Integrantes: Burgos tapia Andrea Miriam Casimiro Reyes Mario de Jesús Marquina Amigon Tania Elia Martínez Reyes María Eugenia Vargas Calderón Héctor Hugo
OPTIMIZACIÓNA DE UN PROTOTIPO. CORRELACIÓN CUALITATIVA ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD BIOLÓGICA. En la segunda mitad del siglo XIX, se hizo evidente que el efecto fisiológico
de una molécula está en función de su estructura. Esta relación de denomina SAR (Structure-Activity Relationship), si es cualitativa, y QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship), si es cuantitativo. La actividad es consecuencia de una interacción especifica entre el fármaco como agonista o antagonista de dicho receptor. En otros casos hay otro tipo de fenómeno hablándose de fármacos estructuralmente inespecíficos, los cuales alteran la estructura de determinadas membranas biológicas (anestésicos y sales de amonio cuaternario) La modificación estructural tiene por objeto optimizar su actividad farmacológica a fin de disponer de fármacos más selectivos y menos tóxicos, con mejor farmacocinética o sin problemas de formulación farmacéutica debidos a una solubilidad o estabilidad inadecuadas
Grupo farmacóforo: la porción de la estructura de un fármaco que interactúa con su diana farmacológica y, por tanto explica su acción biológica a nivel molecular. Es esencial para el diseño de fármacos. Las interacciones de los fármacos con sus receptores son muy específicas, por lo que es frecuente que sólo una pequeña parte de la estructura del fármaco esté implicada en la interacción.
En ciertos casos, es posible definir el grupo farmacóforo por la existencia de unas determinadas características geométricas. Ar Ar
Y
Z
Z
Z=N, CH
Y
N
Z
N
n
N
Y=Ar, ArCH 2 Z=O, NH, CH
Z=COO, CONH, NHCO, CO
Anestésicos locales
N 2
Antihistamínicos H1
O
R
R
N
1
R
O S
O
N O
Antidepresivos tricíclicos
2
Z R
Y=O, CH
NH NH R
H
Z=O,S Barbitúricos
Sulfonilureas
Cl R N
(Hipoglucemiantes orales)
O H2N
S NH O R
Sulfamidas antibacterianas
Cl
Mostazas nitrogenadas Antitumorales
O
O
O
N N
O
H2N O
O HO
N
N
OH
H2N OH
O O
Camptotecina
O
Estreptonigrina
NH OH
O
HN
o
O
OH
6A
3A O
o
8A OH
O
HN
OH NH
Mitoxantrona
Farmacóforo propuesto
NH
Simplificación del Prototipo Variación estructural disyuntiva
Aplicación: -Productos naturales de estructura compleja Simplificación de la Estructura
Pérdida de la actividad Biológica
Misma Actividad
Familias de Hipnoanalgésicos
Anillo bencénico unido a un carbono cuaternario y éste a una amina terciaria a través de una cadena de dos carbonos
Proceso Inverso
Asociación de Dos Moléculas Fármacos Gemelos o Híbridos:
Asociación de dos o más fármacos, a través de enlaces covalentes para formar una nueva estructura que potencie la acción de ambas.
Replicación Moduladora Modificación sistemática de determinados grupos o porciones estructurales de la estructura modelo. Actividad farmacológica del prototipo se mantiene
Se descubre en un análogo, un nuevo perfil farmacológico Metodología empleada con mayor frecuencia para la
optimización de un prototipo
a) Cuando se homologa una cadena o anillo, puede suceder que su actividad farmacológica crezca.
b) En el caso de los fármacos que se unen a una
diana especifica de la molécula no afecta la distancia entre dos grupos esenciales para unión al receptor.
En los bloques ganglionares con estructura bisamonio cuaternario, su actividad es máxima cuando los nitrógenos cationicos están separados por 4, 5 o 6 carbonos.
Las ramificaciones de cadena disminuyen la
liposolubilidad del fármaco prototipo, pueden ser de gran trascendencia en la interacción con la diana farmacológica.
Introducción de grupos aromáticos en la búsqueda de antagonistas. La introducción de un sistema aromático extenso en una estructura capaz de provocar una respuesta por la unión a un determinado receptor puede conducir a un antagonista de dicho receptor.
Apertura o cierre de anillos Es una modificación habitual en la simplificación de un prototipo.
Cuando se restringe la libertad de conformación de un
prototipo que es capaz de interactuar con varios receptores, se consiguen con frecuencia fármacos con afinidad muy superior a los receptores.
Introducción de enlaces múltiples. La sustitución de un enlace sencillo, en la molécula de un
fármaco, por un doble o triple conduce a una alteración de la geometría molecular y generalmente a un aumento a la rigidez.
Bioisosterismo Fue inicialmente un concepto puramente químico,
en un intento de aplicar a las moléculas el hecho de que en el caso de los átomos, una distribución electrónica similar conduce a propiedades similares. Langmuir observo la semejanza de las propiedades fisicoquímicas que presentan ciertas moléculas. Atribuyo dicha semejanza a que estos compuestos poseen el mismo numero de átomos y de electrones de valencia y los definió como isósteros.
Erlenmeyer propuso varias aplicaciones. En la
primera de ellas, introdujo la idea de “isoelectronicidad periférica” según la cual deben considerarse isósteros aquellos a tomos o iones que son idénticos en su capa electrónica externa. (N,P y As; N+ y P+) También
propuso extender el concepto de isósterismo para incluir ciertos grupos que son aparentemente muy diferentes, pero que en la práctica poseen propiedades semejantes.
Los criterios anteriores conducen a una serie de
“equivalencias de anillo” muy utilizados como criterio de diseño de análogos. Isosterismo CH-N
y
Isosterismo O-S
N
O
O
S Isosterismo S-Vinileno
Isosterismo O-NH
y
y
N H
y
S
Concepto y ejemplos. Friedman propuso llamar Bioisósteros a aquellos
compuestos que “ cumplan alguna de las definiciones de isósterismo y posean al mismo tipo de actividad biológica”. Thonrber propuso definir los Bioisósteros como
“grupos o moléculas que tienen propiedades físicas y químicas semejantes y que producen efectos fisiológicos aproximadamente similares
Modificaciones del enlace peptídico. Se conoce un gran número de péptidos endógenos con interesantes actividades biológicas, que podrían servir de cabezas de serie en el diseño de fármacos. Sin embargo, los péptidos se absorben mal a través de la membrana biológica y se metaboliza muy rápidamente.
Concepto de peptidomimético. Los peptidomiméticos pueden definirse como estructuras capaces de remplazar a los péptidos en sus interacciones con receptores y enzimas.
Simplificación del prototipo.
Diseño de peptidomiméticos por modificaciones isostéricas en la estructura primaria de los péptidos. El enlace peptídico se sustituye con frecuencia por otros agrupamientos que, por su geometría, sus propiedades electrónicas o sus capacidades de enlace por puentes de hidrógeno, resultan bioisósteros. Las modificaciones mas usadas son:
Algunos agrupamientos que mimetizan el intermedio de la hidrólisis de péptidos.
Restricciones de conformación. En disolución, los péptidos lineales pequeños se encuentran
en forma de mezcla de varios confórmeros en equilibrio. La conformación bioactiva puede ser diferente a la
conformación de mínima energía que predomina en solución, en cuyo caso la interacción con sus receptores requiere un ajuste de conformación del péptido. En consecuencia, es importante la incorporación de
restricciones de conformación de estas estructura, no solo para encontrar las conformaciones bioactivas, si no también para encontrar fármacos mas selectivos.
Péptidos originales.
Modificaciones para aumentar su rigidez.
Diseño de peptidomiméticos por modificaciones en la estructura secundaria. Los péptidos contienen tres clases de elementos relacionados con su
estructura secundaria: las hélices α, las láminas β y unas estructuras conocidas como lazos, siendo las principales los lazos β y el lazo γ. Lazo β
Lazo γ
1.-
Las relaciones estructura actividad obtenidas a partir de ensayos in vitro no son aplicables directamente in vivo, ya que pueden darse problemas de falta de acceso al lugar de acción. 2.- un problema que se encuentra con frecuencia es la falta de relación estructural entre compuestos con la misma acción farmacológica:
a) los agentes considerados, a pesar de tener la misma acción farmacológica macroscópica, actúan sobre diferentes receptores. b) la falta de relación estructural es solo aparente, y las moléculas consideradas tienen suficiente semejanza para interactuar con el mismo receptor, pero dicha semejanza queda oculta a primera vista a causa de la complejidad de las moléculas, o bien por que es necesario considerar su estructura tridimensional o alguna propiedad química para apreciarla.
RELACIÓN ESTRUCTURA -ACTIVIDAD DE FÁRMACOS NH2 O S O
O S NH N O N
H2N
Sulfanilamida O
H2N
Sulfadiazina
NH2
H2N
NH2
Sulfizoxazol O O
N
OH
NH
O
NH N
HO
N
PABA (Acido paraaminobenzoico)
Sulfacetamida
O
OH N
H2N
H2N
Sulfametoxazol
OH
O S NH O O
O S NH O N
O S NH O O N
ACIDO FÓLICO
H2N
O S NH O N S
Sulfatiazol
O NH N S O H2N
Sulfapiridina
RELACIÓN ESTRUCTURA NO ESPECÍFICA DE ACCIÓN DE FÁRMACOS
H2N
O
OH
H3 C H N HS
NH
O HO
HO Labetalol (Receptores adrenérgicos)
O
Captopril ( Enzima conversora de angiotensina)
1)))) ACCIÓN ANTIHIPERTENSORA
O H2N
-
NH2 +
O 2N MeOOC
N
N
O O
N
Minoxidil (Canales de potasio)
N H
Nifedipino (Canales de calcio)
CH H3C + 3H N H3C H CH 3 H O O Acetilcolina (Gauche) 1, b)))))))
N
pH fisiológico
H N
N Nicotina
N
+
H3 C
RELACIÓN ESTRUCTURAL DE FÁRMACOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES O
S
S
O
O S N O
N
NH
Cl
H
N
O S O NH2
N N
Clorpromazida (Gpo. De las Feno tiazidas)
Sulpirida ( Gpo. De las orto pramidas)
Tiotixeno (Gpo. De los tioxantenos)
ACCIÓN REUROLÉPTICA
F O
F
HO N N
N
NH2
NH O
O
HO
N H
F
Pimozida (Gpo. De las difenilbutilpiperidinas)
N C6 H5
Dopamina
Espiperona (Gpo. De las Butirofenonas)
Optimización de un prototipo. Correlaciones, estructura química y actividad biológica cuantitativas
El químico que pretende diseñar un fármaco tiene que tener en cuanta un enorme numero de variables La metodología QSAR ( Quantitative StructureActivity Relationships) consta de varias etapas: -Planteamiento de los objetivos. -Determinación de la actividad biológica de los compuestos a estudiar. Descripción de los parámetros fisicoquímicos. -Análisis estadístico de los datos y establecimiento de una relación matemática.
PARÁMETROS O DESCRIPTORES DE LAS PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE LOS COMPUESTOS ORGÁNICOS
EFECTOS HIDRÓFOBOS Lípofilia de las moléculas es un descriptor
fisicoquímico de gran importancia ya que es una medida de la tendencia relativa que tiene un soluto para preferir un entorno no acuoso frente a uno acuoso. Es decisiva en su absorción, distribución y eliminación, pero también es para su unión con su diana farmacológica, ya que los enlaces hidrófobos que se producen entre ambas entidades constituyen la primera interacción fármaco-receptor antes de establecer otras interacciones polares.
El análisis QSAR, es muy frecuente y es proporcional al coeficiente de reparto (P), que se define como la razón de concentraciones (C2/C1) de una especie única de dos fases en equilibrio, donde, por convención, la fase 1 es el agua y la fase 2 suele ser el n-octanol.
PRX = [RX]octanol [RX]agua
Hasnsh y Fujita descubrieron que la contribución de un determinado sustituyente al logaritmo del cociente de reparto aceite/agua es un valor constante. Esta constante, para un sustituyente X en una estructura R-X se denomina ¶ y se define como se indica en la ecuación, siendo que PRX y PRH los coeficientes de reparto n-octanol-agua de la forma neutra de la molécula sustituida y sin sustituir. ¶x = log PRX – log PRH
Cuando más positivo se a el valor de ¶, más lipófilo será el sustituyente y a la inversa. Dando que los iones son más polares que los compuestos neutros, la ionización complica la medida de interpretación del valor log P de varios modos. Cuantitativamente, se puede calcular la relación [A-]/[HA] por medio de la ecuación de Henderson-Hasselblach.
Para ácidos:
HA=A- + H+ Ka= [A-] [H+] log Ka= log [H] + log [A-] [HA] [HA] pKa = pH – log [A-] = pH + log [HA] [HA] [A-] [HA] = 10 pKa -pH [A-] Para bases se puede demostrar igual: [HB] = 10 pKa -pH [B-]
El coeficiente de reparto aparente se denomina coeficiente de distribución (D). Las ecuaciones describen su relación con los valores de pH, pKa, coeficiente de reparto de la forma neutra no ionizada (Pn) y de la forma ionizada (Pi), para ácidos y bases, respectivamente: log D = log (Pn • 10 pKa + Pi • 10pH)- log (10pKa + 10pH) log D = log (Pn • 10 pH + Pi • 10pKa)- log (10pH + 10pKa)
La concentración de las especies iónicas (A-) o (HB +) en octanol puede despreciarse en los compuestos poco lipófilos, ya que Pi es con frecuencia 30 a 50 veces menor que Pn, por lo que las ecuaciones pueden simplificar para la mayor parte de los ácidos y bases a valores de pH no muy alejados de los valores de pKa.
Log D = log Pn – log (1+10pH-pKa) Log D = Log Pn - log (1+10pka-pH)
Métodos cromatográficos más comunes para calcular la lipofilia:
Cromatografía en capa fina y fase reversa:
RM = log ( 1 -1) = log ( 1 -1) ; RM = log ZF-ZX RF Zx-Zo Zx-Zo ZF-Zo Cromatografía líquida de alto resolución en fase reversa KI = tr – to to I Log P = log C + log K
Métodos de fragmentos de Rekker son:
Efecto de proximidad. Describe la presencia de centros electronegativos separados uno o dos carbonos . X-(CH2)n –X. El tipo de soporte hidrocarbonado. La presencia de átomos de hidrógeno unidos a grupos electronegativos. La presencia de un grupo electronegativo alquilo voluminoso. La presencia de un átomo de oxígeno unido a un anillo aromático por un átomo de carbono. La existencia de enlaces de hidrógeno intramoleculares. Los aspectos de formación. La presencia de un compuesto aromáticos de grupos neutros en orto respecto a un sustitúyete capaz de interactuar por resonancia
o a la combinación de dos grupos capaces de interactuar entre sí por resonancia.
DESCRIPTORES ELECTRONICOS La
reactividad de las moléculas se basa fundamentalmente en sus propiedades electrónicas. Analógicamente, la interacción fármaco-receptor no se realiza solamente por enlaces hidrófobos, sino también por uniones polares que requieren una densidad electrónica en ciertos átomos. Log K = A log KI + C
Descriptores del tamaño de los sustituyentes. Interacciones fármaco- receptor. La afinidad por un tipo o subtipo de receptores depende del volumen de un determinado sustituyente. Parámetro Es: descriptor del efecto estérico • Taft • Cuantifica el tamaño de un sustituyente • Mayor valor absoluto, mayor volumen del sustituyente
Efectos estéricos de los sustituyentes en compuestos aromáticos en la posición orto
Parámetros geométricos STERIMOL: Proporcionan una idea de la suma y las dimensiones de un sustituyente no esférico en un número restringido de direcciones en el espacio. • Verloop y Tipker.
Longitud L: distancia en que sobresale el grupo respecto ala molécula global. B: anchura en cuatro o cinco direcciones perpendiculares al eje L.
Descriptores del tamaño de los sustituyentes en análisis QSAR. Radios Volumen de Van der Waals Vw.
Volumen efectivo de Charton Vef. Peso Molecular Refractividad Molar RM:
Representa un volumen (M/d) Refleja la polarizabilidad del grupo
índice de conectividad de Kier x: suma de las contribuciones de fragmentos (S). Definen propiedades fisicoquímicas de isómeros ramificados y no ramificados. Fragmentos (s): definidos por los valores de conectividad (δ) de los átomos que lo constituyen. δ: Número de enlaces σ que cada átomo de la molécula que no sea hidrógeno forma con otros átomos también diferentes a hidrógeno.
Ejemplo de la Aplicación del Análisis QSAR al Diseño de un Fármaco.
Modificación de los sustituyentes en las posiciones indicadas en el farmacóforo. Finalidad: Encontrar compuestos con más actividad Espectro de acción más amplio Menor toxicidad Mayor estabilidad metabólica Determinación de c.m.i. en M de cada compuesto frente a Escherichia coli NIHJ JC-2.
SERIE R1= Et. R7= H R8= H Parámetro: Es R6= H, FL, CL, Br, Me, I
Descriptores electrónicos, estéricos e hidrófobos
Sustituyente Es
Observación: el efecto del sustituyente R6 es estérico principalmente. Es = -0.66
Cl
-0.97
F
-0.46
Serie R1= Et. R6= H R7= H Parámetro: STERIMOL B4 R8= H, f, Cl, Me, Et,
Sustituyente B4 Observaciones: el efecto del sustituyente R8 en la actividad es estérico. STERIMOL B4= 1.83
Br
1.95
Cl
1.80
F
1.35
Serie R1= Et. R6= H R8= H R7= H, Cl, Me y Piperazinilo
Observación: Aumento de la actividad de 10 - 30 veces
Serie R1= Et. R6= F R8= H R7= Cl, Me, Pirrolidinilo, Piperazinilo y varios piperazinilos sustituidos en N1.
Observación: • El sustituyente en 7 no debe tener ninguna función carbonilo • Debe tener una lipofilia óptima
Serie R6= F R7= Piperazinilo Parámetro: L R1= CH=CH2 CH2CH2F CH2CH2F2
Observación: Longitud optima= 4.2 Etano L =4.11
Mejores sustituyentes para las cuatro posiciones.
R1= Et. R6= F ó CL
R7= Piperazinilo ó N- metilpiperazinilo R8= Cl ó Me.
Considerando: Efectos sobre distintas bacterias Toxicidad Coste de los procesos sintético
Bioisosterismo y QSAR. Los grupos bioisósteros son aquellos que al intercambiarse en una
estructura no altera apenas la actividad biológica. Si se tiene en cuanta los parámetros fisicoquímicos, el bioisosterismo puede ser isométrico( si dichos parámetros son iguales), o no
isométrico.
Cuando se analizan los parámetros fisicoquímicos de dos grupos bioisósteros, pueden comprenderse mejor algunos resultados biológicos.
QSAR 3D. Son los programas que tienen en cuanta la estructura tridimensional de
las moléculas y el modo en que ésta afecta a sus propiedades lipófilas, electrónicas o estéricas, para interpretar los enlaces con sus receptores.
Algunos programas QSAR 3D, como el programa GRID, calculan las energías de interacción de diferentes átomos en la superficie de una proteína cuya estructura tridimensional se conoce. El programa LUDI identifica los grupos lipófilos, donadores o aceptores de hidrogeno, de una proteína, buscando en una base de datos los
posibles ligandos y estudiando, posteriormente, otras posibles interacciones.
DISEÑO DE SERIES POR MÉTODOS SEMICUANTITAVOS DIAGRAMAS DE CRAIG
1.0 CF 4 SO 2 NO 2 0.75 CN
CH3 SO 2 SO 2 NH 2 CONH 2
CF 3
CH3 CO
0.50 OCF 3
COOCH 3 COOH -2.0
-1.6
-1.2
-0.8
-0.4
CH3 CONH OHOCH 3 NH 2
SF 5
F
0.25 0.4
Cl
NMe 2 -0.75
I 1.2
0.8
SCH CH3 -0.25 -0.50
Br
1.6
Et t-Butil
7
6 5
4
3
2 1
