Clase N°5 – APM Dra. Silvia G. Siano
Es la ciencia que se ocupa del estudio de los fármacos o drogas (de los términos griegos “pharmacon” y “logos”, estudio de los fármacos)
Desde el punto de vista biológico, una droga es toda sustancia química cuya acción es capaz de modificar, o interferir en el funcionalismo celular y producir un efecto o respuesta biológica de las células o tejidos. El mecanismo de acción de las drogas puede ser a través de la interacción con un receptor farmacológico, un efecto enzimático o por sus propiedades físico-químicas, y las respuestas celulares pueden ser variadas, dependiendo del sistema celular o tejido (una relajación de un músculo liso, el incremento o la inhibición de una secreción glandular, etc.) El medicamento es un producto farmacéutico que tiene un nombre registrado o una marca comercial, con una fórmula cualicuantitativa establecida, forma farmacéutica, certificado de aprobación sanitaria y es fabricado por un laboratorio o compañía farmacéutica (el público los denomina “remedios”)
Mecanismo
de acción de las drogas Acciones farmacológicas Farmacocinética Posología y forma de administración Reacciones adversas y efectos secundarios Interacciones medicamentosas Sobredosificación Precauciones, advertencias, contraindicaciones…
Ramas
Estudia el/las
Farmacognosia
Origen de las drogas (vegetales, animales, minerales, sintéticas)
Farmacotecnia
Técnicas y procedimientos que se emplean para fabricar un medicamento
Farmacocinética
Pasos o etapas que sufre un medicamento desde que ingresa hasta que se elimina del organismo
Farmacodinamia
Diferentes acciones que el medicamento provoca en el organismo
Farmacología Pre-Clínica
Ensayos sobre el medicamento en diferentes especies biológicas de uso experimental
Farmacología Clínica o Médica
Acciones que el medicamento provoca sobre el organismo humano
Fases
Estudia el/las
O
Pre-clínica (acciones en animales de laboratorio)
I
Clínica (acciones en un grupo reducido de 10-50 voluntarios sanos y/o enfermos)
II
Uso Terapéutico (estudio en un número limitado de 100 a 500 pacientes seleccionados por su patología)
III
Ensayo Terapéutico Metódico (Evaluación clínica ampliada, similar a la anterior pero en gran escala, de 1000 a 10000 pacientes en estudios multicéntricos)
IV
Ensayo Terapéutico Confirmado (salida a la venta del medicamento en las farmacias, los médicos pueden prescribirlo)
V
Estudios Médicos y de Marketing para difundir el producto en el cuerpo medico (estudios abiertos en el mercado)
Medicamento
Placebo
Acción farmacológica (+)
Acción Farmacológica (-)
Efecto Terapéutico (+)
Efecto Terapéutico (+)
El placebo puede desarrollar efecto terapéutico (+) por acción psicológica
Receptor: Es la estructura en donde se une el fármaco para actuar Afinidad: Es una medida de la capacidad de unión del fármaco con el receptor
Ejemplos:
La histamina (H) tiene una elevada afinidad por los receptores H2 que están localizados en las células parietales del estómago
Agonista: Es toda sustancia capaz de generar una respuesta si presenta dos condiciones, afinidad y eficacia. Antagonista: Es toda sustancia capaz de antagonizar o bloquear las acciones del fármaco agonista.
La ranitidina es una droga antagonista de la histamina de tipo competitivo.
NO COMPETITIVO
Las dos drogas, tienen una estructura química diferente y actúan sobre distintos receptores (Histamina – Adrenalina)
COMPETITIVO
Las dos drogas, agonista y antagonista, tienen una estructura química semejante y actúan sobre los mismos receptores
Sinergismo: La
respuesta de un fármaco puede aumentar por el agregado de otro, se produce una respuesta sinérgica.
Ejemplo: Enalapril
+ hidroclorotiazida, es una sinergia antihipertensiva, ya que reduce la presión arterial por la acción de ambas drogas, logrando un resultado final mayor o superior al que lograría cada droga por separado.
De
suma: cuando la respuesta lograda es igual a la de cada droga suministrada por separado. De potenciación: cuando la respuesta lograda es mayor a la de cada droga por separado
Interacción
medicamentosa: se produce cuando al administrar simultáneamente dos o más fármacos se pueden disminuir, aumentar o anular sus acciones farmacológicas.
Ejemplo: Ranitidina
aumenta el pH del estómago afecta la absorción del ketoconazol que requiere un pH ácido
Efectos farmacológicos, son los cambios que se producen en el sujeto que recibe la droga y se evidencian como manifestaciones clínicas, debido a las acciones farmacológicas.
Ejemplo:
El descenso de la presión arterial (efecto) se produce por diversas acciones farmacológicas, como por ejemplo, disminución de la volemia
Efectos
adversos, son acciones farmacológicas no deseadas terapéuticamente, pueden ser totalmente conocidos y en algunos casos determinar la suspensión del tratamiento. Efectos tóxicos, son los que se producen por el uso de dosis mayores a las normales, es el campo de acción de la posología de fármacos.
Es lo que el organismo le hace a la droga
1) Absorción. 2) Transporte plasmático. 3) Distribución. 4) Metabolismo o biotransformación. 5) Excreción o eliminación. 6) Volumen aparente de distribución. 7) Clearance. 8) Vida media plasmática. 9) Biodisponibilidad.
Absorción
Circulación y distribución Metabolismo o biotransformación Eliminación o excreción
Para que una droga cumpla su acción farmacológica en el sitio de acción es necesario que sufra los mecanismos de la absorción, es decir el pasaje de dicha droga a través de membranas biológicas semipermeables, para llegar a la sangre. Puede ser externa, se produce cuando se absorbe una crema o un gel aplicado sobre la piel o las mucosas o interna, luego de la administración oral o parenteral, la droga debe ser absorbida para llegar a la sangre y luego a los receptores.
La
absorción es el movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea. La absorción , distribución , metabolismo y excreción de fármacos ocurre siempre atravesando membranas celulares. Los fármacos generalmente pasan a través de las células en lugar de entre las células , de tal manera que la membrana celular es la barrera.
La
membrana celular consiste en una bicapa de lípidos, con moléculas de proteínas intercaladas. Los componentes de la membrana celular son básicamente proteínas (52%), lípidos (40%) e hidratos de carbono (8%)y su estructura juega un rol muy importante en farmacología
Bicapa fosfolipídica con proteínas integrales y periféricas
Existe un predominio de lípidos polares que son aquellos que poseen un extremo polar hidrofílico y un extremo o cola hidrofóbica, que se acomodan formando una estructura de bicapa. Las moléculas de agua orientan a las moléculas lipídicas de tal manera que la cola hidrofóbica queda sustraída del contacto con el agua. Intercalados se encuentran los lípidos no polares como el colesterol y los triglicéridos
Las proteínas forman parte de las membranas y están fijadas a los fosfolípidos. Son de distinta naturaleza y le otorgan a cada membrana sus características propias. Según su localización en relación a la doble capa lipídica se pueden describir dos tipos de proteínas de membrana, las proteínas integrales, atraviesan la membrana de lado a lado y las proteínas periféricas, que pueden ser externas , internas o asociadas a una proteína Integral.
Absorción
pasiva o transporte pasivo. Filtración o difusión acuosa u ósmosis Transporte activo. Difusión facilitada. Pinocitosis. Absorción por asociación de pares de iones.
Las moléculas atraviesan las membranas por transporte pasivo siguiendo básicamente los siguientes parámetros:
Principio o ley de difusión de Fick: cuando un sustrato alcanza una concentración equivalente o similar a ambos lados de una membrana semipermeable se interrumpe el transporte neto. Coeficiente de partición lípido/agua o grado de liposolubilidad: las drogas son ácidos o bases débiles que cuando están en solución pueden atravesar las membranas celulares de acuerdo con su grado de liposolubilidad.
Gradiente de concentración a través de la membrana: a mayor concentración de un lado de la membrana, mayor facilidad para el pasaje de la droga a través de la misma. Es un parámetro que determina la velocidad de la absorción. Influencia del pH en los procesos de absorción pasiva de las drogas: La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles, que en solución se encuentran en forma ionizada y no ionizada, esta última forma es liposoluble y por lo tanto puede atravesar las membranas por difusión pasiva. La fracción ionizada, por su escasa solubilidad en lípidos, no puede atravesar las membranas celulares o atraviesa muy poco.
La mayoría de los medicamentos son de peso molecular pequeño y de carácter ácido o básico débil. Cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada, si se encuentran en el pH opuesto. Las barreras celulares (membranas biológicas) son permeables a las formas no ionizadas por lo tanto:
Ionizada
No Ionizada
Polar
Menos Polar
Menos Liposoluble
Mas Liposoluble
Consiste en el pasaje de las drogas a través de los canales o poros de las membranas celulares, siendo imprescindible que las moléculas poseen un tamaño adecuado para atravesar los canales y que sean hidrosolubles.
Muy pocas drogas pueden atravesar las membranas por filtración acuosa, por ejemplo la urea, el agua (osmosis), el litio.
En
contra de un gradiente de concentración. Transportadores específicos. Selectividad. Saturabilidad. Gasto de energía.
La “bomba de sodio” es un proceso de transporte activo muy importante, imprescindible para la normal biología celular. La electronegatividad del interior de las células, de la que depende el estado polarizado y la excitabilidad nerviosa y muscular, sólo es posible por la acentuada diferencia de iones de Na y K entre el fluido intersticial y el líquido intracelular. La bomba de sodio es la encargada de expulsar de la célula los iones de Na que continuamente, y a través de los canales iónicos, tratan de penetrar al medio intracelular.
DIFUSIÓN FACILITADA
Es un proceso de transporte con selectividad y saturabilidad, pero que se realiza a favor de un gradiente de concentración y no requiere gasto de energía. Es un proceso más rápido que la difusión simple. La glucosa, algunos aminoácidos se mueven a través de las membranas siguiendo este proceso.
PINOCITOSIS
Las sustancias líquidas son englobadas y atraviesan las membranas al entrar en contacto con ella, formando una vesícula pinocitósica. Algunos fármacos de PM muy alto solo pueden entrar a la célula por pinocitosis o sea atrapados por movimientos ameboideos de la membrana, solo es importante para muy pocos fármacos (algunos polipéptidos).
DEPENDIENTES DEL FÁRMACO
Solubilidad: es mayor si la drogas está en solución acuosa, menor en oleosa y menor aún en forma sólida. Cinética de Disolución: de la misma depende la velocidad y la magnitud de la absorción. Carácter ácido o básico y grado de ionización. Tamaño de la molécula del fármaco.
DEPENDIENTES DEL ORGANISMO
Concentración de la droga: a mayor concentración, mayor absorción.
Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor absorción.
Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción, por ej. mucosa respiratoria o peritoneal de gran superficie, gran absorción.
Vía de administración: también influye en la absorción.
• Oral • Sublingual • Rectal
Aparato digestivo
• Subcutánea • Intravenosa • Intramuscular • Intradérmica • Transdérmica • Intratecal
• Mucosa Nasal • Mucosa Conjuntival. • Mucosa Vaginal. • Mucosa Uretral. • Piel
Parenteral
Tópica
• Alveolar y bronquiolar • Bronquial
Respiratoria
Sigue los mismos principios de absorción que a través de membranas lipoideas. La absorción es rápida y la droga pasa a la circulación general por las venas lingual y maxilar interna que desembocan en la vena yugular. Esta vía evita el pasaje de la droga a través del hígado. Se evita también la posible destrucción de algunas drogas por el jugo gástrico u otros jugos digestivos. La única desventaja es el gusto delas drogas, frecuentemente amargo e incluso irritantes. Existen algunos preparados para administración sublingual como por ejemplo: nifedipina metoclopramida, ketorolac, etc.
Es también una de membrana lipoidea, que puede ser fácilmente atravesada por difusión pasiva por sustancias muy liposolubles como el alcohol y algunas drogas en forma no ionizada. El obstáculo a nivel de la mucosa gástrica es el pH del jugo gástrico que favorece la disociación o ionización y por lo tanto se dificulta la absorción. Drogas con carácter ácido pueden absorberse a este nivel, como por ejemplo los salicilatos y los barbitúricos, que están no ionizados en el estómago se absorben fácilmente.
Es donde ocurren la mayoría de los procesos de absorción, todos los fármacos, salvo los ácidos o bases fuertes se absorben con facilidad. Las bases débiles como la morfina, quinina, efedrina, que no se absorben a nivel gástrico por el alto grado de ionización, lo hacen en el intestino delgado. Algunos fármacos, que no son liposolubles y están ionizados no se absorben. Por ejemplo el sulfatiazol, que actúa a nivel intestinal. Las proteínas no se administran por vía oral porque son degradadas por las enzimas digestivas
En la vía oral se produce el efecto del primer paso al llegar el fármaco desde el intestino al hígado a través de la circulación portal. Muchos fármacos son convertidos a metabolitos inactivos en este proceso
Generalmente
disminuyen la velocidad de absorción o la cantidad total absorbida. Algunos medicamentos requieren del pH de la fase de digestión para absorberse bien. Disminuye: AAS, amoxicilina, eritromicina, levodopa Aumenta: fenitoína, carbamazepina, dicumarol, litio No cambia: diazepam, glibenclamida Retrasa: paracetamol, digoxina, furosemida
Es útil en casos de vómitos, estados nauseosos o inconsciencia. La absorción se hace a través de las venas hemorroidales superiores, medias e inferiores, solo las primeras vierten la sangre al sistema porta, mientras que las dos últimas desembocan directamente en la vena cava inferior, de tal manera que una buena parte de las drogas absorbidas rectalmente escapan a la influencia hepática. Los fármacos administrados por esta vía también escapan a la influencia de los jugos digestivos. La absorción, sin embargo es frecuentemente irregular e incompleta por la retención y la materia fecal que impiden el contacto con la mucosa rectal.
VENTAJAS
La absorción es rápida, segura y completa La dosis efectiva se puede calcular con más exactitud Se evita la influencia de los jugos digestivos y el primer paso por el hígado Es más rápida Se puede usar en paciente inconscientes, en coma, con vómitos, nauseas o diarreas.
DESVENTAJAS
Se debe observar una asepsia estricta Puede ser dolorosa Es difícil que se pueda autoadministrar Pueden transmitir enfermedades si no se utilizan materiales descartables Es la vía más costosa para el paciente.
La absorción se realiza a través del tejido celular subcutáneo hacia los vasos sanguíneos por difusión simple. Por esta vía se administran fármacos hidrosolubles, en solución oleosa, en forma de suspensión o implantaciones. Es la vía de aplicación de muchas vacunas (varicela, triple viral, meningocóccica)
Es extremadamente rápida Algunas sustancias irritantes y las soluciones hipertónicas solo pueden administrarse por esta vía. Las reacciones adversas suelen ser más frecuentes No se pueden administrar soluciones oleosas.
Se
absorben mejor las drogas en solución, las oleosas y las suspensiones lo hacen lentamente. Llegan a un tejido más vascularizado
Se
usa para aplicar algunas vacunas y para pruebas de alérgenos. Admite pequeños volúmenes y la absorción es lenta Se usa para la vacuna BCG y HDCV (rabia)
Es ocasional, para algunas drogas que requieran alcanzar altas concentraciones en un tejido en particular, como en tumores o neoplasias. También para inyectar agentes diagnósticos. Requiere mucho cuidado
Es
la vía para lograr efectos locales a nivel de las meninges o la médula. Se inyecta a nivel de las vertebras L1 y L2. Los fármacos deben ser solubles en agua
Se
aplican los fármacos sobre la piel para obtener efectos sistémicos, con niveles sanguíneos adecuados y por tiempos prolongados, por ejemplo parches o discos de nicotina, estrógenos y otros.
La
absorción se produce por difusión pasiva y se logra acción local. Se absorbe por las membranas mucosas bucal, gingival, nasal, conjuntival, vaginal y uretral
Los vapores de líquidos volátiles y los gases se administran por vía pulmonar. El acceso a la circulación es rápido por la gran vascularización La absorción se realiza por difusión pasiva. En general las drogas tienen efecto local para el asma o la alergia (salbutamol, beclometasona, etc.)
Una vez que el fármaco fue absorbido, ingresa a la sangre y en el plasma sanguíneo se une a proteínas en parte y el resto circula en forma de moléculas libres. La unión a proteínas es débil y reversible. La fracción unida a proteínas está en equilibrio con la fracción libre, y es esta la que puede atravesar las membranas para producir los efectos terapéuticos.
Las proteínas son albúmina, glucoproteína Alfa-1, lipoproteínas y globulinas. La vida media plasmática depende de la unión a las proteínas (fracción ligada) Es importante en los procesos de interacción de drogas que utilizan el mismo transportados plasmático.
Las
drogas pueden depositarse en:
1.
2. 3. 4. 5.
Proteínas plasmáticas y de tejidos (higado) Tejido conectivo Huesos y dientes Tejido adiposo Otros tejidos (músculos, piel)
Son
tejidos o membranas que no pueden atravesar:
1.
2. 3. 4.
Barrera hematoencefálica Barrera sangre- líquido cefalorraquídeo Barrera placentaria Barrera hematoocular
Los
fármacos para ser eliminados del organismo deben ser biotransformados o metabolizados en compuestos polares.
En
general los fármacos tienden a ser muy lipofílicos y se encuentran no ionizados a pH fisiológico, por eso su excreción renal es difícil.
Los
metabolitos son sustancias mas hidrosolubles, menos liposolubles y más ionizadas que la droga original.
Carecen
total o parcialmente de actividad biológica, no se unen a proteínas plasmáticas, son menos difusibles y se eliminan con más facilidad por el riñón
Fase I Fármaco Activo – No polar Reacciones Tipo I : Sustancia más o menos activo , mas polar Fase II Metabolito Reacciones Tipo II : Sustancia inactiva - Polar
FASE I : NO SINTÉTICAS
Originan un metabolito con menor actividad farmacológica o completamente inactivo Generalmente suceden en el hígado en un complejo enzimático llamado: Citocromo P450, por oxidación , reducción o hidrólisis Este complejo enzimático puede sufrir inducción o inhibición por algunos fármacos o sus metabolitos, provocando variaciones en la actividad y /o en la toxicidad del mismo.
FASE II: SINTÉTICAS
Son llamadas de conjugación. La droga se combina con otras sustancias y se inactivan La conjugación también se produce en el hígado con sustancias como ac. glucurónico , cc. sulfúrico , ac. acético , etc.
Las
drogas pueden ser eliminadas inalteradas o modificadas como metabolitos activos o inactivos El principal órgano excretor es el riñón. También puede haber excreción fecal, salival, por la leche materna, los pulmones , la transpiración y las lágrimas. Es importante también la eliminación biliar por la circulación entero - hepática
En el riñón se produce filtración glomerular de las drogas o metabolitos no ligados a proteínas plasmáticas y los compuestos orgánicos son eliminados por secreción tubular activa. Las drogas que filtran por el glomérulo sufren procesos de reabsorción pasiva, dependiendo del pH.
Está
condicionada por la presión hidrostática, el flujo renal, el tamaño del poro y la unión a proteínas plasmáticas. El flujo plasmático renal es de 650 -700 ml/min La filtración glomerular de 125 ml/min
Puede
ser activa o pasiva En forma activa se reabsorben aminoácidos, glucosa, iones y algunos fármacos. En forma pasiva está condicionada por las características físico químicas del fármaco, el pH de la orina y la concentración del fármaco en la sangre.
Está
condicionada por el transporte máximo activo y la cantidad de transportadores para bases y ácidos. Depende del flujo renal y de la unión a proteínas plasmáticas. Se localiza en el tubo contorneado proximal y en el distal.
Es
un parámetro farmacocinético que relaciona la dosis administrada (cantidad de droga total en el organismo) con la concentración plasmática resultante.
Es
un concepto teórico importante para calcular la dosis inicial de una droga determinada y la vida media de eliminación de la misma.
Es
una medida del decaimiento del fármaco en la sangre. Es el tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo ( T1/2) Se define también como el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad.
Vida Media
Es
la depuración o eliminación de una droga por unidad de tiempo. También se lo llama aclaramiento Se mantiene dentro de las dosis terapéuticas. Se puede hablar de clearence renal, hepático o de otros órganos. Su suma será el clearence total o sistémico, que el índice o la depuración de una droga por unidad de tiempo por todas las vías.
Es
la cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, interviene el filtrado glomerular, la secreción activa y la reabsorción. En la filtración solo pasa la fracción libre, por lo tanto el clearence renal depende de esta fracción. La secreción activa depende de las proteínas transportadoras El número de nefrones también es importante ( se reduce en la insuficiencia renal)
Está
determinada por la vida media (t1/2), el volumen de distribución (Vd) y el clearence total (Clt) La acción farmacológica depende de la concentración que la droga alcance en el sitio de acción.
Es
la fracción de la dosis administrada que llega al plasma y está disponible para cumplir el efecto farmacológico. Esta fracción solo es igual en la administración intravascular. Diferencias en la absorción conducen a distintos resultados terapéuticos. Es una garantía de calidad de los medicamentos, y depende en gran parte de la cinética de disolución si la vía es oral.
El área bajo la curva de un fármaco administrado por vía oral, tiene un período de latencia hasta la llegada a la circulación sistémica
AUC= área bajo la curva
Dos
formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo pero que presenten la misma biodisponibilidad, son bioequivalentes o equivalentes biológicos. Deben poseer la misma velocidad de absorción, el efecto terapéutico será similar y podrán usarse indistintamente. Es también parámetro de control de calidad.
