Referat Tanggal : 21 Desember 2015 (Senin pagi)
FAKTOR-FAKTOR YANG MEMENGARUHI FUNGSI SAWAR FISIK KULIT
Oleh : Dina Fatmasari Pembimbing : dr. Risa Miliawati N.H Sp.KK I PENDAHULUAN
Kulit merupakan organ terbesar pada tubuh manusia yang memberikan proteksi langsung terhadap faktor eksternal.Selain sebagai organ proteksi yang menutupi tubuh, kulit memiliki beberapa fungsi penting lain seperti sawar pelindung, termoregulator, fungsi eksresi, resorbsi, metabolisme, dan sensoris. Kulit yang normal melindungi tubuh dari faktor lingkungan seperti faktor fisik (trauma mekanis, termal, dan radiasi), kimia (agen dekstruktif, xenobiotic, xenobiotic, alergen, dan lain-lain), dan biologi (bakteri, virus, dan lai n-lain).1,2 Kata sawar, berdasarkan Kamus Besar Bahasa Indonesia, berarti perintang atau pembatas, yaitu suatu objek yang memisahkan me misahkan dua ruang yang berbeda ber beda dan/atau mencegah terhubungnya antara dua lingkungan. Sawar kulit merupakan fungsi kulit sebagai pelindung bagi organ-organ di bawahnya. ba wahnya.
2
Dalam menjalankan fungsinya sebagai organ proteksi, kulit memiliki berbagai macam tipe sawar, yaitu : sawar fisik yang terdiri dari stratum korneum, sawar kimia/biokimia (antimikroba) terdiri dari lipid, asam, lisozim, dan peptida antimikroba, serta sawar imunologis yang terdiri dari sistem imunitas humoral dan seluler.3 Stratum korneum merupakan lapisan epidermis terluar yang memiliki fungsi utama sebagai sawar fisik kulit, sawar permeabilitas terhadap bahan-bahan terlarut dari lingkungan luar, dan mencegah kehilangan air yang berlebih dari tubuh.3,4 Dalam referat ini akan dibahas mengenai sawar fisik kulit yang diperankan oleh epidermis terutama stratum korneum, dan faktor-faktor yang memengaruhi sawar fisik kulit tersebut.
1
II ANATOMI KULIT
Secara histologis, struktur kulit manusia terdiri dari tiga lapisan, berturut-turut dari luar ke dalam yaitu: epidermis, dermis, dan hipodermis atau subkutan.
1,5
Gambar 1. Struktur dan Adneksa Kulit Dikutip dari: McGrath JA 4
2.1 Epidermis
Epidermis merupakan lapisan kulit terluar yang berhubungan langsung dengan lingkungan luar tubuh. 5 Lapisan ini memiliki ketebalan yang bervariasi tergantung lokasinya, yaitu mulai dari yang paling tipis 0,04 mm pada kelopak mata, hingga yang paling tebal 1,6 mm pada telapak tangan dan telapak kaki.
5-7
Sel terbanyak pada epidermis adalah sel keratinosit 6 yang tersusun menjadi lima lapisan, dinamai berdasarkan letak atau struktur sel pembentuknya. Kelima lapisan epidermis tersebut dimulai dari lapisan yang paling luar, yaitu: stratum korneum, stratum lusidum, stratum granulosum, stratum spinosum dan startum basalis. Selain keratinosit, kera tinosit, pada lapisan epidermis juga terdapat sel nonkeratinosit, no nkeratinosit,
2
yaitu: melanosit, sel Langerhans dan sel Merkel,
1,6
serta dermo-epidermal junction
yang merupakan penghubung epidermis dan dermis. 1 2.1.1 Lapisan-Lapisan Epidermis a. Stratum Korneum
Stratum korneum merupakan lapisan terluar kulit yang tersusun atas sel-sel gepeng tidak berinti atau sel tanduk.
1,4,8
Ketebalan rata-rata stratum korneum pada 3
hampir seluruh tubuh manusia adalah 10-20 µm. Fungsi sawar stratum korneum dibentuk oleh sistem dua kompartemen berupa sel korneosit yang kaya akan protein,
diselubungi
oleh
matriks
ekstraselular
yang
kaya
akan
lipid
berkesinambungan. Kompartemen ini yang akan mengatur aktivitas sawar fisik pada epidermis, serta sawar terhadap penguapan air dan penyerapan substansi terlarut dari lingkungan luar.1 b. Stratum Lusidum
Stratum lusidum merupakan lapisan transparan yang dapat ditemukan pada 5,9
jenis kulit yang tebal seperti pada telapak tangan atau telapak kaki. Lapisan ini terdiri dari sel-sel transisional yang tersusun padat, datar, dan masih memiliki inti 4
sel. Stratum lusidum terbentuk karena goresan atau gesekan pada kulit yang merangsang stratum Malpighi dan granulosum menebal serta stratum korneum menjadi tebal dan padat.5 c. Stratum Granulosum
Stratum granulosum terdiri dari sel gepeng yang mengandung granula keratohialin,1,10-12 dan merupakan lapisan tempat terbentuknya komponen sawar epidermis. Granula keratohialin terdiri dari profilaggrin, filamen keratin dan lorikrin. Pada lapisan ini, komponen cornified cell envelope (CCE) mulai terbentuk dengan merubah profilaggrin menjadi filaggrin pada proses transisi sel keratinosit menuju stratum korneum. Lorikrin merupakan protein utama yang membentuk CCE dan kaya akan sistein. 1 d. Stratum Spinosum
Stratum spinosum terdiri dari 5-10 lapis sel berbentuk poligonal 6 pada lapisan bawah dan gepeng pada lapisan atas, dengan inti bulat. Sel-sel pada lapisan ini 3
memiliki
spina-spina
yang
merupakan
jembatan
interseluler
yang
menghubungkan sel yang satu dengan sel-sel lain di sekitarnya, dikenal dengan istilah desmosom.
1,8
e. Stratum Basalis
Stratum basalis tersusun dari selapis sel berbentuk kuboid atau kolumnar yang 6
terletak pada perbatasan antara epidermis dan dermis. Sel basal mengandung sitoplasma basofilik dan inti berbentuk oval atau bulat berwarna gelap yang kaya 4
akan kromatin dan aktif bermitosis. Sel-sel pada lapisan ini memiliki desmosom sebagai jembatan antar sel, dan hemidesmosom sebagai penghubung dengan matriks ekstraselular.13 Pada lapisan ini terdapat pula vakuola yang mengandung 1
melanosom berpigmen yang ditransfer dari melanosit melalui proses fagositosis. 2.1.2 Sel-sel Nonkeratinosit Pada Epidermis
Pada epidermis terdapat sel-sel selain keratinosit, yaitu : melanosit, sel Merkel, dan sel Langerhans. Melanosit merupakan sel dendritik yang menyintesis pigmen melanin, berfungsi melindungi tubuh terhadap radiasi ultraviolet1,5,14 dan memberi warna kulit.
15
Sel ini terletak pada lapisan basal dan matriks rambut dengan
perbandingan satu sel melanosit pada setiap 10 sel basal keratinosit.1,5 Daerah pada tubuh yang memilki kepadatan melanosit terbanyak yaitu pada wajah dan genitalia.
5
Sel Merkel terletak diantara keratinosit pada lapisan basal kulit berambut maupun pada daerah glabrosa yang saling berhubungan melalui desmosom. Sel Merkel berbentuk lonjong dan memiliki granula yang padat. Sel ini merupakan reseptor mekanis kulit adaptasi lambat tipe 1 yang terletak pada daerah dengan sensitivitas taktil yang tinggi,1 seperti pada telapak tangan, telapak kaki, mukosa oral dan daerah genital.
12
Sel Langerhans memilki inti berlobus, sitoplasma bergranula, dan berbentuk 1,12
seperti raket tenis yang disebut granula Birbeck .
Jumlah sel Langerhans sekitar
2-8% dari seluruh populasi sel di epidermis dan ditemukan paling banyak pada lapisan spinosum.1,5 Sel Langerhans berfungsi sebagai sel yang mempresentasikan antigen pada limfosit T di epidermis. 1,11,12,15
4
2.1.3 Dermo-epidermal J unction Dermo-epidermal junction (DEJ) merupakan suatu unit fungsional yang berfungsi menyatukan epidermis ke dermis yang mendasarinya. Struktur ini 1
bertindak sebagai pertahanan terhadap faktor-faktor perusak dari luar, dan penghalang pergerakan sel-sel inflamasi dan neoplasma antara dermis dan epidermis.11 DEJ dibagi menjadi tiga anyaman supramolekular, yaitu kompleks filamen yang bertautan dengan hemidesmosom (hemidesmosome-anchoring filament ), membran basal, dan fibril-fibril yang saling mengait. Pada daerah ini terdapat suatu lembaran electron-lucent yaitu lamina lusida dan di bawahnya terdapat lembaran electron-opaque yaitu lamina densa.
1,5
2.2 Dermis
Dermis merupakan struktur penunjang kulit yang terletak tepat di bawah epidermis dan tersusun oleh matriks sel penunjang yang kuat, 9 dengan ketebalan yang bervariasi, bagian yang paling tipis pada kelopak mata dan paling tebal pada punggung, telapak tangan, serta telapak kaki. 5,6 Dermis memiliki dua lapisan, yaitu lapisan papilaris yang tipis dan terletak di bagian atas, sera lapisan retikuler yang tebal dan terletak dibagian bawah.
1,6,11
Dermis tersusun dari fibroblas yang
menghasilkan kolagen, elastin dan proteoglikan, termasuk juga sel mast dan makrofag.9 Kolagen menyokong sekitar 80% berat kering dermis. Lapisan memberikan
kekuatan
struktural
dan
fleksibilitas
untuk
kulit, 11,14 serta
menyediakan suplai darah untuk epidermis. Sistem kapiler dan venula dalam dermis memainkan peran penting dalam mengontrol suhu tubuh dan tekanan darah. Pada jaringan ikat lapisan dermis terdapat anyaman pembuluh darah, saraf, aliran limfatik, kelenjar keringat, akar rambut dan sebagian kecil otot lurik.
1
2.2.1 Vaskularisasi dan Aliran Limfatik Dermis
Vaskularisasi pada dermis diatur oleh dua pleksus, yaitu pleksus superfisialis yang terletak di pars papilaris dermis dan pleksus profunda yang terletak di pars retikuler.
1,4
Vasodilatasi dan vasokonstriksi dari kapiler di kulit memiliki efek
langsung terhadap fungsi termoregulasi. 9 Vaskularisasi pada kulit memiliki beberapa fungsi, yaitu: memberikan nutrisi ke seluruh kulit, membantu menjaga
5
11
tubuh pada suhu konstan, serta berperan dalam respons inflamasi. Pembuluh darah terbesar pada kulit terletak pada hipodermis, memiliki fungsi sebagai penyedia nutrisi kulit dan imigrasi sel inflamasi. Aliran limfatik pada dermis dan hipodermis berfungsi untuk memfilter debris dan mengatur hidrasi jaringan.
1
2.2.2 Inervasi Kulit
Kulit memiliki banyak inervasi, dan daerah dengan inervasi terpadat adalah pada tangan, wajah, dan genitalia. Semua persarafan kulit memiliki badan sel pada dorsal root ganglia dengan serabut saraf yang terdiri dari mielin dan yang tidak bermielin.9 Reseptor saraf sensoris pada dermis terdiri dari ujung saraf bebas, badan Meissner’s, dan badan Pacini. 1,11 Ujung saraf bebas yang terkait sel Merkel pada lapisan dermis berfungsi untuk mendeteksi sensori terhadap nyeri, gatal dan suhu, sedangkan badan Meissner ’s berfungsi sebagai sensasi raba dan badan Pacini berfungsi sebagai sensasi tekanan dan getaran. 1,5,9,12 2.3 Hipodermis atau Subkutan
Perbatasan antara lapisan retikular dermis dan hipodermis merupakan suatu transisi dari jaringan ikat dermis yang kaya akan fibrosa menjadi daerah subkutan yang kaya akan lemak. Walaupun memiliki anatomi yang berbeda, kedua daerah ini saling menyokong secara struktural dan fungsional melalui anyaman saraf dan pembuluh darah, dan dihubungkan dengan struktur adneksa
epidermis.
1
Hipodermis menyediakan lapisan bantalan terhadap tekanan mekanik, melindungi tubuh terhadap lingkungan yang panas maupun dingin, dan berperan dalam metabolism serta penyimpanan energi.
14,16
2.4 Fungsi Kulit
Secara keseluruhan, kulit menjalankan fungsi proteksi. Epidermis, terutama stratum korneum berfungsi sebagai sawar fisik kulit, sedangkan integritas struktural kulit diperankan oleh dermis dan hipodermis. Kulit berperan pula pada proteksi terhadap mikroba patogen diperankan oleh sistem imun bawaan dan sel yang mempresentasikan antigen pada epidermis, sel imun yang bersirkulasi yang bermigrasi dari dermis, dan sel yang mempresentasikan antigen pada dermis. Kulit berperan pula pada pertahanan terhadap radiasi ultraviolet.
6
1,3
Fungsi kulit sebagai termoregulator diawali adanya rangsangan suhu lingkungan terhadap ujung saraf, selanjutnya akan mempengaruhi pembuluh 9
darah melalui vasokonstriksi atau vasodilatasi dan produksi keringat. Fungsi kulit sebagai organ sensoris diperantarai oleh ujung-ujung saraf bebas yang terdapat di papila dermis serta organ-organ reseptor khusus. Kulit menggambarkan pula penampilan fisik seseorang, yang diperngaruhi oleh pigmentasi melanosit. 1 Pada kulit terjadi pergerakan air dari stratum korneum ke atmosfer, yang dikenal dengan istilah transepidermal water loss (TEWL). Stratum korneum yang bersifat permeabel berperan mempertahankan keseimbangan pergerakan cairan tersebut.
3,17
III Fungsi Kulit Sebagai Sawar Pelindung Fisik
Lapisan-lapisan pada kulit berperan dalam kekuatan dan kelenturan, serta menjalankan berbagai fungsi kulit. 15 Fungsi utama kulit sebagai sawar pelindung fisik antara organisme dan lingkungannya, 2,18
diperankan oleh epidermis,
terutama lapisan stratum korneum.2,4,15,19 3.1 Struktur Brick and Mortar Stratum Korneum
Stratum korneum sering dianalogikan seperti dinding bata (gambar 2), dengan korneosit diibaratkan sebagai bata (bricks), dan lapisan lipid antar sel sebagai 15,20
semen (mortar ).
Proses pembentukan struktur ini, dimulai pada stratum
granulosum. Pada lapisan ini, sel keratinosit mengeluarkan lipid menuju ruang antar sel, disaat yang bersamaan sel keratinosit akan memadat menjadi korneosit (gambar 3).
7
15
Gambar 2. Struktur brick and mortar Dikutip dari : Prausnitz dkk. 21
Gambar 3. Proses Diferensiasi Keratinosit dan Pelepasan Lipid Menuju Ruang Interseluler Dikutip dari: Proksch3
8
Keratinosit pada stratum korneum tertanam di dalam cornified cell envelope (CCE),2 merupakan struktur yang kokoh dan tidak larut. Struktur ini terbentuk tepat di bawah membran sel, selama proses akhir diferensiasi keratinosit dan selanjutnya akan berada di lapisan luar korneosit.
17,19,20,22
CCE memiliki fungsi
utama sebagai sawar pelindung terhadap faktor lingkungan yang dapat mengganggu.22 Cornified cell envelope terdiri dari dua bagian, yaitu : amplop protein dan amplop lipid. Sifat biomekanik CCE diperankan oleh amplop protein, yang terjadi akibat ikatan silang antara protein struktural khusus
CCE, yaitu involukrin,
lorikrin, trikohialin, dan kelas protein kecil yang kaya akan proline, dengan kedua ikatan disulfida dan ikatan isopeptida N-epsilon-(gamma-glutamyl)lysine yang dibentuk oleh transglutaminase. 17,19,20 Amplop lipid, terdiri dari lapisan monomolekuler ω-hidroksiseramid, terletak pada bagian luar CCE dan berikatan dengan amplop protein melalui ikatan ester secara kovalen. Amplop lipid 20
menciptakan kohesi antara korneosit dengan lipid interselule r disekitarnya.
Pada proses akhir diferensisasi keratinosit, sel keratinosit mengalami perubahan struktur menjadi korneosit yang kaya akan filamen keratin. Keratin tersusun rapat melalui interaksinya dengan filagrin, yaitu suatu matriks protein. 17 Keratin termasuk dalam keluarga protein yang disebut filamen intermediet yang membentuk sitoskeleton korneosit serta merupakan protein struktural utama pada kulit, rambut, dan kuku.
2,15,23
Keratin-keratin utama yang membentuk 80% massa
korneosit adalah keratin 1, 2e dan 10, yang diekspresikan oleh lapisan suprabasal.2,23 Keratin 1 dan 10 terhubung dengan desmoglein 1 dan desmocollin 1 melalui protein plak desmosom – plakoglobin dan desmoplakins. Keratinkeratin ini menempel pada protein CCE, dan berperan dalam stabilitas sawar permeabilitas epidermis.2 Pada proses pembentukan keratin, keratin tipe I yang bersifat asam dibentuk 23
bersamaan dengan keratin tipe II yang bersifat netral-basa. Protein yang bersifat asam memiliki muatan asam amino rantai samping yang lebih negatif (asam aspartat atau asam glutamat), dan protein yang bersifat basa memiliki muatan asam amino rantai samping yang lebih positif (lisin, arginin, atau histidin pada pH
9
yang rendah). Hal ini menyebabkan dua protein α-heliks pada filamen keratin berinteraksi satu sama lain, membentuk struktur yang disebut coiled-coil . Coiled coil merupakan struktur penting pada korneosit yang membantu mempertahankan integritas keratinosit. Penyusunan yang tidak tepat pada coiled-coil dapat menyebabkan keratinosit menjadi rapuh dan mudah sekali robek. 15 Filaggrin ( filament aggregating protein)15,24 merupakan keluarga protein S100 yang terikat kalsium,
2,22
yang terbentuk dari perubahan enzimatik profilaggrin
pada granula keratohialin di stratum granulosum. Filaggrin berperan dalam 15
agregasi coiled-coil keratin. Saat mencapai permukaan kulit, filaggrin didegradasi menjadi asam amino bebas, disebut natural moisturizing factors (NMF).2,15,24 yang merupakan pelembap alami dan peranan penting dalam menjaga hidrasi stratum korneum, sehingga stratum korneum tetap lentur dan berdeskuamasi sebagai mana mestinya.15,24 Sebagian kecil komponen filaggrin berikatan dengan lorikrin untuk pembentukan amplop kornifikasi korneosit. 2,22 Beberapa prekursor dari CCE berasal dari granula pada keratinosit. L-granul yang kaya sulfur, berukuran kecil dan halus, mengandung protein yang kaya sistein yaitu lorikrin, dan terakumulasi di stratum granulosum. Lorikrin merupakan komponen utama dari CCE. 2,4,22 Ekspresi lorikrin tergantung dari tingginya konsentrasi kalsium, kepadatan sel, serta phorbol ester, dan ekspresinya menurun oleh retinoid. 22 Profilaggrin pada granula F memiliki kontribusi yang kecil terhadap pembentukan CCE. Protein pada membran sel yang berperan pada pembentukan CCE termasuk anggota keluarga plakin, periplakin, envoplakin, epiplakin, desmoplakin dan juga plectin.4 Involucrin terutama terletak pada lapisan
luar
CCE
dan
dianggap
sebagai
prekursor
utama
dalam
pembentukannya. 2,4,23 Proses pembentukan ikatan antar protein pada komposisi dari CCE dilakukan 2,4,23
oleh enzim transglutaminase-1.
Tahap awal dari pembentukan CCE adalah
saling bersilangan antara involucrin dan lorikrin.
4,15
Small proline-rich proteins
(SPRRs) merupakan protein berukuran kecil, bersifat basa, larut, dan kaya akan prolin dan berfungsi sebagai komponen dari CCE. Ikatan silang terjadi pada
10
daerah terminal amino dan karboksil, menunjukkan bahwa SPRRs dapat berfungsi sebagai jembatan yang menghubungkan dua protein. 22 Sel-sel
korneosit
korneodesmosom,
dihubungkan
2,17
terbentuk
dari
oleh
suatu
beberapa
ikatan
protein,
yang
yaitu
disebut
desmosomal
candherins, desmoglein , desmocolin, , desmosomal plaques proteins, dan korneodesmosin ekstraseluler. Korneodesmosin yang disekresikan oleh badan lamellar berikatan dengan protein pada CCE, sesuai dengan lokasi dari korneodesmosom. Desmosom yang menghubungkan keratinosit pada stratum granulosum dengan korneosit pada stratum korneum disebut sebagai desmosom transisional. Korneosit yang saling berhubungan rapat melalui desmosom penting untuk kohesi stratum korneum. 17
Protein ini berperan penting dalam proses
deskuamasi fisiologis, ditandai degan meningkatnya degradasi dan pelepasan korneosit dari permukaan kulit. 2
Gambar 4. Proses Pembentukan Cornified Cell Envelope(CCE) Dikutip dari McGrath 4
Komposisi lipid yang berperan sebagai mortar pada stratum korneum terdiri dari 50% seramid, 25% kolesterol dan kolesterol ester, 15% asam lemak bebas, dan lipid lainnya dengan konsentrasi yang kecil. 2,25 Seramid secara struktur merupakan kelompok lipid heterogen yang mengandung rantai panjang
11
hidrokarbon asam omega hidroksi dan 6-hidroksispingosin sebagai pengikat. Lapisan double-stranded pada omega-hydroxy ceramide berikatan secara kovalen dengan protein pada CCE yang menyelubungi sel korneosit, sehingga membentuk satu kesatuan stratum korneum yang utuh. 2 Seramid dihasilkan oleh serin palmitoil transferase sebagai rate-limiting enzyme dan oleh hidrolisis glukosilseramid (oleh β-glucoserebrosidase) dan spingomielin (oleh asam spingomielinase).3 Stratum korneum memiliki lebih dari sembilan jenis seramid bebas, dua diantaranya adalah seramid A dan seramid B, yang berikatan secara kovalen dengan protein CCE, terutama involukrin.
17
Kolesterol merupakan salah satu komponen lipid utama pada stratum korneum. Meskipun sel basal mampu menyerap kolesterol dari sirkulasi, sebagian besar kolesterol pada epidermis disintesis in situ dari asetat.17 Kolesterol meningkatkan kekentalan dari lipid interselular, sehingga berkontibusi pada elastisitas kulit.2 Epidermis mengandung asam lemak bebas serta asam lemak yang terikat trigliserida, fosfolipid, glikosilseramid dan seramid. Panjang rantai asam lemak bebas berkisar antara C12 sampai C24.3,17 Asam lemak jenuh dan tidak jenuh disintesis di epidermis, sedangkan yang lainnya didapatkan dari makanan dan aliran darah. Sindrom defisiensi asam lemak esensial yang disebabkan oleh diet ataupun malabsopsi ditandai dengan perubahan besar pada epitel, termasuk epidermis. Kulit menjadi kemerahan dan epidermis menjadi kasar, bersisik dan menunjukkan gangguan yang berat pada fungsi sawar permeabilitas. Selain itu, dapat terjadi infeksi bakteri yang berat, gangguan penyembuhan luka, dan kebotakan.17 Tiga kelas utama lipid stratum korneum yang berasal dari prekursornya, yaitu glikoseramid fosfolipid, spingomielin, dan unbound sterol , dikirim menuju stratum korneum melalui struktur lonjong, diselubungi membran, disebut badan lamelar (lamellar bodies) atau badan Odland (Odland bodies).2,18 Badan lamelar mengandung enzim seperti hidrolase dan protease yang bertanggung jawab untuk sintesis lipid pada stratum korneum dan proses fisiologis deskuamasi. Setelah disekresi ke ruang interselular pada stratum korneum, prekursor lipid dikonversi secara enzimatik menjadi seramid, kolesterol, dan asam lemak bebas oleh enzim
12
yang dihasilkan oleh badan lamelar. Berbagai faktor, seperti perubahan keasaman permukaan kulit, gangguan mekanik sawar epidermis dan lainnya, mempengaruhi sintesis lipid pada stratum korneum. Hambatan aktivitas sekresi fosforilase (merubah fosfolipid menjadi asam lemak bebas) menyebabkan kerusakan struktur lapisan lipid interseluler.2 Sebum, yang dihasilkan oleh kelenjar sebasea, terlibat dalam pembentukan mantel air dan lemak pada permukaan kulit, sehingga turut berperan dalam pembentukan sawar epidermis. Komposisi dari sebum adalah asam lemak (47%), wax ester (17%), seramid (13%), squalene (11%), kolesterol (7%), trigliserida (3%) dan kolesterol ester (2%). Asam lemak berfungsi untuk pembentukan keasaman permukaan kulit, mekanisme pertahanan terhadap flora pathogen, serta menjaga homeostasis sawar kulit. 2 3.2 Homeostasis Stratum Korneum
Untuk menjalankan fungsinya, epidermis mengalami proses keratinisasi yaitu suatu proses maturasi sel epidermis secara progresif, dimulai dari sel basal dengan aktivitas proliferasi yang tinggi, ke arah permukaan kulit. Pada permukaan kulit, yaitu pada stratum korneum, sel keratinosit berubah menjadi sel mati yang 3
berbentuk gepeng. Pada saat bergerak meninggalkan lapisan basal menuju ke arah
stratum
spinosum
berdiferensiasi
dan
dan
stratum
mengalami
granulosum,
berbagai
sel
perubahan
keratinosit pada
stuktur
mulai dan
komposisinya.3,17 Waktu yang dibutuhkan sel germinativum keratinosit untuk berubah menjadi korneosit yaitu sekitar 14 hari, kemudian sel keratinosit ini akan menghabiskan waktu sekitar 14 hari untuk transit pada stratum korneum hingga akhirnya terlepas dari permukaan. Sehingga, waktu yang dibutuhkan keratinosit untuk berpindah dari seluruh lapisan epidermis yaitu sekitar 28 hari.
6,26
Dalam keadaan normal, proses mitosis sel epidermis terjadi pada stratum basalis. Pada lapisan ini, 3-5% sel akan meyintesis DNA, tetapi hanya satu dari 1000 sel basal yang melakukan mitosis. Sebagian sel dari proses pembelahan ini akan tetap berada pada lapisan basal, atau bermigrasi ke permukaan dan mengalami diferensiasi, 50% menetap dan 50% bermigrasi. Selama proses
13
migrasi
dan
maturasi
ke
permukaan,
keratinosit
mengalami
perubahan
karakteristik, tergantung dari letak lapisannya. Setiap lapisan menggambarkan stadium perubahan dari sel germinativum keratinosit menjadi hasil akhir dari diferensiasi epidermis, yaitu korneosit. Semua lapisan epidermis saling berhubungan melalui fase yang berkelanjutan pada proses maturasi sel epidermis.6 Sel keratinosit menyintesis berbagai protein struktural dan lipid selama proses maturasi.
3,17
Filamen keratin membentuk jaringan di dalam sitoplasma, kemudian
muncul granula keratohalin dan badan lamellar. Berkas filamen keratin mengisi sitoplasma dan membentuk jaringan intraseluler yang meluas ke seluruh sel dan melingkupi ruang perinuklear pada sel di stratum spinosum. Pada stratum granulosum, granula keratohialin muncul secara bertahap di antara filamen keratin, menjadi lebih besar dan membentuk massa yang lebih besar yang menyelubungi filamen. Badan lamelar mengandung lipid lamellar yang akan dikeluarkan ke ruang interseluler.11,25 Tahap terakhir dari diferensiasi sel keratinosit berhubungan dengan perubahan 3,17
besar pada strukturnya,
yaitu terjadi degradasi organel dan nukleus keratinosit
lapisan granular oleh enzim hidrolitik lisosom, 11 berubah menjadi stratum korneum yang tersusun oleh sel gepeng tidak berinti, yang terutama terdiri dari filamen keratin dan diselubungi oleh amplop sel yang tersusun oleh protein yang saling bersilangan (cornified envelope protein) dan juga secara kovalen berikatan dengan amplop lipid.
3,16,17
Untuk menjaga ketebalan stratum korneum agar selalu konstan, maka terjadi penyesuaian kecepatan produksi korneosit dengan proses deskuamasi. 24,27 Deskuamasi merupakan suatu proses pembaruan stratum korneum yang berjalan secara berkesinambungan untuk memelihara struktur stratum korneum yang normal, ditandai dengan pelepasan sel-sel korneosit secara teratur akibat terjadinya degradasi pada desmosom.
27,28
Setiap hari satu lapis korneosit terlepas
dari pemukaan kulit dan digantikan oleh keratinosit pada stratum granulosum.
15
Pada proses deskuamasi terjadi aktivitas enzimatik terhadap struktur protein dan lipid di ruang interseluler stratum korneum. 9,27 Enzim proteolitik yang berperan dalam proses deskuamasi terletak intraseluler, serta berfungsi bila kelembapan
14
stratum korneum baik. Dalam keadaan kering, sel-sel tidak dapat berdeskuamasi secara normal, mengakibatkan kulit menjadi kasar, kering, menebal, dan bersisik.9 Beberapa protease dan inhibitornya berperan dalam proses deskuamasi. Serin protease, keluarga enzim yang menggunakan trias katalisis pada substrate-binding pocket (Ser, His, ASp) untuk memotong ikatan peptida, memiliki peran penting dalam menjaga homeostasis sawar permeabilitas epidermal. Berdasarkan substratnya, serin protease dapat dibagi menjadi trypsin-like enzyme (memotong C-terminally pada Arg dan Lys), Chymotryptic enzyme (memotong dibelakang asam amino hidrofobik, aromatik), dan elastase-like enzyme (memotong di belakang asam amino non-polar yang berukuran kecil atau sedang). Kallikreinrelated proteases (KLKs) merupakan keluarga terbesar dari tryptic dan chymotryptic serine protease. Pada kulit, KLKs diproduksi oleh keratinosit di stratum granulosum serta akan dikeluarkan pada celah antara stratum granulosum dan stratum korneum. Sedikitnya terdapat delapan jenis KLKs yang diekspresikan pada kulit normal, diantaranya yang paling penting adalah KLK5, KLK7, KLK8, 29
dan KLK14. Beberapa literatur menyebutkan bahwa dua serin protease memiliki fungsi proteolisis pada stratum korneum, yaitu KLK5 dan KLK7, sehingga KLK5 disebut “ stratum corneum tryptic enzyme, SCTE’ dan KLK7 disebut ‘ stratum corneum chymotryptic enzyme, SCCE’,28,29 kedua enzim ini memiliki peranan penting dalam proses deskuamasi.
KLK5 dan KLK7 diekspresikan maksimal
pada stratum granulosum yang dikeluarkan oleh badan lamellar dan diletakan pada celah-celah di stratum korneum. Di tempat ini, enzim ini mulai menjalani proses proteolitik dengan KLK5 mengaktifkan dirinya sendiri maupun KLK7. Setelah aktif, kedua enzim ini mulai mencerna korneodesmosin, desmoglein-1 dan desmokolin-1. KLK14 dapat mengaktifkan dan diaktifkan oleh KLK5, sehingga enzim ini turut berperan dalam proses deskuamasi, seperti halnya KLK8. 29 Aktivitas proteolisis pada kulit, umumnya dibatasi oleh beberapa protein target, lokasi jaringan, dan aktivitas enzimatik, selain itu aktivitasnya memerlukan pengaturan yang tepat.
Untuk membatasi aktivitas enzimatik protease, maka
terdapat protease inhibitor spesifik pada kulit yang mengatur proses enzimatik ini. Lympho-epithelial Kazal-type related-inhibitor (LEKTI-1) merupakan inhibitor
15
beberapa serine protease, yaitu KLK5, -6, -7, -13, dan -14. Pada epidermis, LEKTI-1 diekpresikan pada stratum granulosum, di dalam badan lamellar, dan disekresikan ke ruang ekstraseluler bersamaan dengan KLKs. LEKTI-1 akan terpecah
menjadi
fragmen-fragmen
multidomain,
yang
terus
mengalami
pemecahan hingga akhirya menjadi fragmen domain tunggal, selanjutnya membentuk kompleks dengan KLK5 dan KLK7 pada stratum korneum. Kompleks ini akan berdisosiasi pada pH asam yang akan menyebabkan pengaturan homeostasis deskuamasi.29
Gambar 4. Proses Keratinisasi dan Deskuamasi Berlangsung Selama 28 H ari Dikutip dari Milstone26
IV Faktor-faktor yang Memengaruhi Sawar Fisik Kulit 4.1. Genetik
Kelainan genetik pada metabolisme lipid atau pada komponen protein stratum korneum akan menyebabkan gangguan pada struktur dan fungsi sawar epidermis.
16
Netherton syndrome merupakan penyakit herediter yang disebabkan
oleh
gangguan pada proses proteolisis karena terjadi mutasi pada SPINK5, inhibitor serine protease, dan chatepsin C, yang berperan dalam proses deskuamasi.
25
Produksi filaggrin atau prekursornya, profilaggrin, yang menurun atau tidak terbentuk dapat menyebabkan penyakit ikhtiosis vulgaris. 22,30 Terjadinya mutasi null pada gen yang mengkode profilaggrin (FLG) dapat menjadi faktor predisposisi dermatitis atopik.
30
Kelainan bentuk lorikrin mengganggu proses akhir diferensiasi keratinosit dan dapat menyebabkan kelainan kulit. Mutasi frameshift , yang menyebabkan hilangnya residu utama glutamin dan lisin untuk berikatan silang, menyebabkan penyakit keratoderma Vohwinkel’s.20 Pada penyakit ini CCE lebih tipis dari normal dan hanya mengandung sedikit lorikrin. 20,22 Kelainan genetik pada gen transglutaminase 1 (TGN), gen yang mengkode transglutaminase 1, menyebabkan penyakit yang mengancam jiwa yaitu iktiosis lamelar, dengan manifestasi klinis berupa sisik kecokelatan yang mengenai hampir seluruh tubuh, disertai ektropion dan/atau eklabium, scarring alopecia,
22,30
serta menurunnya fungsi sawar kulit.20 Mekanisme yang mungkin terjadi yaitu tidak ada ataupun menurunnya aktivitas transglutaminase 1,22,30 sehingga seramid tidak mampu melekat pada CCE. 20 4.2 Trauma
Pada sebagian besar permukaan tubuh, kulit memiliki struktur yang sangat kokoh, lentur, dan tahan terhadap trauma. Jika terluka atau rusak, pada umumnya kulit memiliki kemampuan luar biasa untuk memperbaiki dan menyembuh sendiri. Namun, kulit tetap rentan terhadap kerusakan jika mengalami tekanan berlebihan, gesekan dan penguapan.31 Robekan pada kulit yang disebabkan oleh trauma dapat mengakibatkan pemisahan sebagian atau seluruh lapisan luar kulit.
32
Kerusakan pada epidermis maupun dermis dapat menyebabkan kulit terbuka dan rentan terhadap infeksi.31 Gesekan, goresan, lepuh pada kulit, dan mekanisme lain yang menyebabkan kerusakan secara mekanis pada kulit dapat menyebabkan gangguan sawar stratum korneum. Sebagai contoh, aplikasi selopan menyebabkan terlepasnya korneosit,
17
sehingga menyebabkan menurunnya fungsi sawar kulit.
7,33
Selain itu, setiap zat
yang melarutkan lipid, seperti aseton dan detergen yang melepaskan lipid dan protein dari stratum korneum, dapat pula menyebabkan kerusakan sawar kulit. Walaupun stratum korneum tahan terhadap trauma, tetapi komponen seluler pada epidermis dan dermis tidak tahan terhadap trauma. Trauma yang awalnya terjadi pada lapisan bawah, nantinya dapat menyebabkan kerusakan dan gangguan pembentukan stratum korneum.
7
Korneosit dan sitosol sel granulosum akan merangsang pengeluaran sitokinsitokin proinflamasi sebagai respons terhadap trauma mekanis.
33,34
Saat trauma
eksternal menyampaikan sinyal yang merangsang proses homeostasis untuk memperbaiki kerusakan sawar, sinyal yang sama merangsang pula proses inflamasi dengan memanggil sel inflamasi. Sawar permeabilitas kulit dan sinyal inflamasi merupakan dua komponen fungsi pertahanan epidermis yang berhubungan dengan trauma. 34 4.3 Peningkatan pH Stratum Korneum
Salah satu stresor yang dapat berdampak pada beberapa fungsi pertahanan kulit lainnya yaitu perubahan yang disebabkan oleh meningkatnya pH stratum korneum. Pada keaadaan normal, kulit memilki pH yang bersifat asam, yaitu 4,55,5.35 Mantel asam (acid mantle) pada stratum korneum memiliki 3-4 fungsi penting, salah satunya berfungsi sebagai antimikroba.16,34 pH kulit yang netral ditambah dengan meningkatnya risiko infeksi maupun inflamasi, menyebabkan gangguan integritas dan kohesi antar sel pada stratum korneum, dan kelainan fungsi sawar kulit.
34,36
Selain itu, pH kulit memiliki peran penting terhadap
kepadatan dan komposisi flora normal kulit, disamping factor hidrasi dan oklusi pada kulit.34 Peran lain dari pH stratum korneum adalah menjaga hemeostasis permeabilitas sawar. Sebagai contoh, fungsi sawar kulit akan memburuk apabila kulit normal terpajan pH basa, dan proses perbaikan dari sawar kulit akan melambat pada pH netral. pH dapat secara langsung mempengaruhi fungsi sawar kulit melalui dampaknya pada susunan membran bilayer dan atau secara tidak langsung melalui pengaturan pengolahan lipid ekstraselular.34
18
pH asam pada stratum korneum juga dapat membatasi inisiasi inflamasi kulit. Sitosol korneosit mengandung cadangan penting prekursor IL-1α dan IL1β, dan sitokin ini diaktifkan bersamaan dengan sitokin utama lain pada epidermis bagian luar, yaitu TNF-α, dalam merenpons gangguan eksternal. Pelepasan sitokin ini dimediasi oleh stratum corneum serine protease yang aktivasinya kepada pH. 34 4.4 Zat Kimia
Zat kimia yang memasuki stratum korneum dapat menyebabkan delipidasi (pelepasan lipid) dan denaturasi protein. Saat keseimbangan antara kelas lipid yang berbeda terganggu, fungsi sawar kulit menurun. Kerusakan sawar epidermis menyebabkan peningkatan kehilangan air transepidermal (TEWL), dan bila lebih parah, terjadi peningkatan penetrasi senyawa toksik pada keratinosit yang hidup.
37
Banyak senyawa yang menembus stratum korneum dapat merusak membran sel, sehingga menyebabkan pengeluaran sitoplasma ke ruang ekstraseluler. Sitoplasma keratinosit pada semua lapisan epidermis mengandung sitokin proinflamasi
IL-1α,
yang
menginduksi
proses
inflamasi. Pelepasan
IL-1α
menginduksi respons sekunder molekul, diikuti oleh perubahan morfologi dan akhirnya timbul gejala khas dermatitis kontak (contoh: eritema, edema, gatal, dan 37
nyeri).
4.5 Stress Psikologis
Stress psikologis memiliki efek negatif terhadap fungsi sawar permeabilitas. dengan merangsang glukokortikoid.
34,38
Stress psikologis tidak hanya berdampak
pada fungsi sawar saja, tetapi juga memengaruhi integritas dan kohesi stratum korneum. Efek negatif glukokortikoid dapat dikaitkan dengan penekanan sintesis lipid epidermal dan produksi badan lamelar. Kelainan yang disebabkan oleh stress psikologis ini dapat ditangani dengan penggunaan jangka pendek steroid baik sistemik maupun topikal, dan dihambat oleh antagonis reseptor glukokortikoid. Menariknya, tidak hanya stress psikologis yang menginduksi kelainan sawar kulit, tetapi juga kelainan pada integritas stratum korneum dapat menginduksi stress psikologis melalui campuran lipid fisiologis (seramid, asam lemak bebas, dan kolesterol).34
19
Pada keadaan stress, kecepatan pemulihan sawar kulit melambat setelah terjadi kerusakan sawar, kadar plasma kortikosteron meningkat, dan akan menurun setelah pemberian obat sedatif. Melambatnya pemulihan sawar kulit yang diinduksi oleh stress psikologis dapat dicegah dengan pemberian obat sedatif atau antagonis reseptor glukokortikoid. Hal ini, membuktikan bahwa stress psikologis merangsang peningkatan produksi glukokortikoid yang secara berlawanan memengaruhi homeostasis sawar kulit. Penurunan stress psikologis dapat mempercepat proses pemulihan sawar kulit. Berdasarkan beberapa penelitian, wangi-wangian tertentu dapat mengurangi stress, bertindak sebagai obat sedatif.
38
V RINGKASAN
Struktur kulit manusia terdiri dari tiga lapisan, berturut-turut dari luar ke dalam yaitu: epidermis, dermis, dan hipodermis atau subkutan. Sel terbanyak pada epidermis adalah sel keratinosit yang tersusun menjadi lima lapisan, dinamai berdasarkan letak atau struktur sel pembentuknya, yaitu: stratum korneum, stratum lusidum, stratum granulosum, stratum spinosum dan startum basalis. Secara keseluruhan, kulit menjalankan fungsi proteksi, yaitu sebagai sawar fisik, proteksi terhadap mikroba patogen, pertahanan terhadap radiasi ultraviolet, termoregulasi, fungsi sensoris, dan sebagai penampilan fisik seseorang. Fungsi utama kulit sebagai sawar fisik antara organisme dan lingkungannya, diperankan oleh epidermis, terutama lapisan stratum korneum yang sering dianalogikan seperti dinding bata (brick and mortar ), dengan korneosit diibaratkan sebagai bata (bricks), dan lapisan lipid antar sel sebagai semen (mortar ). Korneosit tertanam di dalam cornified cell envelope (CCE) yang kokoh dan tidak larut serta memiliki fungsi utama sebagai sawar pelindung terhadap faktor lingkungan yang dapat mengganggu. Homeostasis
epidermis
dipertahankan
melalui
proses
keratinisasi
dan
deskuamasi. Untuk menjaga ketebalan stratum korneum agar selalu konstan, maka terjadi penyesuaian kecepatan
produksi korneosit dengan proses deskuamasi.
Terdapat beberapa faktor yang dapat menurunkan fungsi sawar fisik kulit, yaitu genetik, trauma, peningkatan pH stratum korneum, paparan zat kimia, dan stress psikologis.
20
DAFTAR PUSTAKA
1. Chu DH. Development and Structure of Skin. Dalam : Goldsmith SA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller SA, Leffell DJ, Wolff K, penyunting. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Edisi ke-8. New York: Mc Graw-Hill;2012. hlm.57-75. 2. Darlenski R, Kazandjieva J, Tsankov N. Skin Barrier Function: Morphological Basis and Regulatory Mechanism. J Clin Med. 2011; 4(1): 36-45. 3. Proksch E, Jensen MJ. Skin as an Organ of Protection. Dalam: Goldsmith SA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller SA, Leffell DJ, Wolff K, penyunting. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Edisi ke-8. New York: McGraw-Hill;2012. hlm.486-99. 4. McGrath JA, Uitto J. Anatomy and Organization of Human Skin. Dalam: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, penyunt ing. Rook’s Textbook of Dermatology. Edisi ke-8. United Kingdom: Wiley-Blackwell; 2010. hlm. 3.13.53. 5. James WD, Berger TG, Elston DM. Skin: Basic Structure and Function. Dalam: James WD, Berger TG, Elston DM, penyunting. Andrews’ Diseases of The Skin Clinical Dermatology. Edisi ke-11. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2011. hlm.1-11 6. Ackerman AB. Skin: Structure and Function. Ackerman AB, penyunting. Histologic Diagnosis of Inflammatory Skin Diseases. Edisi ke-2. London: Lea and Febiger; 1993. hlm 3-50. 7. Fore-Pflinger J. The Epidermal Skin Barrier: Implications for the Wound Care Practitioner, Part 1. J Wound Care, 2004; 17: 417-425. 8. Jakubovic HR, Ackerman AB. Structure and function of skin: Development, morphology, and physiology. Dalam : Moschella SL, Hurley SJ, penyunting. Dermatology. Edisi ke-3. Philadephia: WB Sounders Co; 1992. hlm.3-87. 9. Bensouilah J, Buck P. Skin Structure and Function. Dalam : Bensouilah J, Buck P, penyunting. Aromadermatology : Aromatherapy in The Treatment and Care of Skin Conditions. Seattle: Radcliffe; 2006. hlm.1-11. 10. Shimizu H. Structure and Function of the Skin . Dalam: Shimizu H, penyunting. Shimizu’s Textbook of Dermatology. Hokkaido: Nakayama Shoten; 2007. hlm.1-26. 11. Parker F. Structure and function of the Skin. Dalam: Orkin M, Maibach HI, Dahl MV, penyunting. Dermatology. Connecticut: Appleton & Lange; 1991. hlm.1-14. 21
12. Deleo VA, Altman E, Christiano A, Jones D, Michael E, Perez MI, Reichel M. Structure, Function, and Immunology of The Skin. J Tok. 1998; 1-19. 13. Murphy GF. Histology of the skin. Dalam: Elder DE, Elenitsas R, Johnson BL, Murphy GF, penyunting. Lever’s Histopatology of the skin. Edisi ke -9. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 2005. hlm.10-24. 14. Casey G. Physiology of the skin. Nursin g Standard, 2002; 16, 34: 47-51. 15. Wickett RR, Visscher MO. Structure and Function of The Epidermal Barrier. Am J Infect Control, 2006;34:S98-110. 16. Baroni A, Boummino E, De Gregorio V, Ruoco E, Ruoco V, Wolf R. Structure and function of the epidermis related to barrier properties. J Clin Dermatol, 2012; 30: 257-62. 17. Proksch E, Brandner JM, Jensen JM,. The Skin: an indispensable barrier. Exp Dermatol, 2008; 17: 1063-72. 18. Feingold KR. Lamellar Bodies; The Key to Cutaneous Barrier Function. J Invest Dermatol, 2012; 132:1951-53. 19. Proksch E, Brasch J. Abnormal epidermal barrier in the pathogenesis of contact dermatitis. J Clin Dermatol, 2012; 30: 335-44. 20. Nemes Z, Steiner PM. Bricks and mortar of the epidermal barrier. Experimental and Molecular Medicine, 1999; 31: 5-19. 21. Prausnitz MR, Elias PM, Franz TJ, Schmuth M, Tsai J C, Menon GK, Holleran M, Feingold KR. Skin BArrier and Percutaneous Drug Delivery. Dalam: Bolognia JL, Jorizzon JL, Schaffer JV, penyunting. Dermatology. Edisi ke-3. New York: Elsevier Saunder; 2012. hlm.2065-73. 22. Ishida-Yamamoto A, IIzuka H. Structural organization of cornified cell envelopes and alteration in inherited skin disorders. J Exp Dermatol, 1998; 7: 1-10. 23. Elias PM. Stratum Corneum Defensive Function: an Integrated View. J Invest Dermatol; 2005;125:183-200 24. Wolf R, Wolf D. Abnormal Epidermal Barrier in The Pathogenesis of Atopic Dermatitis. J Clin Dermatol, 2012; 30: 329-34 25. Madison KC. Barrier Function of The Skin: “La Raison d’Etre” of The Epidermis. J Invest Dermatol, 2003;121: 231-41.
22
26. Milston LM. Epidermal Desquamation. J Dermatol Sci. 2004; 36: 131-40. 27. Egelrud T. Desquamation in the stratum corneum. Acta Derm Venereol. 2000;208:44-45. 28. Kim SJ. Desquamation and Enzyme. The Journal of Skin Barrier Research, 2003; 34-35 29. Meyer-Hoffert U. Epidermal Serine Proteases and Their Inhibitor in Atopic Dermatitis. Dalam: Esparza-Gordillo J, penyunting. Atopic Dermatitis – Disease Etiology and Clinical Management. Rijeka: Intech; 2012. hlm.51-64. 30. Fleckman P, DiGiovanna JJ. The Ichthyoses. Dalam : Goldsmith SA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller SA, Leffell DJ, Wolff K, penyunting. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Edisi ke-8. New York: Mc Graw-Hill;2012. hlm.507-37. 31. Dean J. Skin Health: Prevention and Treatment of Skin Breakdown. J Transverse Myelitis Association. 2011;5: Tersedia dari URL: https://archive.myelitis.org/newsletters/j5/journal-5-04.htm 32. Stephen-Haynes J, Carville K. Skin tears made easy. J Wound International. 2001;2(4): 1-6. 33. Fleur M. The pathophysiology of vulnerable skin. World Wide Wounds. 2001. Tersedia dari URL: http://www.worldwidewounds.com/2009/September/ Flour/vulnerable-skin-1.html 34. Elias PM. Defensive Functions of the Stratum Corneum: Integrative Aspects. Dalam: Elias PM, Feingold KR, penyunting. Skin Barrier. California: Taylor and Francis; 2006. hlm. 5-12. 35. Lee SH, Jeong SK, Ahn SK. An Update of the Defensive Barrier Function of Skin. Yonsei M J. 2006; 47: 293-306. 36. Citashanty I, Prakoeswa CR. Kerusakan Sawar Kulit pada Dermatitis Atopik. Periodical of Dermato Venereology. 2012; 24(1): 49-54. 37. Kandarova. Human Skin. Tersedia dari URL: http://www.diss.fuberlin.de/diss/servlets/MCRFileNodeServlet/FUDISS_deriv ate_0000 0002248/02_kandarova03.pdf?hosts= 38. Denda M. Physical and Chemical Factors That Improve Epidermal Permeability Barrier Homeostasis. Dalam: Esparza-Gordillo J, penyunting. Atopic Dermatitis – Disease Etiology and Clinical Management. Rijeka: Intech; 2012.hlm.197-212.
23
