Ensefa Ensefalop lopati ati Terk erkait ait Sep Sepsis sis:: Hamb Hambata atan n Sawar Sawar Darah Darah Otak dan Rheostat Sphingolipid Sphingolipid Stephen J. Kuperber dan Ra !adgaonkar
Sepsis bukan hanya penyebab kematian yang signifikan di seluruh dunia namun memiliki efek yang sangat menghancurkan pada sistem saraf pusat orang yang selamat. Oleh karena itu penting untuk memahami struktur molekul, fisiologi, dan kejadian kejadian yang terlibat dalam patogenesis patogenesis ensefalopati ensefalopati terkait sepsis, sehingga sehingga kemajuan kemajuan terapeutik terapeutik potensial potensial dapat dicapai. Penentu utama perkembangan perkembangan jenis ensefalopati ensefalopati ini adalah modifikasi modifikasi morfologi morfologi dan fungsional blood–brain barrier (BBB/sawar darah otak, yang fungsinya untuk melindungi SSP dari patogen dan ancaman toksik. !ediator utama sekuel patologis sepsis di otak termasuk sitokin, termasu termasuk k "#$%&, "#$%&, dan sphingolipids, sphingolipids, yang merupakan komponen aktif biologis dari membran seluler yang memiliki fungsi beragam. !uncul data menunjukkan menunjukkan peran penting untuk sphingolipids di endothelium 'askular pulmonal. al ini menimbulkan pertanyaan apakah stabilitas endotel pada sistem organ lain seperti SSP juga dapat dimediasi oleh sphingolipids oleh sphingolipids dan dan reseptornya. )alam tinjauan ini, kami kami akan akan memo memode delk lkan an stru strukt ktur ur dan dan kere kerent ntan anan an BBB BBB dan dan meng menghi hipo pote tesis sis mekanisme untuk stabilisasi dan perbaikan terapeutik setelah terjadi konfrontasi dengan peradangan yang diinduksi sepsis. *ata kunci+ ensefalopati terkait sepsis, lipopolisakarida, sphingosine, penghalang darah%otak, mediator inflamasi
"E#D$H%&%$# D$# T'#J$%$#
Sepsis adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Pada tahun -, pedoman konsensus mengasah definisi sepsis untuk merujuk pada 0disfungsi organ tubuh yang mengancam jiwa yang disebabkan oleh respons host yang tidak teratur terhadap infeksi0 (. 1ika upaya untuk menekan peradangan dan mengembalikan mengembalikan perfusi tidak berhasil, syok septik akibat disfungsi organ dapat dapat terjadi terjadi.. Perada Peradanga ngan n yang yang terjadi terjadi melewati melewati blood–bra blood–brain in barrier barrier (BBB
menyebabkan
perubahan
kesadaran
dan pengurangan neurokognisi yang
signifikan. *eterlibatan SSP menyebabkan disfungsi otak yang diinduksi sepsis, yang dimanifestasikan secara klinis oleh rangkaian gangguan neuropsikiatris yang dimulai pada keadaan kebingungan akut dan pada akhirnya koma (,2. )engan pengecualian etiologi yang diinduksi obat dan etiologi metabolik lainnya, sindrom ini disebut 3 sepsis-associated encephalopathy (S45/ensefalopati terkait sepsis6 dan merupakan bentuk ensefalopati yang paling umum terjadi pada pengaturan perawatan kritis (7%8. !eskipun ensefalopati terkait sepsis memiliki beberapa gejala tumpang tindih dengan delirium, termasuk onsetnya yang cepat dan kerusakan yang ditandai pada kognisi9 delirium dapat dianggap sebagai subkelompok, yang melibatkan perubahan hiperaktif dan hipoaktif dalam kesiagaan dan kesadaran (:. )alam literatur, S45 dipahami secara luas sebagai adanya disfungsi serebral difus akibat adanya sepsis namun dengan tidak adanya infeksi SSP dan bentuk ensefalopati lainnya (;, -. al ini biasanya dimanifestasikan oleh gangguan siklus tidur%bangun, gangguan kesadaran, disfungsi kognitif ringan, delirium terbuka, dan koma (7. )ampak S45 terhadap kesehatan masyarakat sangat penting. S45 bertanggung jawab atas morbiditas jangka pendek, peningkatan masa perawatan di rumah sakit, gangguan fisik dan kognitif jangka panjang, dan menimbulkan beban ekonomi yang besar pada sistem layanan kesehatan (, . !ortalitas pada S45 sebagai manifestasi beberapa disfungsi organ diperkirakan mencapai 8-< (;. *ekhawatiran psikologisnya terhadap keluarga dan perawat tidak dapat dihitung. Pada pasien yang sakit kritis, S45 sering digabungkan secara iatrogenik dengan penggunaan sedatif%hipnotis dan blokade neuromuskular. "es diagnostik di samping tempat tidur seperti electroencephalography (55= dan somatosensoryevoked potential biasanya digunakan untuk membantu diagnosis (>, 2, 7, sementara penilaian seperti Glasgow Coma Scale(8, ?4!%@?A, dan Richmond Agitation dan Sedation Scale, hemat biaya dan bermanfaat untuk mengukur perubahan klinis dinamis (2. !@ otak dapat menunjukkan lesi white matter pada centrum semio'ale, multiple ischemic strokes, dan penurunan 'olume otak
(;. Sementara !@ mungkin negatif pada S45 yang dikonfirmasi, kelainan 55= mungkin ada bahkan sebelum timbulnya gejala pada >-< kasus. Antuk pemeriksaan 55=, 0 slowing 0 pada kisaran theta pada 55= berkorelasi dengan S45 pada tahap ringan, di mana kasus parah terwujud dengan gelombang delta, gelombang triphasic, dan burst suppression(;, >.
ST$T%S "$TO&O('
Patogenesis ensefalopati pada sepsis sangat kompleks dan tidak sepenuhnya dipahami. )isfungsi mikrosirkulasi, kekurangan perfusi, dan nekrosis organ perifer menghasilkan keadaan inflamasi sistemik yang melibatkan leukosit % terutama akti'asi mikroglial, eksositosis lisosom, pelepasan sitokin, dan generasi radikal bebas (, >, . *erusakan oksidatif yang dimediasi nitrat oksida (#Opada hippocampus dan korteks serebral ditunjukkan pada model sepsis hewani, sedangkan mediator antioksidan dan neuroprotektif seperti heat shock proteindan superoksida dismutase berkurang (, -. #eurotransmisi dijaraskan melalui aferen 'agal dari perifer ke nukleus traktus solitarius di batang otak dalam refleks inflamasi yang dimediasi secara neurologis (7. *arena sel glial dan neuron SSP mengandalkan metabolisme asam amino, glukosa, dan oksigen untuk produksi
4"P
dan
transmisi
neurotransmiter,
kondisi
katabolik
sepsis
menghancurkan kemampuan bioenergi sel%sel ini (8. Pemahaman kami tentang patogenesis S45 bersifat multifaktorial, yang melibatkan efek sitokin, disfungsi mitokondria, perubahan neurotransmiter, dan hipoksia yang menyebabkan kerusakan oksidatif, iskemia, dan kematian sel (8. Obser'asi temuan patologis meliputi mikroabses serebral diseminata (:, 0leukoencefalopati nekrosis multifokal0 (;, -, dan kepadatan fungsional pembuluh darah serebral berkurang (.
STR%KT%R D$# )%#(S' ***
!elindungi otak adalah fungsi fisiologis BBB dalam menghubungkan sirkulasi dan sistem kekebalan tubuh (. Pemisahan SSP dan medula spinalis dari organ
perifer ini pertama kali diamati dengan injeksi pewarna 0'ital0 oleh 5hrlich pada tahun ::> dan pertama kali diberi label 0blood–brain barrier /sawar darah otak0 (BBB oleh Cewandowsky pada tahun ;--. )alam bidang studi in 'itro oleh eese dan *arno'sky, horseradish peroxidase beredar melalui pembuluh darah tepi tetapi tidak melewati sel endotel serebral ke SSP (2%;. *onstituen utama BBB adalah sel endotel mikro'askular otak (B!D5?, yang terletak strategis di aposisi dekat peri'askular pericytes, astrocyte foot process, dan macroglia (>, :, 2-%2. )ifusi dibuat mudah dimungkinkan dengan jarak pendek hanya :%- Em dari neuron SSP (22. B!D5? terkait dengan pericytes dan astrosit oleh membran basal umum yang terdiri dari protein matriks ekstraselular+ kolagen, elastin, fibronektin, laminin, dan proteoglikan (:, 27. *analikuli dan fenestre jarang di antara sel%sel9 membatasi pergerakan cairan dan selanjutnya mencegah kebocoran kapiler (:. 4dhesi fokus, yang terdiri dari protein transmembran dari golongan selektin, integrin, dan imunoglobulin menambatkan B!D5? ke membran dasar (>. )ari jumlah tersebut, integrin berpartisipasi dalam angiogenesis dan mempertahankan integritas 'askular (>, 2>, sedangkan kompleks adhesi focal menyalurkan kekuatan mekanis dari sitoskeleton ke struktur adhesi'e dan kontraktil sekitarnya (>, 2. )ukungan struktural diberikan oleh molekul adhesi seluler (?4!, yang diekspresikan pada permukaan apikal membran dasar, dan tight unctions, yang mengikat sel endotel yang berdekatan, membatasi difusi, dan permeabilitas paraselular (>, :, 22. *onstituen primer adalah protein transmembran seperti molekul adhesi junctional, claudine, dan protein sitoplasma adaptor Fonula occludens%%2 yang terhubung ke sitoskeleton aktin dan berfungsi sebagai perancah serta memerantarai interaksi sel%sel (>, 22, 2> , 28, 2:. *etahanan listrik tinggi dari .>--%.--- G / cm dari tight unctionsmencegah pergerakanmolekul intraselular dan transelular (2;, 7-. 4strosit tetangga dan mikroglia memodifikasi terkumpulnya tight unctions lewat pelepasan sitokin. Selain itu, astrosit memberikan pengaruh lokal pada pengembangan BBB dengan pensinyalan wnt /B%yang dimediasi catenin (2, 7. Pericytes atau sel otot polos 'askular mengelilingi endotelium kapiler BBB dan memiliki fungsi struktural, sintetis, dan regulasi (>, 7. Sel%sel ini mensintesis protein membran dasar,
terutama proteoglikan dan protein laminal. Secara spasial, mencakup hampir sepertiga luas permukaannya (>, 72 dan memberikan integritas struktural pada BBB (>, 77. Peptidase ekstraselular dan protein nukleosidase lyse dan 4"P, sedangkan oksidase monoamina dan sitokrom p7>- bekerja secara intraseluler untuk menonaktifkan senyawa neurotoksik (22, 7>. Bersama dalam lingkungan matriks ekstraselular, sel%sel tetangga dan elemen struktur ini berfungsi secara terkoordinasi sebagai bagian dari unit neuro'askular (2.
TR$#S"ORT +E&$&%' *$RR'ER
*emampuan BBB untuk mempertahankan homeostasis di SSP ditentukan oleh kemampuannya untuk mengatur sarana, tingkat, dan regulasi pengangkutan ion, molekul kecil, sel imun, sitokin, kemokin, dan senyawa eksogen (2. )i bawah kondisi fisiologis, nutrisi dan molekul esensial difasilitasi masuk ke SSP, sedangkan limbah, toksin, Fat aktif secara neurologis, dan patogen dikeluarkan dari proses masuknya ke SSP (22. @on, air, dan molekul kecil dilalui difusi paraselular, sedangkan senyawa hidrofilik yang lebih besar seperti asam amino dan glukosa memerlukan sistem transportasi khusus untuk migrasi transelular (>, , 2-, 22, 28. Seperti dikonsepkan dalam tinjauan baru%baru ini oleh Banks, BBB memiliki empat fungsi penting dan independen yang berkaitan dengan respons terhadap rangsangan inflamasi dan infeksius. ambatan strukturalnya berdampingan dengan fungsi responder, transporter, dan sekretor9 bersama%sama berkontribusi pada kontrol pengangkutan molekuler homeostatik (:. 04dsorptif0 dan 0endositosis yang dimediasi reseptor0 adalah cara utama pengangkutan protein secara aktif melintasi sel barrier dan 'esikula yang digunakan. Protein transpor tertentu ada pada membran plasma, seperti transporter =CA"%, dan A!"-bindingcassette (4B?. p%=P (7 adalah transporter 4B? yang berfungsi sebagai pompa effluH yang terlibat dalam deli'ery obat, detoksifikasi, dan terlibat dalam mekanisme resistensi obat (>, 28, 78. 1uga pada membran sel endotel, bercak
kolesterol
dan glycosphingolipids
yang
dikenal
sebagai
lipid
raftsdiproduksi dari protein pengikat kolesterol intraseluler. Proses ini dimulai
dengan pembentukan in'aginasi -%:- nm yang disebut caveolae yang kemudian membentuk 0clathrin-coated pits (kanal berlapis clathrin.0 )i BBB, caveolae berpartisipasi dalam translokasi reseptor, perjalanan 'esikular, dan transduksi sinyal seluler sepertiakti'asi @C%I%dependent #$%kB (>, , 7:%>.
+EK$#'S+E
+O&EK%&ER:
"E#,E&ES$'$#-
S'K&%S-
D$#
+EK$#'S+E ($#((%$# ***
4kti'asi sistem komplemen sangat penting dalam pertahanan sistem kekebalan tubuh bawaan terhadap infeksi dan telah ditunjukkan dengan jelas dalam perkembangan peradangan dan disfungsi neuron yang mendahului S45 (>2%>. Setelah kaskade komplemen diaktifkan oleh endotoksin, ?>a bekerja pada endotelium serebri, mikroglia, dan neuron parenkim otak. )alam studi pemodelan iskemia%reperfusi jejas, ?2a dan ?>a berfungsi sebagai kemoatraktan leukosit (>8. Sel endotel dan mikroglia kemudian menjadi aktif, mensekresikan "#$%& dan @C%B (>8, >:, yang pada akhirnya mengarah pada produksi OS, edema otak, dan cedera neuron SSP yang parah (=ambar .
($+*$R .J !ekanisme yang diusulkan untuk
disfungsi neurokognitif di SSP pada sepsis. )i sisi SSP BBB, "#$%& mengontrol beberapa jalur untuk jejas neuron, menginduksi apoptosis lewat #O, jalur caspase, dan mengarah ke edema serebral.
Selama keadaan inflamasi neuron seperti trauma, iskemia, dan sepsis, sitokin memainkan peran kunci dalam patogenesis jejas. Semmler dkk. menunjukkan bahwa kemokin !?P%, dan sitokin @C%%I, "=$%I, dan "#$%& semuanya telah terregulasi di seluruh lisat otak, bersamaan dengan inducible nitric oxide/nitratoksida yang dapat diinduksi (i#OS (>;. "emuan ini berkaitan dengan efek sepsis di SSP, karena i#OS memediasi jeejas oligodendrosit (-, dan produksi oksida nitrat ditunjukkan untuk menginduksi apoptosis pada astrosit melalui jalur yang dependen padaB4K dan p%>2 (. Selama serangan septik, @C%I dan "#$%& meningkat secara sistemik (% 7. @nteraksi sitokin memodifikasi stabilitas BBB melalui tight unction dan permeabilitas endotel (7:, >. "attern recognition receptors yang dikenal sebagai !oll #ike Receptors ("CLs diekspresikan pada sel endotel serebral di mana sel%
sel ini berfungsi sebagai mediator esensial dalam merespon patogen dan protein terkait, termasuk CPS (. Pada endotelium BBB, "C% diregulasi oleh "#$%&, dan ikatan ligan pada "C/ ditunjukkan untuk menengahi gangguan pada tight unction.
Perubahan
yang
diinduksi
"#$%&pada
BBB
menghasilkan
depolimerisasi aktin dan pembentukan celah interselular di sitoskeleton endotel (8. Min dkk. (: menunjukkan bahwa injeksi intraperitoneal CPS memulai produksi "#$%& secara independen dari sirkulasi "#$%&, dan hal ini terjadi bersamaan dengan akti'asi mikroglial di substantia nigra, hippocampus, dan korteks, sementara mediator inflamasi lainnya terbukti meningkat, seperti sebagai !?P%, @C%I, dan #$%kB. OL?arroll dkk. (; dalam penelitian terbaru mendukung temuan ini, yang menunjukkan bahwa dalam kultur sel endotel, ekspresi "#$%& dan @C%I meningkat dari molekul adhesi leukosit, termasuk @?4!% dan D%?4!%, kemokin !?P% (??C% dan 4#"5S (??C%>, mengakibatkan disfungsi BBB dan penurunan tahanan elektrik transendothelial. "#$%& juga ditemukan untuk meningkatkan permeabilitas BBB dengan akti'asi protein kinase%, menghasilkan interaksi sel%sel yang melibatkan internalisasi D5% cadherin (8-. Pada BBB, "#$%& berperan langsung pada kapiler endotel dan juga dapat menyebar ke parenkim otak di daerah otak dimana tidak ada penghalang, seperti organ circum'entricular (2. eseptor "#$ , juga disebut p>>, melimpah di otak dan dinyatakan secara konstitutif dalam astrosit (>2, 2, 8. Pada keadaan inflamasi, termasuk sepsis, "#$%& berikatan ke "#$% (7;. @nteraksi ini difasilitasi oleh domain kematian reseptor terkait reseptor "#$ sitosolik yang merekrut !$% receptor-associated factor &. !$R-receptor associated factor &("4$% adalah protein adaptor reseptor "#$ yang memediasi sinyal anti% apoptosis. Kia et al. (8 menunjukkan bahwa transduksi sinyal yang menyebabkan anti%apoptosis dimediasi oleh sphingolipids, yang melibatkan interaksi fisik antara "#$%&, "#$%, dan "4$% (=ambar . Secara simultan, transport "#$ melintasi membran sel endotel dapat difasilitasi oleh in'aginasi pada membran yang disebut caveolae yang mengalami endositosis pada BBB (7:, 7;, 82. Sinyal intrasitoplasmik dimediasi melalui ho4 dan 4?, dan akhirnya
transkripsi difasilitasi oleh #$%kB yang menghasilkan protein anti%apoptosis dan pro%apoptosis. 4poptosis terjadi melalui pengaktifan jalur reseptor kematian yang dimediasi caspase (>2, 87, 8>, di mana mikroglia yang diaktifkan adalah peserta aktif (8. @nteraksi antara CPS, "#$%&, "#$%, dan konsekuensinya untuk S45 dijelaskan dalam model murine S45 oleh 4leHander et al. (>2. Para penulis menemukan bahwa dibandingkan dengan populasi knockout ganda "#$ dalam kondisi yang sama, CPS menghasilkan peningkatan akti'asi astrosit "#$% dependen dan edema otak yang dimediasi oleh kanal 4MP(>2, .
($+*$R /. J ingkasan efek beragam CPS baik saat berinteraksi dengan BBB dan di
dalam SSP+ !ekanisme yang diusulkan yang mewakili efek lipopolisakarida dan "#$% &%pada sawar darah%otak (BBB dan sekuele patofisiologis yang menyebabkan disfungsi neurokognitif. (4 CPS mengikat ligannya, "oll%Cike eceptors("C%7 pada permukaan endoluminal sel endotel mikro'askular otak. "#$%&% secara bersamaan mengikat reseptor "#$%&. (B 4kibatnya, integritas BBB hilang, dan toksin molekular yang biasanya terhalang untuk masuk sekarang dapat bermigrasi ke interstitium SSP, termasuk "#$%&. "#$%& berinteraksi dengan sel glial yang menyebabkan jejas neuronal, apoptosis, kehilangan oligodendrosit, dan astrogliosis reaktif. 1ejas neuron dan apoptosis di hippocampus adalah mekanisme putatif untuk delirium dan defisit neurokognitif yang
berlarut%larut. (? Pada permukaan basolateral sel endotel BBB, "4$%, "#$%&, dan Sphk% membentuk kompleks yang mengkatalisis pembentukan sphingosine%% phosphate (S%%P dalam sitosol. S%%P keluar dari fungsi sel leat parakrin dan bekerja pada reseptor S%%P pada permukaan luminal endotelium. Perubahan konformasional terjadi pada domain transmembran reseptor S%%P, yang akhirnya mengaktifkan ="Pase ho4 dan 4?. al ini berakibat pada pengaturan ulang aktin dan myosin dan pembentukan kembali integritas BBB. () S%%P juga menggunakan akti'itas parakrin pada neuron SSP yang menyebabkan kelangsungan hidup sel dan pencegahan apoptosis.
"ERJ$#J'$# "E#T'#( H'""OK$+"%S "$D$ KORE&$S' "$TO&O(' S$E$#D DE#($# "E#,$K'T $&0HE'+ER 1$D2
ippocampus telah terbukti menjadi lokasi utama keterlibatan mediator inflamasi dan fungsi sinaptik yang berubah dan memainkan peran kunci dalam patogenesis S45 (=ambar 2. !asuknya CPS sangat terkait dengan terganggunya memori (88%8; dan pembelajaran (:-. Cynch dkk. (: menunjukkan bahwa CPS secara langsung
menghambat
potensiasi
jangka
panjang
pada
gyrus
dentate
hippocampus, dan @mamura et al. (: menunjukkan hubungan paralel dengan @C% B.
#eurotransmolin
penghambatannya
kolinergik
terbukti
terkait
terlibat dengan
langsung
dalam
memburuknya
kognisi, delirium
dan (:2.
Selanjutnya, gangguan BBB dikaitkan dengan lesi hippocampus yang terkait dengan gangguan kognitif (:7, :>. !enggunakan neuron piramida ?4 hippocampal dari otak yang terpapar CPS selama 8 hari, ellstrom et al. (: menyelidiki mekanisme disfungsi sinapsis pada model neurotoksisitas CPS dan menemukan bahwa populasi yang terpapar memiliki resistensi membran lebih rendah, ambang potensial aksi yang lebih tinggi, dan frekuensi pelepasan aksi yang lebih lambat.
($+*$R 3. J Pembicaraan silang antara sinyal reseptor CPS dan
"#$+ Sawar darah%otak (BBB memainkan peran integral dalam mekanisme cedera neurokognitif pada ensefalopatiterkait sepsis. Cipopolisakarida menurunkan integritas fungsional lengkung 'ia structural dalam tight unction dan modifikasi pada transendothelial transport. Sphingosine%%phosphate (S%%P atau analog diusulkan untuk memperkuat integritas BBB, berpotensi menipiskan sekuele neurokognitif dari ensefalopati terkaitsepsis.
"OTE#S'$& %#T%K S"H'#(O&'"'D SE*$($' T$R(ET TER$"' %#T%K S$E
Bagaimana kita bisa beralih dari pemahaman mekanistik ini terhadap terapi untuk S45N Pilar pengelolaan sepsis meliputi pemberian cairan dan antibiotik, dan pemberian awal dapat mencegah kerusakan organ akhir. Penelitian terbaru telah mengeksplorasi inter'ensi non%farmakologis seperti @D@=, magnesium, steroid, 'itamin dosis tinggi (:8, dan antibodi monoklonal (. Sebagai contoh, setelah pemberian @D@=, tikus yang telah mengalami ligasi sekal dan perforasi mengalami penurunan mortalitas dan menurunkan permeabilitas BBB dengan
perbandingan kontrol (::. Begitu sepsis berkembang, manifestasi neuropsikiatri S45 tetap sulit diobati dan umumnya terbatas pada perawatan suportif untuk manifestasi delirium (. *emajuan dalam pemahaman kita tentang sinyal sphingolipid di otak (:; telah menyediakan jalan baru untuk pengembangan target obat terapeutik pada S45. Sphingolipid adalah keluarga lipid aktif secara biologis
yang
ditemukan
di
membran
sel
di
banyak
sistem
organ.
Sphingolipidsangat penting dalam memediasi permeabilitas 'askular, pensinyalan seluler, kelangsungan hidup, dan apoptosis (;-%;2. Salah satu sphingolipid tersebut, sphingosine%%phosphate (S%%P telah ditemukan memainkan peran integral dalam angiogenesis dan stabilitas membran, perjalanan sel darah, serta proliferasi sel, diferensiasi, kelangsungan hidup, dan onkogenesis (;7%;;. Pada 0rheostat
sphingolipid0,
sphingosine
diproduksi
saat
sphingomyelinase
mengkatalisis produksi ceramide dari sphingomyelin, setelah itu diakti'asi oleh ceramidase (;-, ;. Sphingosine difosforilasi untuk membentuk S%%P oleh sphingosine kinase% (Sph*, lipid kinase sitratik 7 k)a dengan konsentrasi tinggi di otak, jantung, paru%paru, dan limpa (;-, ;. Pada interfase endothelial, S%%P dilepaskan oleh platelet terakti'asi (;: dan merupakan ligan untuk reseptor =%protein%coupled yang dikodekan oleh keluarga gen diferensiasi endotel (--, yang sekarang disebut (S%%P %>. S%%P juga bertindak sebagai pembawa pesan kedua, berpartisipasi dalam transduksi sinyal (-, seperti pada oligodendrosit, di mana S%%P adalah ligan reseptor SP>. 5fek downstream meliputi regulasi kalsium, proliferasi sel, migrasi, perakitan junctional, dan pencegahan apoptosis (;:, --, -, -2. Sphingosine%%fosfat memiliki peran mekanistik dan terapeutik pada disfungsi endotel sepsis dan aktif pada astrosit, neuron, dan glia selama keadaan inflamasi (-7, serta endotelium BBB. =arcia dkk. menemukan bahwa permeabilitas endotel 'askular menurun akibat efek S%%P (--. *etika terikat pada reseptornya dan digabungkan ke =i / &, S%%P meningkatkan transduksi sinyal dengan kinase p2: !4P kinase dan 5* . Pada endothelium paru murine, hal ini menghasilkan peningkatan integritas barrier melalui kumpulan adherens unction dan penyusunan ulang filamen aktin korteks sitoskeletal dan
diwujudkan dengan peningkatan resistensi transendothelial (;:, --, -, ->. Peng et al. (;8 menyelidiki efek S%%P pada endotelium dalam model sepsis murine. !ereka mengenalkan CPS secara intraperitoneal, setelah itu pewarnaan dan ekstra'asasi albumin dan penanda lain dari migrasi sel transendothelial yang diukur di paru%paru murine. "elah diamati bahwa kebocoran 'askular dan diapedesis sel inflamasi dilemahkan secara signifikan baik oleh S%%P dan analog $"%8- (;8. Pekerjaan ini mendukung kesimpulan sebelumnya (;:, --, -, yang menunjukkan bahwa sphingosine fosfat secara aktif mempromosikan stabilitas membran endotel. al ini menunjukkan bahwa S P dihasilkan melalui fosforilasi dengan sphingosine kinase dalam platelet yang terakti'asi, dan sekali dilepaskan, berperan sebagai ligan pada reseptor sphingosin. Selanjutnya, ="Pase ho dan ac diaktifkan bersamaan dengan protein kinase ?, yang menghasilkan peningkatan kalsium intraseluler dan transkripsi aktin sehingga menghasilkan modifikasi sitoskeletal % langkah penting mengingat aktin merupakan mediator penting stabilitas BBB (--, -8, -: . Baik S%%P dan analognya, $"%8memiliki akti'itas rekonstitusi pada kapiler endotel pada kondisi peradangan yang diinduksi oleh CPS (=ambar . @ntegritas endothelial diperkuat dengan pembentukan cincin aktin dan modifikasi protein pengikat aktin. Caboratorium kami (-;, - menunjukkan bahwa penghambatan sphingomyelin synthase (S!S % dan karena itu sinyal sphingomyelin, pada lipid rafts di endothelium paru, menghasilkan integritas endotel barrier selama terserang inflamasi CPS. Setelah diobati dengan penghambat S!S )-;, kami mengamati penataan ulang cytoskeletal yang dibuktikan dengan peningkatan aktin perifer, dan interaksi aktin dan miosin untuk membentuk cincin aktin kortikal.
Sphingolipid di SS"
4pa yang telah kita pelajari tentang modifikasi sepsis yang diinduksi oleh endotelium di paru%paru mungkin dapat diterapkan pada sistem organ lain. Sphingolipids berperan aktif dalam sistem saraf pusat di BBB dan tingkat sel dan dapat dikaitkan dengan keadaan patologis. !isalnya, dalam kondisi percobaan,
?annon
dkk.
(78
menunjukkan
bahwa
analog
sphingosin
$"%8-
mempengaruhi serapan obat yang dimediasi oleh p%glikoprotein di BBB melalui satu jalur tunggal yang melibatkan pensinyalan "#$ / "#$% dan sphingosine. )alam model penyakit Parkinson, !artineF et al. ( menunjukkan bahwa di substantia nigra, neuron dopaminergik rentan terhadap sitotoksisitas yang dimediasi caspase, dan jalur ini juga bergantung pada "#$ dan ceramide. Studi mereka juga menunjukkan redaman efek sitotoksik dengan menghambat sphingomyelinase. Selain itu, PsyFko dkk. menunjukkan bahwa respon stres oksidatif pada sel dopaminergik dalam model P) diperbaiki oleh S%%P, Sph*%, dan $"%8-p (. Sinyal sphingolipid dalam peradangan yang diinduksi sepsis di SSP diselidiki oleh =rinLkina et al. (; menggunakan tikus knockout Sph*. Setelah injeksi CPS intracerebral pada populasi Sph* %/%, perubahan patologis yang signifikan dicatat dibandingkan dengan populasi tipe liar, termasuk peningkatan ukuran 'entrikel, dua kali lipat derajat leukoaraiosis, dan peningkatan faksi yang jarang pada substansia alba, yang mengindikasikan hilangnya substansia alba(2. )isfungsi sel residen SSP signifikan pada kelompok Sph* %/% yang tercermin dari mikrogliosis reaktif, ekspresi berlebihan =$4P (menunjukkan akti'asi astrosit, dan hilangnya oligodendrosit (;. $"%8-, juga dikenal sebagai $ingolimod, saat ini disetujui dalam pengelolaan multiple sclerosis, yang telah terbukti dengan baik sebagai imunomodulator yang menghambat migrasi sel%" di jaringan limfoid (-7, 7. $"%8-juga
memiliki
potensi
signifikan
untuk
memanfaatkan
rheostat
sphingolipid, dengan tujuan untuk merawat kondisi SSP lainnya % termasuk S45. Secara khusus, sebagai analog sphingosine, $ingolimod, bekerja pada reseptor S% %P untuk memodifikasi endotelium dengan mengurangi permeabilitasnya (>. Brinkmann dkk. ( menunjukkan bahwa S%%P mencegah permeabilitas 'askular yang dimediasi D5=$. $"%8- juga merupakan antagonis pada reseptor S%%P pada sel%sel non%limfoid di beberapa sistem organ dan juga telah ditunjukkan
untuk
melintasi
BBB
(-7,
8. Selanjutnya
memperkuat
kegunaannya di S45 adalah kenyataan bahwa reseptor S%%P hampir ada di mana% mana di SSP, di mana sel%sel ini ada pada oligodendrosit, astrosit, dan neuron,
berfungsi sebagai mediator utama fungsi dan perbaikan saraf normal (-7, :, ;. Sebagai contoh, tindakan S%%P terhadap oligodendrosit menyebabkan remielinisasi (:, -, dan $"%8- dan metabolitnya $"%8-%P ditunjukkan untuk mencegah kematian setelah terjadinya sitotoksik pada korteks neuron(. Selanjutnya, *anno dkk. menunjukkan bahwa sinyal S%%P / Sph%* di hippocampus dikaitkan dengan peningkatan kekuatan sinaptik dan peningkatan hasil dalam memori dan tugas belajar (. Sejalan dengan S45, 4) dimanifestasikan oleh disfungsi kognitif berat, di mana neuroinflamasi, disregulasi lipid, dan pembentukan plak adalah mekanisme pengembangan dan perkembangan penyakit yang dijelaskan dengan baik (2. "ingkat seramide meningkat secara signifikan pada otak 4lFheimer (2, 7, yang mengganggu glikolisis, meningkatkan stres oksidatif, dan pada akhirnya menyebabkan produksi peptida 4%beta (>, yang menyiratkan peran penting spermisida dalam patogenesis. *arena disfungsi kognitif yang parah dan rheostat sphingolipid adalah fitur bersama S45 dan 4), sangat berguna untuk melihat keberhasilan Preslin $"%8- pada model 4) sebagai titik peluncuran potensial untuk penemuan terapeutik untuk S45, terutama karena hippocampus sebagai lokasi utama patologi untuk kedua penyakit tersebut. Selain itu, fakta bahwa disfungsi BBB terkait dengan penurunan kognitif (:7 dan ensefalopati terkaitseptik ( menjadikannya target ideal untuk $"%8-. Antuk satu, ada penurunan relatif pada konten S%%P di otak yang terkena 4) (8, yang menyiratkan bahwa agonis S%%P mungkin bermanfaat dalam pengobatan. Berdasarkan konsep bahwa kadar ceramide berbanding terbalik dengan sphingosine pada 4) (: ditambah sifat neuroprotektif $"%8-, 4sle%ousta et al. (2 menyelidiki keefektifan senyawa ini pada model 4) hewan pengerat. Para penulis menemukan bahwa administrasi kronis $"%8- secara signifikan membatalkan hilangnya neuronal yang diinduksi 4%beta7 di wilayah ?4 pada hipokampus dalam kelompok studi dengan perbandingan dengan kontrol. 4ytan dkk. (; menunjukkan pada tikus transgenik bahwa pemberian $ingolimod menurunkan kepadatan plak amiloid beta, akti'asi mikroglien yang dilemahkan, dan secara signifikan mengurangi astrositosis di hippocampus. Selanjutnya,
*olahdooF dkk. (8 berusaha untuk menge'aluasi kemampuan dua agonis S%%P yang berbeda, $"%8- dan S5Q8: pada gangguan neuroinflamasi dan gangguan memori yang dipicu oleh CPS. Para penulis menemukan bahwa $"% 8- tetapi bukan administrasi S5Q secara signifikan menurunkan defisit memori yang diinduksi CPS, dan kedua agen mengembalikan perubahan yang disebabkan CPS pada metabolisme enFim sphingomyelin seperti Sph*%. Singkatnya, korelasi patobiologis yang umum antara S45 dan 4) bersamaan dengan keberhasilan $"%8- dan analognya memperkuat peran yang menjanjikan untuk S%%P dalam pengembangan terapeutik, sementara studi lebih lanjut di bidang ini jelas diperlukan.
KES'+"%&$#
Sepsis terkait ensefalopati tetap merupakan masalah klinis yang penuh teka%teki meskipun memiliki pemahaman mendalam mengenai mekanisme molekuler perkembangannya. *orelasi signifikan dapat dilakukan antara S45 dan 4) yang berfokus pada hippocampus, sehingga memberikan kerangka mekanistik yang dengannya kami dapat mendekati disfungsi kognitif pada sepsis. )engan memanfaatkan pengetahuan kami tentang rheostat sphingolipid, $"%8-, atau senyawa spingolipid analog dapat menahan kunci untuk menstabilkan endotelium SSP dan mencegah jejas neuroinflamasi. 1ika kita berhasil, kita dapat mencegah sekuele S45 tragis jangka panjang yang sering terjadi termasuk kecacatan kognitif, ketergantungan fungsional, dan institusionalisasi kronis. *esehatan dan kualitas hidup populasi kita yang semakin tua dipertaruhkan.
