1 UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA
Enero, 2012
FARMACOS QUE MODIFICAN LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO Y EL RECAMBIO OSEO CALCIO Es el elemento más abundante en el cuerpo humano. El 99% se encuentra en el esqueleto, en donde en conjunto con el fósforo forma cristales de hidroxiapatita, y el 1% restante ejerce otras importantes funciones. Si se considera la cantidad total existente en el hueso y la función estructural que el hueso cumple en el organismo, se comprende la importancia que tiene asegurar su suministro y evitar su desgaste, especialmente teniendo en cuenta que es un tejido que está en constante recambio de sus componentes. Es el principal catión bivalente extracelular. En adultos el valor normal de calcio sérico oscila entre 8.5 – 10.4 mg/100ml, e incluye tres formas químicas diferentes: ionizado (50%), ligado a proteínas (40%) y como parte de complejos (10%). El calcio ionizado es el que ejerce efectos biológicos, y cuando se perturba su concentración produce los síntomas característicos de hipocalcemia o hipercalcemia. El calcio iónico regula: la transmisión nerviosa, tanto en lo que es liberación de neurotransmisores como en las variaciones de potencial, interviene en la contracción de fibras musculares (lisas y estriadas), regula el movimiento de organelos intracelulares, participa en fenómenos de liberación de mediadores, en la coagulación sanguínea, actúa como segundo mensajero, etc. Regulación: La concentración extracelular del calcio ionizado es controlada estrictamente por hormonas que regulan su absorción en los intestinos y su salida por los riñones, y cuando es necesario, las mismas hormonas regulan el “suministro temporal” desde el gran depósito: el hueso. Diversas hormonas interactúan entonces para regular la homeostasis del calcio. Las más importantes: la hormona paratiroidea o parathormona (PTH), el calcitriol (1,25 –dihidroxivitamina D) y la calcitonina, las cuales actúan a nivel de los riñones, intestinos y huesos. La función principal de la PTH es conservar la concentración constante de calcio ionizado, de hecho en períodos de hipocalcemia se secreta una mayor cantidad de PTH. En hueso intensifica la resorción ósea estimulando los osteoclastos. En riñón disminuye la excreción renal de calcio y aumenta la excreción renal de fosfato, asimismo estimula la conversión de vitamina D a su forma biológicamente activa, calcitriol, el cual mejora la absorción intestinal de calcio. Con todo lo anterior incrementa la llegada de calcio al líquido extracelular. El calcio ionizado plasmático constituye el principal factor que regula la secreción de PTH, al disminuir la concentración de calcio aumenta la secreción de PTH, en tanto que altas concentraciones de calcio la inhiben. La vitamina D facilita la absorción de calcio en el intestino delgado, disminuye la excreción renal de calcio y fosfato, y favorece la movilización de calcio desde el hueso. También ejerce efectos directos en la mineralización del hueso. La calcitonina es una hormona hipocalcémica cuyas acciones por lo común son contrarias a las de la PTH. Inhibe la resorción ósea e inhibe la reabsorción de calcio en los riñones, favoreciendo su eliminación por orina. Farmacocinética: El mineral penetra al organismo por la vía intestinal. En la porción proximal del duodeno se produce por transporte activo que depende de vitamina D, en tanto que la difusión facilitada en todo el intestino delgado explica la mayor parte de la captación del calcio total. Los glucocorticoides disminuyen su absorción. Cabe destacar que la cantidad de calcio absorbida depende de la cantidad ingerida; con cantidades pequeñas la absorción es buena, pero en las dosis próximas a 500mg se saturan los
2 mecanismos de transporte y la absorción disminuye, de allí que los suplementos deban administrarse en dosis no mayores de 500mg, que es la cantidad que aportan la mayoría de los preparados comerciales. Es recomendable su administración con los alimentos, preferiblemente en la noche, ya que se ha propuesto, no demostrado, que la disminución del pico nocturno que presenta la PTH permite una mejor conservación del hueso. La eliminación es renal. Se realiza por filtración pero el 95% del calcio filtrado se reabsorbe en el túbulo. La insuficiencia renal altera profundamente su proceso de eliminación, con importantes repercusiones sobre el metabolismo óseo. Los diuréticos modifican la eliminación de calcio: las tiazidas favorecen la reabsorción de calcio, mientras los diuréticos de asa favorecen su eliminación. Preparados farmacológicos: Existen diversas sales de calcio, que pueden administrarse por vía oral o endovenosa Vía oral: carbonato, citrato, fosfato, pidolato y lactogluconato de calcio. Via endovenosa: Cloruro y gluconato de calcio. La preferencia por uno u otro preparado de administración oral depende de varios aspectos. Uno de ellos es la facilidad de absorción, en donde el citrato de calcio es superior a las otras sales, además este disminuye el riesgo de litiasis renal cálcica, potencialmente aumentado al administrar calcio, ya que la presencia del citrato en orina disminuye su desarrollo. Otro aspecto es la concentración de calcio en la sal: el carbonato de calcio es la más rica en calcio. Efectos adversos: En las dosis recomendadas el calcio por vía oral tiene pocos efectos secundarios: puede producir estreñimiento o flatulencia. En personas con hipercalciuria, en teoría, pueden favorecer la formación de cálculos. El carbonato de calcio, por ser alcalino, puede ocasionar fenómenos de hiperacidez gástrica de rebote cuando se administra en ayunas. Por vía endovenosa, las sales de calcio deben administrarse lentamente y bajo control electrocardiográfico ya que pueden producir arritmias cardiacas. Aplicaciones terapéuticas: Hipocalcemia. Osteoporosis. Osteomalacia (hipovitaminosis D en adultos), que cursa con hipocalcemia. Es un trastorno caracterizado por la acumulación generalizada de matriz ósea con mineralización deficiente. Osteodristrofia renal o raquitismo de origen renal. Acompaña a la IRC y se caracterizada por una menor conversión de 25(OH)D 3 en calcitriol. Los aspectos fisiopatológicos básicos reflejan disminución de los niveles de calcio, de tal manera que surgen fenómenos secundarios en un intento de conservar los niveles circulantes de calcio a expensas del hueso. Hipoparatiroidismo, donde el tratamiento predominante es la Vitamina D, pero en ocasiones se necesita suplementar la alimentación con Calcio. VITAMINA D Considerada anteriormente como un factor exógeno (vitamina D2) necesaria para el desarrollo, en la actualidad se sabe que además es un elemento endógeno que cumple un papel hormonal (vitamina D3) a través de su metabolito activo. El ergocalciferol (vitamina D2) se encuentra en plantas, y es absorbida, a partir de los alimentos naturales, en el yeyuno y primera porción del ileon, transformándose posteriormente en metabolitos activos 25-hidroxivitamina D2 y 1,25-dihidroxivitamina D2. Su actividad biológica es idéntica a la vitamina D3, pero se elimina antes del organismo, por lo que su efecto termina siendo menor. El colecalciferol (vitamina D3) es la forma animal de la vitamina D. Se sintetiza en piel por acción de la radiación ultravioleta que actúa sobre su precursor: 7-deshidrocoslesterol. El colecalciferol no es biológicamente activo, requiere la hidroxilación en la posición 25 que ocurre en el microsoma hepático para convertirse en 25-hidroxicolecalciferol, 25(OH)D 3 o calcifediol. El 25(OH)D 3 sufre una segunda
3 hidroxilación en la posición 1α que tiene lugar en las mitocondrias de las células del túbulo renal, para convertirse en 1,25-dihidroxicolecalciferol, 1,25(OH) 2D3, o calcitriol, el cual es el principal metabolito activo de la vitamina D3 (ver gráfico). Este último está deficiente en pacientes afrénicos o con insuficiencia renal grave y en pacientes con hipoparatiroidismo, ya que la PTH es el principal factor estimulante de su síntesis. Metabolismo de la Vitamina D
Existe un metabolito sintético de la vitamina D llamado 1α-hidroxicalciferol (alfacalcidiol), el cual requiere ser hidroxilado en la posición 25 en el hígado, pero no es necesaria la intervención de la PTH ni del riñón, por lo que puede utilizarse en pacientes con hipoparatiroidismo o con enfermedad renal grave. Mecanismo de acción: Principalmente tiene efectos genómicos: el calcitriol se une al receptor de Vitamina D ubicado en el citoplasma de las células “efectoras”, posteriormente el complejo hormona receptor se traslada al núcleo donde se une al ADN para modificar la transcripción génica. También se le han descrito mecanismos o efectos no genómicos. Acciones de la vitamina D: – En el intestino facilita la absorción de calcio y fosfatos. – En el hueso tiene efectos contrapuestos: por un lado facilita la mineralización del hueso, y por otro favorece la resorción ósea. – En el riñón facilita la reabsorción de calcio y fosfato. – Otros efectos del calcitriol: modifica la maduración y diferenciación de mononucleares, influye en la producción de citocinas y en la función inmunitaria. Un aspecto por investigar es la posibilidad de su empleo para inhibir la proliferación de células cancerosas.
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Preparados comerciales: En la actualidad se disponen de preparaciones que contienen vitamina D, calcifediol, calcitriol y alfacalcidiol. El alfacalcidiol y calcitriol son de elección en pacientes con función renal deteriorada, ya que no requieren de la segunda hidroxilación que ocurre a nivel renal para activarse. El calcifediol, al evitar o no requerir la primera hidroxilación que ocurre en hígado, está indicado en pacientes con disfunción hepática. Farmacocinética: La vitamina D y sus metabolitos se absorben en el intestino delgado, los preparados hidroxilados lo hacen en tramos más altos y con mayor rapidez que el colecalciferol. La absorción requiere la presencia de sales biliares, y está reducida en casos de cirrosis biliar, resección intestinal y enfermedad celíaca. En el plasma está unida en su mayor parte a una globulina α denominada proteína fijadora de vitamina D, que tiene mayor afinidad por el derivado 25(OH)D 3, que por el colecalciferol o 1,25(OH) 2D3. La vida media del 25(OH)D3 es de 2-3 semanas y de 6 semanas en afrénicos, y del 1,25(OH) 2D3 es de 5-8 horas. Se excreta principalmente por bilis, solo un pequeño porcentaje se elimina por orina. El exceso de vitamina D se acumula en el tejido graso. Efectos adversos: La administración excesiva de vitamina D puede producir un cuadro tóxico de hipervitaminosis (mas frecuente en niños tratados con dosis elevadas). Los primeros síntomas guardan relación con la hipercalcemia que origina: debilidad, cansancio, fatiga, náuseas y vómitos; afección renal: pérdida de la capacidad para concentrar orina, poliuria, polidipsia y nicturia. Es posible el depósito de calcio en tejidos blandos: riñón, vasos sanguíneos, corazón y pulmón. Su tratamiento requiere la suspensión del fármaco, dieta baja en calcio, glucocorticoides e infusión abundante de líquidos; también es útil el uso de diuréticos de asa (furosemida). Indicaciones: Hipoparatiroidismo Osteodistrofia renal Raquitismo de origen nutricional. El raquitismo es un defecto del crecimiento en niños por deficiencia de vitamina D, lo que conlleva a falta de mineralización del hueso recién formado y de la matriz cartilaginosa. Osteomalacia (mineralización deficiente de matriz ósea). Osteoporosis, para mejorar la absorción de calcio, y como profilaxis de fractura de caderas en ancianos. BISFOSFONATOS Son compuestos químicos análogos al pirofosfato inorgánico. El pirofosfato inorgánico esta constituido por un átomo de oxígeno unido a dos átomos de fósforo (P-O-P), está presente en el plasma y en el líquido extracelular, y su función es inhibir el depósito de minerales en la matriz orgánica de los tejidos. En el hueso el osteoblasto produce la fosfatasa alcalina, enzima que pertenece a la familia de las pirofosfatasas y cuya función es degradar el pirofosfato inorgánico permitiendo de esta manera el depósito de minerales en la matriz colágena del hueso. Los bisfosfonatos poseen, a diferencia del pirofosfato, un átomo de carbono en lugar del átomo de oxigeno (P-C-P) lo que les confiere por un lado resistencia a la degradación por parte de la fosfatasa alcalina, y por otro dos enlaces libres que permiten la adición de cadenas laterales, que según su composición, le otorgan al bisfosfonato diferentes propiedades químicas, así, el grupo hidroxilo de una de sus cadenas laterales, es el responsable de la gran afinidad de los bisfosfonatos por los cristales de hidroxiapatita del hueso.
5 Pirofosfato
Estructura básica de los bisfosfonatos
Ellos inhiben directamente la resorción ósea (actividad antiresortiva). Su actividad se concentra en los sitios de remodelado activo. Clasificación: Primera generación : contienen cadenas laterales mínimamente modificadas. – Clodronato – Etiodronato Segunda generación o aminobisfosfonatos : contienen un grupo nitrógeno en la cadena lateral. Su potencia es de 10 a 100 veces mayor que los de primera generación. – Alendronato – Pamidronato – Ibandronato Tercera generación : contienen un átomo de nitrógeno con un anillo heterocíclico. Son 1000 veces más potentes que los de primera generación. – Risedronato – Zoledronato
Mecanismo de acción: Su actividad antiresortiva implica dos mecanismos primarios: Inducción de la apoptosis de osteoclastos. Este mecanismo explica el efecto antiresortivo de los bisfosfonatos de primera generación. Cuando los osteoclastos comienzan la resorción de una zona impregnada con bisfosfonatos, estos pasan a su interior, e inhiben su actividad y facilitan su apoptosis. Son metabolizados a un análogo no hidrolizable del ATP que es citotóxico para el osteoclasto y determina su apoptosis. Los bisfosfonatos nitrogenados (2da y 3era generación) no son metabolizados dentro del osteoclasto, sino que actúan inhibiendo un paso metabólico en la vía del mevalonato, implicada en la síntesis del colesterol (inhiben la farnesildifosfato sintetasa, FPP). La vía del mevalonato tiene la finalidad, además de producir colesterol, de sintetizar lípidos que son necesarios para la transferencia de cadenas de ácidos grasos a proteínas de señalización (proceso llamado prenilación). Sin ello, diversos fenómenos no pueden desarrollarse, incluidos la estructuración del citoesqueleto para que el osteoclasto adopte la morfología necesaria para la resorción ósea, así como la formación de las vesículas que contienen los hidrogeniones que se secretan para disolver el hueso. Farmacocinética:
6 Todos después de ser ingeridos casi no son absorbidos en el intestino, siendo su biodisponibilidad muy pequeña, de menos del 1 % (alendronato, risedronato) a un 6% (etiodronato, tiludronato). Por tal razón es necesario ingerirlos en ayunas, con un vaso de agua, y como mínimo 30 minutos antes del desayuno. Además para evitar el riesgo de aparición de esofagitis en los pacientes que los consumen, el paciente debe permanecer en posición erecta (no acostarse) durante 1 hora posterior a su ingestión, esto minimiza el riesgo de reflujo. Se depositan en el tejido óseo, uniéndose a los cristales de hidroxiapatita, acumulándose principalmente en las zonas de resorción ósea. Se excretan intactos predominantemente por orina; no se recomienda su uso en personas con una depuración de creatinina menor de 30ml/min. Por otra lado, parte del fármaco que va siendo liberado del hueso durante el proceso de remodelado óseo puede ser captado de nuevo por la hidroxiapatita (recirculación), por lo que su semivida en el tejido óseo puede llegar a ser de años, sin embargo, la transcendencia de esto no está bien establecida. En la actualidad se utilizan formas de administración oral semanal que son mejor tolerados (Alendronato, Risedronato) y mensual (Ibandronato), así como de administración IV por períodos más espaciados (trimestral con el Ibandronato, anual con el Zoledronato). Indicaciones: Osteoporosis (principalmente alendronato y risedronato). Hipercalcemia asociada a neoplasias (Zoledronato es el más eficaz). Enfermedad de Paget con remodelado muy elevado. La enfermedad de Paget se caracteriza por uno o varios focos de remodelado desordenado del hueso. La anormalidad primaria es la mayor resorción ósea, seguida de formación exuberante de hueso nuevo de poca calidad. Metástasis óseas (mama, próstata). Frenan su crecimiento, disminuyen el dolor y la fragilidad ósea. Se recomiendan por vía IV pamidronato o zoledronato Efectos adversos: – Riesgo de osteomalacia con el uso de etiodronato lo que ha limitado su uso en la actualidad. – Los administrados de forma oral pueden irritar el esófago, por lo general son tolerados satisfactoriamente pero algunas personas presentan síntomas de esofagitis, que puede conducir a la larga a una estenosis esofágica; el riesgo de ello puede reducirse si se siguen con exactitud las normas al momento de ingerirlos, si aparece alguna sintomatología se recomienda el uso de inhibidores de la bomba de protones antes de acostarse. Por esta razón no deben ser administrados en personas que no puedan permanecer de pie, en aquellas que presenten síntomas de enfermedad del tracto GI activa, o que presenten retardo del vaciamiento del esófago (por estenosis, acalasia, trastornos graves de la motilidad, etc). – Incremento del riesgo de cáncer de esófago (?). Se requieren más estudios para determinar esta relación. – Los de administración IV, pueden desencadenar fiebre, mialgias, linfopenia, molestias leves, que son de breve duración y por lo general no aparecen con las sucesivas administraciones. – El zoledronato se ha vinculado con efectos tóxicos en riñones, con deterioro de su función y posible insuficiencia renal, sobretodo si se administra en forma rápida, por lo que al paciente que lo recibe se le deben realizar pruebas de funcionalismo renal antes del tratamiento y periódicamente luego de iniciado el mismo. – Necrosis avascular maxilo-mandibular: se ha presentado en pacientes tratados con alendronato, pamidronato, risedronato y zoledronato (más con este último), y se ha demostrado que es tiempo – dosis dependiente. La mayoría de los casos reportados son de pacientes con patologías óseas asociadas a neoplasias que reciben zoledronato. A dosis convencionales de bisfosfonatos por vía oral para el tratamiento de la osteoporosis este efecto es bastante raro. – La administración endovenosa rápida se ha relacionado con aparición de hipocalcemia, aunque leve e infrecuente. – Inflamación de estructuras oculares (uveítis, conjuntivitis, etc), reacciones alérgicas, anormalidades en las pruebas de funcionalismo hepático y dolor músculo-esquelético, han sido reportadas. Existe mucho debate sobre si la administración de bisfosfonatos durante mucho tiempo, y a dosis excesivas, puede conducir a una situación de “hueso congelado” en que la resorción ósea está inhibida, hasta el extremo de que se haga imposible cualquier renovación de tejido óseo. Ello seria contraproducente porque la falta de renovación ósea podría ocasionar la acumulación de lesiones óseas por fatiga, que harían al hueso más propenso a las fracturas. No se ha podido demostrar la realidad de
7 este fenómeno. Sin embargo, un estudio reportó, en pacientes tratados crónicamente -entre 3 y 8 añoscon bisfosfonatos a dosis usuales, retardos en la consolidación de fracturas, las que ocurrieron en sitios no habituales. Las biopsias en estos casos mostraron un hueso hipocelular, adinámico. Esto ilustra prácticamente lo que se discutía desde hace ya tiempo como posibilidad teórica: el riesgo de inducir de modo crónico un freno intenso de la remodelación. Contraindicaciones: Pacientes con alguna enfermedad activa en la mitad superior de la vía gastrointestinal. Pacientes con alteraciones en la motilidad gastrointestinal Pacientes con insuficiencia renal (no se recomienda su uso en personas con una depuración de creatinina menor de 30ml/min). Bibliografia: 1. Florez J. Farmacología humana. 5ta edición. Elsevier Masson. 2008.
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Octubre, 2012.
