo ogoss y cirujanos ciruja nos vasc vascular ulares, es, disp disponem onemos os de diferente difer entess méto métodos dos tera terapéut péuticos icos que van van des desde de la ter terapi apiaa med medic icame amento ntosa sa hasta la cirugía, pasando por otra serie de medidas intermedias. Según las circunsta cun stanci ncias as est estará arán n ind indica icadas das una unass u otras, si bien ante una situación concreta siempre hay un método de elección. Sin embargo, hay muchos pacientes que aunque aun que est estaa clí clínic nicame amente nte ind indica icada da la intervención, las circunstancias generales o locales convierten al mismo en inoperable y es necesario buscar alternativas médicas (ej. la terapia celular) (5). La isquemia crítica, salvo contraindicaci ca ción, ón, es tr tribu ibuta taria ria de tr trata atamie miento nto ag agreresivo revascularizador (limb salvaje). Tratamiento farmacológico. Nuestra experiencia Cuando hablamos de tratamiento farmacológico en la IAC, nos referimos sistemáticamente a medicamentos vasodilatadores, latador es, hemorreo hemorreológicos lógicos estatina estatinas, s, (6) antiagregant antiag regantes es plaque plaquetario tarios, s, etc . De hecho el control farmacológico del dolor en pac acie ien nte tess con IAC AC,, es un te tem ma poco/nada tratado en la literatura médica(7) y relacionado casi en exclusividad con el miembro fantasma postamputación(8). Como refiere una encuesta alemana precisa además de mayor documentación científica un abordaje interdisciplinar (9). En nuestra experiencia, los buenos resultados obtenidos por Muriel et al (10) con co n bu bupr pren enor orfi fina na tr tran ansd sdér érmi mica ca en 106


pacientes pacien tes con dol dolor or cró crónic nicoo mod modera era-do/grave, nos llevó a realizar un estudio con este fármaco en pacientes con IAC, cuyos resultados preliminares han sido recientemente presentados (11). Diseñamos un estud Diseñamos estudio io pros prospecti pectivo, vo, observacional, no controlado y unicéntrico con el objetivo de valorar la eficacia y se segu guri rida dadd de un unaa pa paut utaa an anal algé gé-sica con brup brupren renorfin orfinaa tra transd nsdérmic érmicaa (Tra (T rans nste tec® c®)) en el tr trat atam amie ient ntoo de dell dolor en pacientes afectos de IAC estadio III-IV. Se han incluido 65 pacientes (primer corte sobre los 100 previstos). Criterios de inclusión: edad mayor de 18 años, IAC IA C en es esta tadi dioo av avan anza zado do (I (III II-IV -IV de Fontaine), y consentimiento informado. Criterios Crite rios de exclu exclusión: sión: hiper hipersensi sensibliliblilidadd cono da noccid idaa a la bu bupr preeno norf rfiina o contrain cont raindica dicación ción a la admin administra istración ción del opioide. Recogida Recogi da de dat datos: os: ant antece eceden dentes tes,, historia de la arteriopatía, tratamiento actual, tratamiento analgésico, alergias, EVA, EV A, esc escala ala ver verbal bal de dol dolor or,, Eu EuroQ roQol ol (cuestionario de calidad de vida), índice T/B y arteriografía. Según nuestro estudio la buprenorfina transdérmica (35 µg/72 h) muestra un bu buen en co cont ntro roll an anal algé gési sico co de dell do dolo lor r en los pacientes con IAC grado III (31 casos) y IV (34 pacientes), (Figura 2). CONCLUSIONES 1. El dolor en la IAC es un importante pr prob oble lema ma cl clín ínic ico, o, de debi bido do a su fr freecuencia e intensidad.


7

6,5 6 5 4

3,5

3

EVA

2 1 0 0

1

2

3

4

5

D ía Dí

Figura 2. Control del dolor evaluado por EVA.

2. La bup bupren renorfi orfina na tra transd nsdérmi érmica ca muestra un buen control analgésico de dell dol oloor en lo loss pa paci cieent ntees con IAC grado III y IV (isquemia crítica). 3. Est Estos os pa pacie ciente ntess esp esper eran an tra tratatamiento mie nto rev revasc ascula ulariz rizado adorr par paraa el tratamiento definitivo del dolor. dolor. En casoo co cas contr ntrar ario io (no can candid didato atoss a revascularización) la angiogénesis terapéutica se muestra como una alternativa a la amputación. BIBLIOGRAFÍA 1.- Leriche R. Cirugía del dolor. Morata Ed, Barcelona 1942. 2.- Lozano F, Muriel C. Dolor de origen vascu vascula larr pe perif riféri érico co.. En Do Dolo lorr Cró Crónic nicoo de Muri Mu riel el C. Ed Edit itor oria ial: l: Ar Arán án Ed Ed,, Ma Madr drid id,, 2007:189-206.

3.- Lozano F. Isquemia arterial crónica de lass extre la rem mid idaades. En Cua uaddern rnoos de Angiología y Cirugía Vascular (Volumen 2) de Lozano F. F. Arán Ed, Madrid 2005: 85-130. 4.- Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FG; TASC II Working Group. Inter-Society Consensus for the Ma Manag nagem ement ent of Pe Perip ripher heral al Art Arter erial ial Dise Di seas asee (T (TAS ASC C II II). ). J Vas ascc Su Surg rg 20 2007 07;; 45 Su Supp ppll S:S5-67. 5.- Ca Cañiz ñizoo MC MC,, Loz Lozan anoo F, Go Gonzá nzález lez-Porras JR, Barros M, López-Holgad López-Holgadoo N, Briz E, Sánchez-Guijo FM. Peripheral endothelial progenito prog enitorr cells (CD1 (CD133+) 33+) for thera therapeut peutic ic vasculogenesis in a patient with critical limb ischemia. One year follow-up. Cytotherapy 2007; 9:99-102. 6.- Mannava K, Money SR. Current Cur rent management of peripheral arterial occlusive disease: a review of pharmacologic agents and other interventions. Am J Cardiovasc Drugs 2007; 7:59-66. 107


7.- Rüger LJ, Irnich D, Abahji TN, Crispin A, Hoffmann U, Lang PM. Characteristics of chronic ischemic pain in patients with peripheral phe ral art arteri erial al dis disea ease. se. Pa Pain in 200 2008; 8; 13 139: 9: 201-208. 8.- Edwards N, Wallbridge A. The cronic pain clinic. In Pathways of care in vascular surg su rger eryy. Be Bear ardd JD JD,, Mu Murra rrayy S ed eds. s. Tf Tfm m Pulishing Limited. London 2002:299-306. 9.- Rüger LJ, Irnich D, Grasmueller S, Lang PM. [Therapy of chronic ischemic pain in pe perip riphe hera rall ar arte teria riall di dise seas ase. e. A surv survey ey among physicians]. Schmerz 2008; 22:164-170.

108


10.- Muriel C, Failde I, Mico JA, Neira M, Sanchez-Magro I. Effectiveness and tolerability li ty of th thee bu bupr pren enor orph phin inee tr tran ansd sderm ermal al system in patients with moderate to severe chroni chr onicc pa pain: in: a mu multi lticen center ter,, op openen-lab label, el, uncontro unco ntrolled lled,, pros prospec pective tive,, obse observatio rvational nal clinical study. Clin Ther 2005; 27:451-462. 11.- Bl 11.Blan anco co F, Mur urie iell C Go Gonz nzál ález ez-Sarmiento R, Lozano F. Control del dolor de origen isquémico con buprenorfina transdérmica. Resultados preliminares en 65 pacientes afectos de isquemia crítica de las extremidades inferiores. Salamanca, 8-10 de mayo dell 20 de 2008 08.. XV Co Cong ngre reso so de la So Soci cied edad ad Española Españo la de Investiga Investigaciones ciones Quirúrgic Quirúrgicas as (actas en formato CD).

CONTROL FARMACOLÓGICO EN EL PACIENTE ANCIANO/PACIENTE CON PLURIPATOLOGÍA

CONTROL FARMACOLÓGICO EN EL PACIENTE ANCIANO/PACIENTE CON PLURIPATOLOGÍA Dr. Pedro Gil Gregorio

Jefe del Servicio de Geriatría. Hospital Universitario San Carlos. Madrid

La asociación dolor-vejez es un binomio que se asocia con gran frecuencia. Tal es así, que incluso en el refranero castellano se llega a decir “no hay sábado sin sol, mocita sin amor ni viejo sin dolor. Algunos estudios estiman que la presencia de dolor decae en la población anciana como consecuencia de alteraciones fisiológica en la capacidad nociceptica y a una mayor presencia de posturas estoicas. Sin embargo, se estima que el dolor crónico afecta al 25-40% de ancianos que viven en la comunidad y al 70-80% de los que viven en el mundo residencial. El dolor de tipo crónico y de origen orige n muscu musculoesq loesquelét uelético ico es el tipo de dolor más referido por este grupo etario. Otro dat Otro datoo epi epidem demiol iológi ógico co de gra gran n interés hace referencia a la intensidad dell do de dolo lorr pu pues es al algu guno noss au auto tore ress ha han n hablado de una disminución en la severid idaad del mi mism smoo en lo loss anc ncia iano nos. s. Algunos estudios aportan datos sobre la presencia de dolor moderado-severo en el 75% de los mayores de 77 años y en el 68% de los mayores de 65 años.

Por último, otro dato epidemiológico de gran interés y que nos debería llevar a una profunda reflexión es que el 93% de los ancianos no están satisfechos con el control del dolor. Las co cons nsec ecue uenc ncia iass qu quee el do dolo lorr, y sobre todo el mal control del dolor, va a tene te nerr so sobr bree la po pobl blac ació ión n an anci cian anaa so son n múltiples y entre ellas se encuentran la depresión, el aislamiento social, las alteraciones de la marcha y del ritmo vigiliasueño y una mayor utilización de los diferentes recursos sanitarios El dolor como sensación subjetiva va a estar influenciada por la edad, el género, la presencia de patologías acompañantes, la existencia de alteraciones del estadio de ánimo y por un buen puñado de factores psicosociales. Esta patología se va a acompañar, en este grupo poblacional, de importantes repercusiones en la realizac realización ión de activida actividades des de la vida diaria y en la propia calidad de vida. En relación con la edad surge el concepto de presbialgia, término que cuenta con un buen numero de detractores. 109


¿Hay un aumento de la tolerancia al dolor con el paso de los años? No lo sabe sa bemo mos. s. ¿H ¿Hay ay un unaa re redu ducc cció ión n de la capacidad para discriminar entre dolores de diversa intensidad? Tampoco. Sí sabemos que hay un aumento de la frecuen cu enci ciaa de dell do dolo lorr cr crón ónic icoo y ha hayy un aumento en la frecuencia del dolor atípico pero estos aspectos no justificarían la utilización de ese término. Decir que el dolor del anciano es difererente puede llev ll evar ar a ma mane neja jarl rloo ta tamb mbié ién n de fo forma rma diferente y esto es un mito que debemos desechar dese char.. Algu Algunos nos estu estudios dios indi indicaba caban n que el principal factor de riesgo para no tratar el dolor de forma conveniente y adec ad ecua uada da es un unaa ed edad ad su supe peri rior or a 70 añ años os Por lo loss da dato toss qu quee he hemo moss ob obte teni nido do tant ta ntoo de es estu tudi dios os es espa paño ñole less co como mo de otros estudios, parece ser que no hay un buen manejo del dolor en el anciano. Y, ¿a qué sería debido esto? Los motivos son varios y abarcan tanto a los profesionales sanitarios como a los pacientes y al propio sistema. Todos ellos están recogidos reco gidos en el libro libro “Mane “Manejo jo del Dolor Dolor en Anciano “de Michael Glow publicado hace cuatro años, y que nos puede servir para un adecuado posicionamiento en el acercamiento diagnostico y terapéutico. Los obs obstác táculo uloss par paraa un ade adecua cuado do manejo del dolor por parte del personal sani sa nita tari rioo in incl cluy uyen en lo loss si sigu guie ient ntes es:: fa falt ltaa de formación. Presencia de deterioro cognitivo y de sintomatología depresiva que pueden dificultar la correcta valoración tanto de la presencia como de la intensidad del dolor, ausencia de signos y síntomas típicos en comparación con los más jóvenes; comorbilidad y fármacos que puedan afectar a la capacidad de repor110


tar dol dolor; or; inf inform ormaci ación ón err erróne óneaa sob sobre re adicción a opioides y creencia de que el dolor es normal en el anciano, riesgo exagerado de creer que los opiáceos van a producir depresión respiratoria; investigación insuficiente en este grupo erario y rech rechazo azo para para remitir remitir al anciano anciano a otro especialista. Y, además, como nos dicen algunos, y sostienen otros, aunque no en fo foro ross ci cien entí tífic ficos os:: co como mo ga gast stan an mucho, para qué vamos a remitirlo. Pero hay obs obstác táculo uloss tam tambié bién n por parte del propio paciente o de su entorno familiar y de cuidador entre ellos se encu en cuen entr tran an:: mi mied edoo a la ad adic icci ción ón de op opio ioiides, probablemente por creencias culturales o religiosas, falsa creencia de que el dolor es normal en el anciano por ejemplo, “Es que ya, con mi edad…”; miedo mie do a se serr lla llamad madoo ‘ma ‘mall pa paci cient ente’, e’, miedo a que le llamen ‘abuelo coñazo’; falsa creencia de que el dolor crónico no es manejable, “Mire, me lleva doliendo tantos años, ya no me lo puedo quitar”; falt fa ltaa de co coin inci cide denc ncia ia en re resp spue uest staa a reportar al dolor. Por último, también evidentemente, problemas por parte del sistema. Entre esto es toss ob obst stác ácul ulos os se en encu cuen entr tran an lo loss siguientes: gran rotación de médicos de atención primaria, con lo cual, muchas veces se cambia, un insuficiente acceso a form formaci ación ón y a rec recurs ursos os esp especí ecífic ficos, os, hay escasos equipos multidisciplinares, ausencia de grandes líderes de opinión y excesiva regulación de la prescripción. Hemo He moss as asis isti tido do du dura rant ntee un unos os añ años os,, y seguiremos asistiendo, a la creación de obstác obs táculo uloss par paraa rec receta etarr a per person sonas as mayores de 75 años fármacos psicótropos; probablemente también nos impon-


gan trabas para el manejo con analgésicos a estos pacientes. El concepto de “Ageismo”, es decir, discriminación en función de la edad sigue estando vigente en el momento actual.

4 - Do Dolor lor int intole olerab rable le y ade ademas mas no puede usar telefono, TV o leer leer..

La valoración del dolor debe ser definida como el quinto signo vital. Es decir, decir, en todo paciente anciano debemos recoger datos sobre la tensión arterial, la temperatura, la frecuencia cardiaca, la frecuencia respiratoria, y además recoger la presencia y cuantificar la existencia de dolor.

Per eroo pro probab bablem lement ente, e, los gra grande ndess perjudicados del sistema en cuanto a la valoración del dolor dolor,, son aquellas personas a las que les duele y no se pueden quejar, porque tienen importantes problemas ble mas de com comuni unicac cación ión.. ¿Qu ¿Quéé hac hacer er con aquellos personas que no pueden comuni com unicar carnos nos ver verbal balmen mente te la exi existe stenci nciaa de dolor?

Son múltiples y variadas las escalas diseñadas para la evaluación y valoración del dolor, las más ampliamente utilizadas son las escalas analógicas Sin embargo, en el anciano demos conocer más que la intensidad del dolor la repercusión que el mismo esta tenido sobre la funcionalidad. En este sentido se han desarrollado escalas como la Functional Pain Pa in Scale Scale que mide mide no solo la la cuantía cuantía dell do de dolo lorr, si sino no có cómo mo es esee do dolo lorr es está tá re repe perrcutiendo en la funcionalidad. Es un dolor que es tolerable o intolerable para concentrarme, para poder utilizar el teléfono, para ver la televisión, leer, leer, etc.

Los pa paci cien ente tess co con n de deme menc ncia ia,, lo loss pacientes con delirium o los pacientes que están en las unidades de cuidados intensiv inte nsivos os con enfe enfermeda rmedades des agud agudas, as, que ya ven que son muchos. ¿Qué hacemos con estos pacientes? Habrá que ver cómo podemos comunicamos con ellos, observando conductas y comportamientos. Son ancianos que en muchas ocasiones gritan, se agitan, se encuentran irritables y tienen alteraciones del ritmo vigilia-sueño y que son con demasiada frecuencia tratados de forma incorrecta con sedantes y/o antipsicóticos

Functional Pain Scale 0 - No dolor. 1 - Dolor tolerable y que no dificulta la realización de actividades. 2 - Dolor tolerable pero con dificultad para algunas actividades. 3 - Dolor intolerable pero puede usar telefono, ver TV o leer.

5 - Do Dolor lor int intole olerab rable le e inc incapa apazz de concentrarse por el dolor.

La valoración del dolor en el paciente con co n pro proble blemas mas de com comuni unicac cación ión deb debee abarcar aspectos como la información obtenida a través de cuidadores y familiares, lia res, obs observar ervar con conduc ductas, tas, inve investig stigar ar posibles patologías que cursen con dolor e incluso utilizar analgésicos en el tratamiento de alteraciones conductuales. Son múltiples las escalas utilizadas en la valoración de este tipo de pacientes. Las mas ampliamente utilizadas en 111


nuestro medio y validadas en nuestro país pa ís se en encu cuen entr tran an la PAI AINA NAD D (P (Pai ain n Assessment in Advanded Dementia) y la PACSLAC. CNPI (Checlist of Nonverbal Pain Indicatords). 6 items. Score: 0-12. Consistencia interna: 0,54-0,64. Más adecuado para enfermos agudos Doloplus 2. 10 items. Score 0-30. Consistencia interna 0,82. Difícil para puntuar e interpretar interpretar.. PACSLAC-D (Pain Assessment Chechlist of senior). 24 items. Score 0-24. Consistencia interna: 0,82-0,86. Escala muy prometedora. Adaptaciones a otros idiomas. PAINAD (Pain Assessment in Advanced Dementia). 5 items. Score: 0-19. Consistencia interna: 0,69-0,74. Validez cuestionada. BPS (Behavioral Pain Scale). 3 items. Score 3-12. Consistencia interna 0,64-0,72. Instrumento no evaluado en ancianos. CPOT (Critical Care Pain Observation Tool). 4 items. Score 0-8. Consistencia interna: No establecida. Útil en cuidados intensivos. No evaluada en otras situaciones. Y una vez que lo hemos valorado, ¿cóm ¿c ómoo lo ma mane neja jamo mos? s? El ma mane nejo jo de dell dolo do lorr en el an anci cian anoo se es esta tabl blec eció ió a tr trav avés és 112


de un consenso realizado en el año 2002 y publicado en la revista Journal of the American Geriatrics Society.

La pre prescr scripc ipción ión de ana analgé lgésic sicos os en este grupo erario esta condicionado por varias circunstancias. En primer lugar los cambios en la fármaco-cinética, en la fármaco-dinámica, en la distribución de loss fá lo fárma rmaco cos, s, en el me meta tabo boli lism smoo qu quee deberíamos de conocer, e incluso, en la función renal. Por lo tanto, deberíamos de conocer cuáles son esos cambios a la hora de poder marcar los fármacos a utilizar en esta población. En segundo lugar la alta prevalencia de comorbilidad que crea lo que llamamos inte interac racció ción n fárm fármaco-en aco-enferme fermedad dad.. Cerca del 80% de los ancianos padece alguna enfermedad crónica tipo diabetes mellitus, hipertensión arterial, insuficiencia renal, e insuficiencia cardiaca entre otras. Varios estudios indican que los ancianos por termino medio presentan 4-5 enfermedades. En tercer lugar, la polifarmacia es más una norma que una excepción. El 85% de los ancianos están tomando por lo menos un fármaco, con una media de 3-4 medicamentos por persona mayor de 65 años. En consecuencia, en el momento de realizar cualquier prescripción se deben considerar las interacciones fármaco-fármaco. En los ancianos se deben tener presentes unas normas generales de prescripción cripc ión que incluyen: ajustar las dosis dosis,, considerar alternativas, mejorar el estado fu func ncio iona nall y mi mini nimi miza zarr lo loss ef efec ecto toss secundarios. Hay una frase que utiliza-


mos con mucha frecuencia en geriatría: “start low and go slow”, es de deci cirr, co come mennzar bajo e ir subiendo lentamente la medicación. Esa frase hay, no obstante, que saber saberla la utili utilizar zar,, porqu porquee proba probableblemente, a veces, si la llevamos a un extremo, estamos haciendo nihilismo o infratratando a los pacientes con dolor. Por lo tanto, comenzar lento, valorar adecuadamente e ir subiendo en función de la respuesta. En cuarto lugar debemos conocer el estado est ado nut nutric ricion ional al com comoo un ele elemen mento to clave la valoración geriátrica integral, pues pu es la ex exis iste tenc ncia ia de ma maln lnut utri rici ción ón acompa aco mpaña ña con dem demasia asiada da fre frecue cuencia ncia a lo loss an anci cian anos os.. Co Como mo co cons nsec ecue uenc ncia ia las inter interaccio acciones nes fárma fármaco-nutr co-nutriente ientess tambié tam bién n deb deben en ser cui cuidad dadosa osamen mente te analizadas. Por último debemos tener presencia que los ancianos son excluidos de la mayoría de los ensayos clínicos por lo cuall la inf cua inform ormac ación ión que dis dispon ponemo emoss sobre los ancianos deben ser extrapolados de los estudios realizados en población adulta. Como dato que ilustra la anterio ante riorr afir afirmac mación ión se ana analiza lizaron ron 83 trials de forma aleatoria con antiinflamato ma tori rios os no es este tero roid ides es (A (AIN INE) E) en ni ning nguuno de esos estudios se incluyen a mayores de 85 años, y sólo el 2,5% eran mayores de 65 años. ¿Qué nos pueden decir los trials sobre la utilización de fármacos en el anciano? En co conc nclu lusi sión ón,, lo loss an anci cian anos os qu quee siguen tratamiento para el dolor deben ser mon monito itoriz rizado adoss y ree reeval valuad uados os fre fre-cuentemente, con el fin de lograr un estado en el que su dolor, en caso de no

poder ser con poder contro trolad ladoo tot totalm alment ente, e, no interfieren con su situación funcional, inte in tent ntan ando do co cons nseg egui uirr un ad adec ecua uado do balance entre analgesia y efectos adversos. Alcanzar la máxima calidad de vida es nuestra meta, también en el anciano. BIBLIOGRAFÍA 1.- American Geriatrics Society Panel on Chronic Pain in Older Persons. The management of chronic pain in older persons. AGS Panel on Chronic Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc 2002; 50:S205-S224. 2.- Ba 2.Bass ssol olss A., Bo Bosc sch h F., Ca Camp mpill illoo M. M.,, Canellas M., Banco J.E. An epidemiologic comparison of pain complaints in the general population of Catalonia (Spain) Pain 1999; 83:9-16. 3.- Bjorkman D. Current status of nonsteroid ro idal al an anti ti-i -inf nfla lama mato tory ry dru drugg us usee in th thee United States: Risk factors and frequency of complications. Am J Med 1999; 107:3S-8S. 4.- Breivik H., Collett B., Ventafridda V., Cohen R., Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life and treatment Europ J Pain 2005. 5.- Cleeland C.S., Gonin R., Hatfield A.K. Pain and its treatment in outpatients with metastatic cancer. N Engl J Med 1994; 330: 592-598. 6.- Feldt K.S. The Checklist of nonverbal Pain Pa in Ind Indica icator tors. s. Pa Pain in Man Manage age Nur Nurss 200 2000; 0; 1:13-21. 7.- Gibson S.J., Helme R.D. Age-related differ dif ferenc ences es in pai pain n per percep ceptio tion n and rep report ort Clin Geriatr Med 2001; 17:433-456. 8.- Harkins S.W., Price D.D., Bush F.M. et al Geriatric pain. En Wall D.D., Melzack M. (e (eds ds)) Tex extb tboo ookk of Pai ain. n. Ch Chur urch chil illlLivingstone. New York 1994:769. 113


9.- Helme R.D., Gibson S.J. The epidemiology of pain in elderly people. Clin Geriatr Med 2001; 17: 417-431. 10.- Phi 10.Philli llips ps A., Pol olis isso son n R. R.,, Sim Simon on L. NAIDs and the elderly. Toxicity and economic imp implic licat ation ions. s. Drug Drugss Ag Aging ing 19 1997; 97; 10 10:: 119-130. 11.- Reyes-Gibby C.C., Aday L., Cleeland C. Impact of pain on self-related health in the community-dwelling older adult Pain 2002; 95:75-82. 12.- Ruehlman L.S., Karoly P., Newton C., Aiken L.S. The development and preliminary validation of a brief of chronic pain impact for use in the general population. Pain 2005; 113: 82-90. 13.- Ruiz Adana A dana R., Elipe El ipe P. P. El anciano anci ano en Atenc Atención ión pri prima maria ria.. En Rib Ribera era J.M J.M.,., Gil P. (eds (e ds)) At Aten enci cion on al An Anci cian anoo en el me medi dioo Sanita San itario rio.. Ed Edito itores res Med Medico icos. s. Ma Madri drid. d. 199 19988 47-57. 14.- Sengstaken E.A., King S.A. The problems of pain and its detection among geria-

114


tric nursing home residents J Am Geriatr Soc 1993; 41:541-544. 15.- St 15.Stan anna nard rd C. C.,, Jo Johns hnson on M. Ch Chro ronic nic pain pa in ma mana nage geme ment nt-- ca can n we do be bett tter er?? An intervie int erview-b w-base asedd surv survey ey in pr prima imary ry ca care. re. Curr Med Res Opin 2003; 19:703-706. 16.- Unü 16.nütz tzer er J. J.,, Fer erre rell ll B. B.,, Li Lin n E. E.,, Marmo Ma rmon n T. Pha Pharma rmaco cothe therap rapyy of Pa Pain in in Depressed older adults J Am Geriatr Saoc 2004; 52:1916-1922. 17.- Von Kor 17.orff ff M. M.,, Dw Dwor orki kin n S. S.F F., Le Resche L., Kruger A. An epidemiologic compariso pa rison n of pai pain n com compla plaint intss Pa Pain in 198 1988; 8; 32: 173-183. 18.- Wynne C.F., Ling S.M., Remsburg R. Comparison of pain assessment instruments in cognitively intact and cognitively impaired nursing home residents Geriatr Nurs 2000; 21:20-23. 19.- Zarit S.H., Griffiths Griffi ths P.C., P.C., Berg S. Pain perceptions of the oldest-old: a longitudinal study Gerontologist 2004; 44:459-468.

CONTROL FARMACOLÓGICO FARMACOLÓGICO EN LA EDAD PEDIÁTRICA

CONTROL FARMACOLÓGICO EN LA EDAD PEDIÁTRICA Dr. Francisco Reinoso-Barbero

Jefe Clínico de Anestesia Pediátrica Hospital Universitario La Paz. Madrid

INTRODUCCIÓN El nú númer meroo de ar artíc tícul ulos os cie cientí ntífic ficos os dedic de dicad ados os al do dolo lorr pe pediá diátr trico ico ha id idoo crecie cre ciendo ndo expo exponen nencia cialmen lmente te des desde de el año 1980, en que sólo se publicaron 17 artículos, en tanto que sólo en el año 2005 se produjeron 402 artículos dedicados al mismo tema. Estas cifras corroboran el importante incremento de la información científica disponible acerca del dolor infantil, pero sin embargo, no parece que toda esta información esté redund red undand andoo en un mej mejor or tra tratam tamien iento to analgésico analg ésico.. De hech hecho, o, los ensayos clíni clíni-cos en el tratamiento farmacológico del dolor crónico muestran que tan sólo un 1-2% de los mismos involucran a pacientes ped pediát iátric ricos. os. Seg Según ún rec recien ientes tes est estuudios epidemiológicos se ha comprobado quee el 5% de la po qu pobl blac ació ión n pe pedi diát átri rica ca (1) padecen dolor crónico invalidante en el entorn ent ornoo med medite iterrá rráneo neo:: uno unoss 80 800.0 0.000 00 niño ni ñoss es espa paño ñole les. s. Ig Igua ualm lmen ente te,, en el mismo entorno se comprobó que la incidencia de dolor crónico era de un 20% en la po pobl blac ació ión n ad adul ulta ta eu euro rope pea, a, un unos os

6.000.000 de adultos españoles padecen dolor crónico (2). Según estos datos, en España 1 de cada 10 pacientes con dolor crónico sería un niño, mientras que sólo 1 de cada 50-100 ensayos clínicos se lle van a cabo en niños, lo que sugiere que el dolor crónico se trataría 5 a 10 veces menos en los niños que en los adultos. Entre las causas de este infratratamiento del dolor infantil se han encontrado causas de diversa índole, incluyendo las eco económ nómica icas, s, soc social iales, es, o cul cultur turale ales. s. Al Al pe pers rson onal al sa sani nita tari rioo in incu cumb mbe, e, si sin n embargo, aquellas de naturaleza científica fi ca.. En Entr tree es esta tass se en encu cuen entr tran an un unaa serie de ideas sin fundamento científico: como que la inmadurez del sistema ner vioso infantil supone una menor sensibilidad al dolor, o que el dolor que se sufre en la infancia no producirá secuelas posteriores, o que el dolor crónico no se puede medir en los niños (especialmente en aquellos que todavía no han desarrollado la capacidad del habla), y finalmente que el propio tratamiento analgésico puede ser tanto o más peligroso que 115


el mismo dolor que se quería evitar. Por todos estos motivos parece importante determinar la eficacia y seguridad de los fármacoss analgé fármaco analgésicos sicos espec específicame íficamente nte en pediatría. EFICACIA DEL TRATAMIENTO ANALGÉSICO EN PEDIATRÍA. EXPERIENCIA EXPER IENCIA DE LA UNIDA UNIDAD D DE DOLOR INFANTIL DEL HOSPITAL “LA PAZ” DE MADRID En nuestra Unidad de Dolor Infantil se atienden unos 50 nuevos pacientes anuales que consultan por dolor crónico infa in fant ntil il.. La di dist stri ribu buci ción ón po porr ed edad ad y lass ca la caus usas as de dell do dolo lorr cr crón ónic icoo ya ha han n (3) sido publicadas . En los 125 primeros pacientes atendidos 18 eran pacientes neonatos o lactantes, 39 eran pacientes pre-escolares (entre 2 y 6 años), 55 eran pacientes escolares (7 y 14 años) y el resto, 12 pacientes, eran adolescentes (14-18 años). Las causas de dolor eran tanto dolor oncológico en la mitad de los casos, como no oncológico en la otra mita mi tad. d. En Entr tree la lass ca caus usas as de do dolo lorr no oncológico destacaban el dolor neuropático, el dolor por artritis crónica juvenil y la espasticidad. El tratamiento que se sigue sig ue en est estos os sín síndr drome omess dol doloro orosos sos infantiles consiste en un programa multidi ti disc scip ipli lina nari rioo co con n la pa part rtic icip ipac ació ión n de di dive vers rsos os es espe peci cial alis ista tass en entr tree lo loss que destacan: anestesiólogos, cirujanos, pediat ped iatras ras,, psi psicól cólog ogos, os, y per person sonal al de enfermería. Esto ha permitido definir cinco programas de tratamiento del dolor crónico infantil bien definidos: dolor oncológico, artritis crónica, dolor neuropático, dolor 116


por esp espast astici icidad dad,, cui cuidad dados os pal paliat iativo ivos. s. En dichos programas se busca optimizar el uso de fármacos analgésicos como puedan ser los analgésicos convencionales como el paracetamol, el metamizol, o los agentes tipo AINE. También incluye las medicacio medic aciones nes llama llamadas das co-analg co-analgésica ésicass como son los antidepresivos, los anticomiciales o los antiespásticos. Igualmente se protocolizan la administració nistr ación n de fármac fármacos os coad coadyuvan yuvantes tes como los laxantes, los antieméticos o los hipnó hipnóticos ticos seda sedantes ntes (http (http://w ://www ww.. anestped.org/protocolos.htm). Recientemente se evaluó la eficacia de dich di chos os tr trat atam amie ient ntos os en el gru grupo po de pacientes de dolor no oncológico y se observó como la instauración de estas medidas analgésicas se seguían de una reducción del dolor crónico infantil que rondaba un 51% y que se asociaba a una mejora en la calidad de vida de un 45% (4). Concretamente las escalas analógicass vi ca visu sual ales es (E (EA AV dó dónd ndee 0 el me meno nor r dolor posible y 100 el peor dolor imaginable) antes del tratamiento pasaban de los sig siguie uiente ntess val valor ores es (EA (EAV V má máxim xima, a, media y mínima); 77,9+/-25, 56+/-23, y 42+/-28 a los siguientes valores post-tratamien tam iento: to: 42 42+/+/-32, 32, 29 29+/+/-24 24 y 19+ 19+/-2 /-22. 2. Igualmente, la calidad de vida medida medi me dian ante te la Es Esca cala la de Afe Afect ctac ació ión n de Salud Pediátrica (EASP dónde 0 era la calidad de vida óptima y 100 la peor calidad de vida posible) pasaba de 46+/-27 antes del tratamiento a 18+/-16 después del tra tratam tamien iento. to. En pac pacien ientes tes adu adulto ltoss con co n do dolo lorr cr crón ónic icoo la ef efic icac acia ia me medi diaa de lo loss tratamientos analgésicos no es en todos los casos tan satisfactoria como en la población pediátrica estudiada.


SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO ANALGÉSICO EN PEDIA PEDIATRÍA TRÍA Si el tratamiento es eficaz, otra moti vación para no aplicarlo sería el miedo a los efectos secundarios. En este sentido es importante recordar que si el dolor no se trata adecuadamente en la edad infantil puede provocarr se ca secu cuel elas as a la larg rgoo pl plaz azo, o, pu pues es,, de hecho en un estudio de cohortes inclu yendo más de 10.000 niños, con un seguimiento desde 1958, observó que la incidenc de ncia ia de do dolo lorr cr crón ónic icoo en la ed edad ad adulta era casi el doble (56% vs 32%) al comparar un grupo de pacientes que habí ha bíaan te teni nido do do dolo lorr cr cróóni nicco en la infancia frente a otro grupo de pacientes que no habían padecido dolor crónico durante su infancia (5). Farmacodinamia Medicaciones que se usan habitualmente con seguridad en pacientes adultos pueden producir en pacientes pediátric tr icos os ef efec ecto toss ad adve vers rsos os pr prop opio ioss de la actuación del fármaco en órganos diana en crecimiento. Así, la rizomelia asociada a la talidomida, la hipertrofia gingival asocia aso ciada da a la dif difeni enilhi lhidan dantoi toina, na, o el síndrome del hombre gris asociada al cloran clo ranfen fenico icoll ser serían ían alg alguno unoss eje ejempl mplos os de estas complicaciones específicamente pediátricas. Estas inquietudes se han tras tr aslad ladad adoo ta tambi mbién én al ca camp mpoo de los fármacos usados para sedación-anestesia, pues en recientes estudios experimentales se ha constatado que la administración de agentes hipnóticos (propofol y halogenados) o de agentes analgésicos (como la ketamina) se asocian a

efectos neurotóxicos sobre las neuronas neonatales(6). Estos estudios demostraban en ratas, monos y conejos la producción ci ón de ap apop opto tosi siss ne neur uron onal al en un unaa manera dosis-dependiente y exposicióndependiente con los agentes estudiados y, y, pr prop opon onía ía la po posib sibili ilida dadd de qu quee en humanos anestesiados repetidas veces en periodo neonatal se pudiese asociar un déficit cognitivo posterior derivado de la técnica anestésica empleada (6). Más inquietante aún, si cabe, es la reciente asociación (vista en un estudio de cohortes que implicaba a miles de paciente paci entess pedi pediátri átricos) cos) entr entree lac lactant tantee quee ha qu habí bían an to toma mado do pa para race ceta tamo moll y la aparición de enfermedad asmática a los 6 años de edad (7). La especial sensibilidadd de da dell si sist stem emaa in inmu muni nita tari rioo en lo loss pacientes más pequeños sería el factor implicado por los autores para explicar dicha asociación. Parece, pues, sensato que antes de iniciar cualquier medicación analgésica en el periodo neonatal sea conveniente el comprobar previamente su seguridad en dicha grupo poblacional, y por extensión en la infancia. Farmacocinética En gen genera eral,l, hay imp import ortant antísi ísimas mas varia va riacio ciones nes farm farmaco acocin cinéti éticas cas en la ca capapacida ci dadd de dell or orga gani nism smoo de ma mane neja jarr lo loss distintos fármacos administrados. En el caso de los pacientes pediátricos, casi todas estas variaciones conducen a la predisposición a una mayor toxicidad. Así, es característico que la administración ci ón de op opiá iáce ceos os po porr ví víaa es espi pina nall se asocia en neonatos y lactantes a la posi117


bilidad de depresión respiratoria tardía debido al especial “turn-over” del líquido cefalorraquídeo en esta edad (8). Las principales variaciones farmacocinéti cin ética cass qu quee enc encon ontr tramo amoss en re reci cién én nacidos y lactantes son: • Aumento de la composición corporal de agua: lo que se traduce en un aumento del volumen de distribución de los fármacos más hidrosolubles y polares, y por lo tanto en una mayor dificultad del organismo para pa ra el elimi imina narlo rlos, s, lo que su supo pone ne un menor aclaramiento plasmático y un unaa ma mayo yorr vi vida da me medi diaa de lo loss (9) mismos . • Inmadurez enzimática hepática y del filtrado renal: con disminución de la metabolización de los productos y por tanto de su eliminación, lo que se traduce por una mayor vida media plasmática(10). • Menor concentración de proteínas plas pl asmá máti tica cas: s: lo qu quee su supo pone ne un aumento de la fracción libre plasmática de los fármacos, especialment me ntee de aq aque uell llos os má máss lip lipos osol oluubles, y en una mayor posibilidad de toxicidad sistémica (11). Con estos datos las recomendacion recomendaciones es gene ge nera rale less en pa paci cien ente tess pe pedi diát átri rico coss serían: • Titulación de la dosis ajustándola al peso o a la superficie corporal del paciente. • Ind Indivi ividua dualiz lizaci ación ón pos posoló ológic gica: a: A pesar de dosis ajustadas por peso o supper su erfi ficcie ie,, obse serv rvaar en cad adaa 118


paciente el efecto de la dosis administrada para modificar las dosis sucesivas suces ivas depe dependien ndiendo do del efect efectoo de la primera dosis. • Rec Recome omenda ndacio ciones nes por ran rango go de edad de acuerdo a las recomendaciones de las dosis empleadas en los pacientes adultos: - Neonatos: Dosis menores administradas a intervalos mayores. - Lact Lactant antes: es: Do Dosis sis may mayore oress adm admiinistradas a intervalos mayores. - Niños menores de 3 años: Dosis mayores administradas a intervalos menores. - Niños mayores de 3 años: Dosis iguales administradas a intervalos igua ig uale less qu quee en lo loss pa paci cieent ntees adultos. A pesar de lo cual, se entiende la import imp ortanc ancia ia de est estudi udios os esp espec ecífic íficos os en cada subgrupo de la población pediátrica, para identificar las características farmacocinéticas de cada analgésico a emplear en la población pediátrica. Galén Ga lénic ica: a: Form ormula ulació ción n y eti etique quetad tadoo Más de la mitad de las medicaciones que se usan en pacientes pediátricos no tienen indicación pediátrica. La principal causa radica en la complejidad de real re aliz izar ar es estu tudi dios os cl clín ínic icos os en ni niño ñoss y en la pequeña cuota de mercado que supone el sub subgrup grupoo de pob poblac lación ión ped pediát iátric ricaa para pa ra la lass em empr pres esas as fa farm rmac acéu éuti tica cas. s. Actu Ac tual alme ment ntee no ex exis iste te NI NING NGUN UNA A


MEDICA MEDI CACI CIÓN ÓN CO CON N IN INDI DICA CACI CIÓN ÓN ANAL AN ALG GÉS ÉSIC ICA A QU QUE E TEN ENG GA UN UNA A PRESENTACIÓN EXCLUSIVAMENTE PEDIÁ PE DIÁTRI TRICA. CA. Sin emb embar argo, go, exi existe sten n fármaco fárm acoss con pre presen sentac tación ión ped pediát iátric ricaa que est están án com comerc ercial ializa izados dos con otr otras as indicaciones como antitérmicos, antinflamatori flama torios, os, anti anticomic comiciales iales o inclu incluso so como ant ntit itus usiv ivoos qu quee pu pueede den n ser utilizados utili zados como agen agentes tes anal analgésic gésicos os (Figura 1). Se puede observar como la inmensa mayoría de los fármacos analgésicos, especialmente los de reciente aprobación, tienen autorización exclusi vamen vamente te pa para ra pac pacien ientes tes adu adulto ltos. s. Por este motivo, en la mayoría de los casos la administración de los analgésicos en

pediatría se produce bajo la indicación de “u “uso so co comp mpas asiv ivo” o”,, lo qu quee im impl plic icaa su empleo fuera de su indicación por patología o por edad. Este abordaje supone evidentemente el asumir una importante serie de riesgos, pues fármacos que son seguros en adultos no tienen porque ser seguros en niños, ni las dosis eficaces en adultos tampoco tienen porque ser eficaces en niños. De hecho, se ha reportado recientemente como esta falta de seguridad puede condicionar incluso complicaciones tan serias como el fallecimiento en algunos niños por el uso inadecuado del fentanilo transdérmico y el subsiguiente

dexketoprofeno ibuprofeno metamizol paracetamol amitriptilina duloxetina fluoxetina oxcarbacepina clonacepam topiramato pregabalina gabapentina codeína tramadol mst continus morfina fentanilo transdérmico fentanilo OTM oxicodona metadona

0

5

10

15

20

25 años

Edad a partir de la cual se pueden usar según ficha técnica

Figura 1. Indicaciones por edad que se permiten en la ficha técnica de cada uno de los grupos farmacéutico farma céuticoss que pueden ser emple empleados ados como analgé analgésicos. sicos.

119


cambio de indicación por parte de la FDA (12). Hay ta Hay tamb mbié ién n an anal algé gési sico coss qu quee se comercializan con presentaciones para pacien pac ientes tes adu adulto ltoss per peroo cuy cuyaa au autor toriza iza-ción incluye también a pacientes pediátricos. En estos casos, el que se puedan utiliz uti lizar ar dic dichos hos fárm fármac acos os en pac pacien ientes tes pediátricos dependerá del tipo de formulación galénica (Figura 2). En general, presentaciones en soluciones como jarabes o gotas permiten de un modo mucho más fácil su dosificación en los pacientes más pequeños. La presentación en comprimidos ranurables, permite dosificar con alguna limitación, pues aún así noss po no pode demo moss en enco cont ntra rarr co con n qu quee la porc po rció ión n re resu sult ltan ante te ex exce ceda da la do dosi siss

Jarabe-gotas a c i n c é t a h c i f n ú g e s r a s u n e d e u p e s l a u c a l e d r i t r a p a d a d E


deseada. Finalmente las cápsulas, los parches transdérmicos o los comprimidos de liberación retardada (no deben ser partidos) sólo admiten su administración si la dosis total se corresponde al peso del paciente. Los jarabes y gotas se suelen emplear en recién nacidos y lactantes, las porciones de comprimidos en niño ni ñoss pr pree eesc scol olar ares es y es esco cola lare res, s, y la lass cápsulas o comprimidos de liberación retardada en niños mayores y adolescentes. En cualquier caso, esta ausencia de medicacio medic aciones nes espec específica íficass en pedia pediatria tria ha conllevado un esfuerzo legislativo a ambos lados del Atlántico. De hecho, en Estados Unidos la FDA ha incentivado, bajo la Ley de la Sección 505-A de la

Comprimidos

Cápsulas-o -ottros

0 5 10 15 20 25

a n o d a t e m

a n o d o c i x o

M T O o l i n a t n e f

o c i m r é d s n a r t o l i n a t n e f

a n i f r o m

s u n i t n o c t s m

l o d a m a r t

a n í e d o c

a n i t n e p a b a g

a n i l a b a g e r p

o t a m a r i p o t

m a p e c a n o l c

a n i p e c a b r a c x o

a n i t e x o u l f

a n i t e x o l u d

a n i l i t p i r t i m a

l o m a t e c a r a p

l o z i m a t e m

o n e f o r p u b i

o n e f o r p o t e k x e d

Figura 2. Tipo de presentación galénica de los principales analgésicos disponibles en el mercado en España. 120


Federal Food, Drug and Cosmetic Act, la rea realiz lizaci ación ón est estudi udios os par paraa oto otorga rgar r exclusividad pediátrica a un gran número de fármacos. La L a incentivación consistió en la extensión de la patente por un periodo de 6 meses al laboratorio responsable del estudio. También el Parlamento Europeo ha legislado la ley 1901 con incentivaciones en la extensión de la exclusividad de las patentes que van de 6 meses para las medicaciones habituales y 2 años para las indic indicacio aciones nes huérf huérfanas anas (fárm (fármacos acos paraa enf par enferme ermedad dades es rar raras) as).. Co Con n dic dicha ha propuesta se pretende hacer frente a la situación actual en Europa, en la que más del 50 % de los medicamentos administrados a los niños no han sido sometidos a prueba ni están autorizados para su utilización pediátrica, lo que repercute sobre la salud y, con ella, la calidad de vida de los niños. El objet objetivo ivo general de la política fue mejorar la salud de los niños de Europa mediante el aumento de la investigación, el desarrollo y la autorización de medicamentos pediátricos. co s. Su Suss ob obje jeti tivo voss ge gene nera rale less er eran an lo loss siguientes: • Aumentar el desarrollo de medicamentos pediátricos.

• Mejorar la información disponible sobre la administración de medicamentos a niños. • Alcanzar estos objetivos sin someter a los niños a estudios clínicos innecesarios y cumpliendo plenamentee la legi ment legislac slación ión com comunit unitari ariaa sobre sob re ens ensayo ayoss clí clínic nicos os (Di (Direc rectiv tivaa 2001/20/CE). BIBLIOGRAFÍA 1.- Huguet A, Miró J. The severity of chronic chron ic pedia pediatric tric pain pain:: an epide epidemiolo miological gical study.. J Pain 2008; 9:226-36. study 2.- Collado F, Torres LM. Debemos hacer mucho más. Rev. Soc. Esp. Dolor 2005; 12: 71-73. 3.- Reinoso-Barbero F. Dolor crónico en niños: ¿Un gran desconocido o un gran olvidado? An R Acad Nac Med 2003; 120: 297-305. 4.- Díe Díezz Rod Rodríg ríguez uez-Lab -Labajo ajo A, .Ma .Martin rtin-Capi Ca pill llaa MC MC,, Ma Made dero ro R, Fer erná nánd ndez ez E, Reinos Rei noso-Ba o-Barbe rbero ro F. Est Estudi udioo de la uti utilid lidad ad de una escala de afectación de calidad de vid vidaa co como mo es esca cala la de me medi dició ción n de dell do dolo lor r crónic cró nicoo en pa pacie ciente ntess en ed edad ad pe pediá diátri trica. ca. Algia hospital 2006; 1:94-108.

• Ase Asegur gurar ar que los med medica icamen mentos tos pediátricos se sometan a una investigación de calidad.

5.- Jo Jone ness GT, Si Silm lmaan AJ, Power C Macfarlane GJ. Are common symptoms in childhood associated with chronic widespread body pain in adulthood? Results from the 1958 19 58 Br Brit itis ish h Co Coho hort rt St Stud udyy. Ar Arth thri riti tis& s& Rheumatism 2007: 55; 1669-75.

• Ase Asegur gurar ar que los med medica icamen mentos tos pediá pe diátri tricos cos est estén én deb debida idamen mente te autorizados para su administración a niños.

6.- Mc Gozan FX, Davis PJ. AnestheticRelated Rela ted Neur Neuroto otoxici xicity ty in the Deve Developi loping ng Infa In fant nts: s: Of Mi Mice ce,, Ra Rats ts,, Mo Monk nkey eyss an and, d, Possibly, Humans. Anesth& Analg 2008; 106: 1599-1601. 121


7.- Beasley R, Clayton T, Crane J, von Mutios E, Lai CKW, Montefort S, Stewart A. Asso Associt cition ion bet betwe ween en pa para racet cetam amol ol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6-7 years: análisis from Phase Three of ISAAC programme. The Lancet 2008; 372: 1039-1048. 8.- Ku 8.Kuma marr M, Pae aess B. Ep Epid idur ural al op opio ioid id analgesia and neonatal respiratory depression. J Perinatol 2003; 23:425-7. 9.- Bösenberg AT, Thomas J, Cronje L, Lopez T, Crean PM, Gustafsson U, Huledal G, Larsson LE. Pharmacokinetics and efficacy of ropivacaine for continuous epidural infusi inf usion on in ne neon onat ates es an andd inf infant ants: s: Ped ediat iatr r Anaesth. 2005; 15:739-49.

122


10.- Cl 10.Claa aahs hsen en-v -van an de derr Gr Grin inte ten n HL HL,, Verbr V erbruggen uggen I, van den Berg Be rg PP, PP, Sporken JM, Kollée Ko llée LA. Diffe Different rent pha pharmaco rmacokine kinetics tics of tramadol in mothers treated for labour pain and in their neonates. Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61:523-9. 11.- Al 11.Alle lega gaer ertt K, Van de derr Ma Mare rell CD CD,, Debe De beer er A, Pl Plui uim m MA MA,, Van Li Ling ngen en RA RA,, Vanh nhoole C, Tib ibbboel D, Devl vlie iegger H. Pharmacokinetics of single dose intravenous propacetamol in neonates: effect of gestational age. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004; 89:F25-8. 12.- Sm 12.Smit ith h PB PB,, Be Benj njam amín ín DK DK,, Mu Murp rphy hy MD, Johan-Liang R, Iyasu S, Gould B, Califf RM, Li JS, Rodríguez W. Safety Monitoring of Drugs Dru gs Re Rece ceiv ivin ingg Ped edia iatr tric ic Ma Mark rket etin ingg Exclusivity.. Pediat Exclusivity Pediatrics rics 2008; 122;629-633.

SITUACIÓN SITU ACIÓN ACTUAL EN EL TRA TRAT TAMIENTO DEL DOLOR SEGÚN LA ESCALERA DE LA OMS

SITUACIÓN ACTUAL EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR SEGÚN LA ESCALERA DE LA OMS Dr. Alberto Camba

Jefe Servicio de Anestesiología Hospital Ferrol. A Coruña

Según la IASP el dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular existente o presumido; el dolor es el principal motivo de consulta médica. El dolor crónico puede ir acompañado de una serie de síntomas como la ansiedad, problemas hormonales, trastorno del sistema inmunológico, tratornos del sueño, etc, lo cual lleva a una disminución de la calidad de vida de las personas que lo padecen. Tod odos os es esto toss fa fact ctor ores es ha hace cen n qu quee el dolor crónico sea uno de los problemas sanitarios con mayor coste dentro de nuestra sociedad tanto por los gastos dire di rect ctos os co como mo po porr lo loss in indi dire rect ctos os.. Su gast ga stoo es esta ta ca calc lcul ulad adoo en el 2, 2,5% 5% de dell Producto Interior Bruto. La Organización Mundial de la Salud en la década de los 80 promovió una escalera analgésica como marco para el usoo ra us raci cion onal al de lo loss fá fárma rmaco coss an anal algé gési sico coss en el dolor de origen oncológico.

Fue claro que este método aportó un gran gr an be bene nefi fici cioo en el tr trat atam amie ient ntoo de dell dolor oncológico, series importantes y documentadas con esta forma de tratamiento asi lo avalaron, siendo un grupo importante de pacientes que con este metodo obtuvieron alivio del dolor, los diversos diver sos estu estudios dios epid epidemio emiológic lógicos os lo cifran entre un 77% y el 100%. Considerá Consid erándo ndose se los pri princi ncipio pioss cla clave ve o los conceptos esenciales: • La via oral ,la administración pautada horariamente, seguir los escalone lo ness de la es esca cale lera ra an anal algé gési sica ca,, indicacion individual y atención al detalle. • Los L os peldaños de la escalera analgéanalgésica nos enseñan la selección de un fárma fá rmaco co pa para ra un do dolo lorr es espe pecí cífi fico co en funcion de la intensidad del mismo. • La utilización de la escalera analgésica en el tratamiento del dolor en pr prin inci cipi pioo fu fuee id idea eada da pa para ra el 123


dolor de origen oncológico, y posteriormente paso a ser utilizada en el dolor de origen no oncológico. A mediados de la década del 2000 la IASP cuestiona la eficacia analgésica de la Escalera en el tratamiento del dolor seve se vero ro,, al se segu guir ir to todo doss lo loss es esca calo lone ness paso a paso y no iniciar el tratamiento en el peldaño según la intensidad del dolor;es decir se cuestiona el segundo escalon que corresponde a la utilización de AINEs y opioides menores y coadyu vantes. Esto tiene sus detractores con estudios que concluyen con ambas posturas. Lo que si está claro es que la utilización de la escalera analgésica para el trata tra tami mien ento to de dell do dolor lor fue un unaa he herra rra-mien mi enta ta mu muyy út útil il pa para ra la en ense seña ñanz nzaa a pr proofesion fes ionale aless sa sanit nitar ario ioss en dis distin tinta tass cir cir-cunstancias y países, con fármacos fáciles de obtener. Por otro lado partiendo de la premisa que los términos de opioides menores y mayo ma yore ress o mo mode dera rado doss y fu fuer erte tess er eran an muyy uti mu tili liza zaddos en la dé déca cada da de lo loss 70 y 80 para pa ra cl clas asifi ifica carr a lo loss fá fárma rmaco coss en lo loss estudios clínicos en los que se basó la escalera. Pero desde un punto de vista práctico se debe de tener en cuenta la respuesta a un opioide por parte de un paci pa cien ente te va a es esta tarr de dete termi rmina nada da po por r diferentes factores: Intensidad del dolor dolor,, edad del paciente, estadio de la enfermedad, tipo de dolor, etc. Asi Asi mis mismo mo se int intent entaro aron n rea realiz lizar ar metaan met aanális álisis is per peroo la het hetere ereoge ogenei neidad dad clínica de los métodos y los resultados de los estudios hizo que sólamente se pudiese realizar una revision sistemática cualitatativa y se vió que los AINEs son más eficaces que el placebo sin dife124


rencias en los efectos secundarios en el tratamiento del dolor de origen oncológico; que las asociaciones de AINEs con opioides han dado como resultado una tendencia mínima estadísticamente insi in sign gnif ific ican ante te en co comp mpar arac ació ión n de dell us usoo de cada uno por separado. La Sociedad Española del Dolor en un trabajo dirigido por el Dr. M. Rodríguez, realizó un estudio epidemiológi ló gico co tr tran ansv sver ersa sall re real aliz izad adoo en 20 Unidades del dolor en todo el estado españo esp añoll med median iante te un cor corte te tra trasve sversa rsall para evaluar la situación del paciente con dolor crónico. Se estudiaron varios item relacionados con el paciente con dolorr,tra dolo ,tratami tamiento entoss y efec efectos tos secu secundandarios,repercusiones económicas; en que las conclusiones obtenidas son que toda vía vía se co cont ntin inua ua ap apli lica cand ndoo de fo forma rma mayoritaria dentro de las Unidades del Dolor las recomendaciones de la OMS excepto exce pto en los pacientes pacientes con dolor neuropático. Por ello para concluir diré que el concepto de la escalera analgésica de la OMS desde un punto de vista académico tien ti enee su ut util ilid idad ad y es ne nece cesa sari riaa pa para ra difund dif undir ir ent entre re los pro profes fesion ionale aless de la medicina y producir una clara mejoría en el tratamiento del dolor crónico. Pero desd de sdee un pu punt ntoo de vi vist staa pr prác ácti tico co es demasiado dema siado simpl simplista, ista, para cont continuar inuar defendiendo su aplicación. BIBLIOGRAFÍA 1.- NS NSAID AIDS S or pa para race ceta tamo mol,l, al alon onee or comb co mbin inet et wi with th op opio ioid idss fo forr ca canc ncer er pa pain in.. Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD005180, 2005.

SITUACIÓN SITU ACIÓN ACTUAL EN EL TRA TRAT TAMIENTO DEL DOLOR SEGÚN LA ESCALERA DE LA OMS

2.- M. J. Rodríguez y cols. Valoración Valoración de la actitud act itud ter terape apeútic úticaa ante el pac pacient ientee con dolor do lor cro cronic nicoo en las Un Unida idade dess de dell Dol Dolor or en Esp España aña.. Est Estud udio io STE STEP P. Re Revis vista ta de la Sociedad Española del Dolor. Vol. 13, 8, 2006, 525-532.

3.- Breivik y cols. Survey of chronic pain in Europa: prevalence impact in daily life and treatment. Eur J.Pain 2006, 10; 287-334. 4.- Pa Pain in Clin Clinica icall Upd Update ates. s. Inte Internat rnation ional al Asso Associa ciatio tion n fo forr th thee St Stud udyy of Pai ain.T n.Tim imee to modify the WHO Analgesic Ladder 2005, 5:1-4.

125


126


GENÉTICA Y FÁRMACOS ANALGÉSICOS

GENÉTICA Y FÁRMACOS ANALGÉSICOS Prof. Rogelio González Sarmiento

Unidad de Medicina Molecular Molecular-Departamento -Departamento de Medicina. Universidad de Salamanca

Es bien conocido que la administración de un fármaco produce efectos diferent re ntes es no só sólo lo en entr tree pa paci cien ente tess si sino no incluso en un mismo paciente dependiendo del momento de su administración. Aunque existen múltiples factores que influyen en la variabilidad de la respuesta a fármacos como la edad, el sexo, el peso, las enfermedades y los tratamientos concomitantes, etc., actualmente se estima que la genética es la responsable de entre el 20 y el 80% de la vari variab abil ilid idad ad en la re resp spue uest staa al tr trat ataamiento farmacológico. A diferencia de los otros factores, los factores genéticos permanecen estables a lo largo de la vida de una persona, explican la variabilidad lid ad int interi erindi ndivid vidual ual y su car caract acteri erizazación favorece una correcta administración de fármacos. La farmac farmacogen ogenética ética es la rama de la genéti gen ética ca que est estudi udiaa las dif difere erenci ncias as interindividuales en el DNA que explican la respuesta variable a fármacos, mientras que la farmacogenómica estudia la variabilidad de la expresión de genes gen es ind individ ividual uales es en rel relaci ación ón co con n la

respuesta respue sta a fárm fármac acos os a niv nivel el cel celula ularr, tisular,, individual o poblacional. tisular Los es Los estu tudi dios os de ge gené néti tica ca es está tán n teniendo gran utilidad en la elección y ajuste de tratamientos de los pacientes con dolor. En este sentido, los estudios de genética permiten definir genotipos que explican la diferente respuesta al tratamiento analgésico y ajustar tanto el fármaco de elección como la dosis del mismo de acuerdo con las características genéticas del individuo. La interacción entre los genes y los fármacos se producen a diferentes niveles,, des les desde de los pro proces cesos os de abs absorc orción ión,, distri dis tribu bució ción n y me metab taboli olismo smo,, ha hasta sta su interacción con los efectores y el proceso de transducción de señales necesarias para ejercer su efecto (Figura 1). La metabolización de fármacos suele tener lugar en el hígado y se produce en, al menos, dos etapas: una inicial, en la que se altera la estructura química de la molécula, consistente habitualmente en reacciones de oxidación y reduccción, 127


gen

gen

Absorción Distribución Metabolismo Excreción

Fármaco gen


Concentración gen

Fármaco

Reacción adversa gen

gen

gen Receptor

gen

gen

gen

gen

Efecto beneficioso

Figura 1. Representación esquemática de los diferentes niveles de interacción entre los fármacos y los genes.

hidrólisis, desca hidrólisis, descarboxi rboxilació lación. n. Al modif modificar icar la molécula, el resultado va a ser un metabo met abolit litoo der deriva ivado do del fárm fármaco aco.. En una segunda fase, denominada de conjugaci ga ción ón,, el fá fárm rmac acoo o el me meta tabo boli lito to procedente de la fase anterior se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúr sul fúrico ico,, aum aument entand andoo así el tam tamaño año de la molécula, con lo cual casi siempre se in inac acti tiva va el fá fárm rmac acoo y se fa faci cili lita ta su excreción al transformarse en una molécula soluble; aunque en ocasiones la conjugación puede activar al fármaco (Figura 2). 128

Existen numerosos ejemplos de fármacos analgésicos cuya actividad está modulada por variaciones a nivel genético. Las variaciones en la secuencia de núcleotidos de un gen, que aparece con unaa fr un frec ecue uenc ncia ia su supe peri rior or al 1% de la población, se denominan polimorfismos, incluso si modifican la secuencia de aminoácidos de la proteína y puedan modificar su función. Así, la codeína se transforma en morfina a través de un proceso de O-desmetilación regulado por la enzima citocromo P450IID6 (CYP2D6). El estudio de


EXCRECIÓN A LA BILIS

FASE II Conjugación Transferasa a

b

A

FASE I Oxidación P-450 b

c

B

C

Representación esquemática de las diferentes vías de metabolización hepática de un fármaco. En algunos casos, el fármaco es excretado sin sufrir ninguna modificación hepática; en otros casos, el fármaco es modificado exclusivamente para ser solubilizado (fase II); finalmente, la mayoría de los fármacos requieren requieren dos etapas, una de modificación estructural (fase I) y una segunda de solubilización (fase II). Figura 2.

este gen ha permitido dividir a la población en tres grupos: los denominados “metaboliz “meta bolizador adores es lent lentos” os” (PM) cuyo cuyoss beneficios terapéuticos tras la administración de codeína son mínimos; los llamados “metabolizadores rápidos” (EM), que responde mejor al tratamiento, y un tercer ter cer grup grupoo inte intermed rmedio. io. Un est estudi udioo realizado en 300 pacientes con cirugía

abdominal reveló que un 46,7% de los pacientes del grupo de PM no responde al tratamiento con un analgésico opiáceo, frente a tan sólo un 21,6% de los pacientes del grupo de EM. Los pacientess de te dell gru grupo po PM re requ quir irie iero ron n ma mayo yor r dosis de analgésico y mayor frecuencia de administración que los pacientes del grupo EM. (Figura 3). 129



Codeína CYP2D6

O - demetilación La codeína tiene una afinidad 200 veces menor por el receptor opioide que su metabolito, la morfin mor fina, a, de man manera era qu quee los in indiv dividu iduos os po pobr bres es metabolizadores tienen un menor efecto analgésico. Figura Figu ra 3.

Morfina

En otros estudios, se han encontrado asocia aso ciacio ciones nes con gen genes es que cod codifi ifican can para algun algunas as glutat glutation-Sion-S-transf transferasa erasass (GST). Hoy conocemos varios genes de la familia de los citocromos que están implicados en el metabolismo de diferentes fármacos cuyas variantes modifican la respuesta individual tras la administración de estos fármacos.

Por otra parte, la morfina es meta me tabo boli liza zada da po porr la enz nzim imaa UDP Glucuroniltra Glucur oniltransferas nsferasaa 2B7, codific codificada ada por el gen UGT2B7, en glucuronil 6 morfina que es un metabolito más activo. El gen UGT2B7 presenta un polimorfismo en el núcleotido 802 (c.802 C>T) que es responsable de una modificación en la sec secue uenc ncia ia de am amino inoác ácid idos os (p (p.. 26 2688

MORFINA UDP Glucoroniltransferasa 2B7 GLUCURONIL - 3 - MORFINA (no efecto analgésico) UDP Glucoroniltransferasa 2B7 GLUCURONIL - 6 - MORFINA UGT2B7

802 C>T (268 His>Tyr)

Representación esquemática de la metabolización de morfina a glucuronil-6 morfina, y del polimorfismo del gen UGT2B7 que modifica esta vía metabolizadora. Figur Fig ura a 4.

130


118 A>G 40 Asn>Asp OPRM1 1544,4 15 ,452 52,5 ,588 88

154, 4,46 4688,6 ,612 12

154 54,4 ,4884, 4,63 6366

1544,5 15 ,500 00,6 ,660 60

154, 4,51 5166,6 ,684 84

1544,5 15 ,532 32,7 ,709 09

80.1kb

LOC389435 gene

c.118GG

PIP3 - E gene

Mayor necesidad de morfina/menos vómitos

Representación esquemática del gen OPMR1 y localización d elos polimorfismos más frecuentes, resaltando el polimorfimos c.118 A>G. Figura 5.

His>Tyr) que modifica la función de la proteína y podría modificar la respuesta al tratamiento con derivados morfínicos (Figura 4). Además de polimorfismos en genes metabolizadores de fármacos, los genes que codifican proteínas que intervienen en el mecanismo de actuación de los mismos mis mos tam tambié bién n pue pueden den exp explic licar ar la variabilidad de la respuesta. Así, el gen del receptor opioide mu (OPRM1 (OP RM1)) pre presen senta ta var varios ios pol polimo imorfisrfismos, uno de los cuales modifica los efectos de la morfina y sus derivados, de manera que los individuos homocigotos para el alelo G en el nucleótido 118 (que presentan Asn en lugar de Asp en la posición 40 d ela proteína) necesitan una mayor dosis de morfina pero, sin embargo, presentan menos eventos emetizantes (Figura 5).

De manera indirecta, se ha demostrado que variantes en el gen COMT (catecol-0-metil transferasa), implicado en la degradación de catecolamminas como la dopamina, regula los niveles de ex expr pres esió ión n de dell ge gen n OP OPRM RM11 y, en consecue cons ecuencia ncia,, los nivel niveles es nece necesario sarioss de morfina para alcanzar la analgesia. Así, los individuos portadores del alelo A en po posi sici ción ón 47 4722 (c (c.4 .472 72 G> G>A) A),, qu quee presentan el aminoacido Met en posición 158 de la proteína (p. 258 Val>Met), pres pr esen enta tan n un unaa me meno norr ac acti tivi vida dadd de la COMT CO MT,, un unaa me meno norr de degr grad adac ació ión n de dopamina y una disminución de encefal i n as q ue i nd uce un a um en to d e expr ex pres esió ión n de dell ge gen n OP OPRM RM11 y, co como mo consecuencia, una menor necesidad de morfina (Figura 6). Resulta también de interés la obser vación de una mayor tolerancia al dolor 131



COMT

G 472 A Val 158 Met

Alta actividad

Baja actividad

Menor función

Menor degradación dopamina Depleción de encefalinas

Aumento de expresión OPRM1

Menor necesidad necesidad de morfina

Figura 6.

Representación esquemática del efecto de las variantes alélicas del gen COMT.

por parte de las mujeres pelirrojas portado ta dora rass de va vari rian ante tess nu nula lass de dell ge gen n MC1R, responsable del fenotipo. Estas

mujeres responden mejor a la analgesia con pentatzocina mediada por receptores kappa opioides.

MC1R

Variantes inactivas

Figura 7.

132

c, 29 ins A c, 451 C>T (p.151 R>C) c, 478 C>T (p.160 R>W) c, 880 G>C (p.294 D>H)

Variantes inactivas del gen MC1R asociadas con una menor sensibilidad al dolor.


Este tipo de estudios permite establecer perfiles de genes metabolizadoress en la po re pobla blació ción, n, es espec pecífi ífico coss pa para ra cada fármaco, lo que facilitará el desarrollo de una medicina más personalizada o, al menos, la elaboración de pautas terapéuticas terapéuticas basadas en los perfiles genéticos de los pacientes y con ello permitirá un mejor control del tratamiento del dolor dolor.. Finálmente, en el momento actual sabemos que la expresión génica está regula reg ulada da por fac factor tores es epig epigené enétic ticos, os, como son la metilación de citosinas del ADN; la remodelación de la cromatina, en este caso principalmente a través de la modificación de las cadenas laterales de las histonas que componen el nucleosoma; y la capacidad de los ARN no codific cod ificante antess de impe impedir dir la trad traducc ucción ión del ARNm. El mejor conocimiento de estoss pro esto proces cesos os está perm permitie itiendo ndo des des-arrollar arro llar nue nuevas vas estr estrateg ategias ias tera terapéu péutiticas frente al dolor que implican la modificación de los procesos antes enumerados, siendo de especial interés la capacidad de los RNA no codicantes de disminuir la expresión de proteínas implicadas en la transmi transmisión sión y regulac regulación ión de la sensación dolorosa, abriendo nuevas vías para el tratamiento del dolor. Estas nuevas nue vas apr aproxim oximaci acione oness de inve investig stigaación están abriendo nuevas vías del tratamiento del dolor de las que sólo podemos intuir un futuro inmediato a nivel experimental pero no dudamos que a medio plazo ocuparán un lugar importante en el tratami tratamiento ento de los pacient pacientes es con dolor.

BIBLIOGRAFÍA

1.- Ar 1.Arm mero P, Mur urie iell C, Sa Sant ntos os J, Sànc Sà nche hezz-Mo Mont nter eroo FJ FJ,, Ro Rodr dríg ígue uezz RE RE,, González-Sarmiento R. COMT (Val158Met) polymorphism polymo rphism is not associated to neurop neuropaathic pain in a Spanish population. Eur J Pain. 9: 229-32. 2005. 2.- Doré-Savard L, Roussy G, Dansereau MA, Collingwood MA, Lennox KA, Rose SD, Beaude Bea udett N, Beh Behlke lke MA, Sarr Sarret et P. Cen Centra trall delivery of Dicer-substrate siRNA: a direct application for pain research. Mol Ther. 16: 1331-9. 2008. 3.- Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics-Drug disposition, drug targets, and side si de ef effe fect cts. s. N. En Engl gl.. J. Me Med. d. 34 348: 8: 53 5388-54 549. 9. 20 2003 03.. 4.- Guttmacher AE, Collins FS. Inheritance and drug response. New Engl. Med. 348:529-537. 2003. 5.- Ikeda K, Ide S, Han W, Hayashida M, Uhl GR, Sora I. How individual sensitivity to opiates can be predicted by gene analyses. Trends Pharmacol Sci. 26: 311-7. 2005. 6.- Lötsch J, Flühr K, Neddermayer T, Doehring A, Geisslinger G. The consequence of concomitantly present functional genetic variants for the identification of functional genotype-pheno genotyp e-phenotype type associa associations tions in pain. Clin Pharmacol Phar macol Ther. Ther. 85:25-30. 2009. 7.- Mogil JS JS,, Rit itcchi hiee J, Smit ith h SB, Stra St rasb sbur urgg K, Ka Kapl plan an L, Wall llac acee MR MR,, Romberg RR, Bijl H, Sarton EY, Fillingim RB, Dahan A. Melanocortin-1 receptor gene variants affect pain and mu-opioid analgesia in mice and humans. J Med Genet. 42:583-7. 2005. 8.- Rö 8.Röhl hl T, Ku Kurre rreck ck J. RN RNA A int interf erfer eren ence ce in pain research. J Neurochem. 99: 371-80. 2006.

133


9.- Sawyer MB, Innocenti F, F, Das S, Cheng C, Ramírez J, Pantle-Fisher FH, Wright C, Badner J, Pei D, Boyett JM, Cook E Jr, Ratain MJ. A pharmacogenetic study of uridine diphosphat diphosphate-glucurono e-glucuronosyltransferase syltransferase 2B7 in pa patie tients nts rec receiv eiving ing mo morph rphine ine.. Cli Clin n Pharmacol Ther. Ther. 73:566-74. 2003. 10.- Stamer UM, Stüber F. Codeine and tramadol analgesic efficacy and respiratory effects are influenced by CYP2D6 genotype. Anaesthesia. 62:1294-5. 2007.

134


11.- Zubieta JK, Heitzeg MM, Smith YR, Bueller JA, Xu K, Xu Y, Koeppe RA, Stohler CS, Goldman D. COMT val158met genotype affects mu-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science. 299: 1240-3. 2003. 12.- Webs 12.ebster ter LR. Pha Pharma rmacog cogene enetic ticss in pain pa in ma mana nage geme ment nt:: th thee cl clini inica call ne need ed.. Cl Clin in La Labb Med. 28:569-79. 2008.

CONCLUSIONES

CONCLUSIONES La epide epidemiolog miología ía del Dolor demu demuestra estra que el dolor tiene importantes repercusion si ones es so socio cioec econ onóm ómic icas as,, ta tant nto o po porr la aten at enci ción ón sa sani nita tari ria a co como mo po porr la pé pérd rdid ida a de jornadas de trabajo. Dada la elevada pre valencia del dolor crónico, será imprescind ci ndib ible le se segu guir ir in inve vest stig igan ando do nu nuev evas as estratégias estraté gias y posibi posibilidade lidadess terapé terapéuticas uticas que nos permitan alcanzar en un futuro cercano el adecuado control del dolor.

deseados y que la nanote deseados nanotecnologí cnología a abrirá la puerta a nuevos sistemas de administración de fármacos.

Result ulta a reco recomen mendab dable le real realiza izarr 2. Res

Los fá fárm rmac acos os co con n ma mayo yorr ef efic icac acia ia establecida y recomendados como fármacos de primera línea son los ADT, gabapentina y pregabalina (nivel A en varioss ensayos de clase I). Los ADT tie vario nen ne n ef efec ecto toss ca card rdía íaco coss y po porr lo ta tant nto o deberían utilizarse con precaución en pacientes ancianos. Como tratamientos de segunda línea estarían IRSN (venlafaxina y duloxetina), lamotrigina y tramadol. En el caso de presentar alodinia, la lidocaína tópica es un fármaco de primera línea.

1.

ciertas ciertas apreci apr eciacio aciones nes term termino inológ lógicas icas con el empleo de la denominación “coadyuvantes” en analgesia. Existe evidencia científica de la eficacia analgésica de algunos fármacos antidepresivos y algunos fármacos antiepilépticos, especialmente en el dolor neuropático. neuropático. Para una correcta aplicación en clínica es preciso distinguir el empleo de fármacos antide antidepresiv presivos os como analgé analgésicos sicos en el tratamiento de cuadros dolorosos de su emp empleo leo com como o ant antide idepre presiv sivos os en estos mismos cuadros. Los fármacos antiepilépticos de segunda generación que han mostrado eficacia analgésica, son una opción de primera línea en el tratamiento del dolor neuropático. bueno eno uti utiliz lizar ar nan nanoes oestruc tructur turas as par para a 3. Es bu mejora mejo rarr la li libe bera raci ción ón de fá fárm rmac acos os y sobre todo evitar efectos secundarios no

En el momento actual, existen o están en fas fase e de de desarr sarroll ollo o pre presen sentac tacion iones es farmacéuticas de analgésicos que utilizan za n to toda dass la lass ví vías as po posi sibl bles es pa para ra la administración de fármacos en el ser humano. 4.

Los mejores resultados en el tratamiento de la fibromialgia se obtendrían asociando varios fármacos que actuasen sobre el dolor/fatiga. 5.

El trat tratamie amiento nto del dol dolor or neo neoplá plásico sico indi in dica ca qu que e és éste te pu pued ede e se serr tr trat atad ado o de mane ma nera ra ef efec ecti tiva va en el 85 85-9 -95% 5% de lo loss pacientes con un enfoque en el que se integren inte gren trata tratamien mientos tos farmaco farmacológi lógicos, cos, antine ant ineopl oplásic ásicos os sis sistém témicos icos y ana analgé lgésicos. sicos. 6.

135


Las líneas de investigación futuras en DPO deb deberí erían an perm permiti itirnos rnos est establ ablece ecer r una gradación de la eficacia y seguridad de cada técnica para cada tipo de cirugía. gí a. Así co como mo co conf nfirm irmar ar la an anal alge gesi siaa preventiva como una técnica estándar para el manejo del DPO. 7.

El dolor en la Insuficiencia Arterial Crónica es un importante problema clínico, debido a su frecuencia e intensidad. da d. La bu bupr pren enorf orfin inaa tr tran ansd sdérm érmic icaa muestra un buen control analgésico del dolor en los pacientes con IAC grado III y IV (isquemia crítica). 8.

Los pilares básicos para controlar el dolor nociceptivo con fármacos son el modificar el origen del dolor, el alterar la percepción central del dolor y el bloquear la trasmisión del dolor al sistema nervioso central. 9.

Es necesario aumentar el desarrollo de medicamentos pediátricos; tras ser sometidos a una investigación de calidad; debidamente autorizados para su administración a niños y con una información disponible sobre la administración de medicamentos a niños; alcanzar estos objetivos sin someter a los niños a estudi est udios os clí clínic nicos os inn innece ecesar sarios ios y cum cum-pliendo plenamente la legislación comunitaria sobre ensayos clínicos. 10.

136


. La situación actual en el tratamiento del dolor según la escalera de la OMS desde un punto de vista académico tiene su utilidad y es necesaria para difundir entre los profesionales de la medicina y producir una clara mejoría en el tratamiento del dolor crónico. Pero desde un punto de vista práctico en demasiado simplista, simpl ista, para cont continuar inuar defen defendiend diendoo su aplicación. 11

Las nu nuev evas as ap apro roxi xima maci cion ones es de invest inv estiga igació ción n gen genéti ética ca est están án abr abrien iendo do nuevas vías del tratamiento del dolor de las que sólo podemos intuir un futuro inmediato a nivel experimental pero no dudamos que a medio plazo ocupará un lugar importante en el tratamiento de los pacientes con dolor. 12.

8 2 6 0 9 0 R G

Farmacoteripia para el control del dolor: pautas de uso

Recommend Documents